Arthritisek és biológiai terápia Szamosi Szilvia DE OEC, Reumatológiai Tanszék
Háziorvosi Reumatológiai Esték 2013. november 20.
TÉMÁK Korai arthritis, RA Spondyloarthritisek Köszvény
K ORAI ARTHRITIS , RHEUMATOID ARTHRITIS
KORAI ARTHRITISKIMENETEL Nincs betegségspecifikus klinikai, radiológiai, vagy immunológiai eltérés, csak a lefolyás alapján tudunk később diagnózist alkotni!
40-50%-ban spontán remisszió
20-30 % nem differenciált arthritis
30-40 % RA Az effektív terápiák elérhetőek, a gyógyulás már nem elérhetetlen! A kérdés: - Mikor tudjuk elkezdeni ezeket? - Kik a magas rizikójú betegek?
ARA (ACR) REVIDEÁLT KRITÉRIUMOK (1987) 1. Reggeli izületi merevség >1 óra (>6 hete) 2. Arthritis (synovitis) 3 areában (>6 hete) 3. Kezek (csukló, MCP, PIP) érintettsége (>6 hete) 4. Szimmetrikus arthritis (>6 hete) 5. Rheumatoid csomók 6. Rheumatoid faktor pozitivitás 7. Erosiók vagy juxtaarticularis osteopenia (rtg)
Dg.: 4 kritérium jelenléte Cél:
Korai stádium, korai arthritis felismerése Korai és célzott terápia – személyre szabott orvoslás
2010-ben megalkotott ACR/EULAR klasszifikációs kritériumok
ACR/EULAR 2010 Izületi érintettség 1 kp. – nagy ízület 2-10 kp.-nagy ízület 1-3 kisízület 4-10 kisízület > 10 kisízület
Pontszám 0 1 2 3 5
Szerológia RF és anti-CCP neg RF+/anti-CCP+ (felső határ-3x) RF+/anti-CCP+ (magas titer, >3x)
0 2 3
Synovitis fennállása < 6 hét ≥ 6 hét
0 1
Acut fázis paraméterek Normál CRP/normál We Emelkedett CRP/emelkedett We
0 1
< 6 pont nem RA > 8 pont RA
Magas rizikójú betegek, rossz prognózist jelentő tényezők : női nem rapid kezdet, eleinte is súlyos tartós aktivitás >1 éve magas titerű RF, CRP, CCP rheumatoid csomók korai erosiók, több ízület súlyos általános tünetek HLA-DR4 allélek („shared epitóp”) extraarticularis jelek (neuropathia, vasculitis, scleritis, pericarditis, stb.)
RA
PATOGENEZIS
Genetikai predispozíció
Környezeti faktorok
HLA/non HLA
Pl. dohányzás, infekciók
Pre RA ACPA RF Megváltozott T/B sejtes tolerancia TLR/citokin szignalizáció kisiklása
Trigger folyamat
synovitis
Minor trauma? Innate immun mechanizmusok? Vascularis faktorok? Egyéb? Komplement
RA fenotípus ? Csonterózió ? Rokkantság ? Atheroma ? Extraarticularis tünetek
Citokinek Kemokinek Effektor sejtek Porc degradáció termékei
RA
KEZELÉS
a klinikai tünetek enyhítése a radiológiai progresszió lassítása a funkció, életminőség javítása az atherosclerosis és egyéb komorbiditások prevenciója
CÉL: TELJES REMISSZIÓ elérése
Fontos a prediktív tényezők figyelembe vétele: Lassú progresszió Hagyományos DMARD, költséges biológiai terápia indokolatlan!!
Gyors progresszió Korai agresszív terápia, biológiai terápia indokolt !
