Autoimunitní encefalitidy v intenzivní péči
Ivana Šarbochová Martin Elišák
Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol
Terminologie Autoimunitní encefalitidy Zánětlivé onemocnění mozku s převažujícím postižením kortexu a předpokládanou autoimunitní patogenezou Heterogenní skupina Klinicky definované syndromy NMDAR encefalitida limbická encefalitida SREAT (Steroid responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis, Hashimotova encefalitida) ADEM (Akutní demyelinizační encefalomyelitida) NORSE syndrom (New-onset refractory status epilepticus) Stiff person syndrom Morvanův syndrom Opsoklonus-myoklonus syndrom Cerebellární ataxie s/bez přítomnosti protilátek PERM (progressive encaphalomyelitis with rigidity and myoclonus)
Terminologie Autoimunitní encefalitidy Zánětlivé onemocnění mozku s převažujícím postižením kortexu a předpokládanou autoimunitní patogenezou Heterogenní skupina Klinicky definované syndromy NMDAR encefalitida limbická encefalitida SREAT (Steroid responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis, Hashimotova encefalitida) ADEM (Akutní demyelinizační encefalomyelitida) NORSE syndrom (New-onset refractory status epilepticus) Stiff person syndrom Morvanův syndrom Opsoklonus-myoklonus syndrom Cerebellární ataxie s/bez přítomnosti protilátek PERM (progressive encaphalomyelitis with rigidity and myoclonus)
Etiopatogeneze Přítomnost antineuronálních protilátek proti antigenům 1. Membránově vázeným a synaptickým antigenům exprimovaným na povrchu neuronů ( interakce autoprotilátky a spec. antigenu – přímé narušení funkce ) 2. Intracelulárním antigenům ( poškození CNS jinými mechanizmy předevší prostřednictvím buněčné imunity )
Limbická encefalitida - historicky • Paraneoplastické PLE 1968 Corsellis subakutní encephalopatie – zánětlivé a neurodegenerativní změny převážně limbický systém + paraneoplastické (onkoneurální ) protilátky v seru • Neparaneoplastické NPE 2001 Buckley - protilátky proti napěťově řízeným draslíkovým kanálům -VGKC ( proteiny vázané s intovým kanálem –LGI1,CASPR-2 )
Typy protilátek Protilátky proti membránovým a synaptickým antigenům NMDAR (GluN1/GluN2B4) N –metylD-aspartát AMPA (GluA1, GluA2, GluA3) GABAB receptor LGI-1 – leucin-rich glioma inactivated protein(dříve VGKC) Caspr2 – Contactin associated protein-like(dříve VGKC) Glycinový recepor
Protilátky proti intracelulárním antigenům Dobře charakterizované onkoneurální
Amphiphysin CV2 (CRMP5) Ma2/Ta Ri Yo Hu Titin Recoverin
Anti-GAD ( glutamát dekarboxyláza)
Epidemiologie • • • • • • •
Relativně vzácné Poddiagnostikované NLE – 5x častější než PLE PLE – 5% všech paraneoplast. sy Diagnoza LE v 60% předchází dg. Tu i NLE – asociace s tu Různé rozložení věkové, pohlaví
Limbická encefalitida LE Subakutní autoimunitně (paraneoplasticky) podmíněný zánět mozku lokalizovaný převážně v limbickém systému ( hipokampus , amygdala) Klinicky : Porucha krátkodobé paměti Epileptické záchvaty Psychotické stavy
NMDAR encefalitida Samostatný specifický syndrom Difuzní kortiko-subkortikální encefalitida protilátky proti glutamátovým NMDA receptorům přímo patogenní - internalizace receptorů Častá asociace s tu ( ovariální teratom ) děti + mladí , převážně ženy
