AMPA receptorra ható vegyületek és prekurzoraik szintézise

EGIS Gyógyszergyár Rt. Kémiai Kutatási Főosztály

AMPA receptorra ható vegyületek és prekurzoraik szintézise Ph. D. értekezés

Készítette:

Lukács Gyula okleveles vegyészmérnök

Témavezető:

Dr. Simig Gyula c. egyetemi tanár

Budapest 2004.

Tartalomjegyzék 1.

BEVEZETÉS

1

2.

ÚJ, NEM-KOMPETITÍV AMPA ANTAGONISTÁK SZINTÉZISE

4

2.1. A nem-kompetitív AMPA antagonista 2,3-benzodiazepinek irodalma

4

2.2. Célkitűzés

8

2.3. Irodalmi eljárások 1-szubsztituált ftalazinok előállítására

9

2.4. A SYM-2207 új, klórral szubsztituált analogonjainak szintézise

13

3.

19

ÚJ, POZITÍV AMPA MODULÁTOROK PREKURZORAINAK SZINTÉZISE

3.1. A pozitív AMPA modulátorok szerkezete, biológiai szerepe

19

3.2. Célkitűzés

20

3.3. Benzol-származékok lítiálásának rövid áttekintése

21

3.4. Benzaldehid-acetálok és acetofenon-ketálok lítiálása az irodalomban

23

3.5. Klórbenzolok lítiálása az irodalomban

27

3.6. Új, orto-funkcionalizált acetofenon-származékok előállítása

33

3.7. Új, orto-funkcionalizált benzofenon-származékok előállítása

37

4.

48

KÍSÉRLETI RÉSZ

4.1. Alkalmazott műszerek

48

4.2. A 2.4 fejezethez tartozó kísérletek

48

4.3. A 3.6 fejezethez tartozó kísérletek

64

4.4. A 3.7 fejezethez tartozó kísérletek

69

5.

ÖSSZEFOGLALÁS

80

6.

SUMMARY

82

7.

IRODALOMJEGYZÉK

84

8.

MELLÉKLETEK

91

8.1. A Ph.D. értekezés tézisei

92

8.2. Ph.D. thesis

100

8.3. A doktori értekezés tárgykörével kapcsolatos publikációk

108

8.4. A doktori értekezés tárgykörével nem kapcsolatos saját publikációk

110

8.5. A doktori értekezés tárgykörével kapcsolatos publikációk másolata

112

1 1. BEVEZETÉS

Az emlősök központi idegrendszerének (CNS) gyors ingerület-átvitelében meghatározó szerepet játszanak a serkentő, vagy más néven excitátoros aminosavak (excitatory amino acids, EAA’s). A serkentő aminosavak közül élettani és kórélettani szempontból egyaránt az L-glutaminsavat tekintik elsődleges jelentőségűnek.1 HOOC

COOH NH2

L-glutaminsav

Az L-glutaminsav (glutamát) az élővilágban elterjedten előforduló aminosav, amely nemcsak fehérjék, illetve peptidek alkotóelemeként, hanem szabad formában is nagy mennyiségben van jelen valamennyi sejttípusban. A szabad glutamát számos anyagcsere-folyamatban vesz részt és meghatározó szerepe van a központi idegrendszer működésében. Nélkülözhetetlen továbbá az emlékező és a tanuló funkciókban is. A serkentő aminosavak neurotranszmitter szerepe csak az 1980-as évek elejére vált általánosan elfogadottá.2 A glutamát neurotranszmitter szerepének jelentőségét érzékelteti az a becslés is, mely szerint a központi idegrendszerben a szinapszisok mintegy 70 %-a glutamáttal „működik”.3 Nagy lendületet adott a kutatásnak az a felismerés, hogy a glutamát rendszer károsodása szerepet játszhat számos idegrendszeri és pszichiátriai rendellenesség létrejöttében, úgymint az epilepszia, a Parkinson-, a Huntigton-, az Alzheimer-kór, a skizofrénia és más pszichikai trauma, illetve a gyógyszerfüggőség kialakulásában. Jelentős a szerepe a glutamátnak az ischaemiás állapotok okozta idegsejtpusztulásban is.4 A glutamát receptorokat két csoportba sorolják: ioncsatornákhoz kapcsolt ionotróp receptorokra,5 valamint a G-proteinnel, illetve a sejten belüli másodlagos hírvivő utakkal kapcsolt metabotróp receptorokra.6 Az ionotróp receptorok alcsoportjait exogén ligandumjaikkal (agonistáikkal) különböztetik meg és nevüket is ezekről a ligandumokról kapták (1. ábra):3,7

2 1. N-metil-D-aszpartáttal (1) szelektíven aktiválhatók az NMDA receptorok, 2. 2(S)-amino-3-(3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-il)propionsavval

(2)

szelektíven

aktíválhatók az AMPA receptorok,8 3. káinsavval (3) szelektíven aktíválhatók a kainát (KA) receptorok.

glutamát receptorok (GluR)

ionotróp receptorok (i-GluR)

NMDA

metabotróp receptorok (m-GluR)

AMPA

KA

OH R

HOOC

COOH

S

COOH

HOOC

COOH S

N NHMe

1

NH

NH2

O

2

3

1. ábra

Mielőtt az AMPA és a KA receptorokat megkülönböztették, együtt non-NMDA receptoroknak nevezték őket. Érdemes megjegyezni, hogy az AMPA és KA receptorokra történő felosztásnak ma még elsősorban csak molekuláris biológiai szempontból van jelentősége. Farmakológiailag az AMPA és a KA receptorok sok átfedést mutatnak, közösek az agonistáik és antagonistáik. A kainát receptorok pontos szerepe még kevéssé tisztázott. Jól ismert az AMPA receptorok szerepe olyan akut agyi károsodások esetén, mint az érelzáródás következtében kialakult ischaemiás állapot (stroke) vagy a baleseti agysérülés. Ilyenkor az elsődlegesen sérült agysejtekből glutamát szabadul fel és a nem károsodott szomszédos sejtek AMPA receptorait aktíválva nátrium- és kálcium-ion áramlást indít meg a sejtekbe, ami ahhoz vezet, hogy ezek a sejtek is elpusztulnak. A

3 károsodott agyterület tehát sokkal nagyobb lesz, mint amit az elsődleges károsodás indokol („excitotoxicitás”). Ezt a másodlagos károsodást lehet AMPA antagonistákkal kivédeni. Különösen előnyösek lehetnek ilyen esetben a nem-kompetitív AMPA antagonisták, amelyek nem versengenek a nagy koncentrációban jelenlévő glutamáttal, ezért alacsony koncentrációban is hatékonyak lehetnek. A 80-as évek elején a budapesti Gyógyszerkutató Intézetben (GYKI) felfedezték, hogy a GYKI-52466 5H-2,3-benzodiazepin típusú vegyület (4, 2. ábra), centrális görcsgátló és izomrelaxáns hatását az AMPA receptorok nem-kompetitív gátlása révén fejti ki.9 Ennek a felismerésnek a nyomán a GYKI-ben jelentős kutatások kezdődtek új, 2,3-benzodiazepin típusú AMPA receptor antagonisták felfedezésére. E munka kiemelkedő eredménye a talampanel (5, GYKI-53773), amelynek klinikai fejlesztése folyik jelenleg.

CH3

CH3

O

O

O

N

N O

O

N

N

NH2

NH2

4 (GYKI-52466)

5 (GYKI-53773) talampanel

CH3

2. ábra

A későbbiekben, részben a GYKI-tel együttműködve, az EGIS Gyógyszergyár Rt. is bekapcsolódott az AMPA antagonisták kutatásába. Ennek a jelentős kutatási területnek egyik részéhez tartozik a 2,3-benzodiazepinekkel rokon szerkezetű dihidroftalazin-származékok vizsgálata. Disszertációm első részében az új, ftalazin típusú, nem-kompetitív AMPA antagonisták szintézisére irányuló munkámat mutatom be. A második részben új, várhatóan pozitív AMPA modulátor (PAM) molekulák prekurzorainak szintéziséről számolok be. A pozitív AMPA modulátorok biológiai szerepét majd ott ismertetem.

4 2. ÚJ, NEM-KOMPETITÍV AMPA ANTAGONISTÁK SZINTÉZISE

Mielőtt saját munkám ismertetésére rátérek, összefoglalom azokat az irodalmi előzményeket, amelyek munkám célját meghatározták.

2.1. A nem-kompetitív AMPA antagonista 2,3-benzodiazepinek irodalma

A GYKI-ben, a Bevezetésben már említett GYKI-52466 (4) vegyület szerkezetéből kiindulva, a hatás-szerkezet összefüggéseket és a toxikológiai eredményeket

figyelembe

véve,

két

3,4-dihidro-2,3-benzodiazepin-származék

emelkedett ki: a 3-acetilcsoportot tartalmazó GYKI-53405 (6, 3. ábra), amelynek egyik enantiomerje a klinikai vizsgálaton lévő talampanel (5, 2. ábra), és a 3-metilkarbamoil szubsztituenssel rendelkező GYKI-53655 (7).10

CH3 O N O

R

N

NH2 6, GYKI-53405 (R: CH3CO) 7, GYKI-53655 (R: CH3NHCO) 3. ábra

Sokáig úgy tűnt, hogy a hatékony molekulák szerkezetének elengedhetetlen szerkezeti eleme a metiléndioxi-csoport és az 1-es helyzetű 4-aminofenil szubsztituens. Ennek figyelembevételével az EGIS-ben a 4-es helyzetű szubsztituens módosításával 8 típusú vegyületek és 3,4-dihidroszármazékaik előállításán kezdtek el dolgozni (4. ábra).11 A GYKI-53405 4-es helyzetben cianocsoporttal szubsztituált származéka, az

5 EGIS-8332 (9) az egyik leghatékonyabb vegyületnek bizonyult.12 Érdekes megemlíteni, hogy a GYKI-ben hatásosnak találták a 10 3-acetil-3H-2,3-benzodiazepint is.13

CN

R O

CH3 O

O N

O

O

8 1

N H

O

N

NH2

NH2

9, EGIS-8332

10

CH3

2

R: CH2NR R , CONR R N

CH3

N

NH2

2

N

N

N

1

O

O

,

N N

4. ábra

Ugyancsak a GYKI kutatói fedezték fel, hogy a metiléndioxi-csoport klóratomokkal helyettesíthető. A 7,8-diklórszármazékoknál is hatékonyabbak a 8-klórszármazékok, amelyek közül kiemelkedett a GYKI-54605, amelynek hatékony enantiomerje az R-(-)-GYKI-54315 (11, 5. ábra).14,15 CH3 O N N

Cl

NH2

11, GYKI-54315

5. ábra

CH3

6 Saját munkámmal párhuzamosan további lényeges új eredmények születtek az előzőekben említett kutatások folytatásaként, amelyeket a teljesség kedvéért megemlítek.

A

GYKI-ben

a 2,3-benzodiazepingyűrű c

oldalánál

különböző

azolgyűrűkkel kondenzált származékokat szintetizáltak, amelyek közül a 12 vegyület emelkedett ki.16,17 Az EGIS-ben jelentős új felismerés, hogy az aminocsoport orto-helyzetébe bevezetett metilcsoport (ld. 13) jelentősen javítja a molekula metabolikus sajátságait.18,19

N

O

CH3

CH3

O N N

Cl

X N

N N

Cl

N

CH3 Y

CH3

NH2

NH2

12, GYKI-47261

13, EGIS-11229

R

NH2 14 X, Y = H, OCH2O, CH3O R = H, Alk, COCH3, CONHAlk

6. ábra

Nyilvánvalóan a GYKI és az EGIS 2,3-benzodiazepin kutatásaitól „ihletve” olasz kutatók gyakorlatilag az összes fentiekben ismertetett molekula 4-on-származékát (14) elkészítették és hasonló receptoriális és farmakológiai hatásokat észleltek.20 A szintetikus munkákkal párhuzamosan folyt a 2,3-benzodiazepinek biokémiai és farmakológiai jellemzése. Megállapították, hogy ezek a vegyületek az AMPA receptoroknak egy ún. allosztérikus kötőhelyéhez kapcsolódva befolyásolják az ioncsatornák működését. A vegyületcsalád egyes tagjai, szelektivitásuk és egyedi hatásmódjuk miatt, referens vegyületekké váltak a glutamát receptorokkal kapcsolatos kutatásokban. Az

1-(4-aminofenil)-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek

(22)

általános

előállítását mutatja be a 7. ábra. A szintézis többnyire a megfelelő 15 fenil-acetonból indul. A 15 fenil-acetonból nyert 16 alkohol-származékot Friedel-Crafts jellegű reakcióval 17 izokrománná alakítják, amelyből diketonon (18), illetve a diketonból sav hatására keletkező pirílium-són (19) keresztül állítják elő hidrazinos gyűrűzárással

7 a 20 2,3-benzodiazepin alapvázat. A szintézis utolsó két lépése a 3,4-kettőskötés, majd a nitrocsoport redukciója. CH3

X

O Y 15 CHO CH3

X

X CH3

OH

NO2

CH3

X CrO3

O O

O

HCl Y

Y

Y

16

NO2

NO2

17 CH3

X

NH N Y

CH3

X

18

X CH3

NH2NH2

1. NaBH4 1. H2 / Pd

HX

N

+

O

N Y

Y

NH2

NO2

NO2

21

20

19

7. ábra

X

8

2.2. Célkitűzés

1996-ban a Symphony cég kutatói közzétették,21 hogy a SYM-2207 és a SYM-2206 jelű 1,2-dihidro-6,7-metiléndioxiftalazinjaik (22) nem-kompetitív AMPA receptor-gátlóknak bizonyultak (8. ábra). Szerkezeti hasonlóságuk a hasonló hatású 2,3-benzodiazepinekkel nyilvánvaló.

CH3 O O

N

O

Y

O N H

R

X

N

Cl

N

NR1R2

N

NH2

NH2

23, célvegyületeink X: H, Cl Y: H, CH3

22a SYM-2207 (R=Bu) 22b SYM-2206 (R= Pr)

8. ábra

A közlemény megjelenésekor úgy gondoltuk, csak mi vagyunk annak az információnak a birtokában, hogy a metiléndioxi-csoport – legalábbis a 2,3-benzodiazepinek esetében – egy vagy két klóratommal helyettesíthető anélkül, hogy az AMPA antagonista hatás elveszne. Ezért célul tűztük ki a 22 ftalazinok olyan analogonjainak szintézisét, amelyek a metiléndioxi-csoport helyén egy vagy két klóratomot tartalmaznak (23). Velünk párhuzamosan mások is dolgoztak AMPA antagonista 1,2-dihidroftalazinok szintézisén. Pei és munkatársai 6-fluor- és 6-metoxi-1,2-dihidroftalazinokat állítottak elő (24, 9. ábra).22 A GYKI-ben pedig a megfelelő benzodiazepinek analógiájára, a 25 általános képletű ftalazinokat szintetizálták. Ez utóbbiak azonban nem bizonyultak hatékonynak.23

9

CH3

N H

N R'

Z

N

O R

R

X

N N

N

Y

NH2

NH2 25 X, Y = O-CH2-O X = H, Y = Cl Z = N, CH R = alkil, aril

24 R = Et, Pr, Bu R'= F, OMe

9. ábra

Szintén AMPA antagonista ftalazinszármazékokra (26, 27) jelentett be szabadalmakat a Schering AG (10. ábra). 24,25

CH3 N

N

O NHCH3

N

O

N N

O

CH3O

Cl

NO2

26

27

10. ábra

2.3. Irodalmi eljárások 1-szubsztituált ftalazinok előállítására

Ftalazinokat leggyakrabban 1,2-diacilbenzolokból (28) hidrazinos gyűrűzárással állítanak elő. 1,2-Diacilbenzolokat etanolos közegben hidrazin-hidráttal reagáltatva 1,4-dialkil-26, 1,4-diaril-27,28 és 1-alkil-4-arilftalazinokat29,30 (29) kaptak jó termeléssel

10 (11. ábra). A reakcióban természetesen használhatók aldehidek31 és oxovegyületek prekurzorai (geminális dikloridok, 32 ketálok,21, 22 stb.) is. R1

R1 O

N2H4 / EtOH

N

O

reflux

N

R2

R2 29

28

11. ábra

Maga a gyűrűzárás igen egyszerű reakció. Az igazi szintetikus problémát az orto-diacilbenzol-származékok előállítása jelenti. Erre két út kínálkozik. Az egyik lehetőség, hogy a megfelelő szubsztituenseket (vagy prekurzoraikat) klasszikus aromás elektrofil szubsztitúciós reakciókkal vezetjük be az aromás gyűrűbe. Ennek a reakciótípusnak a hátránya, hogy a benzolgyűrűben lévő szubsztituensektől függően általában izomerek keveréke keletkezik és a kívánt orto-diszubsztituált-származék csak speciális esetekben nyerhető jó termeléssel. A másik, ma már szintén klasszikusnak számító lehetőség, az irányított orto-lítiálást követő funkciós csoport bevezetés. Természetesen ennek a módszernek az előfeltétele a lítiálást megfelelően irányító csoportok jelenléte a szubsztituálandó molekulában. Ha ezek megvannak, sok esetben regioszelektíven alakítható ki a kívánt új funkciós csoport. További szubsztituensek vezethetők be a ftalazin heterogyűrűjének szénatomjaira Grignard-reagensekkel vagy alkil-lítiumokkal. Mustafa és mtsai.33 1-alkil- és 1-arilftalazinokra (30) Grignard-vegyületet addícionáltak, majd a keletkezett dihidroszármazékot (31) kálium-hexacianoferrát(III)-tal ftalazinná (32) oxidálták és így a 4-es helyzetbe egy új szubsztituenst vezettek be (12. ábra).

11 R

R

R N N

1. Me2N(CH2)3MgCl

N

K3[Fe(CN)6]

N N

NH

2. H2O, H+ H

30

(CH2)3NMe2

(CH2)3NMe2 32

31 R= (CH2)3NMe2, Ph, 4-ClC6H4

12. ábra

Hasonlóképpen alkil-lítium vegyületek is addícionálhatók. Hirsch és Orphanos metil-lítiumot addícionáltak ftalazinra.34 A kapott 1-metil-1,2-dihidroftalazin (34) könnyen, a jelenlévő levegő oxigénjének hatására 1-metilftalazinná (35) oxidálódott (13. ábra).

N

1. CH3Li, THF, 0°C

N

2. H2O

NH

O2

N N

N

33

34

35

13. ábra

A SYM-2207 ftalazinvázának kiépítéséhez szükséges orto-dioxoszármazékot (39) a 36 brómvegyület lítiálását követő, 4-(difenilimino)-N-metoxi-N-metilbenzamiddal (38) történő acilezéssel kapták (14. ábra).21 36-ban a brómatom bevezetésére azért volt szükség, mert enélkül a lítiálás a metiléndioxi- és a ketálcsoport közötti helyzetbe történne (ld. később 26. ábra).35 A 39 benzofenon-származékot hidrazin-monohidrokloriddal reagáltatták és így egy lépésben kapták a 40 1-(4-aminofenil)ftalazin-származékot. Ezután az aminocsoportot acetilezték (41), majd metil-lítiumot addícionáltak a molekulára (42). A karbamoilcsoportokat izocianátokkal vezették be 42-be, majd a kapott 43 vegyületeket dezacetilezve nyerték a 22 célvegyületeket. A 24 jelű 6-metoxi- és a 6-fluorftalazin-származékot is ugyanígy állították elő.

12

N

O

CH3 OCH3

O

O BuLi / THF -78°C

O O

+ O N

Ph

O O O

Li

Br 36

37

Ph 38

64 %

O O O

NH2-NH2.HCl

O

O

39

94 %

O

O N N

O

Ph

N

40

Ac2O 85 %

N N

O

41 NHAc

NH2

Ph

CH3Li 4 ekv.

45 %

O O NH-R

N

86 %

N

O

43

NaOH / MeOH

82 %

O O

O

N

NH2 22a, SYM-2207: R = Bu 22b, SYM-2206: R = Pr

14. ábra

O NH N

O

42

NHAc

N

RNCO

NH-R

NHAc

13

2.4. A SYM-2207 új, klórral szubsztituált analogonjainak szintézise36

Amint már említettem, célul tűztük ki a 23 típusú klórral szubsztituált ftalazinok szintézisét. A 15. ábrán mutatjuk be retroszintetikus elemzésünket.

Y X

O N

X

N

Cl

N

NR1R2

N

Cl

NH2

NO2

23

44

X

CHO

CH3

X

O

Cl

Cl 46 X NO2

a

Cl

b

H

45

15. ábra

A 23 célvegyületeket 44 1-nitrofenilftalazinokból terveztük előállítani. A nitrocsoport redukcióját követően lényegében a SYM-2207 esetében megismert szintézisút járható. A 44 jelű vegyületek prekurzorai a 45 orto-dioxovegyületek. A 45a (X=Cl) diklórszármazék várhatóan könnyen előállítható klasszikus Friedel-Crafts kémiával:37,38 3,4-diklórtoluol (46a) nitrobenzoilezésével, majd a metilcsoport oxidációjával. A 46b (X=H) monoklórszármazék esetében a hasonló nitrobenzoilezés az

14 irodalom szerint izomerek keverékéhez vezet.39 Minthogy a munkánknak ebben a stádiumában nem tudtunk jobb, például lítiumorganikus szintézisutat javasolni, ennél a megoldásnál maradtunk. A 3,4-diklórtoluolból 4-nitrobenzoil-kloriddal végzett Friedel-Crafts reakcióval állítottuk elő a 47a jelű benzofenon-származékot (16. ábra). Ezt követően a metilcsoportot irodalmi analógiák alapján40,41 króm(VI)-oxiddal ecetsav-anhidrid jelenlétében oxidáltuk a megfelelő benzaldehid-diacilállá (48a). A diacilált hidrazin-monohidráttal reagáltatva megkaptuk a 44a ftalazinszármazékot.

O

CH3

Cl

O2N

Cl

AlCl3 53 %

Cl

CrO3 CH3

Cl

O

Cl

CH(OAc)2

Ac2O, H2SO4 Cl 42 %

O

Cl

46a

NO2

NO2

47a

48a H2N-NH2

91 %

Cl

N N

Cl

NO2 44a

16. ábra

4-Klórtoluolból (46b) kiindulva a Friedel-Crafts benzoilezés az irodalomban leírtakkal

megegyezően

két

terméket

(47b

és

49,

17.

ábra)

szolgáltatott

(a metilcsoporthoz, illetőleg a klórhoz képest orto-benzoilezett-származékot) 1:1 arányban.

15

CH3

Cl

AlCl3

O

Cl

O

H3C

+

61 %

Cl

Cl

CH3

O O2N

46b NO2

NO2 47b

49

CrO3 Ac2O, H2SO4

N N

Cl

CH(OAc)2

H2N-NH2 33 %

44 %

O

Cl

NO2

NO2

44b

48b

Cl

+

O

(AcO)2HC

NO2 50

17. ábra

A két vegyületet nem tudtuk kristályosítással elválasztani, sem a Friedel-Crafts acilezés, sem a metilcsoport oxidációja után. Hidrazinos gyűrűzárásra viszont csak a 48b vegyület képes, az 50 pedig nem. A rosszul oldódó 44b ftalazin a reakcióelegyből kikristályosodott. 23a-e célvegyületeinket a következőképpen állítottuk elő: 44 ftalazint nátrium-tetrahidridoboráttal az 51 jelű 1,2-dihidrovegyületetté redukáltuk (18. ábra). A 2-es pozícióban a karbamoilcsoport kialakítására új módszert alkalmaztunk, amely kutatócsoportunkban, az oxindolok N-karbamoilezésénél már bevált.42 51 vegyületet N-fenoxikarbonileztük, majd a megfelelő 52 vegyület nitrocsoportját katalitikus hidrogénezéssel

redukáltuk.

