Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományi Doktori Iskola Légzőszervi megbetegedések
Asthma terhességben. Sejtimmunológiai és farmakoepidemiológiai vizsgálatok.
Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei
Készítette: Dr. Tamási Lilla Semmelweis Egyetem Budapest, Pulmonológiai Klinika 1125 – Budapest, Diós árok 1/C. Témavezető: Prof. Dr. Losonczy György Programvezető: Prof. Dr. Magyar Pál Tudományági doktori iskola vezetője: Prof. Dr. Tulassay Zsolt Budapest, 2006.
1. BEVEZETÉS Az asthma bronchiale-ra jellemző obstruktív jellegű ventillációs zavar hátterében a légutak krónikus gyulladása áll. E folyamat kialakulásában alapvető szerepet töltenek be a T-lymphocyták által termelt T2 típusú citokinek, például az interleukin-4 (IL-4). Az asthma és atópia kialakulását, korai stádiumban, a T1 típusú citokinek – pl. interferon-γ (IFN-γ) – gátolják. A terhesség is befolyásolja az immunrendszer működését. A magzat szemi-allograft az anyai immunrendszer számára, azonban fiziológiás körülmények között a decidua T-lymphocytái T2 irányba differenciálódnak, aminek az eredményeképpen fokozódik IL-4, IL-5 és IL-10 termelésük. A fiziológiás maternofoetális immunválasz kialakulása a sikeres, a magzat szempontjából “immunotrophicus” terhesség nélkülözhetetlen folyamata. Ennek hiányában, a deciduális T-lymphocyták T1 irányba differenciálódása és IFN-γ termelése esetén spontán abortusz kialakulását figyelték meg humán kutatások során, míg egerekben a foetus felszívódását vagy növekedésének retardációját írták le. A terhességgel összefüggő immunológiai változások nem csak a méhet, hanem a várandós asszony egész szervezetét érintik. Ezt támasztja alá a különböző autoimmun betegségek lefolyásának terhesség alatt megfigyelhető változása is. A terhesség az asthma bronchiale súlyosságát is befolyásolja. A változás iránya előre meg nem jósolható, azonban a betegek kb. 70%-a esetében a szülést követő három hónap alatt az asthma bronchiale súlyossága a terhességet megelőző állapotra tér vissza. Ismétlődő terhességek alatt az asthma minden alkalommal hasonlóan viselkedik. A terhesség és az asthma bronchiale kölcsönhatása kétirányú, a betegség is befolyásolja a terhesség kimenetelét. Ma már több ezer asthmás terhes asszony adatai állnak rendelkezésre, amelyek alapján
2
elmondható, hogy az enyhe és mérsékelten súlyos asthma bronchiale is emelheti a magzati növekedés retardációjának, a praeeclampsiának, a koraszülésnek, császármetszésnek, és más terhességi szövődményeknek a gyakoriságát. Mint ahogy a terhesség alatt történő gyógyszeres kezeléseknél mindig, az antiasthmaticumok esetleges foetopathogen mellékhatásának lehetősége az asthmás terhes asszonyok megfelelő farmakológiai kezelését nehezíti. Annak ellenére, hogy az asthma bronchiale a fertilis korban lévő nők egyik leggyakoribb olyan megbetegedése, amely a terhesség alatt komplikációkat okozhat (újabb adatok alapján az Egyesült Államokban a terhes asszonyok mintegy 7%-a szenved asthma bronchiale-ban) az asthma és terhesség immunológiai és klinikai kölcsönhatásainak részletes leírása ma még várat magára. 2. CÉLKITŰZÉSEK A bevezetésben leírt megállapítások alapján vizsgálatunk hipotéziseként a következő megállapítások szerepeltek: 1) a terhesség okozta immunológiai változások befolyásolhatják az asthma bronchiale pathomechanizmusában kulcsfontosságú szerepet betöltő immunfolyamatokat 2) az asthma bronchiale-t fenntartó immunológiai állapot hatással van a magzati fejlődésre. Tekintve, hogy asthmás terhességben a T-sejtek szinergizmusa vagy antagonizmusa alakulhat ki, klinikai vizsgálatunk célkitűzése a keringő, IL-4- és IFN-γ pozitív Tlymphocyták számának meghatározása volt, valamint az egyes T sejt szubpopulációk száma és az anyai légzésfunkciós paraméterek, illetve magzati születési súly esetleges összefüggésének leírása. A továbbiakban a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása adatai alapján felállított Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázis adatait elemeztük. Célkitűzéseink: 1) annak meghatározása, hogy a fejlődési
3