Charakteristický průběh těžký průběh - JIP infekce 1–21 dní před začátkem (25%) psychiatrické příznaky (porucha chování, psychóza), porucha vědomí („disociativní“), katatonie epileptické záchvaty ( parciální, generalizované, konvulzivní i NC, SE) autonomní nestabilita, hypoventilace expy (orofaciální dyskinézy)
První klinický příznak Infekt/febrilie/bolest hlavy (20%) Psychiatrické (77%)
Záchvaty (82%) Hypersomnie (27%) Kognitivní (91%)
Insomnie (34%) Bez febrilií/bolesti hlavy (45%) Extrapyramidové příznaky (89%)
Porucha vědomí (45%) Pohledová obrna (14%) Autonomní instabilita (72%) Dny
Vyšetření u LE • Likvor – abnormní, nespecifický (pleiocytoza, lehká elevace bílkoviny, intratékální syntéza protilátek – oligoklonální pásy )
• MRI – T2, FLAIR , koronární řezy ( LE hyperintenzity v mediální temprorélní oblasti - jednostraně I bilat.) NMDA – negativní
• EEG – variabilní ( fokální i generalizvaná pomalá rytmická aktivita, epileptiformní vzorec, extreme delta brushes )
Vyšetření • FDG-PET – senzitivnější, není rutinní, ložiskový hypermetabolismus v mediotemporálních oblastech • FDG-PET/CT celotělové – onkoscreening • CT hrudníku a břicha, sono testes onkoscreening • Vyšetření specifických autoprotilátek ( nepřímá imunofluorescence , Western Blot ) – sérum i likvor ( anti NMDA, anti GAT)
Nálezy pomocných metod Lymfocytóza v likvoru (68%) Bez lymfocytózy v likvoru (32%) Bez OCB (48%) OCB (52%) Epileptiformní grafoelementy (50%) Generalizovaná pomalá aktivita (80%) Kortikální změny na MRI mozku (9%) Subortikální změny na MRI mozku (14%) Dnů od počátku onemocnění
Diagnostická kriteria LE + NMDAR Diagnostické pilíře Klinická trias Porucha krátkodobé paměti Epileptické záchvaty Psychiatrické příznaky MRI nález (zvýšení T2 signálu meziotemporálně) - 30 % negativní Autoprotilátky Dobře charakterizované onkoneurální - Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2, amfifyzin Proti membránovým a synaptickým antigenům - LGI1, caspr-2, AMPA1,2, GABABR, NMDAR Anti-GAD 15 % negativní
Diferenciální diagnoza • Infekce – herpetická encefalitida • Korsakovův sy ( karence B vit.) • Hashimotova encefalitida ( steroid responzivní encefalopatie asociovaná s thyreopatií) • Intoxikace , polékové • iCMP, trauma , tumor v mediální části T laloků a diencephalu • Vaskulitidy • Epilepsie • Degenerativní choroby CNS – Jakob-Creitzfeld chor. • Psychoza
Terapie Imunologická – co nejdříve 1.linie Kortikoidy (pulz i.v. metylprednisolonu 1g/d 3-5 dní - p.o. Prednison 1mg/kg 6 týdnů - postupné vysazení ) intravenozní imunoglobuliny ( 2g/kg v 5 dnech /plazmaferéza ( 3-5x) možno opakovat po 2 týdnech 2. Linie + Léčba relapsů Rituximab ( 750mg/m2, 2 dávky ve 2 týdnech, 375mgá 3měsíce ) Cyklofosfamid ( 15mg/kg max.1g i.v. 3x á2 týdny pak á 3 týdny ) Symptomatická Antiepileptika Antipsychotika, antidepresiva Onkologická -> léčba tumoru
Vývoj a prognóza Variabilní dle typu LE a antigenu NLE – lepší reakce na léčbu PLE – souvislost s odstarněním tu NMDAR - teratom dobrý , jinak relapsy Dispenzarizace