Ezután

53

N-fenoxikarbonil-csoportját

különböző

aminokkal reagáltatva 23a-e célvegyületekhez jutottunk. Módszerünkkel – a 22 (SYM-2206, 2207) vegyületek előállításakor alkalmazott izocianátos eljárással21,22 ellentétben (14. ábra) – nemcsak N-szubsztituált, hanem N,N-diszubsztituált karbamoilszármazékok is előállíthatók.

16

NaBH4

X

N

Cl

X

MeOH, CH2Cl2

N

64-87 %

NH N

Cl

Cl-COOR vagy Ac2O 79-89 %

O X

N N

Cl

NO2

NO2

NO2

44

51

52 H2, Pd/C

81-98 %

O X

N

O X

NR1R2

N

HNR1R2

N

Cl

R

N

Cl

61-96 %

NH2

NH2

23a-e

53

44, 51

X

52, 53

X

R

23

X

R1

R2

a

Cl

a

Cl

OPh

a

Cl

H

Bu

b

H

b

Cl

OEt

b

Cl

H

Pr

c

H

Me

c

Cl

H

d

H

OPh

d

Cl

–(CH2)4–

e

H

H

Bu

18. ábra

Érdekes megemlíteni, hogy a megfelelő etoxikarbonil-származék (53b) nem alkalmas az N-karbamoilcsoportok kialakítására, miként ezt az oxindolok esetében is tapasztalták kutatócsoportunkban. A 23f-i ftalazinok 1-metilcsoportját az irodalomból ismert módon,21,22,34 metil-lítium addíciójával vezettük be (19. ábra). Minthogy a nitrocsoport alkil-lítiumokkal általában nem kompatibilis, először 44-et vaspor és tömény sósav jelenlétében

R

17 redukáltuk, majd az aminocsoportot ecetsav-anhidriddel acetileztük (55). Ezt követően metil-lítium addícióval megkaptuk az 56 1-metil-1,2-dihidroftalazin-származékot, amelyet – a korábbiakat figyelembe véve – klórhangyasav-fenilészterrel acileztünk. Az 57 fenilészter-származékokat aminokkal reagáltattuk, végül pedig az acetil-védőcsoportot eltávolítva megkaptuk a célvegyületeket (23f-i). X Cl

N

Fe / cc. HCl EtOH

X

N

61-85 %

Cl

N

Ac2O / MeOH

N

74-84 %

X

N N

Cl

NO2

NH2

NHAc

44

54

55 MeLi / THF

Me X

Me

O X

N

N

NR1R2

N

Cl

Cl

NH N

Cl

HNR1R2 74-97 %

62-75 % NHAc

NHAc

57

56

32-93 %

Me X

X

OPh

ClCOOPh TEA THF

58

NaOH H2O

Me

N

Cl

NHAc

O

51-68 %

O N N

NR1R2

44, 54-57

X

23, 58

X

R1

R2

a

Cl

f

Cl

H

Bu

b

H

g

Cl

H

h

Cl

-(CH2)4-

i

H

H

NH2 23f-i

19. ábra

Bu

18 Összefoglalva elmondhatjuk, hogy sikerrel valósítottuk meg a SYM-2207 klórral szubsztituált analogonjainak a szintézisét. Eljárásunkkal nemcsak N-szubsztituált, hanem N,N-diszubsztituált karbamoil-származékokat is elő tudtunk állítani. A biológiai vizsgálatra küldött vegyületeink AMPA antagonista hatása sajnos nem igazolta várakozásunkat, farmakológiai hatásuk elmaradt a SYM-2207 (22a) vegyületétől, amely a munkát iniciálta.

19 3. ÚJ, POZITÍV AMPA MODULÁTOROK PREKURZORAINAK SZINTÉZISE

A következőkben ismertetendő szintetikus munka távolabbi célja új pozitív AMPA modulátorok előállítása volt. Szabadalmi okokból azonban csak a célmolekulák prekurzorainak szintézisét ismertetem, megjegyezve, hogy a munkának ez a része tartalmaz kémiai újdonságokat.

3.1. A pozitív AMPA modulátorok szerkezete, biológiai szerepe43

Az előzőekben (ld. Bevezetés) ismertettem az ionotróp glutamát receptoroknak ischaemiás állapot vagy baleseti agyi sérülés következtében kialakuló, túlzott aktiválása által okozott agyi károsodást. Ugyanakkor ismert tény, hogy a glutamáterg funkciónak a korral vagy betegségekkel járó csökkenése szintén komoly zavarokat okoz, különösen a memóriában és a tanulási készségben. Felismerték, hogy vannak olyan molekulák, amelyek az AMPA receptorok allosztérikus kötőhelyeihez kapcsolódva megnövelik az AMPA agonisták hatását (pozitív AMPA modulátorok, PAM) és ily módon a glutamáterg funkciót javítva jó hatással vannak a memóriára és a tanulási készségre. Elsőként az aniracetam (59) nootróp gyógyszer kapcsán (20. ábra) fedezték fel, hogy potencírozza az AMPA receptor közvetítette serkentő szinaptikus potenciálokat és az agonistával kiváltott AMPA receptor mediálta sejtválaszokat.44 Mindebből feltételezték, hogy az aniracetam memóriajavító hatása mögött az AMPA receptorok pozitív modulálása állhat.45 Az aniracetam nem túl hatékony AMPA modulátor, ezért a Cortex Pharmaceuticals cég számos új vegyületet állított elő, amelyek szerkezetileg az aniracetamhoz hasonlítanak, de metabolikusan stabilisabbak.46 E csoportból kiemelkedett az 1-BCP (vagy BA-14, 60) és a CX-516 (vagy BDP-12, 61) jelű. Ezek a vegyületek azóta is a legrészletesebben vizsgált pozitív modulátorok.47

20 O

O

O

O

N

N

N

N

O

MeO

N

60 1-BCP(BA-14)

59 aniracetam

O Cl

O

O

O S

N

61 CX-516 (BDP-12)

O

H2NO2S

S

Cl

N H

O

NH

Cl

O S

O Cl

NH

O S

NH H

N H

62 diazoxide

N H

63 cyclothiazide

N

64 IDRA 21

65 S-18986

20. ábra

A pozitív modulátorok másik csoportját az 1,2,4-benzotiadiazinok alkotják. A diazoxide (egy egyébként értágítóként használt hatóanyag, 62) volt a csoport prototípusa (lead vegyülete), melyről kiderült, hogy jelentősen növeli az AMPA közvetítette sejtáramokat és a szinaptikus potenciálokat.48 A diazoxide-dal azonos alapvázat tartalmazó, jelenleg diuretikus gyógyszerként alkalmazott cyclothiazide (63) az egyik leghatékonyabb és legalaposabban vizsgált pozitív AMPA modulátor.49 Ezeknek a vegyületeknek a mintájára szintetizálták a szintén hatékony IDRA 2150 (64) és az S-1898651 (65) vegyületeket. Újabban

néhány

nyíltláncú

szulfonamid-származék

is

pozitív

AMPA

modulátornak bizonyult.52

3.2. Célkitűzés

A fentiekben bemutatott pozitív AMPA modulátor 1,2,4-benzotiadiazinok szerkezetéből kiindulva olyan klórral szubsztituált benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos

vegyületek

szintézisét

terveztük,

amelyekben

a

heterogyűrű

szulfonilcsoporttal és egy szénatommal kapcsolódik az aromás gyűrűhöz (66, 21. ábra).

21

Cl

O

O

Cl

S

O

O S

Cl O

66

R

67 R Cl

Cl

Li O

O O 68

R

69

R

21. ábra

Ezeknek a heterociklusos vegyületeknek potenciális prekurzorai a 67 típusú, orto-helyzetben klórszulfonilcsoportot tartalmazó ketonok. A 67 típusú vegyületek előállítására az irodalomban csak néhány egyedi példa található.53 Szélesebb körben használható szintézismódszer nem ismert. Lehetőségeinket átgondolva arra a döntésre jutottunk, hogy a 67 típusú vegyületeket lítiumorganikus úton kíséreljük meg előállítani a viszonylag könnyen hozzáférhető 69 acetofenonokból, a megfelelő ketálok orto-lítiálásával kapott 68 vegyületeken keresztül. Ennek értelmében célul tűztük ki a klórral szubsztituált acetofenon-ketálok lítiálásának tanulmányozását és a lítiumvegyületeken keresztül a megfelelő orto-helyzetben szulfonilcsoportot tartalmazó acetofenon-származékok előállítását.

3.3. Benzol-származékok lítiálásának rövid áttekintése

Jól ismert, hogy a benzolgyűrű heteroatomot is tartalmazó szubsztituensei (directed metalation groups, DMG’s) elősegítik, hogy egy alkil-lítium reagenssel a szubsztituenshez képest orto-helyzetben proton–lítium csere menjen végbe (22. ábra).54,55

22 DMG

DMG

Li δ+

-RH

R δ−

H

DMG

Li

δ+ δ− E X (-LiX)

DMG

E

22. ábra

A heteroatom hatását egyrészt elektronvonzó sajátságával magyarázzák, amely megnöveli az orto-helyzetű protonok savasságát, másrészt pedig azzal, hogy koordinálni képesek a lítiáló ágenst, ezáltal elősegítve az orto-helyzetű proton–lítium cserét. A két hatás együtt általában igen jó regioszelektivitást eredményez. A lítiált vegyületeket különböző elektrofilokkal reagáltatva, a szubsztituensek rendkívül széles körét vezethetjük be a DMG-csoporthoz képest orto-helyzetbe, lehetőséget adva ezzel – többek között – új gyűrű anellálására.56 Ha egy aromás gyűrűhöz több orto-irányító csoport is kapcsolódik, akkor általánosságban azt mondhatjuk, hogy a szubsztituensek relatív irányító képessége dönti el a lítiálás eredményét. Regioszelektív lítiálást ilyenkor vagy akkor várhatunk, ha az egyik szubsztituens irányító képessége jelentősen dominál, vagy ha a szubsztituensek ugyanabba a pozícióba irányítanak (23. ábra).

DMG 1

1

DMG 1

DMG DMG 2

DMG 2 DMG 2

70

71

23. ábra

72

23 A lítiálás helyét azonban – a csoportok minőségén túl – a lítiáló ágens minősége, az oldószer, az alkalmazott hőmérséklet és reakcióidő, tehát kinetikai és termodinamikai tényezők bonyolult rendszere is befolyásolja. A para-diszubsztituált vegyületek (70) irányítási szabályait sokat vizsgálták többek között azzal a céllal is, hogy valamiféle hierarchiát állítsanak fel az orto-irányító csoportok között.54,55,57 Ezek a vizsgálatok igen sok ismerettel gazdagították a szerves lítium kémiát, a kapott eredmények azonban értelemszerűen csak „tájékoztató jellegűek”, az adott reakciókörülményekre és lítiáló ágensekre érvényesek. Az orto-diszubsztituált vegyületek (71) lítiálása esetében a legnehezebb „megjósolni” mi is fog történni a lítiálás során. A két irányító csoport és a lítiáló ágens kölcsönhatása gyakran nem várt reakciókhoz vezet, amely pl. valamelyik irányító csoport átalakulásával is jár.58 A tapasztalatok szerint a meta-diszubsztituált vegyületek (72) esetében a legbiztosabb a várható eredmény: a lítiálás leggyakrabban a két csoport közös orto-helyzetébe történik. Bizonyos esetekben, a reagens megfelelő megválasztásával azonban elérhető az is, hogy a lítiálás ne a köztes pozícióban, hanem valamelyik irányító csoport másik oldalán történjen. Ezt úgy is elérhetjük, hogy először a köztes pozícióba védőcsoportot (pl. trimetilszililcsoportot) viszünk be.59 Az irodalom a ketálcsoportot a gyenge, a klóratomot a közepes erősségű orto-irányító csoportok közé sorolja.54

3.4. Benzaldehid-acetálok és acetofenon-ketálok lítiálása az irodalomban Narasimhan60 az acetofenon etilén-ketálját (73, 24. ábra) butil-lítiummal éterben, szobahőmérsékleten lítiálva, majd benzofenonnal reagáltatva 15%-os termeléssel kapta a 75 tercier-alkoholt. A lítiálási reakcióban a ketál bomlását is megfigyelte.

24 Ph

Ph

Li OH

BuLi / Et2O

O

O

O

15 %

25 °C, 3h

O

PhCOPh

O

73

O 75

74

24. ábra

Japán kutatók61 m-benziloxiacetofenon-ketált (76) lítiáltak (25. ábra), majd metil-kloroformáttal reagáltattak és így 81 %-os termeléssel kapták a két irányító csoport között szubsztituált terméket (77). OBn

OBn COOCH3

1. BuLi / toluol / 25 °C O O

O

2. ClCOOCH3 81 %

O 77

76 25. ábra

Plaumann és mtsai. az egy vagy két metoxi- és metiléndioxi-csoporttal szubsztituált benzaldehid-dimetilacetálok lítiálását vizsgálták. Butil-lítiummal egyedül a 3,4-dimetoxi- és a metiléndioxi-származékot (78a és 78b) sikerült jó termeléssel metallálniuk (26. ábra).

R1

1. BuLi / Et2O 78a: -78°C 78b: -78 -› 0°C

R2 OMe

R1 R2

E OMe

2. elektrofil reagens

OMe

OMe

78a: R1, R2 = OMe 78b: R1 + R2 = OCH2O

79a: 81-90% 79b: 60-90% 26. ábra

25 A m- és a p-metoxiszármazékok (78c és 78d) esetében regioszelektív lítiálást csak terc-butil-lítium használatakor kaptak.

R1

R1

R2 OMe

1. terc-BuLi / Et2O 78c: -78°C 78d: -23°C

R2

E OMe

2. elektrofil reagens OMe 1 2 78c: R = OMe, R = H 78d: R1 = H, R2 = OMe

OMe 79c: 22-40 % 79d: 41-68 %

27. ábra

Hasonló eredményre jutottak olasz kutatók62 1991-ben. A 3,4-dimetoxi- (80a), a 3,4-metiléndioxi- (80b) és a 4-klór-3-metoxibenzaldehid-dimetil-acetált (80c) butil-lítiummal, 0 °C-on, 1 órát kevertették, majd széndioxiddal reagáltatták, végül sósavval kezelték (28. ábra). Így nyerték a 81 ftalidszármazékokat. A 3-metoxiszármazék (80d) hasonló körülmények között nem eredményezett terméket, és 24 órás reakcióidő után is csak gyenge termeléssel kapták 81d-t. OR1

1. BuLi / dietil-éter / 0°C 80a-c: 1h R2 80d: 24h

R2

OR1

O

O

OMe 2. CO2 3. HCl

OH

OMe 80a: R1= Me, R2= OMe 80b: R1+R2= OCH2 80c: R1= Me, R2= Cl 80d: R1= Me, R2=H

81a: 95 % 81b: 51 % 81c: 68 % 81d: 20 %

28. ábra

Bridges és munkatársai63 p- és m-fluorbenzaldehid-származékokat (82 és 84) lítiáltak TMEDA (N,N,N’,N’-tetrametil-etiléndiamin) jelenlétében (29. ábra). A para-származék esetében a fluor melletti orto-helyzet lítiálódott, a m-fluorszármazék esetében a lítiálás a két irányító csoport közé történt.

26

CHO F

1. BuLi / TMEDA / THF / -78 °C O 82

F

2. DMF

O 49 %

O

83

F

O

F CHO

1. BuLi / TMEDA / THF /-78 °C O 84

2. DMF

O 91 %

O

O

85

29. ábra

Olasz kutatók írták le a 86, metoxicsoportokat tartalmazó dezoxibenzoin-ketálok lítiálását.64 A lítiálás 0 °C-on a metoxi- és az 1,3-dioxolán-2-il-csoport közé történt, a két metoxicsoportot tartalmazó gyűrűbe (30. ábra). OMe

OMe MeO

MeO O

Li

BuLi / Et 2O

O

0°C O

O

MeO

MeO 86

87

30. ábra

Abban az esetben is a két metoxicsoportot tartalmazó gyűrűbe történt a lítiálás, ha a 3,4-dimetoxifenil- és a 1,3-dioxolán-2-il-csoport között egy metiléncsoport helyezkedett el (31. ábra).

27 OMe

OMe

MeO

MeO

Li

BuLi / Et 2O O

O

0°C

O

O

MeO

MeO 88

89

31. ábra

Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a benzaldehid-acetálok és az acetofenon-ketálok lítiálásának irodalma szegényes. Általában elmondhatjuk, hogy az acetál-, illetve a ketálcsoport egy hozzá képest meta-helyzetű irányító csoporttal együttműködve jó lítiálásokat eredményez a köztes helyzetbe. Egyéb szubsztitúciós minta jó kitermelésű lítiálására kevés példa van.

3.5. Klórbenzolok lítiálása az irodalomban A klór orto-irányító képessége régóta ismert és alaposan tanulmányozott54,55 jóllehet ezt sokáig csak polihalogénezett klórszármazékok65 esetében, illetve más orto-irányító csoportokkal együtt vizsgálták.66,67 A klórral szubsztituált aromás vegyületek lítiálását nehézkesnek tartották. Egyrészt magasabb hőmérsékleten konkurens reakcióként végbemehet a klór–lítium csere (91), másrészt az elsődlegesen képződött orto-lítiált klórvegyületből (92) –50 °C felett lítium-klorid eliminálódik, arint képezve (93, 32. ábra).68 Néha ezt a reakciót tudatosan is felhasználják cikloaddíciós reakció reagensének generálására.

Li R

Cl

BuLi

Cl BuLi

R

- LiCl R

R

Li 91

90

92

32. ábra

93

28 Sokáig azt feltételezték, hogy az o-lítio-klórbenzol a klórbenzol butil-lítiumos metallálásával nem állítható elő, mert a lítiálás olyan hőmérsékleten játszódik le, ahol már az arinképződés (93) a meghatározó. Ezért az o-lítio-klórbenzolt (95) először o-bróm-klórbenzolból (94) állították elő bróm–lítium cserével, mivel ez a reakció már – 100 °C-on lejátszódik (33. ábra).69

Cl

Br

Cl

BuLi / THF -100 °C

Li 95

94 33. ábra

Klórbenzolból a sokkal reakcióképesebb szek-butil-lítiummal Iwaonak sikerült előállítania o-lítio-klórbenzolt (34. ábra).70

Cl

Cl

szek-BuLi / THF / -105° / 3 h

Li 95

96 34. ábra

A 2-klóranizol (97) és a 2-klór-(terc-butil-dimetilszililoxi)benzol (99) esetében a fentiekkel hasonló körülmények között a klór mellé történt a lítiálás (35. ábra). MeO

MeO Cl

Cl

szek-BuLi / THF / -105 oC / 2h

Li 98

97

terc-BuMe2SiO

terc-BuMe2SiO Cl

Cl

szek-BuLi / THF / -105 oC / 2h

Li 100

99

35. ábra

29 3-Klóranizol (101) lítiálásakor (36. ábra) a köztes pozíció metallálódott, míg a hasonló terc-butil-dimetilszililoxi-származék (103) esetén – a sztérikus gátlás miatt – a klór nem közös orto-helyzete. Cl

Cl szek-BuLi / THF/ -105 oC / 1 h Li

MeO

MeO

101

102 Li Cl

Cl

szek-BuLi / THF/ -105 oC / 3 h

terc-BuMe2SiO

terc-BuMe2SiO

103

104

36. ábra

4-Klóranizol (105) lítiálásakor (37. ábra) a metoxicsoport mellé történik a metallálás. Az előző példához hasonlóan, a terc-butil-dimetilszililoxi-származék (107) esetén a klór mellé metalláltak. Cl

Cl

Li szek-BuLi / THF / -105 oC / 1 h

MeO

MeO 106

105

Li Cl

Cl

szek-BuLi / THF / -105 oC / 2 h

terc-BuMe2SiO

terc-BuMe2SiO 107

108

37. ábra

4-Klóranizolt már Iwao előtt is metalláltak butil-lítium alkalmazásával dietil-éteres közegben.71,72 Ezekben az esetekben is a metoxicsoport mellé történt a lítiálás közepes termeléssel (56 %). Lényegesen javítható a metoxicsoport mellé történő lítiálás termelése (86-88 %), ha oldószerként dietil-éter helyett 1 mól tetrahidrofuránt

30 tartalmazó ciklohexánt használnak.68c Slocum mutatott rá, hogy csak tetrahidrofuránt alkalmazva a klór mellé metallált termék (110) is keletkezik és a reakciókörülmények között (butil-lítium, tetrahidrofurán, 25 °C) arin vegyületen keresztül (111) dimerszármazék (112) képződik (38. ábra). Összehasonlítva az anizol és a 4-klóranizol azonos körülmények között végzett metallálását, azt tapasztalták, hogy a 4-klóranizol sokkal gyorsabban lítiálódik.

OMe

OMe

OMe E-X

Cl

Cl

Li

E

Cl 109

106

105 BuLi / THF 25°C

OMe OMe OMe

OMe

Cl Cl

Li 110

112

111

38. ábra

Kress és mtsa73 m-diklórbenzolt (113) butil-lítiummal, –70 °C-on jó termeléssel a köztes pozícióba metalláltak (39. ábra). Különböző elektrofilekkel 78-92 %-os termeléssel nyerték a megfelelő származékokat. Magasabb hőmérsékleten (–45 °C felett) lítium-klorid eliminációval képződött termék keletkezését észlelték. E Cl

Cl

1. BuLi / THF / -70 °C

Cl

Cl

2. elektrofil reagens 78-92 % 113

114

39. ábra

31 Bridges és mtsai.74 p-fluor-klórbenzol (115) lítiálásakor lítium-diizopropilamid (LDA) használata esetén azt tapasztalták, hogy nagyrészt 2-fluoro-5-klórbenzoesav (116) keletkezett, de 1 %-ban a klór melletti pozíció is lítiálódott (117, 40. ábra). Schlosser nemcsak nagyobb termelést, de teljes regioszelektivitást is észlelt kálium-terc-butilát – butil-lítium (LICKOR) használatakor.75 F

F

F

COOH

+ COOH Cl

Cl

Cl

115

116

117

n-BuLi / LDA

57 %

1%

n-BuLi / terc-BuOK

86 %

0%

40. ábra

Schlosser és mtsai76 klór-trifluormetilbenzolokat lítiáltak. Az o- és a p-klór-trifluormetilbenzolok esetében (118 és 120, 41. ábra) butil-lítiumot és TMEDA-t használva minden esetben a klór mellé történt a lítiálás jó termeléssel. CF3

CF3 Cl

BuLi / TMEDA / THF -75 oC

Cl

76 %

Li 119

118

CF3

CF3 BuLi / TMEDA / THF -75 oC 67 %

Li

Cl

Cl

120

121

41. ábra

32 A

m-klór-trifluormetilbenzol

(122)

már

TMEDA

használata

nélkül

is

reakcióképesnek bizonyult. Butil-lítium használatakor a metallálás a köztes pozícióba történt (42. ábra). A klór másik, nem köztes pozíciójába történt a metallálás szek-butil-lítium használata esetén. CF3

CF3 Li

BuLi / THF / -75 oC Cl

80 %

Cl 123

122

CF3

CF3 szek-BuLi / THF / -75 oC Cl

67 %

Cl Li 124

122

42. ábra

Összefoglalva elmondható, hogy a klórral szomszédos helyzetbe csakis –78 °C-on vagy alatta lehetséges lítiálni és az elektrofillal történő reakció közben sem emelkedhet jelentősen a hőmérséklet, mert az a lítiumvegyület bomlásához vezet.