rendellenességgel születettek édesanyái között gyakoribb volt-e az asthma előfordulása; 2) a szülőanyák gyógyszerfogyasztása és a fejlődési rendellenességek előfordulása közötti esetleges összefüggés feltárása; 3) az anyai asthma szülészeti szövődmények előfordulására gyakorolt hatásának elemzése. 3. MÓDSZEREK 3.1 Az IFN-γ és az IL-4 tartalmú T-lymphocyták számának meghatározása asthmás és egészséges terhes nőkben (sejtimmunológiai vizsgálat) A vizsgálatba a Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján szülészeti kontrollra jelentkező 48 (második trimeszter: n=12; harmadik trimeszter: n=36) asthmás terhes asszony került bevonásra. A betegek a Pulmonológiai Klinika Ambulanciáján asthmás tüneteik, panaszaik, illetve anamnézisük alapján jelentkeztek. A vizit során részletes anamnézis felvételre került sor, különös tekintettel az atópiát illetően, illetve az asthmás tünetek súlyossága, gyakorisága, valamint a gyógyszeres terápia tekintetében. Ezt követően rutin vérképellenőrzés történt, illetve egy heparinos cső flowcytometriás analízisére került sor. Ezután teljes testpletizmográfia és arterializált kapilláris vérgázanalízis következett. Az asthmás terhes betegek csoportja mellett három kontrollcsoportot hoztunk létre: 1) egészséges terhesek csoportja, akiknek a gesztációs kora és életkora a vizit időpontjában megegyezett az asthmás terhesek értékeivel (n=18, 4 asszony a második és 14 asszony a harmadik trimeszterben); 2) egészséges nem terhesek csoportja (n=8); asthmás nem terhesek csoportja (n=13). A nem terhes asthmás, nem terhes egészséges, és egészséges terhes kontrollok bevonására az asthmás betegekkel párhuzamosan, azonos ütemben, egyidőben került sor. Teljes légzésfunkciós
4
vizsgálat csak a két asthmás betegcsoportban történt. A 18 egészséges terhes közül 12 esetben végeztünk vérgáz elemzést. Az asthmás nem terhes betegek kezelése minden esetben a GINA (Global Initiative for Asthma) ajánlás alapján történt. Szisztémás kortikoszteroid kezelésben a vizsgálatot megelőző 6 hét során egyik bevont alany sem részesült. A periférián keringő CD3+ lymphocyták in vitro forbol-mirisztát-acetát (PMA) stimuláció indukálta citokin termelésének mérése a BD Biosciences FastImmune Cytokine Assay (San Jose California) módszerével történt. 3.2 Fejlődési rendellenességek farmakoepidemiológiai vizsgálata asthmás terhességből származó magzatok között (farmakoepidemiológiai vizsgálat) - Az „eset” fogalma: fejlődési rendellenességgel bíró magzat (2./3. trimeszer) vagy csecsemő (<1év), akinek rendellenességét az észlelést követően 3 hónapon belül jelentették. Kivétel: enyhe rendellenességek (pl. inguinalis sérv) és ismert kromoszóma rendellenességek. - A „kontroll” fogalma: az „eset” csoportba kerülő beteg újszülöttek mellé rendelt, közeli lakhelyű, azonos nemű és közel egyforma gesztációs idő után születő újszülött (egy eset mellé két kontrollt illesztettünk). A Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása a veleszületett fejlődési rendellenességekkel születettek országos jegyzéke. A fejlődési rendellenességeknek a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásába történő bejelentése Magyarországon kötelező. A Kóroki Monitor Eset-Kontroll Adatbázisba az un. esetek kiválasztása a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásából történt (az 1980 és 1996 között született eseteket választottuk ki). A további adatok beszerzése retrospektív kérdőívek kiküldésével és kitöltést követő begyűjtésével, az
5
egészségügyi dokumentáció beszerzésével, illetve a kerületi védőnők házilátogatásai útján történt. A kérdőív a terhességi szövődményekre, anyai megbetegedésekre, gyógyszerekre és egyéb kiegészítő készítményekre vonatkozó kérdéseket tartalmazott. Az asthmás csoportba a terhesség alatt asthmás tünetekkel rendelkező-, vagy antiasthmaticummal kezelt kismamák kerültek, valamint azok, akik esetében antiasthmaticummal kezelt „bronchitis” diagnózisa szerepelt a dokumentációban. 