Kazuistika NMDAR encefalitida Anamnéza: Žena, 21 let, dosud zdravá 4 spontánní potraty
Psychóza
12/2013
Akutní psychóza
12/2013
Brachiální agresivita, neklid, halucinace
Hospitalizace v psychiatrické léčebně, antipsychotika Katatonie -> elektokonvulzivní terapie
Psychóza
12/2013
Febrilie
1/2014
Febrilie
1/2014
RTG obraz pneumonie -> překlad na ARO Likvor 182 leu/3ul , celková bílkovina 303 mg/l negativní sérum i likvor na neurotorpní MRI negativní Ceftriaxon, herpesin, kortikoidy
agens
Febrilie
1/2014
RTG obraz pneumonie -> překlad na ARO Likvor 182 leu/3ul , celková bílkovina 303 mg/l negativní sérum i likvor na neurotropní agens MRI mozku negativní Ceftriaxon, herpesin, kortikoidy
Diferenciální diagnostika Autoimunitní encefalitida Pozitivita anti-NMDAR protilátek v séru i likvoru
Psychóza
12/2013
Febrilie
Hospitalizace JIP
1/2014
NMDAR ab + EEG: NCSE Likvor: leu ↑, OCB Oncosreening: negativní
Klinický stav při přijetí GCS 4-5, disociovaná porucha vědomí cirkumorální diskinezy autonomní nestabilita respirační insuficience
-> intubace, podpora oběhu
Vyšetření EEG
NCSE? MRI mozku negativní Onkologický screnning bez průkazu tumoru
vaginální USG + MRI malé pánve CT-Ag hrudníku a břicha s kontrastem onkomarkery
EEG
Psychóza
Febrilie
Hospitalizace JIP - GCS 4 - UPV - autonomní krize
12/2013
1/2014
NMDAR ab +
Léčba
EEG: NCSE Likvor: leu ↑, OCB Oncosreening: negativní
Léčba Imunosuprese intravenozní imunoglobuliny + solumedrol, taper prednisonem
Antiepileptika levetiracetam + midazolam (v rámci analgosedace)
Antipsychotika Neurointenzivní péče terapie kandidové sepse, sterilní režim UPV, oběhová podpora
Psychóza
Febrilie
Hospitalizace JIP - GCS 4 - UPV - autonomní krize
12/2013
1/2014
3/2014
NMDAR ab +
Léčba
EEG: NCSE Likvor: leu ↑, OCB Oncosreening: negativní
Outcome 3. měsíc
Dimise Neurologicky - lehký dysexekutivní syndrom, frustní triparesa Medikace levetiracetam -> snižování dávky taper prednisonu
EEG intermitnetní theta frontálně
Likvor oligoklonální pásy
Negativní anti-NMDAR protilátky v séru i likvoru Onkoscreening – MRI malé pánve cysty na pravém vaječníku
Psychóza
Febrilie
Hospitalizace JIP
Dimise
- GCS 4 - UPV - autonomní krize
12/2013
1/2014
- GCS 15 - lehký dysexekutníví sy
3/2014
NMDAR ab +
Léčba
EEG: NCSE Likvor: leu ↑, OCB Oncosreening: negativní
NMDAR ab EEG: intermitentní pomalá Likvor: leu 0, OCB Oncosreening: negativní
5/2014
Kontolní hospitalizace Vaginální USG teratom pravého ovaria Laparoskopická extirpace
5/2014
Psychóza
Febrilie
Hospitalizace JIP
Dimise
- GCS 4 - UPV - autonomní krize
12/2013
1/2014
- GCS 15 - lehký dysexekutníví sy
3/2014
NMDAR ab +
Léčba
EEG: NCSE Likvor: leu ↑, OCB Oncosreening: negativní
Tumor
NMDAR ab EEG: intermitentní pomalá Likvor: leu 0, OCB Oncosreening: negativní
5/2014 Operace
Vyšetřování protilátek ve FN Motol Likvorologická laboratoř Ústavu imunologie a Neurologické kliniky 2 LF UK a FN Motol
www.fnmotol.cz 2ml sérum + 2ml likvor
[email protected] [email protected]
Vyšetření protilátek ve FN Motol Membránové a synaptické protilátky:
LGI 1 CASPR2 AMPA2 GABARB1 AMPA1 NMDA
Onkoneurální protilátky:
Amphiphysin CV2 Ma2/Ta Ri Yo Hu