33

3.6. Új, orto-funkcionalizált acetofenon-származékok előállítása77

Az irodalmi adatok ismeretében reálisnak tűnt, hogy terveinknek megfelelően elkezdjük a klórral szubsztituált acetofenon-ketálok lítiálására irányuló kísérleteinket. A szubsztituált acetofenonokat (125a-f) vagy a kereskedelmi forgalomból vásároltuk (125a, 125b, 125f), vagy az irodalomból ismert módszerekkel állítottuk elő (125c78, 125d79, 125e80), majd az irodalomból ismert módon 126 etilén-ketálokká alakítottuk (43. ábra).81 Ez utóbbiak közül a 126a,82,83 és a 126f84 az irodalomból ismert, a többi vegyület új.

R1

R1

R2

R2

etilénglikol O

R3

O

p-toluolszulfonsav / toluol

R4

R3

125a-f

O R4

126a-f

R

1

R

2

R

3

R

4

126 (%)

a

H

Cl

H

Me

91

b

H

Cl

H

Et

97

c

Cl

Cl

H

Me

91

d

Cl

Cl

H

Et

90

e

Cl

Cl

Me

Me

86

f

Cl

H

H

Me

83

43. ábra

Elsőként a p-klóracetofenon-ketált (126a) lítiáltuk (44. ábra). A reakciót 1,6 mólnyi butil-lítiummal, tetrahidrofuránban, 0 °C-on végeztük. Két órás reakcióidő után a kapott szuszpenziót szárazjégre öntöttük. Jó termeléssel (91 %) kaptuk a 128a karbonsavszármazékot.

34 Cl

BuLi O

Li

Cl

elektrofil reagens

E

Cl

O

THF / 0°C

O R4

O

O R4

126a,b

O R4

127a,b

4

128a,b 129a,b 130a 131a

R

128 (%)

129 (%)

130 (%)

131 (%)

a

Me

91

67

95

74

b

Et

84

64

–

–

(E = COOH) (E = SO2Cl) (E = CH3) (E = CHO)

44. ábra

Már az a tény, hogy jó termeléssel és 0 °C-on lítiáltunk, arra utalt, hogy a lítiálás csakis a ketálcsoporthoz képest orto-helyzetben mehetett végbe, hiszen az o-lítioklórbenzolok ezen a hőmérsékleten nem stabilisak. Mivel a 128a,b-131a termékek 1HNMR spektruma nem bizonyította egyértelműen, hogy a klóratom vagy az 1,3dioxolán-2-il-csoport mellé történt-e a lítiálás, a 128a karbonsav szerkezetét kémiailag is igazoltuk. 128a vegyületből előállítottuk a 2-acetil-5-klórbenzoesavon85 (132) keresztül a megfelelő ftalidszármazékot (133, 45. ábra), amely vegyület jellemzői megegyeztek az irodalomban leírtakkal.86

O

Cl

Cl

COOH

COOH

10 % HCl oldat

O

O O

128a

132

Cl 1. NaBH4, MeOH

O

2. 10 % HCl oldat 133

45. ábra

A 126b p-klórpropiofenon-származék lítiálása és ezt követő funkcionalizálása hasonló eredményre vezetett (128b).

35 A 129 szulfonil-kloridokat irodalmi analógia alapján87 úgy kaptuk, hogy a 127 lítiumvegyületeket kéndioxiddal reagáltattuk, majd az izolált lítium-arilszulfinátokat szulfuril-kloriddal kezeltük. A 127a lítiumvegyület metil-jodiddal reagáltatva a 130a metilezett-származékot, dimetil-formamiddal a 131a aldehidet adta. Ezek után már nem volt meglepő, hogy mindazokban az esetekben, amikor a ketálhoz képest meta helyzetben volt egy klóratom (126c-f, 46. ábra), a többi szubsztituenstől függetlenül a lítiálás jó termeléssel a köztes szénatomon történt. Ekkor a lítiálást –78 °C-on kellett végeznünk a lítium-klorid elimináció elkerülése végett. A különböző elektrofilekkel végzett reakciók után kapott 128c-f, 129c-f és 130c,e vegyületek szerkezetét 1H-NMR spektrumuk igazolja.

Cl

Cl R2

R2

Cl Li

elektrofil reagens

BuLi O

R3

R2

E

O

THF / -78°C

O R4

R3

O

O R4

R3

127c-f

126c-f

3

4

O R4

128c-f (E = COOH) 129c-f (E = SO2Cl) 130c,e (E = CH3)

R

2

R

R

128 (%)

129 (%)

130 (%)

c

Cl

H

Me

91

87

69

d

Cl

H

Et

79

84

–

e

Cl

Me

Me

72

65

71

f

H

H

Me

74

74

–

46. ábra

Végeredményben az általunk vizsgált acetofenon-ketálok lítiálása mindig az 1,3-dioxolán-2-il-csoport mellé történt. Sikerült tehát a tervezett, az acetofenon karbonilcsoportjának orto-helyzetében funkcionalizált (elsősorban is az o-klórszulfonil) vegyületeket előállítanunk. Az irodalmi adatok fényében a 126a,b para-diszubsztituált vegyületek lítiálásakor észlelt regioszelektivitás mindenképpen meglepő. Nem várható, hogy az 1,3-dioxolán-2-il-csoport ennyivel erősebb irányító a klórnál. Ezt a jelenséget a következő fejezetben

36 ismertetendő, a benzofenon-ketálok lítiálásnál szerzett tapasztalatainkkal tudjuk megmagyarázni. Itt

említem

meg,

hogy

a

128

orto-acilbenzoesav-

és

a

129

orto-

-acilbenzolszulfonsav-klorid-származékokból célkitűzésünknek megfelelően számos heterociklust állítottunk elő, amiről szabadalmi okokból részleteket nem írhatok.

37

3.7. Új, orto-funkcionalizált benzofenon-származékok előállítása88

Az acetofenon-ketálok lítiálásának sikere és az ezekből a származékokból nyert kedvező farmakológiai hatású heterociklusok arra buzdítottak minket, hogy megkíséreljük benzofenon-ketálok lítiálását és hasonló funkcionalizálását is. Számos olyan heterociklusos gyógyszer és gyógyszerjelölt molekula ismert ugyanis, amelyek difenilmetán szerkezeti részt tartalmaznak (47. ábra). Ilyen pl. a diazepam89 (134 és a hasonló anxiolitikus 1,4-benzodiazepinek), a tofisopam90 (135 és a hasonló, nemszedatív anxiolitikus 2,3-benzodiazepinek), a fenoldopam91 (136, dopamin antagonista vérnyomáscsökkentő), a BM 21.129892 (137, HIV-1 reverz transzkriptáz inhibítor) és az előzőekben

már

említett

talampanel

(5

és

más

AMPA

antagonista

2,3-

-benzodiazepinek), valamint a SYM-2207 (22a és más AMPA antagonista 1,2-dihidroftalazinok). O N

MeO N N

Cl

N

MeO

R1 R2

E

OMe MeO 134 diazepam

O

135 tofisopam

Cl O

HO NH

R4 R3

N

HO S

HO 136 fenoldopam

137 BM 21.1298

47. ábra

138

38 A

difenilmetán

szerkezeti

elemet

tartalmazó

heterociklusos

vegyületek

szintézisének a kulcsintermedierjei a benzofenon karbonilcsoportjához képest orto-helyzetben megfelelő funkciós csoportot tartalmazó 138 típusú vegyületek. Ilyen, az irodalomból ismert poliszubsztituált benzofenonok szintézise általában hosszadalmas és az elérhető vegyületek szubsztituenseinek helyzetét és minőségét erősen korlátozza az alkalmazott aromás elektrofil szubsztitúciós reakciók regiokémiája. Azt reméltük, hogy az acetofenon-ketáloknál alkalmazottakhoz hasonló lítiumorganikus módszerekkel, benzofenon-ketálokból is olyan orto-difunkcionalizált vegyületeket

állíthatunk

elő,

amelyek

alkalmasak

arra,

hogy

különböző

heterociklusokká építsük tovább őket. Nyílvánvaló „nehezítés” az acetofenon-ketálokhoz képest, hogy a benzofenon-ketálok lítiálása esetében nemcsak az egyazon fenilgyűrűn található szubsztituensek, hanem a két aromás gyűrű is konkurál a lítiumért. A benzofenon-ketálok lítiálására legjobb tudomásunk szerint nincs irodalmi példa. A legközelebb álló szubsztrátumok, amelyek lítiálását vizsgálták a már említett dezoxibenzoin-ketálok (30., 31. ábra). Ezekben a molekulákban szintén két szubsztituált fenilcsoport versenyez a lítiumért, helyzetük a ketálcsoporthoz viszonyítva azonban eltérő. A szubsztituálni kívánt ismert 139a,93,94 139c, 139e,95 139g,96 139h, 139i,97 139j,98 139k,99 139l,100 139m,101 139n,102 139p,103 139q104 és a 139s benzofenonokat az irodalomban leírt módon szintetizáltuk. Az új 139b, 139d, 139f és 139r benzofenonokat Friedel-Crafts acilezéssel állítottuk elő. A

139a-s

benzofenon-származékokból

az

acetofenonoknál

megismert

módszerekkel állítottuk elő a 140a-s etilén-ketálokat jó termeléssel (48. ábra). Ezek mind új vegyületek.105

39 R1

R1

R2

R2

etilénglikol

O O

p-toluolszulfonsav / toluol O

R4

R4 R3

R3

139a-s

140a-s

R

1

R

2

R

3

R

140 (%)

a

Cl

Cl

H

H

94

b

Cl

Cl

H

Cl

71

c

Cl

Cl

Cl

H

92

d

Cl

Cl

F

H

81

e

Cl

Cl

MeO

H

77

f

Cl

Cl

MeO

Cl

85

g

Cl

H

H

H

82

h

Cl

H

Cl

H

99

i

Cl

H

F

H

99

j

Cl

H

MeO

H

85

k

Cl

H

H

MeO

92

l

Cl

MeO

H

H

93

m

Cl

MeO

Cl

H

89

n

H

Cl

Cl

H

87

o

H

Cl

H

H

99

p

H

Cl

MeO

H

95

q

H

Cl

H

MeO

93

r

H

Cl

MeO MeO

82

s

H

Cl

F

4

H

96

48. ábra

Elsőként a 140a-f 3,4-diklórbenzofenon-származékokat lítiáltuk (49. ábra). A reakciókat –78 °C-on végeztük tetrahidrofuránban 1,5 mólnyi butil-lítiummal. Két órás reakcióidő után a 141 lítiumvegyületet tartalmazó szuszpenziót reagáltattuk az elektrofilokkal. A karbonsavszármazékokat sósavas savanyítás után nyertük ki. A szulfonsav-klorid-származékokat az acetofenonoknál ismertetett módszer szerint (ld. 3.6. pont) a kéndioxidos reakciót követő szulfuril-kloridos kezelés után kaptuk.

40 Cl

Cl

Cl

Cl

Cl O

BuLi O

Li

Cl

E

O

elektrofil reagens

O O

O

THF / -78°C

R4

R4

R4

R3

R3

R3

140a-f

142a-f (E = COOH) 143a-f (E = SO2Cl)

141a-f

R

3

R

4

a

H

H

83

80

b

H

Cl

88

68

c

Cl

H

75

72

142 (%) 143 (%)

d

F

H

86

74

e

MeO

H

80

73

f

MeO

Cl

74

67

49. ábra

A 140a vegyület lítiálásakor jó termeléssel kaptuk a 142a és a 143a orto-szubsztituált benzofenon-származékokat. Várakozásunknak megfelelően a mono-szubsztituált fenilgyűrű nem tudott versenyezni a lítiumért a két orto-irányító csoportot meta-helyzetben tartalmazó 3,4-diklórfenilgyűrűvel. A metallálás a kétszeresen aktívált helyzetbe történt. Annak ellenére, hogy a 140b ketál két olyan pozíciót is tartalmaz, amely az 1,3-dioxolán-2-il-csoport és a hozzá képest meta-helyzetben lévő klór között van, jó termeléssel kaptuk a 142b és a 143b termékeket, ami arra utal, hogy a metallálás túlnyomóan a 3,4-diklórfenilgyűrűbe történt. Figyelemre méltó, hogy a lítiálás regioszelektivitását a metallált pozícióhoz képest meta-helyzetben (az 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest para-pozícióban) lévő második klór határozza meg bizonyára azért, mert növeli a hozzá képest meta-helyzetű proton savasságát. Ennek az eredménynek a tükrében nem meglepő, hogy a 140c-e ketálok para-diszubsztituált gyűrűje szubsztituenseinek irányító képessége nem tudja felülmúlni a másik gyűrűn elhelyezkedő irányító csoportok együttes hatását. Ezt bizonyítják a magas termeléssel képződött 142c-e karbonsav és 143c-e szulfonsav-származékok.

41 A 140f ketál lítiálásakor észlelt regioszelektivitás alátámasztja azt, amit Schlosser és mtsai.106,107 is tapasztaltak, hogy a metoxicsoportnak a meta-helyzetű proton savasságát növelő hatása elhanyagolható. A mi eredményeink azt bizonyítják, hogy a klórhoz viszonyítva ez bizonyára így van. Az előzőekhez hasonlóan, a 140g-k 3-klórbenzofenon-származékok lítiálása is a meta-klórfenilgyűrű kétszeresen aktivált helyzetébe történt (50. ábra). A megfelelő 142g-k és 143g-k származékokat közepes termelésekkel nyertük ki. Cl

Cl

Cl

E

Li O

O

BuLi O

elektrofil reagens

O O

O

THF / -78°C

R4

R4

R4

R3 140g-k

R3

R3

141g-k

142g-k (E = COOH) 143g-k (E = SO2Cl)

R

3

R

4

g

H

H

60

67

h

Cl

H

75

58

i

F

H

74

57

j

MeO

H

60

58

k

H

MeO

64

54

142 (%) 143 (%)

50. ábra

A 140k ketál alkalmas modell annak a tanulmányozására, hogy egy m-klór- vagy egy m-metoxicsoport képes-e jobban együttműködni az 1,3-dioxolán-2-il-csoporttal a lítiálás

irányításában.

A

140k

ketál

lítiálása

1,5

mólnyi

butil-lítiummal,

tetrahidrofuránban, –78 °C-on, majd azt követően reagáltatva a megfelelő elektrofillel a 142k és a 143k vegyületeket eredményezte, bizonyítva, hogy a lítiálás a m-klórfenilgyűrűbe történt. A klór- és az 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituensek együttes orto-irányító képessége sokkal erősebb, mint a metoxi- és az 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituensek együttes hatása.

42 Az előzőek ismeretében a 140l,m vegyületek lítiálása (51. ábra) már a várt termékeket eredményezte (142l,m és 143l,m).

Cl

Cl

Cl

MeO

Li

MeO O

O

BuLi O

MeO elektrofil reagens

E O O

O

THF / -78°C

R4

R4

R4

R3 140l,m

4

R3

R3

141l,m

142l,m (E = COOH) 143l,m (E = SO2Cl)

R

3

R

l

H

H

34

50

m

Cl

H

36

70

142 (%) 143 (%)

51. ábra

Igen érdekes következtetésekre adott lehetőséget a 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest para-helyzetben klóratomot tartalmazó benzofenon-származékok (140n-s) lítiálása. A

4,4’-diklórbenzofenon-ketált

(140n)

1,5

mólnyi

butil-lítiummal,

tetrahidrofuránban, –10 °C-on lítiáltuk (52. ábra). Ezt követően a megfelelő elektrofilekkel reagáltatva nyertük a 142n és a 143n termékeket, amelyek bizonyították, hogy a lítiálás a 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest orto-pozícióba történt. Hasonló regioszelektivitást észleltünk, mint a 4-klóracetofenon-származék (126a) lítiálásakor.77

43 Cl

Cl O

Li

Cl

O

elektrofil reagens

BuLi O

O

Cl

Cl

140n

O

O

THF / -10°C

Cl

E

142n (E = COOH) 48 % 143n (E = SO2Cl) 76 %

141n

52. ábra

Érdekes következtetésekre vezetett a 4-klórbenzofenon-ketál (140o) lítiálási reakciója (53. ábra). Cl

Cl O

Li

Cl

O

elektrofil reagens

BuLi O

140o

THF / 0°C

E O O

O

142o (E = COOH) 34 % 143o (E = SO2Cl) 69 %

141o

53. ábra

Az elektrofilekkel történt reakciók után kapott termékek (142o és 143o) azt mutatják, hogy a metallálás a p-klórfenilgyűrűben történt az 1,3-dioxolán-2-il-csoport orto-helyzetében. Ez az eredmény ismét egyértelműen mutatja, hogy a klóratom milyen nagymértékben segíti a proton–lítium cserét a hozzá képest meta-helyzetben azáltal, hogy elektronszívó tulajdonsága révén jelentősen növeli a meta-helyzetű proton savasságát. Az eddig előállított új vegyületek szerkezetét az

1

H-NMR spektrumok

egyértelműen bizonyították. Egyedül 142o szerkezetét kellett – a protonjelek egybeesése miatt – független úton igazolnunk. 142o szerkezetét – a 128a 4-klóracetofenon-származékkal analóg módon – a belőle előállított 2-benzoil-5-klórbenzoesav108 (145o), majd a 6-klór-3-fenilbenzo[c]furán-1(3H)-on109 (146)

44 szintetizálásával bizonyítottuk (54. ábra). Mindkét vegyület jellemzői megegyeztek az irodalomban leírtakkal. O COOH

Cl

COOH

Cl 10 % HCl oldat

1. NaBH4, MeOH

O

Cl O

O 2. 10% HCl oldat

O

142o

146

145o

54. ábra

Regioszelektív lítiálást, de alacsony termelést tapasztaltunk a 140p-r ketálok reakciójában –20 °C-on tetrahidrofuránban. A 140p-r ketálok lítiálását követő klórszulfonilezés a 143p-r vegyületeket eredményezte (55. ábra). Cl

Li

Cl O

O

BuLi O

O

CO2

O

O

THF / -20°C

R4 140p-r

COOH

Cl

R4

R3

141p-r

142p-r

R3

1. SO2 / THF 2. SO2Cl2 / hexán

Cl

R4 R3

10 % HCl oldat

SO2Cl

Cl

COOH

O O R3 p MeO q

H

R4

142 (%) 145 (%) 143 (%)

H

-

36

40

MeO

53

-

55

-

42

45

r MeO MeO

O

R4 R3 143p-r (El=SO2Cl)

55. ábra

R4 R3 145p,r

45 A 140p lítiálási reakciója mutatja, hogy a fenti metallálási körülmények között (1,5 mólnyi butil-lítium, tetrahidrofurán, –20 °C) a 4-metoxifenilgyűrű nem tud versenyezni a 4-klórfenilgyűrűvel. Ismét nyilvánvaló a klórszubsztituens jelentős elektronszívó (savanyító) hatása a meta-pozícióban a metoxicsoporttal ellentétben. Az már viszont meglepő, hogy a 140q és a 140r ketálok esetén (amelyek 3-metoxifenil- és 3,4-dimetoxifenilcsoportot tartalmaznak), hogy a lítiálás szintén a 4-klórfenil-gyűrűbe történt. A klórszubsztituens meta-savanyító hatása, együtt az 1,3-dioxolán-2-il-csoport orto-irányító képességével tehát felülmúlja a metoxi és az 1,3-dioxolán-2-il-csoport együttes orto-irányító képességét. A 142p és a 142r karbonsavszármazékok esetén a savas feldolgozáskor a ketálcsoport részleges hidrolízisét tapasztaltuk. Ezért a 142p és a 142r ketálok teljes hidrolízise után a 145p és 145r orto-benzoil-benzoesavakat preparáltuk ki (55. ábra). Végezetül

a

2-(4-klórfenil)-2-(4-fluorfenil)-1,3-dioxolán

(140s)

lítiálásakor

tapasztaltakat mutatom be. A metallálást tetrahidrofuránban, butil-lítiummal, –50 °C-on végezve, majd ezt követően széndioxiddal reagáltatva csak a 147 terméket tudtuk izolálni alacsony termeléssel (56. ábra).

Cl O

O

O

1. BuLi / THF / -50°C O

Cl

E

Cl

+

O

2. elektrofil reagens

O

E F 140s

F 142s (E = COOH) 143s (E = SO2Cl)

1

:

2

F 147 (E = COOH) 148 (E = SO2Cl)

56. ábra

140s lítiálása, majd azt követő klórszulfonilezéskor kapott termékelegy 1H-NMR vizsgálata szerint a 143s és 148 vegyületek keletkeztek 1:2 arányban. A lítiálás tehát a 4-klórfenilgyűrűbe az 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest orto-pozícióba (a klórhoz képest meta-helyzetbe) és a másik gyűrűbe, a fluoratom mellé történt 1:2 arányban. Ez az eredmény ismét élesen felhívja a figyelmet arra, hogy a klórszubsztituens milyen erős hatással van a hozzá képest meta-helyzetű proton savasságára

46 (lítiálhatóságára). A kapott adatok alapján az is kimondható, hogy a klórszubsztituens meta-savanyító hatása erősebb a fluorszubsztituens ilyen hatásánál. A fluorhoz képest meta-helyzetben ugyanis nem tapasztaltunk metallálást. Schlosser és mtsai. az anizol, a trifluormetoxibenzol és a p-trifluormetoxianizol lítiálásának regiokémiáját és sebességi viszonyait tanulmányozva tapasztalták a trifluormetoxicsoport meta-savanyító hatását („meta acidifying effect”), amelyet a trifluormetoxicsoport több kötésen átnyuló elektronszívó hatásával („long-range electron withdrawing effect”) magyaráztak. Az utolsóként vizsgált 140s ketálnál kapott eredmények újabb érvet adtak arra, hogy néhány korábbi lítiálási reakciónk – az első látásra meglepő – regiokémiai eredményét is a klórszubsztituens meta-savanyító hatásával értelmezzük. Az 57. ábrán összefoglaltam ezeket az eseteket, nyíllal jelölve a lítiálás helyét. Cl

Cl Cl

Cl

Cl O

O

O O

O

140f

O

140b

140o

Cl

Cl

OMe

Cl

Cl

Cl O

O

O O

O

O

140p

140r

140q

OMe

OMe OMe

OMe

Cl O O 126a

57. ábra

47 A fenti eredmények birtokában úgy gondoljuk, hogy a p-klóracetofenon-ketál (126a) esetében észlelt nagymértékű regioszelektívitás annak köszönhető, hogy az 1,3-dioxolán-2-il-csoport koordinatív orto-irányító képessége és a klóratom meta-savanyító hatása összeadódik és meghaladja a klóratom orto-irányító képességét. Végezetül ismét megemlíteném, hogy a lítiumorganikus úton előállított orto-difunkciós vegyületek gyűrűzárási reakcióival számos heterociklusos származékot állítottunk elő, amelyekről szabadalmi okok miatt részletesen nem beszélhetek.