3.3 Statisztikai módszerek A sejtimmunológiai vizsgálat során az eredményeket átlag±SE érték formájában adtuk meg. A négy vizsgált csoport adatainak elemzése ANOVA segítségével történt. Dunn-Sidak post-hoc tesztet alkalmaztunk, ha az ANOVA különbséget jelzett a négy csoport között. A különböző sejtpopulációk nagysága, valamint a magzati születési súly és anyai légzésfunkció közötti kvantitatív összefüggést lineáris regresszióval vizsgáltuk. Az eset-kontroll elemzés során az asthma bronchiale két csoportban (eset és kontroll) tapasztalható előfordulási gyakoriságának összehasonlítása a korrigálatlan esélyhányados („crude prevalence odds ratio” - POR - 95%os konfidencia intervallummal) kiszámításával történt. A paraméteres adatok elemzése kétmintás t-próba, a nem paraméteres adatoké pedig chi-négyzet teszt segítségével történt. Az eset és kontroll csoportok asthma bronchiale-ban szenvedő édesanyával rendelkező alcsoportjai között a különböző egyéb tényezők gyakoriságának összehasonlítására szintén az esélyhányadost alkalmaztuk. 25 fejlődési rendellenességben történt meg az asthma bronchiale gyakoriságának meghatározása, illetve ennek összehasonlítása az illesztett kontroll csoportban észlelhető gyakorisággal. Más tényezők (anya életkora, szülések száma, anya foglalkozása) „torzító” hatásának korrigálása
6
feltételes logisztikus regressziós modell alkalmazásával történt. 4. EREDMÉNYEK 4.1 A sejtimmunológiai vizsgálat eredményei A vizsgált csoportok tagjainak átlagéletkora, a vizit elvégzésének átlagos gesztációs időpontja, az átlagos gesztációs időtartam az egyes csoportban megegyezett. A primiparák és multiparák aránya is hasonló volt az asthmás (21/27) és egészséges (7/11) terhes asszonyok között. Az asthmás terhesek újszülöttjeinek születési súlya szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az egészséges terhesek újszülöttjeinek átlagos születési súlya (mintegy 200 grammal; P<0.05). A mért kilégzési csúcsáramlás értékek mindkét asthmás csoport esetében (terhes és nem terhes) szignifikánsan elmaradtak a korra, nemre, testmagasságra standardizált várható értékektől (P<0.05). A légzésfunkciós vizsgálattal igazolt, obstruktív jellegű ventillációs zavar a nem terhes és terhes asthmás betegekben hasonló mértékű volt. Az asthmás terhes és asthmás nem terhes betegek vérgáz paraméterei egymésnak megfeleltek. Az egészséges terhesek összes, és Tlymphocytaszáma valamivel alacsonyabb volt, mint az egészséges nem terhes kontrolloké (ld. 1A. és 1B. ábrák), az IFN-γ és – valamivel kisebb mértékben – az IL-4 termelő szubpopulációk azonban egészséges terhességben nagyobbak voltak az egészséges nem terhesekben mért értékeknél (ld. 2A. és 2B. ábrák). Egészséges terhességben az IL-4 pozitív szubpopuláció 5-ször-, az IFN-γ pozitív szubpopuláció 15-ször (P<0.05) nagyobb volt, mint az egészséges nem terhesek kontroll értékei. A nem terhes egészséges és asthmás csoportok ezen T-lymphocyta szubpopulációinak száma igen alacsony volt, és ezek között nem volt különbség. Asthmás terhesekben azonban Tlymphocytosist mutattunk ki (ld. 1A. és 1B. ábrák). A
7
lymphocytosisért – mintegy 50%-ban – az IFN-γ pozitív szubpopuláció növekedése volt a felelős (ld. 2A. ábra): az IFN-γ pozitív T sejtszám 182±27/ μl vér volt asthmás terhességben, ami négyszer akkora, mint az egészséges terhességben mérhető érték (45±8/μl), illetve 18-szor akkora, mint a nem terhes asthmások IFN-γ pozitív sejtszáma (10±4, mindkét P<0.05). Kisebb mértékben ugyan, de hasonló különbség volt tapasztalható az IL-4 termelő T-lymphocyták esetében is (ld. 2B. ábra): az asthmás terhesek 39±6/μl értéke szignifikánsan meghaladta az egészséges terhesek 10±2/μl, illetve a nem terhes asthmások 2±0.4/μl értékeit (mindkét P<0.05). Az asthmás terhesek keringő IFN-γ pozitív és IL-4 pozitív T sejt szubpopulációinak nagysága szignifikáns pozitív korrelációt mutatott (r = 0.63, p < 0.0001). 1. ábra. A vizsgálatba bevont csoportok össz (1/A) és CD3 pozitív (1/B) lymphocytáinak száma (átlag±SE). Egészséges nem terhes csoport (n=8); egészséges terhes csoport (n=18); asthmás terhes csoport (n=48); asthmás nem terhes csoport (n=13). 1/B ábra ns1
2.2 2.0
C D 3 + ly m p h o c y ta sz á m (G /l)
Ö ssz ly m p h o c y ta sz á m (G /l)
1/A ábra 2.4 ns2 ns1
1.8 1.6 1.4 1.2 1.0
Egészséges
1.75 $, # 1.50
1.25
non- pregnant pregnant nonNem terhes Terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
ns1
1.00
0.75
Asthmás
ns1
Egészséges
Asthmás
non- pregnant pregnant nonNem terhes Terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
$ P<0.05 vs egészséges terhes csoport; # P<0.05 vs asthmás nem terhes csoport; ns1 nem szignifikáns vs egészséges nem terhes csoport; ns2 nem szignifikáns vs egészséges terhes csoport.