RA
KEZELÉS -
EULAR
AJÁNLÁS
2010
RA diagnózis = szintetikus DMARD indítása (korán!) Cél: remisszió/alacsony aktivitás – 1-3 havonta monitorozás Aktív RA : első kezelés – MTX MTX ellenjavallt/intolerancia – egyéb DMARD: LEF, SSZ DMARD-naív beteg: GC-tól függetlenül inkább szintetikus DMARD-monoterápia a kombinációval szemben DMARD-mono/DMARD-kombináció mellett GC előnyös, de kezdeti, rövidtávú legyen Első DMARD stratégia nem elég
biol. th. megfontolása
Elégtelen MTX/egyéb DMARD válasz (+/- GC)
biol. th. (TNF-α gátló)
Első TNF-gátló sikertelen második TNF-gátló/abatacept/rituximab/tocilizumab (de ne a biosimilair-re váltsunk!) Súlyos, refrakter RA/szint. DMARD ellenjavallat: AZA, CycA, CYC (mono/kombináció) Intenzív gyógyszeres kezelés Tartós remisszió + GC ex. biol. th. leállítás is megfontolandó (DMARD marad) Hosszú tartós remisszió: DMARD óvatos leépítése Rossz prognosztikai markerű, DMARD-naív beteg: MTX + biol. th. Monitorozás betegségaktivitás + strukturális károsodás + komorbiditás
B IOLÓGIAI TERÁPIÁS CÉLPONTOK ◊ T sejt gátlás Kostimuláció gátló: abatacept ◊ B sejt gátlás Anti CD20 monocl.at: rituximab ◊ Proinflammatorikus citokin gátlás TNF-alfa gátlók: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, certolizumab L-1 R gátló: anakinra IL-6 antagonista: tocilizumab
TNF- ALFA
Krónikus proliferáció, pannus
Gyulladás, fájdalom
prosztanoidok (PGE2) kemokinek adhéziós molekulák
Fokozott csontresorptio
TNF-α
fokozott angiogenesis és érfali simaizom proliferatio csökkent synoviális apoptosis
Porckárosodás
TNF-α gátlók Infliximab (Remicade)
Etanercept (Enbrel)
Golimumab (Simponi)
Certolizumab pegol (Cimzia) Adalimumab (Humira)
BETEGKÖVETÉS
We, CRP, GOT, GPT, vizelet havonta Gyulladásos paraméterek, ízületi status rögzítése: 3 havonta (DAS28) Pulmonológiai konzílium és MRtg: 6 havonta Kardiológiai ellenőrzés 6 havonta (EKG, RR, pulzus, ECHO?)
Éberség fenntartása!
G ONDOZÁS SORÁN ELŐFORDULÓ PROBLÉMÁK
Anaemia (normokróm, normocyter) - multifaktoriális Vasfelhasználás zavara SeFe, transferrin ↓ Ferritin: < 50 ng/ml – vashiány >100 ng/ml – krónikus gyulladásos betegség Ineffektiv erythropoesis – proinflammatorikus citokinek csontvelő gátló hatása (TNF-α, IL-1β, IL-6) Vvt. fagocitózis (lép, synovium) ↑ Gyógyszerek mellékhatása (steroid, NSAID, Mtx, Arava stb) – GI vérzés, csontvelődepresszió
Hepatikus eltérések Alapbetegséggel, aktivitással társulhat, kiinduláskor is fennáll – kezelés mellett javul diff. dg, HCV, HBV! Bázisterápia (Mtx, LEF), NSAID mellékhatás GPT, GOT monitorizálás normál 3x-sa – gyógyszer felfüggesztése
Pulmonalis eltérések Rheumatoid pleuritis Rheumatoid csomó – (diff. dg. Tbc, tumor, gomba infekció) Diffúz interstitialis fibrosis – 6% Mtx-pneumonitis – acut-subacut tünetek BOOP
Infekciók
általában: 1.5 %-kal magasabb rizikó RA-ban septicus arthritis – 15 %-kal magasabb rizikó RA-ban
Acut infectiok - TNFα gátlók felfüggesztése, sz.e. DMARD felfüggesztése Vakcináció – TNF élő gyengített kórokozó kontraindikált
Műtétek
TNFα gátlók felfüggesztése a perioperativ időszakban DMARD felfüggesztése? Mtx lassítja a sebgyógyulást, de a flare is jön Pieringer et al. Clin Rheumatol 2008 apr. – Mtx folytatás biztonságos
S ZÜKSÉGES - E ÚJ TÁMADÁSPONT ?