48 4. KÍSÉRLETI RÉSZ

4.1. Alkalmazott műszerek

A vizsgált anyagok olvadáspontját Büchi 535 kapilláris olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg. Az infravörös spektrumok felvétele Bruker IFS-113v Fourier-transzformációs spektrométeren történt, KBr pasztillában. Az

1

H-NMR

spektrumok felvételét Varian Gemini-200 (200 MHz), Varian Unity Inova 400 (400 MHz), illetve Varian Unity Inova 500 (500 MHz) készüléken végeztük, a feltüntetett NMR oldószerben, TMS belső standard alkalmazásával. Az előállított anyagokat elemanalízissel is jellemeztük, ezeket a méréseket Perkin-Elmer 2400 típusú berendezésen végeztettük. A szilárd vegyületekből az olvadáspont-meghatározáshoz, spektroszkópiai mérésekhez

és

elemanalízishez

szükséges

analitikai

mintát

minden

esetben

átkristályosítással nyertük, az átkristályosítási oldószert a vegyület olvadáspontja mellett tüntettük fel. A kísérleteinkhez szükséges vegyületeket és a többi felhasznált reagenst a Fluka cégtől szereztük be.

4.2. A 2.4 fejezethez tartozó kísérletek

4,5-Diklór-2-metil-4’-nitrobenzofenon (47a) Vízmentes alumínium-klorid (76,0 g; 0,57 mol) és 4-nitrobenzoil-klorid (74,0 g; 0,4 mol) 1,2-diklóretános (80 ml) oldatához hozzácsepegtettük a 3,4-diklórtoluol (64 ml; 80,5 g; 0,5 mol) 1,2-diklóretánnal (50 ml) készült oldatát, majd forrponton kevertettük. 5 óra elteltével jégre (1000 g) öntöttük és kloroformmal (3 × 100 ml) extraháltuk, MgSO4-on szárítottuk, szárazra pároltuk. A maradékot hexánnal (200 ml) kevertettük, a kivált kristályt szűrtük, ecetsav-anhidridből átkristályosítottuk. Termék: 65,8 g (53 %) fehér kristály. Op.: 121–122 ºC (etanol).

49 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8,33 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,45

(2H, s); 7,29 (2H, s); 2,33 (3H, s). Elemanalízis: C14H9Cl2NO3 (310,14). Számított: C 54,22; H 2,92; Cl 22,86; N 4,52 %. Mért:

C 53,84, H 2,87, Cl 22,73, N 4,51 %.

4,5-Diklór-2-(4-nitrobenzoil)benzaldehid-diacilál (48a) 4,5-Diklór-2-metil-4’-nitrobenzofenon (47a; 20,0 g; 0,064 mol) ecetsavas (400 ml) oldatához 0–5 °C-on króm(VI)-oxidot (20,0 g; 0,20 mol) adtunk, majd 98 %-os kénsavat (20 ml) csepegtettünk hozzá és a reakcióelegyet 4 órát 0–5°-on kevertettük. Ezután jégre (1000 g) öntöttük, a kivált kristályt szűrtük, etanollal mostuk, ecetsav-anhidridből átkristályosítottuk. Termék: 11,5 g (42 %) fehér kristály. Op.: 167–168 ºC (etanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8,34 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,95 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,83

(1H, s); 7,68 (1H, s); 7,43 (1H, s); 2,02 (6 H, s). Elemanalízis: C18H13Cl2NO7 (426,22). Számított: C 50,72; H 3,07; Cl 16,64; N 3,29 %. Mért:

C 50,42; H 2,99; Cl 16,35; N 3,28 %.

6,7-Diklór-1-(4-nitrofenil)ftalazin (44a) 4,5-Diklór-2-(4-nitrobenzoil)benzaldehid-diacilál (48a; 6,8 g; 0,021 mol) etanolos (120 ml) oldatához hidrazin-monohidrátot (8 ml; 0,16 mol) csepegtettünk és forrponton kevertettük 3 órát. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtöttük, a kristályos terméket szűrtük. Termék: 6,1 g (91 %) sárga kristály. Op.: 288–289 ºC (metanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,77 (1H, s); 8,72 (1H, s); 8,47 (2H, d, J=8,7 Hz);

8,15 (1H, s); 8,06 (2H, d, J=8,7 Hz). Elemanalízis: C14H7Cl2N3O2 (320,14). Számított: C 52,53; H 2,20; Cl 22,15; N 13,13 %. Mért:

C 52,23; H 2,16; Cl 21,75; N 12,95 %.

50 7-Klór-1-(4-nitrofenil)ftalazin (44b) Első lépés: Vízmentes alumínium-klorid (27,8 g; 0,21 mol) és 4-klórtoluol (10,8 ml; 11,5 g; 0,09 mol) 1,2-diklóretános (30 ml) szuszpenziójához 4-nitrobenzoil-klorid (27,1 g; 0,15 mol) és 4-klórtoluol (10,8 ml; 11,5 g; 0,09 mol) 1,2-diklóretános (20 ml) oldatát csepegtettük, majd forrponton kevertettük. 5 óra forralás után jégre (200 g) öntöttük és diklórmetánnal (3 × 20 ml) extraháltuk, MgSO4-on szárítottuk, szárazra pároltuk. Az olajos maradékot etanolból (100 ml) átkristályosítottuk és így 30,0 g 4-klór-2-metil-4’-nitrobenzofenont (47b) tartalmazó izomer-keveréket kaptunk. Második lépés: A fenti 4-klór-2-metil-4’-nitrobenzofenont tartalmazó izomer-keverék (47b; 30,0 g; 0,11 mol) ecetsavas (600 ml) oldatához 0–5 °C-on króm(VI)-oxidot (30,0 g; 0,30 mol) adtunk, majd 98 %-os kénsavat (30 ml) csepegtettünk hozzá és a reakcióelegyet 4 órát 0–5 °C-on kevertettük. Ezután jégre (1000 g) öntöttük, etil-acetáttal (3 × 300 ml) extraháltuk, telített sóoldattal (3 × 300 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. Az olajos maradékot etanolból (300 ml) átkristályosítottuk és így 19,1 g 4-klór-2-(4-nitrobenzoil)benzaldehid-diacilált (48b) tartalmazó izomer-keveréket kaptunk. Harmadik lépés: A fenti 4-klór-2-(4-nitrobenzoil)benzaldehid-diacilált tartalmazó izomer-keverék (48b; 19,1 g; 0,049 mol) etanolos (100 ml) oldatához hidrazin-monohidrátot (3,4 ml; 0,068 mol) csepegtettünk és forrponton kevertettük 3 órát. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtöttük, a kristályos terméket szűrtük. Termék: 4,6 g (9 %, 4-nitrobenzoil-kloridra számolva) sárga kristály. Op.: 225–226 ºC (metanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,82 (1H, d, J=0,9 Hz); 8,47 (2H, d, J=8,9 Hz); 8,38

(1H, d, J=8,6 Hz); 8,16 (1H, dd, J=8,6, J=2,0 Hz); 8,06 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,94 (1H, m). Elemanalízis: C14H8ClN3O2 (285,68). Számított: C 58,86; H 2,82; Cl 12,41; N 14,71 %. Mért:

C 58,73; H 2,75; Cl 12,20; N 14,46 %.

6,7-Diklór-4-(4-nitrofenil)-1,2-dihidroftalazin (51a) 6,7-Diklór-1-(4-nitrofenil)ftalazint (44a; 4,0 g; 12,5 mmol) metanol (30 ml) és diklórmetán

(100

ml)

elegyében

oldottunk,

majd

hozzáadtunk

nátrium-

-tetrahidridoborátot (1,5 g; 40 mmol) és 25 °C-on 3 órát kevertettük. Ezután 50 %-os ecetsav vizes oldatát (20 ml) csepegtettük hozzá és a reakcióelegyet diklórmetánnal

51 (3 × 100 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. Termék: 3,5 g (87 %) sárga kristály. Op.: 253–254 ºC (metanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,56 (1H, s); 8,33 (2H, d, J=9,2 Hz); 7,84 (2H, d,

J=9,2 Hz); 7,63 (1 H, s); 7,27 (1 H, s); 4,20 (2 H, s). Elemanalízis: C14H9Cl2N3O2 (322,15). Számított: C 52,20; H 2,82; Cl 22,01; N 13,04 %. Mért:

C 51,89; H 2,83; Cl 21,82; N 12,87 %.

6-Klór-4-(4-nitrofenil)-1,2-dihidroftalazin (51b) 51b vegyületet 51a-hoz hasonlóan állítottuk elő 7-klór-1-(4-nitrofenil)ftalazint (44b; 8,6 g; 30 mmol), nátrium-tetrahidridoborátot (3,0 g; 80 mmol) használva. Termék: 5,5 g (64 %) sárga kristály. Op.: 220–222 °C (metanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 8,51 (1H, s); 8,30 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,84 (2H, d,

J=8,9 Hz); 7,51 (1H, dd, J=8,1, J=2,1 Hz); 7,35 (1H, d, J=8,1 Hz); 7,10 (1H, d, J=2,1 Hz); 4,19 (2H, s). Elemanalízis: C14H10ClN3O2 (287,70). Számított: C 58,44; H 3,50; Cl 12,32; N 14,60 %. Mért:

C 58,19; H 3,57; Cl 12,65; N 14,36 %.

Fenil-{6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1H-ftalazin-2-karboxilát} (52a) 6,7-Diklór-4-(4-nitrofenil)-1,2-dihidroftalazin (51a; 1,0 g; 2,3 mmol) és fenil-kloroformát (10 ml; 12,5 g; 80 mmol) elegyét 140 °C-on kevertettük 2 órát. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtöttük a kivált kristályt szűrtük. Termék: 0,9 g (89 %) sárga kristály. Op.: 206–207 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 8,38 (2 H, d, J=8,8 Hz); 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz);

7,47–7,19 (7H, m); 5,07 (2H, s). Elemanalízis: C21H13Cl2N3O4 (442,26). Számított: C 57,03; H 2,96; Cl 16,03; N 9,50 %. Mért:

C 56,97; H 2,93; Cl 15,93; N 9,47 %.

52 Etil-{6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1H-ftalazin-2-karboxilát} (52b) 52b vegyületet 52a-hoz hasonlóan állítottuk elő 6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1,2-dihidroftalazint (51a; 1,0 g; 3,1 mmol) és etil-kloroformátot (10 ml; 11,4 g; 104 mmol) használva. A reakciót forrponton végeztük. Termék: 1,0 g (85 %) sárga kristály. Op.: 238–240 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 8,37 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,87 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,43

(1H, s); 7,30 (1H, s); 4,91 (2H, d); 4,40 (2H, q, J=7,0 Hz); 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz). Elemanalízis: C17H13Cl2N3O4 (394,22). Számított: C 51,79; H 3,32; Cl 17,99; N 10,66 %. Mért:

C 51,50; H 3,34; Cl 18,03; N 10,49 %.

2-Acetil-6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1,2-dihidroftalazin (52c) 52c vegyületet 52a-hoz hasonlóan állítottuk elő 6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1,2-dihidroftalazint (51a; 0,53 g; 1,6 mmol) és ecetsav-anhidridet (5 ml; 5,4 g; 53,0 mmol) használva. A reakciót forrponton végeztük. Termék: 0,46 g (79 %) sárga kristály. Op.: 274–275 °C (metanol). 1

H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,38 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,82 (2H, d, J=8,9 Hz); 7,41

(1H, s); 7,31 (1H, s); 4,97 (2H, s); 2,43 (3H, s). Elemanalízis: C16H11Cl2N3O3 (364,20). Számított: C 52,76; H 3,04; Cl 19,47; N 11,54 %. Mért:

C 52,72; H 3,07; Cl 19,16; N 11,52 % .

Fenil-{6-klór-4-(4-nitrofenil)-1H-ftalazin-2-karboxilát} (52d) 52d

vegyületet

52a-hoz

hasonlóan

állítottuk

elő

6-klór-4-(4-nitrofenil)-1,2-

-dihidroftalazint (51b; 3,5 g; 12 mmol) és fenil-kloroformátot (30 ml; 37,4 g; 239 mmol) használva. Termék: 4,0 g (82 %) sárga kristály. Op.: 208–210 °C (etanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8,37 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,92 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,52

(1H, dd, J=8,1, J=2,2 Hz); 7,43–7,20 (7H, m); 5,03 (2H, s).

53 Elemanalízis: C21H14ClN3O4 (407,81). Számított: C 61,85; H 3,46; Cl 8,70; N 10,30 %. Mért:

C 61,64; H 3,57; Cl 8,49; N 10,22 %.

Fenil-{4-(4-aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-karboxilát} (53a) Fenil-{6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1H-ftalazin-2-karboxilát} (52a; 0,8 g; 1,8 mmol) THF-os (30 ml) oldatát Raney-Ni katalizátor (0,4 g) jelenlétében 10 bar hidrogénnyomáson szobahőfokon 5 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, a szűrletet bepároltuk. Termék: 0,6 g (81 %) sárga kristály. Op.: 245–247 °C (metanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7,92 (1H, s); 7,49-7,21 (8H, m); 6,70 (2H, d,

J=8,5 Hz); 5,60 (2H, s); 4,95 (2H, s). Elemanalízis: C21H15Cl2N3O2 (412,28). Számított: C 61,17; H 3,64; Cl 17,23; N 10,19 %. Mért:

C 60,89; H 3,67; Cl 17,01; N 9,98 %.

Etil-{4-(4-aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-karboxilát} (53b) 53b vegyületet 53a-hoz hasonlóan állítottuk elő etil-{6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (52b; 1,0 g; 2,5 mmol), Raney-Ni katalizátort (0,2 g), diklórmetánt (60 ml) és metanolt (30 ml) használva. Termék: 0,9 g (98 %) sárga kristály. Op.: 182–184 °C (metanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,45 (1H, s); 7,37 (1H, s); 6,74

(2H, d, J=8,4 Hz); 4,81 (2H, s); 4,35 (2H, q, J=7,3 Hz); 1,38 (3 H, t, J=7,3 Hz). Elemanalízis: C17H15Cl2N3O2 (364,24). Számított: C 56,06; H 4,15; Cl 19,47; N 11,54 %. Mért:

C 55,80; H 4,21; Cl 19,29; N 11,50 %.

2-Acetil-4-(4-aminofenil)-6,7-diklór-1,2-dihidroftalazin (53c) 53c vegyületet 53a-hoz hasonlóan állítottuk elő 2-acetil-6,7-diklór-4-(4-nitrofenil)-1,2-dihidroftalazint (52c; 0,86 g; 2,4 mmol), Raney-Ni katalizátort (0,2 g), diklórmetánt (60 ml) és metanolt (30 ml) használva. Termék: 0,78 g (97 %) sárga kristály.

54 Op.: 218–220 °C (metanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7,86 (1H, s); 7,40 (1H, s); 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz);

6,67 (2H, d, J=8,5 Hz); 5,59 (2H, s); 4,87 (2H, s); 2,29 (3H, s). Elemanalízis: C16H13Cl2N3O (334,21). Számított: C 57,50; H 3,92; Cl 21,22; N 12,57 %. Mért:

C 57,44; H 4,02; Cl 21,62; N 12,31 %.

Fenil-{4-(4-aminofenil)-6-klór-1H-ftalazin-2-karboxilát} (53d) 53d vegyületet 53a-hoz hasonlóan állítottuk elő fenil-{6-klór-4-(4-nitrofenil)-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (52d; 2,0 g; 4,9 mmol), Raney-Ni katalizátort (0,4 g), diklórmetánt (120 ml) és metanolt (60 ml) használva. Termék: 1,6 g (86 %) sárga kristály. Op.: 224–226 °C (metanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,49–7,23 (8H, m); 6,78 (2H, d,

J=8,4 Hz); 4,95 (2H, s); 3,95 (2H, bs). Elemanalízis: C21H16ClN3O2 (377,83). Számított: C 66,75; H 4,27; Cl 9,39; N 11,12 %. Mért:

C 66,49; H 4,18; Cl 9,52; N 11,33 %.

4-(4-Aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamid (23a) Fenil-{4-(4-aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-karboxilát} (53a; 2,5 g; 6,0 mmol) DMF-os (20 ml) oldatához butil-amint (0,7 ml; 0,51 g; 7,0 mmol) adtunk. 3 órát 60 °C-on kevertettük, majd vízre (50 ml) öntöttük, a kristályos terméket szűrtük. Termék: 1,8 g (77 %) sárga kristály. Op.: 169–172 °C (2-propanol). 1

H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,40–7,35 (4H, m); 6,78 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,55 (1H, t,

J=6,8 Hz); 4,83 (2H, s); 3,28 (2H, q, J=6,8 Hz); 1,57–1,51 (2H, m); 1,41–1,35 (2H, m); 0,94 (3H, t, J=7,6 Hz). Elemanalízis: C19H20Cl2N4O (391,31). Számított: C, 58,32; H, 5,15; Cl, 18,12; N, 14,32 %. Mért:

C, 58,09; H, 5,15; Cl, 17,86; N, 14,04 %.

55 4-(4-Aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-(N-propil)karboxamid (23b) 23b vegyületet 23a-hoz hasonlóan állítottuk elő fenil-{4-(4-aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (53a; 0,75 g; 1,8 mmol), propil-amint (0,5 ml; 0,36 g; 6,1 mmol) és DMF-t (5 ml) használva. Termék: 1,6 g (86 %) sárga kristály. Op.: 218–219 °C (2-propanol). 1

H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39 (2H, s); 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,77 (2H, d,

J=8,4 Hz); 6,58 (1H, t, J=6,3); 4,84 (2H, s); 3,93 (2H, bs); 3,30 (2H, q, J=6,3); 1,59 (2H, m); 0,95 (3H, t, J=7,4). Elemanalízis: C18H18Cl2N4O (377,28). Számított: C 57,30; H 4,81; Cl 18,79; N 14,85 %. Mért:

C 57,02; H 4,84; Cl 18,77; N 14,63 %.

4-(4-Aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-(N-ciklopropil)karboxamid (23c) 23c vegyületet 23a-hoz hasonlóan állítottuk elő fenil-{4-(4-aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (53a; 0,8 g; 1,9 mmol), ciklopropil-amint (2,0 ml; 1,63 g; 28,5 mmol) és DMF-t (5 ml) használva. Termék: 0,63 g (91 %) sárga kristály. Op.: 233–234 °C (2-propanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,38 (1H, s); 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,36 (1H, s); 6,77

(2H, d, J=8,4 Hz); 6,65 (1H, s); 4,84 (2H, s); 3,93 (2H, bs); 2,73–2,67 (1H, m); 0,78 (2H, m ); 0,58 (2 H, m). Elemanalízis: C18H16Cl2N4O (375,27). Számított: C 57,61; H 4,30; Cl 18,90; N 14,93 %. Mért:

C 57,37; H 4,47; Cl 19,23; N 14,97 %.

4-(4-Aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-(N-pirrolidinil)karboxamid (23d) 23d vegyületet 23a-hoz hasonlóan állítottuk elő fenil-{4-(4-aminofenil)-6,7-diklór-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (53a; 1,0 g; 2,4 mmol), pirrolidint (0,6 ml; 0,52 g; 7,3 mmol) és DMF-t (8 ml) használva. Termék: 0,9 g (96 %) sárga kristály. Op.: 124–126 °C (2-propanol).

56 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,39 (1H, s); 7,36 (1H, s); 6,84

(2H, d, J=8,4 Hz); 4,61 (2H, s); 4,3 (2H, bs); 3,63 (4H, m); 1,88 (4H, m). Elemanalízis: C19H18Cl2N4O (389,29). Számított: C 58,62; H 4,66; Cl 18,22; N 14,39 %. Mért:

C 58,34; H 4,77; Cl 17,82; N 14,05 %.

4-(4-Aminofenil)-6-klór-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamid hidroklorid-só (23e) 23e vegyületet 23a-hoz hasonlóan állítottuk elő fenil-{4-(4-aminofenil)-6-klór-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (53d; 2,0 g; 5,3 mmol), butil-amint (0,7 ml; 0,51 g; 7,0 mmol) és DMF-t (20 ml) használva. Az így nyert kristály etil-acetátos (10 ml) oldatához 12 %-os sósavas etil-acetátot (5 ml) csepegtettünk, a kivált sót szűrtük. Termék: 1,7 g (61 %) sárga kristály. Op.: 123–124 °C (etil-acetát). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,81 (2H, d, J=8,2); 7,59 (1H, dd, J=8,0, 2,0); 7,51

(1H, d, J=8,0); 7,38 (2H, d, J=8,2); 7,32 (2H, s); 7,14 (1H, d, J=2,0); 4,76 (2H, s); 3,17 (2H, q, J=3,6); 1,46 (2H, m); 1,28 (2H, m); 0,88 (3H, t, J=7,2). Elemanalízis: C19H22Cl2N4O (393,32). Számított: C 58,02; H 5,60; Cl 18,07; N 14,25 %. Mért:

C 57,71; H 5,73; Cl 17,82; N 13,89 %.

1-(4-Aminofenil)-6,7-diklórftalazin (54a) 6,7-Diklór-1-(4-nitrofenil)ftalazint (44a; 14,6 g; 46 mmol), vasport (15,0 g; 268 mmol), 37 %-os sósav oldatot (25 ml) és etanolt (150 ml) kevertettünk forrponton. 1 óra után a reakcióelegyet szűrtük, az etanolt bepároltuk, majd diklórmetánnal (3 × 100 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel (3 × 50 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. Termék: 11,3 g (85 %) sárga kristály. Op.: 198–200 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,38 (1H, s); 8,28 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,58 (2H, d,

J=8,8 Hz); 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz); 3,62 (2H, bs). Elemanalízis: C14H9 Cl2N3 (290,15). Számított: C 57,95; H 3,12; Cl 24,44; N 14,48 %. Mért:

C 57,63; H 3,09; Cl 24,20; N 14,36 %.

57 1-(4-Aminofenil)-7-klórftalazin (54b) 54b vegyületet 54a-hoz hasonlóan állítottuk elő 7-klór-1-(4-nitrofenil)ftalazint (44b; 10,86 g; 38 mmol), vasport (10,0 g; 179 mmol), 37 %-os sósav oldatot (25 ml) és etanolt (100 ml) használva. Termék: 1,7 g (61 %) sárga kristály. Op.: 224–226 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,62 (1H, s); 8,25 (1H, d, J=9,5 Hz); 8,07–8,01

(2H, m); 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,83 (2H, d, J=8,4 Hz); 5,68 (2H, s). Elemanalízis: C14H10ClN3 (255,70). Számított: C 65,76; H 3,94; Cl 13,87; N 16,43 %. Mért:

C 65,39; H 3,99; Cl 13,97; N 16,21 %.

1-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklórftalazin (55a) 1-(4-Aminofenil)-6,7-diklórftalazint (54a; 14,6 g; 46 mmol) ecetsav-anhidridben (20 ml; 21,6 g; 212 mmol) és metanolban (400 ml) kevertettük forrponton. 4 óra után a kristályos terméket szűrtük, metanollal mostuk. Termék: 14,2 g (84 %) sárga kristály. Op.: 270-272 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,22 (1H, s); 9,66 (1H, s); 8,64 (1H, s); 8,15

(1H, s); 7,84 (2H, d, J=8,6 Hz); 7,72 (2H, d, J=8,6 Hz); 2,12 (3H, s). Elemanalízis: C16H11Cl2N3O (332,20). Számított: C, 57,85; H, 3,34; Cl, 21,35; N, 12,65 %. Mért:

C, 57,49; H, 3,31; Cl, 20,91; N, 12,65 %.