8
2. ábra. A négy vizsgált csoport IFN-γ pozitív CD3 pozitív (2/A) és IL-4 pozitív CD3 pozitív (2/B) perifériás lymphocytaszámai (átlag±SE). Egészséges nem terhes csoport (n=8); egészséges terhes csoport (n=18); asthmás terhes csoport (n=48); asthmás nem terhes csoport (n=13); IL-4+ CD3+ lymphocyta szám (G/l)
IFN-γ+ CD3+ lymphocyta szám (G/l)
2/A ábra 0.25 $, # 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00
* ns1 Egészséges
2/B ábra 0.05 0.04 0.03 0.02
Asthmás
ns1
0.01 0.00
non- pregnant pregnant nonnem terhes terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
$, #
ns1 Egészséges
Asthmás
non- pregnant pregnant nonNem terhes Terhes Terhes Nem terhes pregnant pregnant
* P<0.05 vs egészséges nem terhes csoport; $ P<0.05 vs egészséges terhes csoport; # P<0.05 vs asthmás nem terhes csoport; ns1 nem szignifikáns vs egészséges nem terhes csoport.
Az IFN-γ pozitív T sejtek száma (r=0.5836, p<0.0001) és az IL-4 pozitív T sejtek száma (r=0.4789, p=0.0007) szignifikáns negatív korrelációt mutatott a PEF értékekkel. Asthmás terhességben, szignifikáns negatív korreláció volt kimutatható az anyai IFN-γ pozitív Tsejtszámok nagysága és a magzati születési súly között (r=0.4838, p=0.0007). Egészséges terhességben az IFN-γ (r=0.33) vagy IL-4 (r=0.08) pozitív T sejtek nem mutattak kapcsolatot a magzati születési súllyal (mindkét P>0.05). 4.2 A farmakoepidemiológiai vizsgálat eredményei A vizsgált időszakban 2 146 574 szülés történt Magyarországon, 22 843 fejlődési rendellenességet (esetet) regisztráltak, és az ezekhez illesztett 38 151 kontroll az összes születések 1,8%-át jelentette. Az esetek 2.2%-ában (511 eset) és a kontrollok 2.0%-ában (757 újszülött) tartottak
9
nyilván anyai asthmát (POR 1.2; CI 1.0-1.3). Az édesanyák életkora, szociális állapotukat jellemző foglalkozása, és a szülések száma szempontjából nem volt különbség az eset és kontroll csoportok asthmás édesanyától született alcsoportjai között. A nem házasságban élő nők aránya magasabb volt az asthmás eset csoportban, mint az asthmás kontroll csoportban. Az 1. táblázat a szülészeti szövődmények gyakoriságát foglalja össze. Az asthmás terhes asszonyok körében összességében gyakoribb volt a koraszülés és a fenyegető vetélés. Az eset és kontroll csoport asthmás édesanyától született alcsoportjai összehasonlítása során a a poly/oligohidramnion gyakrabban fordult elő az asthmás eset csoportban, mint az asthmás kontroll csoportban. Az anyai megbetegedések összegzése során az asthmás terhes asszonyok között gyakoribbak voltak a felső és alsó légúti fertőzések. Az asthmás édesanyával rendelkező eset alcsoportban gyakoribb volt az influenza és megfázás, azonban ritkább az allergiás rhinitis, mint az asthmás édesanyával rendelkező kontroll alcsoportban. A korai terhesség során szedett gyógyszerek fejlődési rendellenességek kialakulásához vezethetnek. A 2. táblázat a