Fele azon betegeknek, akik a kezelésre jól reagálnak, 5 éven túl az adott szer hatástalanná válik Az anti-TNF szerekkel szemben képződött neutralizáló antitestek csökkenti a hatékonyságot (noha MTX adásával ez csökkenthető, viszont a compliance emiattrossz
TOVÁBBI
TÁMADÁSPONTOK Anti CD20 (rituximab)
Anti IL-6 (tocilizumab)
CTLA4 fuzios protein (abatacept)
ÚJ! ORENCIA
közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél az egyéb DMARD, köztük legalább egy TNF inhibitorral végzett kezelés nem eredményezett megfelelő terápiás választ vagy intoleranciához vezetett. abatacept - metotrexát kombinált kezelést 30 perces intravénás infúzióban 10 mg/tskg adagban
Ú JABB LEHETSÉGES CÉLPONTOK
„Hit the road, JAKs”! Az intracelluláris szignalizáció gátlása (kináz gátlás) Janus-associated kinase (JAKs), spleen tyrosine kinase (Syk), phosphodiesterase-4 (PDE4), Bruton's tyrosine kinase (Btk) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)
Sejtfelszíni receptor, szignalizáció gátlása
Migráció, gyulladásos mediátorok kiválasztása
B ETEGUTAK
FONTOSSÁGA
Családorvos ›Első jelentkezés itt – diagnózis fontossága ›Nem rendelhet DMARD-t és biológiai szert ›Beteg megmarad, időközi kontrollok Területi reumatológus ›Kezelheti az RA-t, DMARD-t rendelhet ›Nem mindenki rendelhet biológiai terápiát ›Időközi kezelések (DMARD, fizio-balneoterápia) mehet Arthritis Centrum ›Minden lehetőség adott (dg.: CCP, MRI, ther: biol. is) ›Együttmúködés a háziorvossal, területi reumatológussal Fontos a biol. alkalmas betegek centrumba küldése!
S PONDYLARTHRITISEK
A SPONDYLOARTHRITIS (S PA) FOGALMA Nem differenciált SpA
Juvenilis SpA
Arthritis colitis ulcerosában, Crohn betegségben
Arthritis psoriatica Spondyilitis ankylopetica Acut anterior uveitis Reaktív arthritis
S PONDYLARTHRITISEK FOGALMA
Korai nem-radiológiai axiális SpA
Reaktív arthritis Arthritis psoriatica Arthritis gyulladásos bélbetegségben
Spondylitis ankylopoetica
Dominálóan axiális SpA
Nem differenciált SpA
Dominálóan perifériás SpA
A Z ASAS KLASSZIFIKÁCIÓS KRITÉRIUMAI Olyan betegnél, akinél ≥3 hónapja derékfájás áll fenn és a panaszok kezdete < 45 év Sacroileitis képalkotóval és ≥ SpA tünet
VAGY
HLA-B27 és ≥2 másik SpA tünet
SpA tünetek: • gyulladásos derékfájdalom, • enthesitis (sarok), • uveitis, • dactylitis, • psoriasis, • Crohn betegség/colitis ulcerosa, • jó terápiás válasz NSAIDkre, • családi anamnézisben SpA, • HLA-B27, • emelkedett CRP.