1-(4-Acetaminofenil)-7-klórftalazin (55b) 55b vegyületet 55a-hoz hasonlóan állítottuk elő, 1-(4-aminofenil)-7-klórftalazint (54b; 5,32 g; 21 mmol), ecetsav-anhidridet (10 ml; 10,8 g; 106 mmol) és metanolt (100 ml) használva. Termék: 4,6 g (74 %) sárga kristály. Op.: 224–225 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,24 (1H, s); 9,72 (1H, s); 8,33 (1H, d, J=8,5 Hz);

8,11 (1H, dd, J=8,5, J=1,8 Hz); 7,97 (1H, d, J=1,8 Hz); 7,85 (2H, d, J=8,6 Hz); 7,71 (2H, d, J=8,6 Hz); 2,13 (3H, s).

58 Elemanalízis: C16H12ClN3O (297,74). Számított: C 64,54; H 4,06; Cl 11,91; N 14,11 %. Mért:

C 64,29; H 4,03; Cl 11,73; N 13,77 %.

4-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1,2-dihidroftalazin (56a) 1-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklórftalazin (55a; 5,2 g; 16 mmol) tetrahidrofurános (30 ml) oldatához 0 °C-on metil-lítiumot (1M tetrahidrofurános oldat, 50 ml; 50 mmol) csepegtettünk és 0 °C-on 1 órát kevertettük, majd vizet (150 ml) adtunk az elegyhez, 10 %-os sósav oldattal megsavanyítottuk, tetrahidrofuránnal (3 × 50 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel (3 × 50 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (eluens: diklórmetán:metanol, 100:1). Termék: 3,2 g (58 %) sárga kristály. Op.: 222–224 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,05 (1H, s); 8,04 (1H, s); 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz);

7,57 (1H, s); 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,21 (1H, s); 4,27 (1H, q, J=6,6 Hz); 2,07 (3H, s); 1,37 (3H, d, J=6,6 Hz). Elemanalízis: C17H15Cl2N3O (348,24). Számított: C, 58,62; H, 4,31; Cl, 20,40; N, 12,07 %. Mért:

C, 58,54; H, 4,25; Cl, 20,33; N, 12,04 %.

4-(4-Acetaminofenil)-6-klór-1-metil-1,2-dihidroftalazin (56b) 56b vegyületet 56a-hoz hasonlóan állítottuk elő 1-(4-acetaminofenil)-7-klórftalazin (55b; 4,3 g; 14,4 mmol) tetrahidrofurános (100 ml) oldatához 0 °C-on metil-lítiumot (1M tetrahidrofurános oldat, 40 ml; 40 mmol) adva. Termék: 2,3 g (51 %) sárga kristály. Op.: 236–238 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,06 (1H, s); 8,31 (1H, s); 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz);

7,46 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,48 (1H, dd, J=8,1, J=1,8 Hz); 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz); 7,05 (1H, d, J=1,8 Hz); 4,25 (1H, q, J=6,4 Hz); 2,08 (3H, s); 1,37 (3H, d, J=6,4 Hz). Elemanalízis: C17H16ClN3O (313,79). Számított: C 65,07; H 5,14; Cl 11,30; N 13,39 %. Mért:

C 65,31; H 4,94; Cl 11,24; N 13,59 %.

59 Fenil-{4-(4-acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-karboxilát} (57a) 4-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1,2-dihidroftalazin (56a; 3,2 g; 9 mmol) és trietilamin (3 ml; 2,18 g; 22 mmol) tetrahidrofurános (50 ml) oldatához 0 °C-on fenil-kloroformátot (6 ml; 7,5 g; 47,8 mmol) csepegtettünk és 0 °C-on kevertettük. 1 óra után a reakcióelegyet vízzel (3 × 50 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (eluens: diklórmetán:metanol, 100:1). Termék: 2,6 g (62 %) sárga kristály. Op.: 300–302 °C (etanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 10,20 (1H, s); 7,97 (1H, s); 7,77 (2 H, d, J=8,9 Hz);

7,62 (2 H, d, J=8,9 Hz); 7,50-7,25 (6 H, m); 5,76 (1 H, q, J=6,4 Hz); 2,09 (3 H, s); 1,36 (3 H, d, J=6,4 Hz). Elemanalízis: C24H19Cl2N3O3 (468,34). Számított: C 61,55; H 4,09; Cl 15,14; N 8,97 %. Mért:

C 61,41; H 4,13; Cl 14,98; N 8,90 %.

Fenil-{4-(4-acetaminofenil)-6-klór-1-metil-1H-ftalazin-2-karboxilát} (57b) 57b vegyületet 57a-hoz hasonlóan állítottuk elő 4-(4-acetaminofenil)-6-klór-1-metil-1,2-dihidroftalazint (56b; 1,7 g; 5,4 mmol), trietil-amint (1,2 ml; 0,87 g; 8,6 mmol), fenil-kloroformátot (1,0 ml; 1,25 g; 8,0 mmol) és tetrahidrofuránt (10 ml) használva. Termék: 1,75 g (75 %) sárga kristály. Op.: 130–131 °C (2-propanol). 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 10,20 (1H, s); 7,77 (2 H, d, J=8,4 Hz); 7,69 (1 H, d,

J=8,1, 1,8 Hz); 7,64 (1 H, s); 7,62 (2 H, d, J=8,4 Hz); 7,49–7,41 (2 H, m); 7,33–7,23 (4 H, m); 5,74 (1 H, q, J=6,6 Hz); 2,10 (3 H, s); 1,35 (3 H, d, J=6,6 Hz). Elemanalízis: C24H20ClN3O3 (433,89). Számított: C 66,43; H 4,65; Cl 8,17; N 9,68 %. Mért:

C 66,05; H 4,73; Cl 7,98; N 9,54 %.

4-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamid (58f) Fenil-{4-(4-acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-karboxilát} (57a; 2,5 g; 5,3 mmol) és butil-amin (0,7 ml; 0,51 g; 7 mmol) DMF-os (20 ml) oldatát 60 °C-on kevertettünk 3 órát. Ezt követően a reakcióelegyet vízre (50 g) öntöttük, a kivált kristályt szűrtük. Termék: 1,8 g (76 %) sárga kristály.

60 Op.: 127–128 °C (2-propanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,67 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,45

(1H, s); 7,37 (1H, s); 7,33 (1H, s); 6,55 (1H, t, J=5,9 Hz); 5,75 (1H, q, J=6,6 Hz); 3,37–3,32 (2H, m); 2,24 (3H, s); 1,62–1,52 (2H, m); 1,43–1,32 (2H, m); 1,27 (3H, d, J=6,6 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,0 Hz). Elemanalízis: C22H24Cl2N4O2 (447,37). Számított: C 59,03; H 5,40; Cl 15,84; N 12,52 %. Mért:

C 58,89; H 5,47; Cl 15,63; N 12,14 %.

4-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-ciklopropil)karboxamid (58g) 58g vegyületet 58f-hez hasonlóan állítottuk elő fenil-{4-(4-acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (57a; 1,0 g; 2,1 mmol), ciklopropil-amint (2,0 ml; 0,12 g; 29 mmol) és DMF-ot (10 ml) használva. Termék: 0,67 g (74 %) sárga kristály. Op.: 157–158 °C (etanol). 1

H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,75 (1H, s); 7,69 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,53 (2H, d,

J=8,5 Hz); 7,36 (1H, s); 7,33 (1H, s); 6,65 (1H, d, J=1,8 Hz); 5,75 (1H, q, J=6,7 Hz); 2,75–2,69 (1H, m); 2,25 (3H, s); 1,28 (3H, d, J=6,7 Hz) 0,80–0,77 (2H, m); 0,59–0,58 (2H, m). Elemanalízis: C21H20Cl2N4O2 (431,33). Számított: C 58,48; H 4,67; Cl 16,44; N 12,99 %. Mért:

C 58,18; H 4,74; Cl 16,37; N 12,62 %.

4-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-pirrolidinil)karboxamid (58h) 58h vegyületet 58f-hez hasonlóan állítottuk elő fenil-{4-(4-acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (57a; 0,8 g; 1,7 mmol), pirrolidint (2,0 ml; 1,72 g; 24,2 mmol) és tetrahidrofuránt (8 ml) használva. Termék: 0,6 g (79 %) sárga kristály. Op.: 119–120 °C (2-propanol).

61 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,75 (1H, s); 7,67 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,56 (2H, d,

J=8,4 Hz); 7,38 (1H, s); 7,32 (1H, s); 5,45 (1H, q, J=6,4 Hz); 3,82–3,66 (2H, m); 3,60–3,44 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,05–1,85 (2H, m); 1,85–1,60 (3H, m); 1,34 (3H, d, J=6,4 Hz). Elemanalízis: C22H22Cl2N4O2 (445,35). Számított: C 59,33; H 4,98; Cl 15,92; N 12,58 %. Mért:

C 58,99; H 5,02; Cl 16,22; N 12,27 %.

4-(4-Acetaminofenil)-6-klór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamid (58i) 58i vegyületet 58f-hez hasonlóan állítottuk elő fenil-{4-(4-acetaminofenil)-6-klór-1-metil-1H-ftalazin-2-karboxilát}-ot (57a; 1,5 g; 3,5 mmol), butil-amint (3,0 ml; 2,2 g; 30 mmol) és tetrahidrofuránt (10 ml) használva. Termék: 1,4 g (97 %) sárga kristály. Op.: 125–127 °C (etanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,93 (1H, s); 7,71 (2H, d, J=8,6 Hz); 7,58 (2H, d,

J=8,6 Hz); 7,41 (1H, dd, J=8,1, J=2,2 Hz); 7,27 (1H, d, J=2,2 Hz); 7,16 (1H, d, J=8,1 Hz); 6,60 (1H, t); 5,77 (1H, q, J=7,0 Hz); 3,41–3,29 (2H, m); 2,25 (3H, s); 1,63–1,49 (2H, m); 1,47–1,32 (2H, m); 1,27 (3H, d, J=6,6 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,0 Hz). Elemanalízis: C22H25ClN4O2 (412,92). Számított: C 63,99; H 6,10; Cl 8,59; N 13,57 %. Mért:

C 63,69; H 6,12; Cl 8,50; N 13,28 %.

4-(4-Aminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamid (23f) 4-(4-Acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamidot

(58f;

2,5 g; 5,6 mmol) nátrium-hidroxid 40 %-os vizes oldatával (8 ml) és metanollal (8 ml) forrponton kevetettük 3 órát. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal (3 × 20 ml) extraháltuk, tömény sóoldattal (3 × 20 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (eluens: diklórmetán:metanol, 100:1). Termék: 2,1 g (93 %) sárga kristály. Op.: 101–102 °C (2-propanol). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz); 7,41 (1H, s); 7,32 (1H, s); 6,88

(2H, d, J=8,6 Hz); 6,55 (1H, t, J=5,9 Hz); 5,74 (1H, q, J=6,6 Hz); 3,36–3,32 (2H, m); 1,57–1,53 (2H, m); 1,41–1,35 (2 H, m); 1,26 (3H, d, J=6,6 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz).

62 Elemanalízis: C20H22Cl2N4O (405,33). Számított: C 59,26; H 5,47; Cl 17,49; N 18,82 %. Mért:

C 59,58; H 5,49; Cl 17,17; N 13,61 %.

4-(4-Aminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-ciklopropil)karboxamid (23g) 23g vegyületet 23f-hez hasonlóan állítottuk elő 4-(4-acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-ciklopropil)karboxamidot (58g; 1,0 g; 2,3 mmol), nátrium-hidroxid 40 %-os vizes oldatát (8 ml) és metanolt (20 ml) használva. Termék: 0,6 g (67 %) sárga kristály. Op.: 240–242 °C (metanol). 1

H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,39 (1H, s); 7,33 (1H, s); 6,96

(2H, d, J=8,4 Hz); 6,63 (1H, d, J=1,6 Hz); 5,74 (1H, q, J=6,7 Hz); 2,74–2,70 (1H, m); 1,27 (3H, d, J=6,7 Hz); 0,81–0,76 (2H, m); 0,60–0,56 (2H, m). Elemanalízis: C19H18Cl2N4O (389,29). Számított: C 58,61; H 4,63; Cl 18,25; N 14,40 %. Mért:

C 58,35; H 4,53; Cl 18,05; N 14,15 %.

4-(4-Aminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-pirrolidinil)karboxamid (23h) 23h vegyületet 23f-hez hasonlóan állítottuk elő 4-(4-acetaminofenil)-6,7-diklór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-pirrolidinil)karboxamidot (58h; 1,1 g; 2,5 mmol), nátrium-hidroxid 40 %-os vizes oldatát (8 ml) és metanolt (20 ml) használva. Termék: 0,8 g (79 %) sárga kristály. Op.: 134–135 °C (etanol). 1

H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,43 (1H, s); 7,40 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,30 (1H, s); 6,77

(2H, d, J=8,5 Hz); 5,43 (1H, q, J=6,6 Hz); 3,89 (2H, s); 3,80–3,65 (2H, m); 3,54–3,49 (2H, m); 2,00–1,90 (2H, m); 1,85–1,70 (2H, m); 1,33 (3H, d, J=6,6). Elemanalízis: C20H20Cl2N4O (403,32). Számított: C 59,56; H 5,00; Cl 17,58; N 13,89 %. Mért:

C 59,23; H 5,09; Cl 17,33; N 13,58 %.

4-(4-Aminofenil)-6-klór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamid hidroklorid-só (23i) 23i vegyületet 23f-hez hasonlóan állítottuk elő 4-(4-acetaminofenil)-6-klór-1-metil-1H-ftalazin-2-(N-butil)karboxamidot (58i; 1,1 g; 2,7 mmol), nátrium-hidroxid 40 %-os

63 vizes oldatát (8 ml) és metanolt (20 ml) használva. Az így nyert kristály etil-acetátos oldatához (10 ml) 12 %-os sósavas etil-acetátot (5 ml) csepegtettünk, a kivált sót szűrtük. Termék: 0,35 g (32 %) sárga kristály. Op.: 178–180 °C (etil-acetát). 1

H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,61 (1H, dd, J=8,2,

J=2,0 Hz); 7,52 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,29 (1H, t, J=5,8 Hz); 7,19 (1H, d, J=2,0 Hz); 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz); 5,68 (1H, q, J=6,6 Hz); 4,65 (2H, bs); 3,19 (2H, q, J=6,6 Hz); 1,50–1,43 (2H, m); 1,33–1,24 (2H, m); 1,12 (3H, d, J=6,6 Hz); 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz). Elemanalízis: C20H24Cl2N4O (406,34). Számított: C 58,97; H 5,94; Cl 17,41; N 13,75 %. Mért:

C 58,78; H 6,15; Cl 17,22; N 13,94 %.

64

4.3. A 3.6 fejezethez tartozó kísérletek

Általános eljárás 2-alkil-2-aril-1,3-dioxolán-származékok (126) előállítására A megfelelő acetofenon- (125a, 125c, 125e,f) illetve propiofenon-származékot (125b, 125d) (1,0 mol), etilénglikolt (200 ml; 222,6 g; 3,6 mol) és p-toluolszulfonsavat (2,0 g; 0,01 mol) toluolban (600 ml) forraltuk vízleválasztó feltéttel 40 órát. A reakcióelegyet 5 %-os NaHCO3 oldattal (200 ml) és vízzel (2 × 200 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk, a maradékot desztilláltuk. Termelés, forrpont, összegképlet, elemanalízis és 1

H-NMR spektrum adatokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat 2-Alkil-2-aril-1,3-dioxolán-származékok (126) jellemzői R1

R2

R3

R4 Term. [%]

Fp. [°C]

Összegképlet [M]

Elemanalízis Szám.

Mért

1

H-NMR [CDCl3]

δ

126a82,83

H

Cl

H

Me

91

72–74 C10H11ClO2 C 60,46, C 60,75, 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,28 (2H, d, (0,3 Hgmm)* (198,65) H 5,58, H 5,66, J=8,4 Hz); 4,09-3,92 (2H, m); 3,81Cl 17,85. Cl 17,92. 3,65 (2H, m); 1,62 (3H, s).

126b

H

Cl

H

Et

97

84–86 C11H13ClO2 C 62,12, C 62,56, 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,29 (2H, d, (0,3 Hgmm)* (212,68) H 6,16, H 5,98, J=8,4 Hz); 4,02-3,98 (2H, m); 3,76Cl 16,67. Cl 16,48. 3,73 (2H, m); 1,88 (2H, q, J=7,4 Hz); 0,87 (3H, t, J=7,4 Hz).

126c

Cl

Cl

H

Me

91

112–114 C10H10Cl2O2 C 51,53, C 51,33, 7,59 (1H, d, J=1,8 Hz); 7,41 (1H, d, (0,4 Hgmm)* (233,09) H 4,32, H 4,27, J=8,4 Hz); 7,32 (1H, dd, J=8,4 Hz, Cl 30,42. Cl 30,47. J=1,8 Hz); 4,08-4,01 (2H, m); 3,803,73 (2H, m); 1,63 (3H, s).

126d

Cl

Cl

H

Et

90

108–110 C11H12Cl2O2 C 53,46, C 52,95, 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz); 7,40 (1H, d, (0,4 Hgmm)* (247,12) H 4,89, H 4,86, J=8,1 Hz); 7,27 (1H, dd, J=8,1 Hz, Cl 28,69. Cl 28,53. J=1,8 Hz); 4,10-3,93 (2H, m); 3,853,68 (2H, m); 1,87 (2H, q, J=7,3 Hz); 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).

126e

Cl

Cl

Me

Me

86

124–126 C11H12Cl2O2 C 53,46, C 53,27, 7,62 (1H, s); 7,22 (1H, s); 4,07-4,00 (0,5 Hgmm)* (247,12) H 4,90, H 4,82, (2H, m); 3,76-3,69 (2H, m); 2,43 Cl 28,69. Cl 28,33. (3H, s); 1,64 (3H, s).

126f

Cl

H

H

Me

83

82–84 C10H11ClO2 C 60,46, C 60,57, 7,50-7,42 (1H, m); 7,40-7,30 (1H, (0,4 Hgmm)* (198,65) H 5,58, H 5,69, m); 7,30-7,20 (2H, m); 4,08-3,94 Cl 17,85. Cl 18,04. (2H, m); 3,86-3,70 (2H, m); 1,63 (3H, s).

*) színtelen olaj

Általános eljárás 2-alkil-2-aril-1,3-dioxolán-származékok (126) lítiálására 2-Alkil-2-fenil-1,3-dioxolán-származék (126, 0,1 mol) THF-os (100 ml) oldatához a 2., a 3.és a 4. táblázatban megadott hőmérsékleten, folyamatos argon áram alatt butil-lítiumot (1,6 M hexános oldat; 100 ml; 0,16 mol) csepegtettünk és 2 órát kevertettük ezen a hőmérsékleten. A keletkezett szuszpenziót (127) a megfelelő elektrofillal reagáltatva kaptuk a 128-131 vegyületeket.

65 Általános

eljárás

127

lítiumvegyületek

karboxilezésére,

128

karbonsav-

származékok előállítására A fentiekben leírt lítiumvegyület (127) szuszpenzióját szárazjégre (200 g) öntöttük. Az elegyet hagytuk felmelegedni 25°C-ra, majd vizet (100 ml) adtunk hozzá. A vizes fázist dietil-éterrel (50 ml) kiráztuk. A vizes fázishoz 0 °C-on 10 %-os sósavoldatot (100 ml) csepegtettünk, az elegyet dietil-éterrel (3 × 50 ml) extraháltuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. A maradékot hexánnal (50 ml) kevertettük, a kapott kristályos anyagot szűrtük. Termelés, reakcióhőmérséklet, olvadáspont, összegképlet, elemanalízis IR és 1

H-NMR spektrum adatokat a 2. ábra tartalmazza.

2. táblázat 2-Alkil-2-aril-1,3-dioxolán-vegyületek karboxilezett származékainak (128) jellemzői R1

R2

R3

R4

H

Cl

H

Me COOH

91

0

129–130 (EtOAc/ hexán 1:1)†

128b H

Cl

H

Et COOH

84

0

153–154 C12H13ClO4 1696 C 56,15, C 55,94, (2(256,69) (C=O) H 5,10, H 5,08, propanol) Cl 13,81. Cl 13,66. †

7,57 (1H, d, J=2,2 Hz); 7,51 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,41 (1H, dd, J=8,4 Hz, J=2,2 Hz); 4,10-3,95 (2H, m); 3,86-3,71 (2H, m); 2,12 (2H, q, J=7,3 Hz); 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz).

128c Cl

Cl

H

Me COOH

91

–78 153–154 C11H10Cl2O4 1707 C 47,68, C 47,67, (EtOAc/ (277,10) (C=O) H 3,64, H 3,64, hexán Cl 25,59. Cl 25,18. 1:1)†

8,70 (1H, bs); 7,51 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,43 (1 H, d, J=8,4 Hz); 4,09-4,02 (2H, m); 3,80-3,73 (2H, m); 1,74 (3H, s).

128d Cl

Cl

H

Et COOH

79

–78 113–114 C12H12Cl2O4 1722 C 49,51, C 49,49, (EtOAc/ (291,13) (C=O) H 4,15, H 4,12, hexán Cl 24,36. Cl 24,18. 1:1)†

7,50 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,38 (1 H, d, J=8,4 Hz); 4,06-3,91 (2H, m); 3,85-3,73 (2H, m); 2,01 (2H, q, J=7,3 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz).

128e Cl

Cl

Me Me COOH

72

–78 171–172 C12H12Cl2O4 1716 C 49,50, C 49,13, 9,30 (1H, bs); 7,33 (1H, s); 4,03(EtOAc/ (291,13) (C=O) H 4,15, H 4,27, 3,98 (2H, m); 3,79-3,75 (2H, m); hexán Cl 24,35. Cl 24,06. 2,49 (3H, s); 1,77 (3H, s). 1:1)†

Cl

H

74

–78 124–126 (EtOAc/ hexán 3:1)†

128a

128f

H

El

Me COOH

Term. T [%] [°C]

Op. [°C]

Összegképlet IR Elemanalízis [M] (KBr) Mért [cm-1] Szám.

1

H-NMR [CDCl3]

δ

C11H11ClO4 1692 C 54,45, C 54,08, 8,90 (1H, bs); 7,55 (1H, d, J=8,4 (242,66) (C=O) H 4,57, H 4,53, Hz); 7,54 (1H, d, J=2,5 Hz); 7,42 Cl 14,61. Cl 14,38. (1H, dd, J=8,4 Hz, J=2,5 Hz); 4,10-4,03 (2H, m); 3,75-3,68 (2H, m); 1,84 (3H, s).

C11H11ClO4 1743 C 54,45, C 54,67, 7,48 (1H, dd, J=6,7 Hz, J=2,4 (242,66) (C=O) H 4,57, H 4,62, Hz); 7,39 (1H, dd, J=7,9 Hz, Cl 14,61. Cl 14,38. J=2,4 Hz); 7,34 (1H, t, J=7,3 Hz); 4,09-3,94 (2H, m); 3,873,72 (2H, m); 1,76 (3H, s).

†) fehér kristály

Általános eljárás 127 lítiumvegyületek klórszulfonilezésére, 129 szulfonsav-kloridszármazékok előállítására A fentiekben leírt lítiumvegyület (127) szuszpenzióját kéndioxid (30 g; 0,47 mol) és THF (100 ml) –78 °C-on elkészített oldatához öntöttük. Az elegyet 12 órát 25 °C-on kevertettük és a kivált kristályokat szűrtük, szárítottuk.