terhes asszonyok által felsorolt, leggyakrabban alkalmazott gyógyszereket, antiasthmaticumokat és terhességi kiegészítő készítményeket foglalja össze. Az allylestrenol és diazepam szedésére (ezeket, többek között, fenyegető vetélés és koraszülés esetén alkalmazták) asthmás kismamákban gyakrabban került sor, különösen az asthmás anyával rendelkező eset alcsoportban. Az antiasthmaticumok alkalmazása hasonló mértékű volt mindkét asthmás alcsoportban, habár megemlítendő, hogy az asthmás eset alcsoportban az ephedrin ritkábban, míg a fenoterol gyakrabban került alkalmazásra, mint az asthmás kontroll alcsoportban. Aminophyllin és terbutalin felírására, az asthma mellett, fenyegető vetélés miatt is sor kerülhetett. A
10
terhességi kiegészítő készítmények, vitaminok szedése mindkét csoportban és alcsoportban hasonló mértékű volt. 1. táblázat. A szülészeti szövődmények gyakorisága az eset és kontroll csoportokban, illetve az anyai asthmával rendelkező eset és kontroll alcsoportokban. Eset Összes Asthma (N=22843) (N=511)
Szülészeti szövődmény
N
%
N
%
Kontroll Összes Asthma (N=38151) (N=757) N
%
N
%
Anyai asthmával rendelkező eset és kontroll csoportok összehasonlítása POR 95% pCI érték
Fenyegető vetélés
3,501 15.3 160 31.3 6,512 17.1 239 31.6
1.0
0.8 1.3 0.4 0.9
0.92
Excesszív mértékű hányinger/hányás
1,746
7.6
32
6.3 3,869 10.1
76 10.0
0.6
Praeeclampsiaeclampsia
672
2.9
18
3.5 1,161
3.0
33
4.4
0.8
0.4 1.4
0.46
Hypertonia
577
2.5
20
3.9 1,086
2.9
19
2.5
1.5
0.21
14
1.9
1.2
0.9
11
1.5
0.5
1.6
19
2.5
1.6
0.8 2.8 0.5 2.6 0.2 1.7 0.8 3.0
Oedema
429
1.9
11
2.2
912
2.4
Proteinuria
261
1.1
4
0.8
349
Placenta rendellenességek*
294
1.3
20
3.9
592
Fenyegető koraszülés**
2,603 11.4 200 39.1 5,446 14.3 348 46.0
0.8
0.6 0.9
0.02
Anaemia
3,240 14.2
81 15.9 6,356 16.7 145 19.2
0.8
0.6 - 0.13 1.1 1.9 0.002 17.3 0.4 - 0.58 6.0 0.0 - >0.05 1.0
Poly/oligohydramnion
244
1.1
15
2.9
205
0.5
4
0.5
5.7
Gesztációs diabetes
141
0.6
4
0.8
270
0.7
4
0.5
1.5
Elhúzódó terhesség
158
0.7
1
0.2
508
1.3
11
1.5
0.1
* beleértve a cervix elégtelenséget; **placenta praevia, korai placenta leválás, vérzések.
11
0.02
0.70 0.29 0.16
24 különböző fejlődési rendellenesség esetében vizsgáltuk az anyai asthma bronchiale előfordulási gyakoriságát, illetve a korrigálatlan és korrigált POR értékeket (95% CI). Az eredmények alapján a következő fejlődési rendellenességek előfordulása esetében volt valamivel magasabb az anyai asthma bronchiale gyakorisága: cardiovascularis fejlődési rendellenességek, multiplex fejlődési rendellenességek és dongaláb. Amennyiben csak az orvosi dokumentáció által igazolt asthmát vettük számításba, egyedül a dongaláb mutatott kisfokú összefüggést az anyai asthma bronchiale-val (POR 1.3, 1.0-2.5). 2. táblázat. Az anyai gyógyszerfogyasztás az eset és kontroll csoportokban, illetve az anyai asthma bronchiale-val rendelkező eset és kontroll alcsoportokban.