Olyan betegnél, akinek CSAK perifériás tünete van Arthritis vagy enthesitis vagy dactylitis és ≥1 SpA tünet: • uveitis, • psoriasis, • Crohn betegség/colitis ulcerosa, • megelőző fertőzés, • HLA-B27, • sacroileitis képalkotóval. VAGY ≥2 másik SpA tünet: • arthritis, • enthesitis, • dactylitis, • gyulladásos derékfájdalom (bármikor), • családi anamnézisben SpA
ASAS GYULLADÁSOS DERÉKFÁJDALOM KRITÉRIUMAI a szakértői vélemények alapján (krónikus derékfájdalom; n=648)
kezdeti életkor < 40 év alattomos kezdet mozgásra enyhül nem javul pihenésre éjszakai fájdalom (felkeléskor enyhül) Gyulladásos gerincfájdalom akkor áll fenn, ha az 5 feltételből 4 teljesül. szenzitivitás: 79,6%; specificitás: 72,4% Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:784-788
A RTHRITIS PSORIATICA
CASPAR
KRITÉRIUMOK
The Classification Criteria for Psoriatic Arthritis Jelenlévő psoriasis (2 pont) Anamnézisben szereplő psoriasis (ha jelenleg nincsen bőrtünet; 1 pont) Psoriasis a családi anamnézisben (sem jelenleg, sem anamnesztikusan nincs bőrtünet, 1 pont) Dactylitis (1 pont) Juxta-articularis új csontképzés (1 pont) RF negativitás (1 pont) Köröm dystrophia (1 pont)
Ha legalább 3 pontja van a betegnek
KÖSZVÉNY
Ú JDONSÁGOK EGY RÉGI BETEGSÉGRŐL
Új adatok a patogenezisben Nagy epidemiológiai felmérések adatai a társbetegségekről Régi húgysavcsökkentő szerek túlélésre, vérnyomásra, vesefunkcióra hatása Új gyógyszerek megjelenése 2012-ben új ajánlás (ACR) a köszvény kezelésére
Ö SSZEFÜGGÉSEK A TÁRSBETEGSÉGEKKEL Arthritis urica + egyéb társbetegségek! Hyperuricaemia: 2,4x-es a mortalitás az átlagpopulációhoz képest
Cardio- és cerebrovascularis betegségek Perifériás érbetegség Diabetes mellitus Nem alkoholos májbetegség
Kialakulásának kockázata magasabb
PATOGENEZIS Nem klasszikus autoimmun betegség Immuno-inflammatorikus~ (szisztémás JIA, Still kór, CAPS)
IL-1
Csont és ízületi destrukció
Arthritis urica + egyéb társbetegségek!
Hyperuricaemia: 2,4x-es a mortalitás az átlagpopulációhoz képest
Cardio- és cerebrovascularis betegségek Perifériás érbetegség Diabetes mellitus Nem alkoholos májbetegség
Kialakulásának kockázata magasabb
DIAGNÓZIS ACR, 1977: MNU kristályok kimutatása obligát feltétel volt, egyéb tünetek relatív kritériumok EULAR 2006: klinikum, laboratórium, tenyésztés és a társbetegségek is fontos szerepet kaptak Az arthritis urica diagnosztikus kritériumai: 6-12 órán belül kifejlődő acut arthritis Típusos megjelenés (recurráló podagra és se hugysavszint emelkedés MNU kristály kimutatása Ismeretlen gyulladás esetén kristályanalízis Száraz punkció során igazolt MNU kristály definitív dg Punktátum tenyésztés G- kórokozóra Norm. se húgysavszint nem zárja ki a köszvényes rohamot Poz. családi anamnézis esetén renális húgysav kiválasztás vizsgálata indokolt Radiológia nem segít a dg. Megerősítésében Társbetegségek keresése
KEZELÉS (ACR 2012) Célértékre történő kezelés ≤360 umol/l Acut roham kezelése: optimálisan 24 órán belül A folyamatban lévő húgysavcsökkentő kezelést nem kell abbahagyni Orális colchicin: 3x0,5 mg/die a roham megszűnéséig GI kockázat vagy intolerancia esetén: etoricoxib (RCT igazolta) Profilaxisban a húgysavcsökkentő kezelés azonnal megkezdhető, első vonalban colchicin 1-2x0,5 mg, vagy NSAID Tünetmentesség esetén legalább 6 hónapig Beteg felvilágosítása, komorbiditások kezelése
2012-
Köszönöm a figyelmet! DEOEC, Reumatológiai Tanszék - Arthritis centrum honlap: www.rheumatology.hu Szakrendelések: Tel:52/255-811, 255-370 Hétfő és csütörtök: dr.Szűcs Gabriella, dr. Szamosi Szilvia Kedd: dr. Szántó Sándor, dr. Bodnár Nóra Kedd és péntek: dr. Szántó Sándor, dr. Szabó Zoltán/dr. Gulyás Katalin Szerda: Prof. Dr. Szekanecz Zoltán/dr. Horváth Ágnes, dr. Váncsa Andrea Autoimmun és gyulladásos betegségek a fő profil Egyéb terápiarefrakter reumatológiai kórképek, osteoporosis, egyéb belgyógyászati vonatkozású reumatológiai kórképek