66 A kiszűrt, megszáradt kristályok hexános szuszpenziójához (1000 ml) 0 °C-on szulfuril-klorid (24,3 ml; 40,5 g; 0,3 mol) hexános oldatát (50 ml) csepegtettük. 0 °C-on 30 percet kevertettük, majd a szuszpenziót szárazra pároltuk, vizet (200 ml) adtunk hozzá és 30 perc kevertetés után a kivált kristályokat szűrtük. Termelés, reakcióhőmérséklet, olvadáspont, összegképlet, elemanalízis, IR és 1H-NMR spektrum adatokat a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat 2-Alkil-2-aril-1,3-dioxolán-vegyületek klórszulfonilezett származékainak (129) jellemzői R1

R2

R3

R4

129a H

Cl

H

Me SO2Cl

67

0

117–118 C10H10Cl2O4S 1390 C 40,42, C 40,11, (2(297,16) 1187 H 3,39, H 3,51, propanol) (S=O) Cl 23,86, Cl 23,26, † S 10,79. S 10,84.

8,24 (1H, d, J=2,2 Hz); 7,86 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,66 (1H, dd, J=8,4 Hz, J=2,2 Hz); 4,16-4,09 (2H, m); 3,82-3,75 (2H, m); 1,88 (3H, s).

129b H

Cl

H

Et SO2Cl

64

0

82–84 C11H12Cl2O4S 1366 C 42,46, C 42,66, (2(311,19) 1177 H 3,89, H 4,02, propanol) (S=O) Cl 22,79, Cl 22,52, † S 10,30. S 10,15.

8,24 (1H, d, J=2,2 Hz); 7,80 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,64 (1H, dd, J=8,4 Hz, J=2,2 Hz); 4,15-4,00 (2H, m); 3,90-3,74 (2H, m); 2,18 (2H, q, J=7,5 Hz); 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz).

129c Cl

Cl

H

Me SO2Cl

87

–78 99–100 C10H9Cl3O4S 1384 C 36,22, (etanol)† (331,61) 1194 H 2,74, (S=O) Cl 32,08, S 9,67.

C 35,93, H 2,65, Cl 31,73, S 9,66.

7,80 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,73 (1H, d, J=8,4 Hz); 4,10-4,03 (2H, m); 3,65-3,57 (2H, m); 1,99 (3H, s).

129d Cl

Cl

H

Et SO2Cl

84

–78 98–100 C11H11Cl3O4S 1381 C 38,23, C 38,28, (etanol)† (345,63) 1189 H 3,21, H 3,23, (S=O) Cl, 30,77, Cl 30,63, S 9,28. S 9,26.

7,76 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,70 (1 H, d, J=8,8 Hz); 4,07-3,94 (2H, m); 3,72-3,55 (2H, m); 2,31 (2H, q, J=7,3 Hz); 1,03 (3H, t, J=7,3 Hz).

129e Cl

Cl

Me Me SO2Cl

65

–78

97–98 C11H11Cl3O4S 1366 C 38,22, C 38,26, (2(345,64) 1187 H 3,21, H 3,21, propanol) (S=O) Cl 30,77, Cl 30,55, † S 9,28. S 8,99.

7,52 (1H, s); 4,10-4,00 (1H, bs); 4,00-3,90 (1H, bs); 3,80-3,60 (1H, bs); 3,40-3,20 (1H, bs); 2,56 (3H, s); 2,07 (3H, s).

Cl

H

55

–78

92–94 C10H10Cl2O4S 1374 C 40,42, C 40,59, (2(297,16) 1191 H 3,39, H 3,39, propanol) (S=O) Cl 23,86, Cl 23,47, † S 10,79. S 10,68.

7,84 (1H, dd, J=7,1 Hz, J=2,2 Hz); 7,59 (1H, dd, J=7,8 Hz, J=2,2 Hz); 753 (1H, t, J=7,5 Hz); 4,14-3,96 (2H, m); 3,713,52 (2H, m); 1,99 (3H, s).

129f

H

El

Term. T [%] [°C]

Me SO2Cl

Op. [°C]

Összegképlet IR Elemanalízis [M] (KBr) Mért [cm-1] Szám.

1

H-NMR [CDCl3]

δ

†) fehér kristály

Általános eljárás 118 lítiumvegyületek metilezésére (130) A fentiekben leírt lítiumvegyület szuszpenziójához (127) a 4. táblázatban megadott hőmérsékleten metil-jodid (25,0 ml; 56,8 g; 0,40 mol) THF-os (25 ml) oldatát csepegtettük és az elegyet 25°C-ra hagytuk felmelegedni. Ezután vizet adtunk hozzá (100 ml) és dietil-éterrel extraháltuk (3 × 50 ml). A szerves fázist vízzel (50 ml) mostuk, MgSO4-on

szárítottuk,

bepároltuk,

a

maradékot

desztilláltuk.

Termelés,

reakcióhőmérséklet, forrpont, összegképlet, elemanalízis és 1H-NMR spektrum adatokat a 4. táblázat tartalmazza.

67 4. táblázat 2-Alkil-2-fenil-1,3-dioxolán-származékok metilezett származékainak (130) jellemzői R1

R2

R3

R4

El

Term. T [%] [°C]

Fp. [°C]

Összegképlet [M]

1

Elemanalízis Szám.

H-NMR [CDCl3]

δ

Mért

130a

H

Cl

H

Me

Me

95

0

78–80 C11H13ClO2 C 62,12, C 61,92, (0,2 Hgmm)* (212,67) H 6,16, H 5,87, C 16,67. Cl 16,33.

7,47 (1H, d, J=8,1 Hz); 7,127,07 (2H, m); 4,04-3,97 (2H, m); 3,72-3,66 (2H, m); 2,46 (3H, s); 1,64 (3H, s).

130c

Cl

Cl

H

Me

Me

69

–78

108–110 C11H12Cl2O2 C 53,46, C 53,23, (0,2 Hgmm)* (247,12) H 4,90, H 5,12, Cl 28,70. Cl 28,48.

7,45 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,26 (1H, d, J=8,5 Hz); 4,05-4,01 (2H, m); 3,74-3,71 (2H, m); 2,58 (3H, s); 1,67 (3H, s).

130e

Cl

Cl

Me

Me

Me

71

–78

136–138 C12H14Cl2O2 C 55,19, C 55,01, (0,3 Hgmm)* (261,14) H 5,40, H 5,49, Cl 27,15. Cl 27,38.

7,09 (1H, s); 3,99-3,92 (2H, m); 3,58-3,52 (2H, m); 2,57 (3H, s); 2,43 (3H, s); 1,72 (3H, s).

*) színtelen olaj

5-Klór-2-(2-metil-1,3-dioxolán-2-il)benzaldehid (131a) A

fentiekben

leírt

lítiumvegyület

(127a)

szuszpenziójához

0

°C-on

N,N-dimetilformamidot csepegtettünk (20,0 ml; 18,96 g; 0,26 mol). 25 °C-on 1 órát kevertettük, majd 10 %-os sósav oldatot (100 ml) csepegtettünk hozzá. A vizes fázist dietil-éterrel (3 × 50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. Termék: 16.8 g (74 %) színtelen olaj. Fp.: 138–140 °C (1.5 Hgmm). IR (KBr): 1692 (C=O) cm-1. 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 10,65 (1H, s); 7,85 (1H, d, J=2,2 Hz); 7,63 (1H, d,

J=8,4 Hz); 7,49 (1H, dd, J=2,2 Hz, J=8,4 Hz); 4,13-4,05 (2H, m); 3,79-3,72 (2H, m); 1,80 (3H, s). Elemanalízis: C11H11ClO3 (226,66). Számított: C 58,29; H 4,89; Cl 15,64 %. Mért:

C 58,69; H 5,10; Cl 15,39 %.

2-Acetil-5-klórbenzoesavat (132) 5-Klór-2-(2-metil-1,3-dioxolán-2-il)benzoesavat (128a) (6,07 g; 0,025 mol) 10 %-os sósav oldatban (60 ml) forrponton kevertettük 2 órát. Utána a reakcióelegyet diklórmetánnal (2 × 25 ml) extraháltuk, vízzel (3 × 25 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, majd bepároltuk az oldatot. A maradékot hexánnal (50 ml) kevertettük, a kivált kristályt szűrtük. Termék: 4,11 g (83 %) fehér kristály.

68 Op.: 121–123 °C (EtOAc/hexán 1:1). IR (KBr): 1700, 1682 (C=O) cm-1. 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,81 (1H, d, J=1,8 Hz); 7,65 (1H, dd, J=8,0 Hz,

J=1,8 Hz); 7,50 (1H, d, J=8,0 Hz); 2,01 (3H, s). Elemanalízis: C9H7ClO3 (198,60). Számított: C 54,42; H 3,55; Cl 17,85 %. Mért:

C 54,02; H 3,61; Cl 17,80 %.

6-Klór-3-metilbenzo[c]furán-1(3H)-on (133) 2-Acetil-5-klórbenzoesav (132) (1,2 g; 0,006 mol) metanolos oldatához (12 ml) 25 °C-on hozzáadtunk 1,14 g (0,03 mol) nátrium-tetrahidridoborátot. 1 óra után az elegyet bepároltuk és a maradékhoz vizet (5 ml) és 10 %-os sósavoldatot (50 ml) adtunk és 1 órát forrponton kevertettük. Ezután a reakcióelegyet diklórmetánnal (2 × 20 ml) extraháltuk. A szerves fázist 5 % NaHCO3 oldattal (20 ml), majd vízzel (2 × 20 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk és bepároltuk. A maradékot hexánnal (10 ml) kevertettük, a kivált kristályt szűrtük. Termék: 0,8 g (73 %) fehér kristály. Op.: 44–46 °C (EtOAc / hexán, 1:1) (lit.: 45 °C). IR (KBr): 1753 (C=O) cm-1. 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,85 (1H, d, J=1,8 Hz); 7,65 (1 H, dd, J=8,4 Hz,

J=1,8 Hz); 7,39 (1H, d, J=8,4 Hz); 5,55 (1H, q, J=6,6 Hz); 1,64 (3H, d, J=6,6 Hz). Elemanalízis: C9H7ClO2 (182,60). Számított: C 59,19; H 3,86; Cl 19,42 %. Mért:

C 59,23; H 3,93; Cl 19,07 %.

69

4.4. A 3.7 fejezethez tartozó kísérletek

3,3',4-Triklórbenzofenon (139b) 1,2-Diklórbenzol (14,8 ml; 19,4 g; 0,132 mol) és vízmentes alumínium-klorid (17,7 g; 0,132 mol) szuszpenziójához intenzív kevertetés közben hozzácsepegtettünk 3-klórbenzoil-kloridot (16,9 ml; 23,1 g; 0,132 mol), majd 120 °C-on 3 órát kevertettük. Ezután jégre (300 g) öntöttük, a kivált kristályt szűrtük, vízzel mostuk. Termék: 20,8 g (55 %) fehér kristály. Op.: 119–120 °C (2-propanol). IR (KBr): 1658 (C=O) cm-1. 1

H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,75 (t, J = 1,7 Hz, 1 H);

7,64-7,58 (m, 2 H); 7,61 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1 H). Elemanalízis: C13H7Cl3O (285,56). Számított: C 54,68; H 2,47; Cl 37,25 %. Mért:

C 54,80; H 2,37; Cl 37,41 %.

3,4-Diklór-4'-fluorbenzofenon (139d) 139d vegyületet 139b-hez hasonlóan állítottuk elő 1,2-diklórbenzolt (12,6 ml; 16,5 g; 0,112 mol), 4-fluorbenzoil-kloridot (11,8 ml; 15,9 g; 0,1 mol) és vízmentes alumínium-kloridot (14,7 g; 0,11 mol) használva. Termék: 17,3 g (64 %) fehér kristály. Op.: 92–93 °C (2-propanol). IR (KBr): 1646 (C=O) cm-1. 1 4

H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,82 (ddm, J = 8,8 Hz,

JHF = 5,4 Hz, 2 H); 7,60 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H);

7,19 (tm, J = 8,6 Hz, 2 H). Elemanalízis: C13H7Cl2FO (269,10). Számított: C 58,02; H 2,62; Cl 26,35 %. Mért:

C 57,95; H 2,60; Cl 26,44 %.

70 3,3’,4-Triklór-4-metoxibenzofenon (139f) Vízmentes

alumínium-klorid

(14,6

g;

0,11

mol)

diklórmetános

(30

ml)

szuszpenziójához 20 °C alatt 2-klóranizolt (14,0 ml; 15,7 g; 0,11 mol) csepegtettünk. 5 perc kevertetés után az oldathoz 20 °C alatt 3,4-diklórbenzoil-kloridot (21,0 g; 0,1 mol) csepegtettünk. 30 perc kevertetés után a reakcióelegyet jégre (140 g) öntöttük. A szerves fázist vízzel mostuk, MgSO4-on szárítottuk, majd bepároltuk. Termék: 24,2 g (77 %) fehér kristály. Op.: 145–146 °C (aceton). IR (KBr): 1655 (C=O) cm-1. 1

H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H);

7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,75 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,1 Hz, 1 H); 3,98 (s, 3 H). Elemanalízis: C14H9Cl3O2 (315,59). Számított: C 53,28; H 2,87; Cl 33,70 %. Mért:

C 53,52; H 2,75; Cl 33,53 %.

3,4-Dimetoxi-4-klórbenzofenon (139r) 139r vegyületet 139f-hez hasonlóan állítottuk elő 1,2-dimetoxibenzolt (14,0 ml; 15,2 g; 0,11 mol), 4-klórbenzoil-kloridot (12,7 ml; 17,5 g; 0,1 mol) és vízmentes alumínium-kloridot (20,0 g; 0,15 mol) használva. Termék: 14,6 g (53 %) fehér kristály. Op.: 111–112 °C (etanol). IR (KBr): 1644 (C=O) cm-1. 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H);

7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,34 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H); 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 3,97 (s, 3 H); 3,95 (s, 3 H). Elemanalízis: C15H13ClO3 (276,73). Számított: C 65,11; H 4,74; Cl 12,81 %. Mért:

C 65,10; H 4,77; Cl 12,64 %.

Általános eljárás 2,2-diaril-1,3-dioxolán-származékok előállítására (140) A megfelelő benzofenon-származékot (139, 1,0 mol), etilénglikolt (200 ml; 222,6 g; 3,6 mol) és p-toluolszulfonsavat (2,0 g; 0,01 mol) toluolban (600 ml) forraltuk vízleválasztó feltéttel 40 órát. A reakcióelegyet 5 %-os NaHCO3 oldattal (200 ml) és

71 vízzel (2 × 200 ml) mostuk, MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk, a maradékot desztilláltuk vagy kristályosítottuk. Termelés, forrpont vagy olvadáspont, összegképlet, elemanalízis és 1H-NMR spektrum adatokat az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat 2,2-Diaril-1,3-dioxolán-származékok (140) jellemzői R1

R2

R3

R4 Term. Fp. vagy op. Összegképlet [%] [°C] [M]

Szám.

Mért

1

H-NMR [CDCl3]

δ

140a

Cl

Cl

H

H

94

140b

Cl

Cl

H

Cl

71

140c

Cl

Cl

Cl

H

92

op.: 60–61 (ethanol)†

C15H11Cl3O2 C 54,66, C 54,55, 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 (329,61) H 3,36, H 3,39, H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = 8,8 Cl 32,27. Cl 32,01. Hz, 2 H); 7,60 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H); 4,04 (s, 4 H).

140d

Cl

Cl

F

H

81

op.: 51–53 (ethanol)†

C15H11Cl2FO2 C 57,53, C 57,52, 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,44 (ddm, J = 8,8 (313,16) H 3,54, H 3,54, Hz, 4JHF = 5,5 Hz, 2 H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 Cl 22,64. Cl 22,44. H); 7,30 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,61 (tm, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,05 (s, 4 H).

140e

Cl

Cl MeO H

77

op.: 74–75 (ethanol)†

C16H14Cl2O3 C 59,10, C 58,82, 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 (325,19) H 4,34, H 4,36, H); 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2 H); 7,31 (dd, J = 8,4 Cl 21,80. Cl 21,64. Hz, J = 1,8 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2 H); 4,05 (m, 4 H). 3,79 (s, 3 H).

140f‡

Cl

Cl MeO Cl

85

op.: 59–61 (hexán)†

C16H13Cl3O3 C 53,44, C 53,67, 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 (359,64) H 3,64, H 3,72, H); 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,39 (dd, J = 8,4 Cl 29,57. Cl 29,32. Hz, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,34 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 4,01 (m, 4 H). 3,85 (s, 3 H).

140g

Cl

H

H

H

82

op.: 40–41 (hexán)†

C15H13ClO2 C 69,10, C 69,28, 7,57-7,45 (m, 3 H); 7,42-7,21 (m, 6 H); 4,06 (s, (260,72) H 5,03, H 5,24, 4 H). Cl 13,60. Cl 13,48.

140h

Cl

H

Cl

H

99

op.: 41–43 (hexán)†

C15H12Cl2O2 C 61,04, C 61,00, 7,53-7,49 (m, 1 H); 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); (295,17) H 4,10, H 4,09, 7,37-7,23 (m, 3 H); 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); Cl 24,02. Cl 23,91. 4,05 (s, 4 H).

140i

Cl

H

F

H

99

fp.: 136–138 C15H12ClFO2 C 64,64, C 64,65, 7,56-7,21 (m, 6 H); 7,00 (tm, J = 8,8 Hz, 2 H); (0,3 mmHg)* (278,71) H 4,34, H 4,45, 4,02 (s, 4 H). Cl 12,72. Cl 12,47.

140j

Cl

H MeO H

85

fp.: 174–176 (0,4 mmHg)*

C16H15ClO3 C 66,10, C 65,73, 7,56-7,49 (m, 1 H); 7,43-7,31 (m, 1 H); 7,39 (d, (290,75) H 5,20, H 5,01, J=8,9 Hz, 2 H); 7,25-7,22 (m, 2 H); 6,85 (d, Cl 12,19. Cl 12,57. J=8,9 Hz, 2 H); 4,03 (m, 4 H); 3,77 (s, 3 H).

140k

Cl

H

H MeO 92

fp.: 157–158 (0,4 mmHg)*

C16H15ClO3 C 66,10, C 65,87, 7,54 (m, 1 H); 7,39-7,36 (m, 1 H); 7,26-7,20 (290,75) H 5,20, H 5,33, (m, 3 H); 7,09-7,04 (m, 2 H); 6,81 (ddd, J = 8,3 Cl 12,19. Cl 11,95. Hz, J = 2,6 Hz, J = 0,7 Hz, 1 H); 4,03 (s, 4 H); 3,77 (s, 3 H).

140l

Cl MeO H

H

93

fp.: 177–179 (0,3 mmHg)*

C16H15ClO3 C 66,10, C 65,98, 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,52-7,42 (m, 2 H); (290,75) H 5,20, H 5,13, 7,36-7-22 (m, 4 H) 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); Cl 12,19. Cl 12,14. 3,99 (s, 4 H). 3,80 (s, 3 H).

140m Cl MeO Cl

H

89

op.: 89–90 (ethanol)†

C16H14Cl2O3 C 59,10, C 59,36, 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 (325,19) H 4,34, H 4,38, H); 7,33-7,25 (m, 3 H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 Cl 21,80. Cl 21,83. H); 4,04 (m, 4 H); 3,81 (s, 3 H).

H

87

140n

H

Cl

Cl

op.: 65–66 (ethanol)†

Elemanalízis

C15H12Cl2O2 C 61,04, C 61,00, 7,65-7,63 (m, 1 H); 7,51-7,25 (m, 7 H); 4,06 (s, (295,17) H 4,10, H 4,20, 4 H). Cl 24,02. Cl 23,83.

fp.: 172–174 C15H11Cl3O2 C 54,66, C 54,29, 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,51-7,49 (m, 1 H); (0,3 mmHg)* (329,61) H 3,36, H 3,43, 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,36-7,25 (m, 3 H); Cl 32,27. Cl 31,97. 7,29 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H); 4,05 (s, 4 H).

op.: 78–79 C15H12Cl2O2 C 61,04, C 60,67, 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 4 H); 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 4 (2-propanol)† (295,17) H 4,10, H 4,30, H); 4,04 (s, 4 H). Cl 24,02. Cl 23,81.

*) színtelen olaj †) fehér kristály ‡) 1H NMR spektrum DMSO-d6-ban felvéve.

72 5. táblázat folytatás R1

R2

R3 H

R4 Term. Fp. vagy op. Összegképlet [%] [°C] [M]

Elemanalízis Szám.

1

H-NMR [CDCl3]

δ

Mért

140o

H

Cl

H

99

op.: 35–37 (hexán)†

C15H13ClO2 C 69,10, C 69,41, 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 7,54-7,39 (m, 2 H); (260,72) H, 5,03, H 5,04, 7,32-7,22 (m, 3 H); 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); Cl 13,60. Cl 13,58. 3,97 (s, 4 H).

140p

H

Cl MeO H

95

op.: 37–38 (methanol)†

C16H15ClO3 C 66,10, C 65,78, 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2 (290,75) H 5,20, H 5,18, H); 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 6,84 (d, J = 8,9 Cl 12,19. Cl 12,15. Hz, 2 H); 4,03 (m, 4 H); 3,77 (s, 3 H).

140q

H

Cl

H MeO 93

op.: 65–67 (hexán)†

C16H15ClO3 C 66,10, C 66,42, 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2 (290,75) H 5,20, H 5,01, H); 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,10-7,02 (m, 2 Cl 12,19. Cl 12,35. H); 6,86-6,80 (ddd, J = 8,1 Hz, J = 2,6 Hz J = 1,1 Hz, 1 H); 4,05 (s, 4 H); 3,79 (s, 3 H).

140r

H

Cl MeO MeO 82

op.: 74–76 (ethanol)†

C17H17ClO4 C 63,65, C 63,39, 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 (320,78) H 5,34, H 5,31, H); 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,00 (dd, J = 8,1 Cl 11,05 Cl 11,06 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H); 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,22-3,98 (m, 4 H). 3,85 (s, 6 H).

140s

H

Cl

op.: 53–54 (ethanol)†

C15H12ClFO2 C 64,64, C 64,08, 7,45 (ddm, J = 9,0 Hz, 4JHF = 5,5 Hz, 2 H); 7,43 (278,71) H 4,34, H 4,43, (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); Cl 12,72. Cl 12,64. 7,00 (tm, J = 9,0 Hz, 2 H); 4,04 (s, 4 H).

F

H

96

†) fehér kristály

Általános eljárás 2,2-diaril-1,3-dioxolánok (140) lítiálására A megfelelő 2,2-diaril-1,3-dioxolán-származék (140, 0,01 mol) THF-os oldatához (10 ml) a 6. és a 7. táblázatban megadott hőmérsékleten, folyamatos argon áram alatt butil-lítiumot (2,5 M hexános oldat; 6 ml; 0,015 mol) csepegtettünk és ezen a hőmérsékleten 2 órát kevertettük. A keletkezett szuszpenziót (141) a megfelelő elektrofillal reagáltattuk. Általános

eljárás

141

lítiumvegyületek

karboxilezésére,

142

karbonsav-

származékok előállítására A fentiekben leírt lítiumvegyület (141) szuszpenzióját szárazjégre (200 g) öntöttük. Az elegyet hagytuk felmelegedni 25 °C-ra, majd vizet (30 ml) adtunk hozzá. A vizes fázist dietil-éterrel (30 ml) mostuk. A vizes fázishoz 0 °C-on 10 %-os sósavoldatot (20 ml) csepegtettünk, a kivált kristályokat szűrtük. Reakcióhőmérséklet, termelés, olvadáspont, összegképlet, elemanalízis, IR és 1H-NMR spektrum adatokat a 6. táblázat tartalmazza.