12
Gyógyszerek
Leggyakoribbak Allylestrenol Ampicillin Bromhexin Klotrimazol Diazepam Drotaverin Magnézium Noraminophenazon Penamecillin Senna Antiasthmaticumok Aminophyllin Beclometason Budenosid Clenbuterol Dexamethason Ephedrin Fenoterol Intal Ipratropium Orciprenalin Salbutamol Terbutalin Theophyllin Kiegészítők Vas Kálcium Fólsav B6-vitamin D-vitamin D C-vitamin Tocoferol Multivitaminok
ESET KONTROLL Az anyai asthmával Összes Asthma Összes Asthma biró eset és kontroll (N=22843) (N=511) (N=38151) (N=757) csoportok összehasonlítása N 3,481 1,644 481 1,641 2,746 2,053 1,187 1,524 1,596 506
% 15.2 7.2 2.1 7.2 12.0 9.0 5.2 6.7 7.0 2.2
N 182 53 24 51 177 69 27 31 36 30
% 35.6 10.4 4.7 10.0 34.6 13.5 5.3 6.1 7.1 5.9
N 5,357 2,624 800 3,077 4,130 3,481 1,950 2,121 2,246 937
1,374 5 6 28 207 63 328 9 1 3 45 2,350 4
6.0 0.0 0.0 0.1 0.9 0.3 1.4 0.0 0.0 0.0 0.2 10.3 0.0
91 5 6 28 49 63 328 9 1 3 45 179 4
17.8 2,284 6.0 143 18.9 0.9 0.7 - 1.2 0.63 1.0 13 0.0 13 1.7 0.6 0.2 - 1.6 0.28 1.2 11 0.0 11 1.5 0.8 0.3 - 2.2 0.67 5.5 56 0.2 56 7.4 0.7 0.5 - 1.2 0.18 9.6 331 0.9 82 10.8 0.9 0.6 - 1.3 0.48 12.3 131 0.3 131 17.3 0.7 0.5 - 0.9 0.02 64.2 403 1.1 403 53.2 1.6 1.3 - 2.0 0.0001 1.8 14 0.0 14 1.9 1.0 0.4 - 2.2 0.91 0.2 2 0.0 2 0.3 0.7 0.1 - 8.2 0.81 0.6 6 0.0 6 0.8 0.7 0.2 - 3.0 0.67 8.8 77 0.2 77 10.2 0.9 0.6 - 1.3 0.42 35.0 3,994 10.5 241 31.8 1.2 0.9 - 1.5 0.24 0.8 9 0.0 9 1.2 0.7 0.2 - 2.1 0.48
14,744 1,839 11,279 2,013 5,857 585 1,418 1,338
64.5 8.1 49.4 8.8 25.6 2.6 6.2 5.9
328 40 270 48 110 12 52 27
64.2 7.8 52.8 9.4 21.5 2.4 10.2 5.3
26,774 3,626 20,775 4,086 9,963 1,099 2,287 2,526
13
% 14.0 6.9 2.1 8.1 10.8 9.1 5.1 5.6 5.9 2.5
70.2 9.5 54.5 10.7 26.1 2.9 6.0 6.6
N 219 64 24 72 236 95 55 45 46 39
520 54 425 95 162 23 87 35
% 28.9 8.5 3.2 9.5 31.2 12.6 7.3 5.9 6.1 5.2
68.7 7.1 56.1 12.6 21.4 3.0 11.5 4.6
POR 1.4 1.3 1.5 1.0 1.2 1.1 0.7 1.0 1.2 1.1
0.8 1.1 0.9 0.7 1.0 0.8 0.9 1.2
95% CI 1.1 - 1.7 0.9 - 1.8 0.8 - 2.7 0.7 - 1.5 0.9 - 1.5 0.8 - 1.5 0.4 - 1.1 0.6 - 1.6 0.7 - 1.8 0.7 - 1.9
0.6 - 1.0 0.7 - 1.7 0.7 - 1.1 0.5 - 1.0 0.8 - 1.3 0.4 - 1.6 0.6 - 1.3 0.7 - 1.9
p-érték 0.01 0.25 0.17 0.78 0.20 0.62 0.16 0.93 0.49 0.58
0.09 0.64 0.25 0.08 0.96 0.46 0.46 0.59
5. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK Az értekezés alapjául szolgáló sejtimmunológiai vizsgálat során egészséges és asthmás terhes assztonyokban határoztuk meg az IL-4 és IFN-γ termelő T-lymphocyták számát. Méréseink azt igazolták, hogy asthmás terhesekben közel 50%-kal nagyobb a perifériás vér CD3+ lymphocyta száma, mint egészséges terhesekben. Az asthmával kapcsolatos T-lymphocytosis terhesség specifikus volt, asthmás nem terhes és egészséges nem terhes csoportokban nem volt kimutatható. Asthmás terhes betegekben a Tlymphocytosist jórészt az INF-γ termelő sejtek számának emelkedése okozta. A vizsgálat során az asthmás terhesek IFN-γ termelő sejtszáma és a magzati születési súly, illetve az anyai kilégzési csúcsáramlás értékek között negatív korrelációt tapasztaltunk. A sejtimmunológiai vizsgálatunk eredményei alapján tézisszerűen levonható következtetések: 1. Asthmás asszonyok terhessége T-lymphocytosissal jár. 2. Asthmás asszonyok terhessége jelentősen fokozza a keringő IFN-γ pozitív T-lymphocytaszámot. 3. Asthmás asszonyok terhessége kisebb mértékben ugyan, de növeli az IL-4/CD3 pozitív sejtszámot. 4. Negatív korreláció mutatható ki a fenti T-sejt szubpopulációk és az anyai PEF érték, valamint az újszülött születési súlya között. Mindezek alapján az az új megállapítás fogalmazható meg, hogy az asthmát fenntartó T-sejt aktiváció terhességben súlyosbodik, aminek következtében fokozódik a légúti obstrukció és lassul a magzat növékedése. Farmakoepidemiológiai elemzésünk célja az anyai asthma bronchiale magzati fejlődési rendellenességek előfordulási gyakoriságát befolyásoló hatásának bizonyítása vagy elvetése volt. A fejlődési rendellenességek közül a dongalábbal született újszülöttek édesanyái között volt
14
magasabb az orvosi dokumentáció által igazolt anyai asthma bronchiale előfordulása. A vizsgálat eredményei alapján tézisszerűen levonható következtetések: 5. Magyarországon a kezelt anyai asthma bronchiale nem emeli a jelentős fejlődési rendellenességek rizikóját. 6. Asthmás terhességekben nagyobb arányban jelentkezik koraszülés és fenyegető vetélés. 7. Az asthmás kismamák nagyobb mennyiségben kapnak gyógyszereket. Gyakorlati szempontból elmondható, hogy az asthma bronchiale - mint krónikus anyai betegség megfelelő fenntartó gyógyszeres kezelése megelőzi a megbetegedés magzatkárosító hatásának érvényesülését.
15
6. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE 6.1 Angol nyelvű közlemények 1. Tamasi L, Bohacs A, Pallinger E, Falus A, Rigo J Jr, Muller V, Komlosi Z, Magyar P, Losonczy G. Increased interferon-gamma- and interleukin-4-synthesizing subsets of circulating T lymphocytes in pregnant asthmatics. Clin Exp Allergy. 2005 Sep;35(9):1197-1203. IF 3,069 2. Tamasi L, Somoskovi A, Müller V, Bartfai Z, Acs N, Czeizel AE, Puho E: A population-based case-control study ont he effect of bronchial asthma during pregnancy for congenital abnormalities of the offspring. J Asthma, 2005, közlésre elfogadva. IF 0,975 3. Somoskovi A, Kodmon Cs, Lantos A, Bartfai Z, Tamasi L, Fuzy J and Magyar P: Comparation of Recoveries of Mycobacterium Tuberculosis Using the Automated BACTEC MGIT 960 System, the Bactec 460 TB System and Löwenstein-Jensen Medium. Journal of Clinical Microbiology, 2000; 38: 2395-2397. – IF 3,5 6.2 Magyar nyelvű közlemények az értekezés témájában, a megjelenés sorrendjében 1. Tamási L., Magyar P.: Az asthma bronchiale ellátása terhességben. Medicina Thoracalis, 1999;52:200-208. 2. Losonczy Gy., Tamási L., Magyar P.: Az asthma bronchiale ellenőrzése és kezelése terhességben. Háziorvos Továbbképző Szemle. 2002;7:383-387.
16
3. Somoskövi Á., Bártfai Z., Tolnay E., Muraközy G., Tamási L., Magyar P.: Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazhatósága terhességben. Medicina Thoracalis 2002;55:199-201. 4. Somoskövi Á., Tamási L., Bártfai Z., Tolnay E.: Az asthma bronchiale kezelése terhességben. Orvosi Hetilap, 2003. 144 évf. 18 sz.: 855-860. 5. Tamási Lilla, Bohács Anikó, Somoskövi Ákos, Bártfai Zoltán, Losonczy György: Az allergiás légúti betegségek kezelése terhességben. Allergológia és Klinikai Immunológia 2005;8:16-22. 6. Tamási Lilla, Bohács Anikó, Pállinger Éva, Rigó János, Müller Veronika, Komlósi Zsolt, Magyar Pál, Losonczy György: Az asthma bronchiale kezelése terhességben – Hazai tapasztalatok. Orvosi Hetilap, 2005; 45: 2305-2309. 6.3 Magyar nyelvű könyvfejezetek: 1. Tamási Lilla: Az interstitialis tüdőbetegségek (159-183) in Magyar Pál, Vastag Endre: Pulmonológiai betegségek. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2005. 2. Tamási Lilla in Magyar Pál, Lantos Ákos: Pulmonológiai Tesztkérdések, magyarázatok. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2005 (Toxikus gázok inhalációja, A mellkasfal, a rekesz és a légzőizomzat betegségei, Légzési elégtelenség, A mediastinum rendellenességei).