73 6. táblázat 2,2-Diaril-1,3-dioxolán-vegyületek karboxilezett származékainak (142) jellemzői R1

R2

R3

R4

142a

Cl

Cl

H

H COOH –78

83

152–153 (EtOAc/ † hexán 1:1)

142b

Cl

Cl

H

Cl COOH –78

88

153–154 C16H11Cl3O4 C 51,44, C 51,78, 1714 7,60-7,55 (m, 1 H); 7,49 (d, J (EtOAc/ (373,62) H 2,97, H 3,03, (C=O) = 8,6 Hz, 1 H); 7,44-7,36 (m, † Cl 28,47. Cl 28,05. 1 H); 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 hexán 1:10) H); 7,32-7,23 (m, 2 H); 4,164,06 (m, 2 H); 4,06-3,96 (m, 2 H).

142c

Cl

Cl

Cl

H COOH –78

75

162–164 (EtOAc/ † hexán 1:1)

142d

Cl

Cl

F

H COOH –78

86

142–143 C16H11Cl2FO4 C 53,81, C 53,71, 1711 8,90 (bs, 1 H); 7,51 (ddm, J (EtOAc/ (357,17) H 3,10, H 3,11, (C=O) = 8,8 Hz, 4JHF = 5,5 Hz, 2 H); † Cl 19,85. Cl 19,96. 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); hexán 1:10) 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,00 (tm, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,15-4,05 (m, 2 H); 4,05-3,95 (m, 2 H).

142e

Cl

Cl MeO H COOH –78

80

121–122 (EtOAc/ † hexán 2:5)

C17H14Cl2O5 C 55,31, C 55,55, 1716 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); (369,20) H 3,82, H 3,87, (C=O) 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); Cl 19,21. Cl 18,95. 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,15-4,04 (m, 2 H); 4,03-3,92 (m, 2 H); 3,77.(s, 3 H).

142f

Cl

Cl MeO Cl COOH –78

74

159–160 (EtOAc/ † hexán 1:1)

C17H13Cl3O5 C 50,59, C 50,27, 1714 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); (403,65) H 3,25, H 3,10, (C=O) 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); Cl 26,35. Cl 26,12. 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 4,12-4,08 (m, 2 H); 4,00-3,96 (m, 2 H); 3,87.(s, 3 H).

142g

Cl

H

H

H COOH –78

60

144–146 (EtOAc/ † hexán 3:7)

C16H13ClO4 C 63,06, C 62,73, 1720 11,09 (bs, 1 H); 7,60-7,54 (304,73) H 4,30, H 4,24, (C=O) (m, 2 H); 7,40-7,35 (m, 2 H); Cl 11,63. Cl 11,50. 7,34-7,25 (m, 4 H); 4,09-4,04 (m, 2 H); 4,04-3,99 (m, 2 H).

142h

Cl

H

Cl

H COOH –78

75

153–155 C16H12Cl2O4 C 56,66, C 56,91, 1710 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); (EtOAc/ (339,18) H 3,57, H 3,66, (C=O) 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); † Cl 20,91. Cl 20,87. 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); hexán 1:10) 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 4,124,04 (m, 2 H); 4,03-3,95 (m, 2 H).

142i

Cl

H

F

H COOH –78

74

158–159 C16H12ClFO4 C 59,55, C 59,82, 1684 7,53 (ddm, J = 8,8 Hz, 4JHF = (EtOAc/ (322,72) H 3,75, H 3,72, (C=O) 5,5 Hz, 2 H); 7,41 (dd, J = † Cl 10,99. Cl 10,68. 7,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1 H); hexán 1:3) 7,40-7,29 (m, 2 H); 7,00 (tm, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,16-4,06 (m, 2 H); 4,05-3,95 (m, 2 H).

142j

Cl

H MeO H COOH –78

60

145–146 (EtOAc/ † hexán 1:1)

†) fehér kristály

E

T Term. [°C] [%]

Op. [°C]

Összegképlet Elemanalízis [M] Szám. Mért

IR (KBr) [cm-1]

1

H-NMR [CDCl3]

δ

C16H12Cl2O4 C 56,66, C 56,70, 1718 7,57-7,53 (m, 2 H); 7,45 (d, J (339,18) H 3,57, H 3,70, (C=O) = 8,6 Hz, 1 H); 7,35-7,28 (m, Cl 20,91. Cl 20,61. 3 H); 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 4,10-4,06 (m, 2 H); 4,044,00 (m, 2 H).

C16H11Cl3O4 C 51,44, C 51,65, 1707 9,30 (bs, 1 H); 7,50-7,44 (m, (373,62,) H 2,97, H 3,13, (C=O) 3 H); 7,34-7,26 (m, 3 H); Cl 28,47. Cl 27,83. 4,15-4,05 (m, 2 H); 4,05-3,95 (m, 2 H).

C17H15ClO5 C 61,00, C 61,23, 1742 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); (334,76) H 4,52, H 4,43, (C=O) 7,41-7,36 (m, 2 H); 7,31 (dd, Cl 10,59. Cl 10,60. J = 8,4 Hz, J = 7,2 Hz, 1 H); 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 4,11-4,06 (m, 2 H); 4,02-3,77 (m, 2 H); 3,77 (s, 3 H).

74 6. táblázat folytatása R1

R2

R3

R4

142k

Cl

H

H MeO COOH –78

142l

Cl MeO H

142m Cl MeO Cl

E

T Term. [°C] [%]

Op. [°C]

Összegképlet [M]

Elemanalízis

IR (KBr) [cm-1]

1

H-NMR [CDCl3]

δ

64

158–159 (EtOAc/ † hexán 1:3)

C17H15ClO5 C 61,00, C 60,87, 1723 7,38 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,2 (334,76) H 4,52, H 4,59, (C=O) Hz, 1 H); 7,37 (dd, J = 8,1 Cl 10,59. Cl 10,40. Hz, J = 1,2 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,18-7,14 (m, 2 H); 6,84 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,7 Hz, J = 0,9 Hz, 1 H); 4,09-4,06 (m, 2 H); 4,06-4,03 (m, 2 H); 3,78 (s, 3 H).

H COOH –78

34

166–168 † (dietil-éter)

C17H15ClO5 C 61,00, C 60,63, 1745 7,60-7,51 (m, 2 H); 7,43-7,24 (334,76) H 4,52, H 4,67, (C=O) (m, 4 H); 6,92 (d, J = 8,8 Hz, Cl 10,59. Cl 10,48. 1 H); 4,09-4,04 (m, 2 H); 4,04-3,99 (m, 2 H); 3,90 (s, 3 H).

H COOH –78

36

166–168 (EtOAc/ † hexán 3:7)

C17H14Cl2O5 C 55,31, C 55,24, 1743 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); (369,20) H 3,82, H 3,84, (C=O) 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); Cl 19,21. Cl 19,28. 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 4,09-4,03 (m, 2 H); 4,03-3,97 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H).

142n

H

Cl

Cl

H COOH –10

48

175–176 (EtOAc/ † hexán 1:1)

C16H12Cl2O4 C 56,66, C 57,10, 1690 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); (339,18) H 3,57, H 3,50, (C=O) 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); Cl 20,91. Cl 20,68. 7,43 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,17-4,04 (m, 2 H); 4,043,91 (m, 2 H).

142o

H

Cl

H

H COOH 0

34

178–179 † (EtOAc)

C16H13ClO4 C 63,06, C 62,98, 1703 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); (304,73) H 4,30, H 4,29, (C=O) 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); Cl 11,63. Cl 11,49. 7,48-7,45 (m, 2 H); 7,42 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,36-7,31 (m, 3 H); 4,14-4,09 (m, 2 H); 4,05-4,00 (m, 2 H).

142p# H 142q

H

142r+ H

Cl MeO H COOH –20 145p benzofenonként izolálva, ld. alább Cl

H MeO COOH –20

53

149–150 † (etanol)

C17H15ClO5 C 61,00, C 60,61, 1712 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); (334,76) H 4,52, H 4,55, (C=O) 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); Cl 10,59. Cl 10,21. 7,40 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,32-7,20 (m, 1 H); 7,08-6,98 (m, 2 H); 6,87 (ddd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, J = 0,7 Hz, 1 H); 4,20-4,09 (m, 2 H); 4,08-3,97 (m, 2 H); 3,78 (s, 3 H).

Cl MeO MeO COOH –20 145r benzofenonként izolálva, ld. alább

†) fehér kristály #) A kiindulási anyag 59 %-át visszanyertük. +) A kiindulási anyag 52 %-át visszanyertük.

Általános eljárás 141 lítiumvegyületek klórszulfonilezésére, 143 szulfonsav-kloridszármazékok előállítására A fentiekben leírt lítiumvegyület (141) szuszpenzióját 3,2 g (0,05 mol) kéndioxid és THF (10 ml) –78 °C-on elkészített oldatához öntöttük. Az elegyet 25 °C-on kevertettük 12 órát, majd hexánt (10 ml) adtunk hozzá és a kivált kristályokat szűrtük, szárítottuk. A kiszűrt, megszáradt kristályok hexános oldatához (30 ml) 0 °C-on szulfuril-klorid (1,6 ml; 2,7 g; 0,02 mol) hexános oldatát (5 ml) csepegtettük. A szuszpenziót 0 °C-on

75 30 percet kevertettük, majd szárazra pároltuk, vizet (50 ml) adtunk hozzá és 30 perc kevertetés után a kivált kristályokat szűrtük. Reakcióhőmérséklet, termelés, olvadáspont, összegképlet, elemanalízis és 1H-NMR spektrum adatokat a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat 2,2-Diaril-1,3-dioxolán-vegyületek klórszulfonilezett származékainak (143) jellemzői R1

R2

R3

R4

143a

Cl

Cl

H

H SO2Cl –78

80

143b

Cl

Cl

H

Cl SO2Cl –78

68

143c

Cl

Cl

Cl

H SO2Cl –78

72

143d

Cl

Cl

F

H SO2Cl –78

74

143e

Cl

Cl MeO H SO2Cl –78

73

143f

Cl

Cl MeO Cl SO2Cl –78

143g

Cl

H

H

143h

Cl

H

Cl

†) fehér kristály

E

T Term. [°C] [%]

Op. [°C] 165–167 † (etanol)

Összegképlet Elemanalízis [M] Szám. Mért C15H11Cl3O4S C 45,77, (393,68) H 2,82, Cl 27,02, S 8,14.

IR (KBr): [cm-1]

1

H-NMR [CDCl3]

δ

C 45,65, 1384 H 2,90, 1188 Cl 26,69, (S=O) S 7,95.

8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,37-7,28 (m, 5 H); 4,36-4,19 (m, 2 H); 3,93-3,76 (m, 2 H).

180–182 C15H10Cl4O4S C 42,08, C 41,83, 1381 † (428,12) H 2,35, H 2,39, 1189 (2-propanol) Cl 33,12, Cl 32,91, (S=O) S 7,49. S 7,40.

8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,36-7,12 (m, 4 H); 4,32-4,18 (m, 2 H); 3,94-3,80 (m, 2 H).

190–191 † (aceton)

C15H10Cl4O4S C 42,08, C 42,05, 1386 (428,12) H 2,35, H 2,34, 1192 Cl 33,12, Cl 33,33, (S=O) S 7,49. S 7,32.

8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 4,30-4,22 (m, 2 H); 3,87-3,79 (m, 2 H).

169–170 C15H10Cl3FO4S C 43,77, C 44,01, 1384 † (411,67) H 2,45, H 2,44, 1192 (2-propanol) Cl 25,84, Cl 25,50, (S=O) S 7,79. S 7,59.

8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,30 (ddm, J = 7,3 Hz, 4JHF = 5,1 Hz, 2 H); 7,01 (tm, J = 8,7 Hz, 2 H); 4,31-4,18 (m, 2 H); 3,92-3,79 (m, 2 H).

173–175 † (etanol)

C16H13Cl3O5S C 45,36, C 45,78, 1386 (423,70) H 3,09, H 3,18, 1191 Cl 25,10, Cl 25,30, (S=O) S 7,57. S 7,33.

8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 4,294,17 (m, 2 H); 3,89-3,77 (m, 2 H); 3,80 (s, 3 H).

67

87–88 C16H12Cl4O5S C 41,95, C 41,86, 1382 † (458,15) H 2,64, H 2,43, 1193 (2-propanol) Cl 30,95, Cl 30,98, (S=O) S 7,00. S 6,89.

8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,14 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 4,28-4,24 (m, 2 H); 3,88 (s, 3 H); 3,83-3,79 (m, 2 H).

H SO2Cl –78

67

140–141 C15H12Cl2O4S C 50,15, C 50,11, 1378 † (359,23) H 3,37, H 3,30, 1188 (2-propanol) Cl 19,74, Cl 19,91, (S=O) S 8,93. S 8,75.

8,10 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,72 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,65 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 7,33 (s, 5 H); 4,37-4,19 (m, 2 H); 3,943,76 (m, 2 H).

H SO2Cl –78

58

120–122 C15H11Cl3O4S C 45,77, C 45,86, 1387 † (393,68) H 2,82, H 3,00, 1193 (metanol) Cl 27,02, Cl 26,81, (S=O) S 8,14. S 7,91.

8,07 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,72 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,66 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,34-7,22 (m, 4 H); 4,32-4,20 (m, 2 H); 3,90-3,78 (m, 2 H).

76 7. táblázat folytatása R1

R2

R3

R4

143i

Cl

H

F

H SO2Cl –78

57

136–138 C15H11Cl2FO4S C 47,76, C 47,67, 1379 † (377,22) H 2,94, H 3,01, 1189 (2-propanol) Cl 18,80, Cl 18,68, (S=O) S 8,50. S 8,46.

8,08 (dd, J = 7,0 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,72 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,31 (ddm, J = 8,8 Hz, 4JHF = 5,5 Hz, 2 H); 7,00 (tm, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,31-4,23 (m, 2 H); 3,873,79 (m, 2 H).

143j

Cl

H MeO H SO2Cl –78

58

141–143 C16H14Cl2O5S C 49,37, † (389,26) H 3,63, (2-propanol) Cl 18,22, S 8,24.

C 49,39, 1389 H 3,83, 1192 Cl 18,00, (S=O) S 8,61.

8,07 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,31-4,20 (m, 2 H); 3,86-3,75 (m, 2 H); 3,79 (s, 3 H).

143k

Cl

H

54

106–108 C16H14Cl2O5S C 49,37, (EtOAc/ (389,26) H 3,63, † Cl 18,22, hexán 1:3) S 8,24.

C 49,57, 1380 H 3,51, 1191 Cl 18,11, (S=O) S 8,73.

8,08 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1 H); 6,92-6,84 (m, 3 H); 4,29-4,25 (m, 2 H); 3,863,82 (m, 2 H); 3,79 (s, 3 H).

143l

Cl MeO H

H SO2Cl –78

50

188–190 † (etanol)

C16H14Cl2O5S C 49,37, C 49,30, 1386 (389,26) H 3,63, H 3,60, 1194 Cl 18,22, Cl 18,00, (S=O) S 8,24. S 8,34.

8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,33 (m, 5 H); 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 4,27-4,22 (m, 2 H); 4,01 (s, 3 H); 3,85-3,80 (m, 2 H).

143m Cl MeO Cl

H SO2Cl –78

70

163–164 † (etanol)

C16H13Cl3O5S C 45,36, C 45,79, 1389 (423,70) H 3,09, H 3,13, 1194 Cl 25,10, Cl 24,84, (S=O) S 7,57. S 7,51.

8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,28 (s, 4 H); 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 4,30-4,20 (m, 2 H); 4,04 (s, 3 H); 3,87-3,77 (m, 2 H).

E

T Term. [°C] [%]

H MeO SO2Cl –78

Op. [°C]

Összegképlet Elemanalízis [M] Szám. Mért

IR (KBr): [cm-1]

1

H-NMR [CDCl3]

δ

143n

H

Cl

Cl

H SO2Cl –10

76

146–148 † (aceton)

C15H11Cl3O4S C 45,77, C 45,84, 1381 (393,68) H 2,82, H 2,94, 1176 Cl 27,02, Cl 26,80, (S=O) S 8,14. S 7,92.

8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,73 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,27 (s, 4 H); 4,294,16 (m, 2 H); 4,08-3,95 (m, 2 H).

143o

H

Cl

H

H SO2Cl

69

138–140 † (etanol)

C15H12Cl2O4S C 50,15, C 49,75, 1384 (359,23) H 3,37, H 3,31, 1143 Cl 19,74, Cl 19,93, (S=O) S 8,93. S 8,86.

8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,72 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,32 (s, 5 H); 4,324,20 (m, 2 H); 4,06-3,94 (m, 2 H).

143p

H

Cl MeO H SO2Cl –20

40

136–138 † (etanol)

C16H14Cl2O5S C 49,37, C 49,65, 1382 (389,26) H 3,63, H 3,72, 1176 Cl 18,22, Cl 17,98, (S=O) S 8,24. S 8,46.

8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,30-4,18 (m, 2 H); 4,043,92 (m, 2 H); 3,78 (s, 3 H).

143q

H

Cl

55

117–118 C16H14Cl2O5S C 49,37, C 49,17, 1379 † (389,26) H 3,63, H 3,71, 1188 (2-propanol) Cl 18,22, Cl 18,10, (S=O) S 8,24. S 8,18.

8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,93 (t, J = 2,1 Hz, 1 H); 6,89 (ddd, J = 7,7 Hz, J = 1,7 Hz, J = 0,9 Hz, 1 H); 6,86 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,6 Hz, J = 0,9 Hz, 1 H); 4,274,21 (m, 2 H); 4,05-3,97 (m, 2 H); 3,78 (s, 3 H).

0

H MeO SO2Cl –20

†) fehér kristály

77 7. táblázat folytatása R1

R2

R3

143r

H

Cl MeO MeO SO2Cl –20

45

143s

H

Cl

10

F

R4

E

T Term. [°C] [%]

H SO2Cl –50

Op. [°C] 140–142 † (etanol)

Összegképlet [M]

Elemanalízis

IR (KBr): [cm-1]

1

H-NMR [CDCl3]

δ

C17H16Cl2O6S C 48,70, C 48,99, 1389 (419,28) H 3,85, H 3,90, 1189 Cl 16,91, Cl 16,49, (S=O) S 7,65. S 7,50.

8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,69 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H); 4,28-4,20 (m, 2 H); 4,04-3,96 (m, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H).

174–176 C15H11Cl2FO4S C 47,76, C 47,33, 1383 † (377,22) H 2,94, H 3,06, 1177 (metanol) Cl 18,80, Cl 18,60, (S=O) S 8,50. S 8,40.

8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,74 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,31 (ddm, J = 8,8 Hz, 4JHF = 5,3 Hz, 2 H); 6,99 (tm, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,304,17 (m, 2 H); 4,08-3,95 (m, 2 H).

†) fehér kristály

2-Fluor-5-[2-(4-klórfenil)-1,3-dioxolán-2-il]benzoesav (147) Az általános eljárás szerint 140s lítiálásakor, majd azt követő széndioxidos reakcióban karbonsavak keverékét kaptuk (2,12 g; 66 %). Etilacetát és hexán (1:3) elegyéből átkristályosítva 147 vegyületet nyertük. Termék: 0,48 g (15 %) fehér kristály. Op.: 159–160 °C (EtOAc/hexán 1:3). IR (KBr): 1686 (C=O) cm-1. 1

H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8,17 (dd, 4JHF = 7,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,67 (ddd,

J = 8,6 Hz, 4JHF = 4,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 7,13 (dd, 3JHF = 10,4 Hz, J = 8,6 Hz, 1 H); 4,11-3,96 (m, 4 H). Elemanalízis: C16H12ClFO4 (322,72). Számított: C 59,55; H 3,75; Cl 10,99 %. Mért:

C 59,99; H 3,88; Cl 10,60 %.

2-Fluor-5-[2-(4-klórfenil)-1,3-dioxolán-2-il]benzolszulfonsav-klorid (148) Az általános eljárás szerint a 140s lítiálásakor, majd azt követő klórszulfonilezéskor 143s és 148 izomerek keverékét kaptuk. A termékarányt (1:2, 143s : 148) az 1H-NMR spektrum alapján a 8,29 ppm-nél, illetve a 8,15 ppm-nél lévő aromás protonjelek integráljának összehasonlításával állapítottuk meg. A nyers terméket (1,88 g; 50 %), metanolból átkristályosítva kaptuk a 143s terméket (0,38 g; 10 %, ld. 7. táblázat). Az

78 anyalúgot bepároltuk, a maradékhoz hexánt (10 ml) és etil-acetátot (1 ml) adtunk, az oldatot dekantáltuk, bepároltuk, így a 148 vegyületet kaptuk. Termék: 0,3 g (8 %, 1H NMR alapján kb 5 % 143s-t tartalmaz) színtelen olaj. IR (KBr): 1377, 1182 cm-1 (S=O). 1

H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8,15 (dd, 4JHF = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,80 (ddd,

J = 8,7 Hz, 4JHF = 4,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,27 (t, J = 9,1 Hz, 1 H); 4,15-4,04 (m, 4 H). Elemanalízis: C15H11Cl2FO4S (377,22). Számított: C 47,76; H 2,94; Cl 18,80; S 8,50 %. Mért:

C 47,87; H 3,05; Cl 19,01; S 8,40 %.

2-Benzoil-5-klórbenzoesav (145o) 5-Klór-2-(2-fenil-1,3-dioxolán-2-il)benzoesavat (142o; 3,05 g; 0,01 mol) 10 %-os sósav (25 ml) oldatban forrponton kevertettük 4 órát. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtöttük, a kristályos terméket kiszűrtük. Termék: 2,22 g (85 %) fehér kristály. Op.: 174–175 °C (etanol) (lit. : 172–174 °C). IR (KBr): 1782, 1678 cm-1 (C=O). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 9,11 (bs, 1 H); 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,63 (dd,

J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,75-7,48 (m, 4 H); 7,48-7,37 (m, 1 H). Elemanalízis: C14H9ClO3 (260,66). Számított: C 64,50; H 3,48; Cl 13,60 %. Mért:

C 64,39; H 3,47; Cl 13,52 %.

3-Klór-6-(4-metoxibenzoil)benzoesav (145p) 145p vegyületet 145o-hoz hasonlóan állítottuk elő 5-klór-2-[2-(4-metoxifenil)-1,3-dioxolán-2-il]benzoesavat (142p; 3,35 g; 0,01 mol) használva. Termék: 1,21 g (36 %, 140p-re számolva) fehér kristály. Op.: 177–178 °C (acetonitril). IR (KBr): 1696, 1668 cm-1 (C=O).

79 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 7,62

(dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H); 3,87 (s, 3 H). Elemanalízis: C15H11ClO4 (290,69). Számított: C 61,98; H 3,81; Cl 12,20 %. Mért:

C 61,74; H 3,99; Cl 12,10 %.

6-(3,4-Dimetoxibenzoil)-3-klórbenzoesav (145r) 145r vegyületet 145o-hoz hasonlóan állítottuk elő 5-klór-2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-1,3-dioxolán-2-il]benzoesavat (142r; 3,65 g; 0,01 mol) használva. Termék: 1,35 g (42 %, 140r-re számolva) fehér kristály. Op.: 241–242 °C (etanol). IR (KBr): 1723, 1638 cm-1 (C=O). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J = 8,0 Hz,

J = 2,2 Hz, 1 H); 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,07 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H); 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 3,94 (s, 3 H); 3,93 (s, 3 H). Elemanalízis: C16H13ClO5 (320,72). Számított: C 59,92; H 4,08; Cl 11,05 %. Mért:

C 59,69; H 4,18; Cl 10,95 %.