17
6.4 Magyar nyelvű közlemények a tárgykörében, a PhD témakörén kívül
pulmonológia
1. Tamási L.: A szekretoros lipoproteáz inhibitor: új antimikrobális terápiás lehetőség? (referatum). Medicina Thoracalis, 1998;51:171. 2. Tamási L.: Az inhalált beclomethason és budesonid hatásának összehasonlítása Új-Zélandon: az alapellátás beteganyaga számítógépes adatainak retrospektív vizsgálata (referatum). Orvosi Hetilap, 1999; 3:150. 3. Tamási L., Simoncsics E.: A stresszt okozó élmények leírásának tüneteket mérséklő hatása asthmás és rheumatoid arthritises betegekben. Orvosi Hetilap, 1999;40:2253. 4. Tamási L., Bohács A., Wollák A., Bártfai Z., Somoskövi Á., Magyar P.: Felnőttkorban diagnosztizált congenitalis elváltozás – Esetismertetés. Medicina Thoracalis, 2000;4:148-151. 5. Losonczy Gy., Tamási L., Bohács A., Magyar P.: Az atópiás eredetű légúti hyperreaktivitás immunológiai alapjai. Génmanipulációs eredmények. Medicina Thoracalis, 2001;3:70-83. 6. A Tamási L., Nékám K., Muraközy G., Magyar P.: Montelukast kezelés szerepe krónikus asthma bronchialeban – a HUNAIR II program eredményei. Allergológia és Klinikai Immunológia 2003;6:100-107. és Tamási L., Nékám K., Muraközy G., Magyar P.: Montelukast kezelés szerepe krónikus asthma bronchiale-ban – a HUNAIR II program eredményei. Allergológia és Klinikai Immunológia 2003;6:159-166. 7. Tamási L., Appel J.: Dohányzással összefüggő légzőszervi betegségek, a prevenció lehetőségei. Háziorvos Továbbképző Szemle 2003;8:455-459. 8. Tamási L., Bártfai Z., Mészáros Zs., Bohács A., Zsiray M.: Pulmonalis actinomycosis – Esetismertetés.
18
Medicina Thoracalis, 2003;56:70-73. 9. Bártfai Z., Somoskövi Á., Tamási L., Bohács A., Boyle Belena, Lantos Á.: A tartós hatású formoterol gyors hatáskezdetének vizsgálata asthma bronchialéban és COPDben szenvedő betegeken. Medicina Thoracalis, 2003;56:60-63. 10. Tamási L., Bohács A., Wollák A., Mészáros Zs., Magyar P., Bártfai Z.: Távoli áttétet adó nem kissejtes tüdőrák komplex kezelése. Magyar Onkológia (247, 322 old.). 47/3, 2003. 11. Bohács A., Tamási L., Wollák A., Bártfai Z.: A mediastinalis leiomyosarcoma diagnosztikai módszerei. Magyar Onkológia (23, 243 old.). 47/3, 2003. 12. Bohács A., Wollák A., Muraközy G., Nagy A., Tamási L., Mészáros Zs., Juhász M., Ivaskevics K., Somoskövi Á., Bártfai Z.: A képalkotó eljárások csapdái: a bronchioloalveolaris carcinoma típusai. Medicina Thoracalis. 2003;57/1:10-11. 13. Bohács Anikó, Kocsis Judit, Somoskövi Ákos, Mészáros Zsolt, Sápi Zoltán, Tamási Lilla, Bártfai Zoltán: Krónikus nekrotizáló pulmonalis aspergillosis csökkent immunitású betegben. Orvosi Hetilap, 2004;35:1811-1815. 14. Tamási Lilla: Az immunstimuláns kezelés szerepe az akut és krónikus légúti fertőzések megelőzésében. AMEGA, 2004;3:28-30. 15. Tamási Lilla dr.: Krónikus obstruktív tüdőbetegség és táplálkozásterápia. Medicina Thoracalis, 2003;57(4):135-140. 16. Bohács Anikó, Tamási Lilla, Somoskövi Ákos, Mészáros Zsolt, Sápi Zoltán, Bártfai Zoltán. A pleura benignus, szoliter, fibrosus tumora. LAM 2004;14(11):780-785. 17. Tamási Lilla: Alultápláltság és táplálkozásterápia krónikus obstruktív tüdőbetegségben. Clin Nutr (magyar kiadás), 2005;1:12-17.
19
18. Tamási Lilla, Somoskövi Ákos, Bohács Anikó, Bártfai Zoltán: Allergiás légúti betegségek kezelésének gyakorlati vonatkozásai. Családorvosi Fórum, 2005/5: 13-16. 19. Tamási Lilla, Pálfy Lajosné, Fántzi Istvánné, Kardos Kálmánné, Wollák András, Vastag Endre: Tápszerek alkalmazása alultáplált krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő hospitalizált betegek szupportív kezelésében – Hazai tapasztalatok. AMEGA, 2005;2:37-40. 20. Tamási Lilla, Bohács Anikó, Bártfai Zoltán: Desloratadin (Aerius®) – Új, szelektív, nem szedatív antihisztamin az allegiás légúti megbetegedések kezelésében. Allergológia és klinikai Immunológia, 2005;8:100-104. 21. Tamási Lilla: Akut és krónikus légúti fertőzések megelőzése: Az immunstimuláns kezelés szerepe. Praxis 2005;14(8): 71-75.
20