6-Klór-3-fenilbenzo[c]furán-1(3H)-on (146) 2-Benzoil-5-klórbenzoesav (145o; 0,81 g; 0,0031 mol) etanolos oldatához (7 ml) 25 °C-on nátrium-tetrahidridoborátot (0,59 g; 0,0155 mol) adtunk. 24 óra kevertetés után az oldószert bepároltuk, a maradékhoz vizet (10 ml) és 10 %-os sósavoldatot (10 ml) adtunk és 1 órát kevertettük, a kivált kristályt szűrtük. Termék: 0,63 g (63 %) fehér kristály. Op.: 95–96 °C (etanol) (lit. : 88 °C). IR (KBr): 1746 cm-1 (C=O). 1

H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J = 8,2 Hz,

J = 2,0 Hz, 1 H); 7,44-7,34 (m, 3 H); 7,32-7,20 (m, 3 H); 6,39 (s, 1 H). Elemanalízis: C14H9ClO2 (244,68). Számított: C 68,72; H 3,71; Cl 14,49 %. Mért:

C 68,38; H 3,58; Cl 14,64 %.

80 5. ÖSSZEFOGLALÁS

1. Szintézis módszert dolgoztunk ki a SYM-2207 AMPA antagonista ftalazinszármazék új 6-klór- és 6,7-diklór-szubsztituált analogonjainak előállítására. 2. Új eljárással vezettük be a szintetizált 1,2-dihidroftalazinok 2-karbamoil-szubsztituensét: a megfelelő 2-fenoxikarbonil-származékok aminolízisével. A korábban alkalmazott izocianátos módszerrel csak a nitrogénen monoszubsztituált vegyületeket lehetett

előállítani,

így

azonban

N,N-diszubsztituált-karbamoil-származékok

is

előállíthatók. 3. Tanulmányoztuk az aromás gyűrűben klórral szubsztituált acetofenon-ketálok lítiálási reakcióit. Megállapítottuk, hogy m-klórszubsztituenst tartalmazó vegyületek esetében – az általunk alkalmazott reakciókörülmények között – a lítiálás minden esetben az 1,3-dioxolán-2-il-csoport és a klórszubsztituens közé történik, a megfelelő p-klóracetofenon-ketál pedig a ketálcsoport orto-helyzetébe lítiálható. Néhány esetben a lítiálási reakciót a megfelelő propiofenon-ketálra is kiterjesztettük. 4. A lítiált acetofenon-ketálokat karboxilezve, illetve klórszulfonilezve olyan o-acetilbenzoesav-, illetve o-acetilbenzolszulfonsav-klorid-származékokat állítottunk elő amelyek új, várhatóan pozitív AMPA modulátor hatású heterociklusos vegyületek prekurzorai. 5. Tanulmányoztuk olyan benzofenon-ketálok lítiálási reakcióit, amelyek az egyik gyűrűben egy vagy két klórszubsztituenst, a másik gyűrűben pedig különböző helyzetű és minőségű orto-irányító csoportokat tartalmaznak. A vizsgálatoknak különös érdekességet kölcsönzött az a tény, hogy olyan vegyületeket lítiáltunk, amelyekben két szubsztituált benzolgyűrű is verseng a lítiumért. 6. A kapott lítiumszármazékokat karboxilezve, illetve klórszulfonilezve az esetek túlnyomó többségében jó kitermeléssel egy terméket kaptunk. Megállapítottuk, hogy az előállított vegyületek a klórral szubsztituált gyűrűben, a ketálcsoport orto-helyzetében tartalmazták az új funkciós csoportot. Sikerült tehát olyan új o-benzoil-benzoesav-, illetve o-benzoilbenzolszulfonsav-klorid-származékokat előállítanunk amelyek új, várhatóan a központi idegrendszerre ható heterociklusos vegyületek prekurzorai. 7. Az egymáshoz képest meta-helyzetben klór- és 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituenst tartalmazó benzofenon-ketálok lítiálási reakcióiban észlelt regioszelektivitást a két

81 csoport összeadódó orto-irányító hatásával értelmeztük, amely tapasztalataink szerint lényegesen erősebb a metoxi- és az 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituens hasonló hatásánál. 8. Azt tapasztaltuk, hogy az 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituenshez képest para-helyzetű klórszubsztituens is segíti a ketálcsoport orto-helyzetében történő lítiálást a klórtartalmú gyűrűben. Ezt a jelenséget a klórszubsztituens meta-savanyító hatásával értelmeztük, amely meghatározta, hogy a csupán koordinatíven irányító ketálcsoport melyik oldalára (melyik gyűrűbe) történjék a lítiálás. 9. Kimutattuk, hogy a klórszubsztituens meta-savanyító hatása erősebb a fluorszubsztituens meta-savanyító hatásánál. 10. Eredményeink igazolják, hogy a különféleképpen szubsztituált benzofenon-ketálok – az egy molekulában jelenlévő két szubsztituált benzolgyűrű lehetséges versengése miatt – különösen érdekes szubsztrátumok arra, hogy tanulmányozzuk a különböző irányító csoportok hatását a lítiálási reakciók regiokémiájára.

82 6. SUMMARY

1. We elaborated a procedure for the synthesis of 6-chloro and 6,7-dichloro substituted phtalazine derivatives, structurally related to the noncompetitive AMPA antagonist phthalazine SYM-2207. 2. Contrary to the former procedures (e. g. synthesis of SYM-2207) using isocyanate for the introduction of the N-monosubstituted carbamoyl moiety, our method allows the synthesis of N,N-disubstituted carbamoyl phtalazines as well. 3. We investigated the lithiation reaction of chlorinated acetophenone ketals. We established that in derivatives exhibiting meta chlorine substituent – under the reaction conditions applied – the lithiation occurred between the chlorine and the 1,3-dioxolane-2-yl substituents. 2-(4-Chlorophenyl)-2-methyl-1,3-dioxolane was lithiated ortho to the ketal group. In some cases, the lithiation reaction was extended to propiophenone ketals. 4. We synthesised o-acylbenzoic acid and o-acylbenzenesulfonyl chloride derivatives via lithiation of acetophenone ketals followed by carboxylation and chlorosulfonylation. These compounds are precursors of potential drugs acting as positive AMPA modulators. 5. We investigated the lithiation reaction of substituted benzophenone ketals having one or two chlorine substituent in one of the aromatic rings and various ortho directing groups in the other one. In these metalation reactions two substituted benzene rings compete for the lithium. 6. We synthesised o-benzoylbenzoic acid and o-benzoylbenzenesulfonyl chloride derivatives – via lithiation of benzophenones ketals followed by carboxylation and chlorosulfonylation – in good yields, which are the precursors of potential drugs acting on the central nervous system. We established that the new derivatives were lithiated ortho to the ketal group in the chloroaryl ring. 7. We established that the “meta acidifying” effect of the chloro substituent combined with the ability of the 1,3-dioxolane-2-yl group to coordinate lithium – under the applied conditions – obviously outperforms the co-operative directing effect of 1,3-interrelated methoxy and 1,3-dioxolane-2-yl groups. 8. The presence of a chlorine substituent in meta position (para to the 1,3-dioxolane-2-yl substituents) with respect to the metalation site determines the

83 regiochemistry of the lithiation of ketals by the long-range (meta) electron-withdrawing (acidifying) effect of the chlorine substituent. 9. We demonstrated that the chloro substituent exerts a stronger acidifying effect on its meta site than the fluoro substituent does. 10. Our results prove that the variously substituted benzophenone ketals – because of the presence of two substituted benzene rings in same molecule – are especially interesting compounds to study the directing ability of the various ortho directing groups in metalation reaction.

84 7.

1

IRODALOMJEGYZÉK

P. Krogsgaard-Larsen, B. Ebert, T. M. Lund, H. Bräuner-Osborne, F. A. Slok, T. N.

Johansen, L. Brehm, U. Madsen, Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 515–537. 2

D. Bleakman, D. Lodge, Neuropharmacology 1998, 37, 1187–1204.

3

W. Danysz, Ch. G. Parsons, I. Bresink, G. Quack, Drug News Perspect 1995, 8, 261–

277. 4

G. J. Lees, CNS Drugs 1996, 5, 51–74.

5

J. C. Watkins, R. H. Evans, A. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981, 21, 165–204.

6

S. Nakanishi, Neuron 1994, 13, 1031–1037.

7

M. Hollmann, S. Heinemann, Ann. Rev. Neurosci. 1994, 17, 31–108.

8

P. Krogsgaard-Larsen, E. O. Nielsen, D. R. Curtis, J. Med. Chem. 1984, 27, 585–591.

9

I. Tarnawa, E. Vizi, Restorative Neurol. and Neurosci. 1998, 13, 41–57 és itt további

hivatkozások. 10

(a) M. A. Rogawski, Trends in Pharm. Sci. 1993, 14, 325–331; (b) A. V. Paternain,

M. Morales, J. Lerma, Neuron 1995, 14, 185–189; (c) I. Tarnawa, P. Molnár, L. Gál, F.Andrási, Acta Phys. Hung. 1992, 79, 163–169; (d) B. L. Chenard, T. W. Butler, F. S. Menniti, M. A. Prochniak, K. E. G. Richter Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1991– 1992; (e) I. Tarnawa, P. Berzsenyi, F. Andrási, P. Botka, T. Hámori, I. Ling, J. Körösi, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 99–104. 11

L. Balázs, J. Barkóczy, I. Domán, A. Egyed, G. Gigler, Z. Greff, P. Kótay-Nagy, Gy.

Lévay, J. Ráczné-Bajnogel, Z. Rátkai, G. Schneider, Gy. Simig, P. Seres, G. Szabó, G. Szénási, K. Tihanyi, WO 2000 053,266; Chem. Abstr. 2000, 133, 238027. 12

L. Balázs, J. Barkóczy, J. Cselenyák, I. Domán, A. Egyed, I. Gacsályi, G. Gigler, Z.

Greff, I. Gyertyán, P. Kótay-Nagy, A. Kovács, Gy. Lévay, Z. Rátkai, G. Schneider, Gy. Simig, P. Seres, A. Simo, T. Szabados, G. Szabó, K. Tihanyi, M. Végh, WO 99 07,707; Chem. Abstr. 1999, 130, 196674t. 13

S. Sólyom, I. Tarnawa, Cur. Pharm. Des. 2002, 8, 913–939.

85

14

I. Ling, G. Ábrahám, S. Sólyom, T. Hámori, I. Tarnawa, P. Berzsenyi, F. Andrási, E.

Csuzdi, M. Szöllősy, A. Simay, I. Pallagi, K. Horváth, WO 97 28,135; Chem. Abstr. 1997, 127, 205596m. 15

I. Ling, G. Ábrahám, S. Sólyom, T. Hámori, I. Tarnawa, P. Berzsenyi, F. Andrási, E.

Csuzdi, M. Szöllősy, A. Simay, I. Pallagi, K. Horváth, GB 2,311,779; Chem. Abstr. 1998, 128, 61530f. 16

G. Ábrahám, F. Andrási, P. Berzsenyi, E. Csuzdi, M. Gál, T. Hámori, K. Horváth, I.

Ling, I. Pallagi, A. Simay, S. Sólyom, E. Szentkuti, M. Szöllősy, I. Tarnawa, WO 97 28,163; Chem. Abstr. 1997, 127, 205597n. 17

G. Ábrahám, F. Andrási, P. Berzsenyi, E. Csuzdi, M. Gál, T. Hámori, K. Horváth, I.

Ling, I. Moravcsik, I. Pallagi, A. Simay, S. Sólyom, I. Tarnawa, WO 99 06,408; Chem. Abstr. 2000, 130, 168401h. 18

J. Barkóczy, G. Blaskó, A. Egyed, G. Gigler, Z. Greff, Gy. Lévay, B. Martonné-

Markó, Z. Rátkai, Gy. Simig, A. Simo, G. Szabó, K. Tihanyi, WO 01 00,4122; Chem. Abstr. 2001, 134, 100896. 19

J. Barkóczy, G. Gigler, Z. Greff, L. G. Hársing, Gy. Lévay, I. Ling, B. Martonné-

Markó, Z. Rátkai, Gy. Simig, G. Szabó, G. Szénási, M. Végh, WO 02 05,0044; Chem. Abstr. 2002, 137, 63266. 20

(a) A. Chimirri, G. De Sarro, A. De Sarro, R. Gitto, S. Grasso, S. Quartarone, M.

Zappalá, P. Giusti, V. Libri, A. Constanti, A. G. Chapman, J. Med. Chem. 1997, 40, 1258–1269; (b) A. De Sarro, G. De Sarro, R. Gitto, S. Grasso, N. Micale, M. Zappalá, Farmaco 1999, 54, 179–189; (c) S. Grasso, G. De Sarro, A. De Sarro, N. Micale, M. Zappalá, G. Puia, M. Baraldi, C. De Micheli, J. Med. Chem. 1999, 42, 4414–4421. 21

J. C. Pelletier, D. P. Hesson, K. A. Jones, A. Costa, J. Med. Chem. 1996, 39, 343–346.

22

X.-F. Pei, M. A. Sturgess, C. F. Valenzuela, M.-L. Maccecchini, Bioorg. Med. Chem.

Lett. 1999, 9, 539–542. 23

S. Sólyom, Acta Pharm. Hung. 2001, 80-87.

24

E. Ottow, A. Huth, R. Neuhaus, H. Schneider, L. Turski, Th. Dyrks, DE 19617863,

1996, Chem Abstr. 1998, 128, 3694.

86

25

E. Ottow, A. Huth, R. Neuhaus, H. Schneider, L. Turski, Th. Dyrks, DE 19617862,

1996; Chem Abstr. 1997, 127, 358869. 26

M. A. Shah, G. A. Taylor, J. Chem. Soc.(C) 1970, 1651–1655.

27

T. H. Reagan, J. B. Miller, J. Org Chem. 1966, 31, 3053–3055.

28

E. Clar, D. G. Stewart, J. Chem. Soc. 1951, 3215–3218.

29

A. Müller, M. Lempert-Streter, A. Karczag-Wilhelms, J. Org Chem. 1954, 19, 1533–

1547. 30

Ch. R. Warner, E. J. Walsh, R. F. Smith, J. Chem. Soc. 1962, 1232–1234.

31

R. F. Smith, E. D. Otremba, J. Org Chem. 1962, 27, 879–882.

32

S. Gabriel, G. Pinkus, Ber. 1893, 26, 2210.

33

A. Mustafa, A. H. Harhash, A. A. S. Saleh, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2735–2739.

34

A. Hirsch, D. G. Orphanos, J. Het. Chem. 1966, 3, 38–41.

35

H. P. Plaumann, B. A. Keay, R. Rodrigo, Tetrahedron Lett. 1979, 20, 4921–4924.

36

Gy. Lukács, Gy. Simig, J. Het. Chem. 2002, 39, 989–996.

37

A. Bomben, C. A. Marques, M. Silva, P. Tundo, Synthesis 1996, 9, 1109–1114.

38

P. Aeberli, P. Eden, J. H. Gogerty, W. J. Houlihan, C. Penberthy, J. Med. Chem.

1975, 18, 177–182. 39

H. de Diesbach, P. Dobbelmann, Helv. Chim. Acta, 1931, 14, 369–378.

40

S. V. Liebermann, R. Connor, Org. Synth. Coll. Vol. II., 1943, 441–443.

41

S. M. Tsang, E. H. Wood, J. R. Johnson, Org. Synth. Coll. Vol. III., 1955, 641–643.

42

M. Porcs-Makkay, Gy. Simig, J. Het. Chem. 2001, 38, 451–455.

43

(a) Ch. G. Parsons, W. Danysz, G. Quack, Drugs News Perspect, 1998, 11 (9), 523–

560; (b) M. Bertolino, M. Baraldi, C. Parenti, D. Braghiroli, M. DiBella, S. Vicini, E. Costa, Receptors Channels 1993, 1, 267–278; (c) S. J. A. Grove, G. A. Rogers, M.-Q. Zhang, Exp. Opin. Ther Patents 2000, 10, 1539–1548. 44

I. Ito, S. Tanabe, A. Kohda, H. Sugiyama,. J. Phys. 1990, 424, 533-543.

45

C. M. Tang, Q. Y. Shi, A. Katcman, G. Lynch, Science 1991, 254, 288-290.

87

46

R. Granger, U. Staubli, M. Davis, Y. Perez, L. Nilsson, G. A. Rogers, G. Lynch,

Synapse 1993, 15, 326–329. 47

G. Lynch, Neur. Learn. Mem. 1998, 70, 82–100.

48

K. A Yamada, S. M. Rothman, J. Phys. 1992, 458, 385–407.

49

K. A. Yamada, C. M. Tang, J. Neurosci. 1993, 13, 3904–3915.

50

M. Bertolino, M. Baraldi, C. Parenti, D. Braghiroli, M. DiBella, S. Vicini, E. Costa,

Receptors and Channels 1993, 1, 267–278. 51

P. Desos, B. Serkiz, P. Morain, J. Lepagnol, A. Cordi, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996,

6, 3003–3008. 52

M. Seikiguchi, M. W. Fleck, M. L. Mayer, J. Takeo, Y. Chiba, S. Yamashita, K.

Wada, J. Neurosci. 1997, 17, 5760–5771. 53

(a) J. F. King, A. H. Huston, J. Komery, D. M. Deaken, D. R. K. Harding, Can. J.

Chem 1971, 49, 936–942; (b) J. B. Wright, J. Het. Chem 1968, 5, 453–459; (c) O. B. T. Nielsen, C. K. Nielsen, P. W. Feit, J. Med. Chem 1973, 16, 1170–1177. 54

V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 90, 879–933.

55

H. W. Gschwend, H. R. Rodriguez, Org. React. 1979, 26, 1–360.

56

N. S. Narasimhan, R. S. Mali, Synthesis 1983, 957–986.

57

D. W. Slocum, C. A. Jennings, J. Org. Chem. 1976, 41, 3653–3664.

58

A. I. Meyers, R. Gabel, J. Org. Chem. 1977, 42, 2653–2654.

59

Ch. Heiss, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2003, 9, 447–451.

60

N. S. Narasimhan, A. C. Ranade, H. R. Deshpande, U. B. Gokhale, G. Jayalakshmi,

Synth. Comm. 1984, 14, 373–376. 61

K. Umezu, K. Isozumi, T. Miyazaki, M. Tamaru, F. Takabe, N. Masuyama, Y.

Kimura, Synlett, 1994, 61–62. 62

E. Napolitano, A. Ramacciotti, M. Morsani, R. Fiaschi, Gazz. Chim. Ital. 1991, 121,

257–259. 63

A. J. Bridges, A. Lee, E. C. Maduakor, C. E. Schwartz, Tetrahedron Lett. 1992, 33,

7499–7502.

88

64

E. Napolitano, E. Giannone, R. Fiaschi, A. Marsili, J. Org. Chem. 1983, 48, 3653–

3657. 65

(a) T. H. Kress, M. R. Leanna, Synthesis, 1988, 803–805; (b) K. Shiina, T. Brennan,

H. Gilman, J. Organomet. Chem. 1968, 11, 471–477; (c) I. Haiduc, H. Gilman, J. Organomet. Chem. 1968, 12, 394–396. 66

H. E. Zieger, G. Wittig, J. Org. Chem. 1962, 27, 3270–3273.

67

A. I. Meyers, W. Rieker, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2091–2094.

68

(a) H. Gilman, R. D. Gorsich,. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2625–2629; (b) P. D.

Pansegrau, W. F. Rieker, A. I. Meyers, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7178–7184; (c) D. W. Slocum, P. Dietzel, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1823–1826. 69

H. Gilman, R. D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2217–2222.

70

M. Iwao, J. Org. Chem. 1990, 55, 3622–3627.

71

H. Gilman, W. Langham, F. W. Moore, J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 2327–2335.

72

J. J. Fitt, H. W. Gschwend, A. Hamdan, S. K. Boyer, H. M. Haider, J. Org. Chem.

1982, 47, 3658–3660. 73

Th. H. Kress, M. R. Leanna, Synthesis 1988, 803–805.

74

A. J. Bridges, A. Lee, E. C. Maduakor, C. E. Schwartz, Tetrahedron Lett. 1992, 33,

7495–7498. 75

F. Mongin, M. Schlosser, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6551–6554.

76

F. Mongin, O. Desponds, M. Schlosser, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2767–2770.

77

Gy. Lukács, M. Porcs-Makkay, Gy. Simig, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3211–3214.

78

J. R. Keneford, J. C. E. Simpson, J. Chem. Soc. 1947, 227–232.

79

W. Förster, I. Guhlke, E. Jassmann, H. Schulz, DDR 45721, 1966; Chem. Abstr. 1966,

65, 7096g. 80

R. E. Lutz, R. K. Allison, G. Ashburn, Ph. S. Bailey, M. T. Clark, J. F. Codington, A.

J. Deinet, J. A. Freek, R. H. Jordan, N. H. Leake, T. A. Martin, K. C. Nicodemus, R. J. Rowlett, N. H. Shearer, J. D. Smith, J. W. Wilson, J. Org. Chem. 1947, 12, 617–703.

89

81

(a) A. R. Pinder, H. Smith, J. Chem. Soc. 1954, 113–120; (b) F. A. J. Meskens,

Synthesis 1981, 501–522; (c) M. Sulzbacher, E. Bergmann, E. R. Pariser, J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 2827–2828; (d) M. F. Mechelke, D. F. Wiemer, J. Org. Chem. 1999, 64, 4821–4829. 82

G. Bauduin, D. Bondon, Y. Pietrasanta, B. Pucci, Tetrahedron 1978, 34, 3269–3274.

83

V. P. Vitullo, R. M. Pollack, W. C. Faith, M. L. Keiser, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96,

6682–6685. 84

M. Lourak, R. Vanderesse, Y. Fort, P. Caubere, J.Org.Chem. 1989, 54, 4840–4844.

85

M. Heintz, O. Sock, Ch. Saboureau, J. Perichon, M. Troupel, Tetrahedron 1988, 44,

1631–1636. (A 132 jelű vegyületet említik a cikkben, de nincs izolálva) 86

M. J. Teppema, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1923, 42, 55.

87

T. Hamada, O. Yonemitsu, Synthesis 1986, 852–854.

88

Gy. Lukács, M. Porcs-Makkay, Gy. Simig, Eur. J. Org. Chem. 2004, 4130–4140.

89

L. H. Sternbach, E. Reeder, J. Org. Chem. 1961, 26, 4936–4941.

90

J. Körösi, T. Láng, Chem. Ber. 1974, 107, 3883–3893.

91

J. Weinstock, J. W. Wilson, D. L. Ladd, Ch. K. Brush, F. R. Pfeiffer, G. Y. Kuo, K.

G. Holden, N. C. F. Yim, R. A. Hahn, J. R. Wardell, Jr. A. J. Tobia, P. E. Setler, H. M. Sarau, P. T. Ridley, J. Med. Chem. 1980, 23, 973–975. 92

A. Mertens, H. Zilch, B. König, W. Schäfer, Th. Poll, W. Kampe, H. Seidel, U. Leser,

H. Leinert, J. Med. Chem. 1993, 36, 2526–2535. 93

H. P. Newton, P. H. Groggins, Ind. Eng. Chem. 1935, 27, 1397–1399.

94

G. Pfister-Guillouzo, M. Grimaud, J. Deschamps, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 1212–

1218. 95

A. H. M. Raeymaekers, J. L. H. Van Gelder, L. F. C. Roevens, P. A. J. Janssen,

Arzneim. Forsch. 1978, 28, 586–594; Chem. Abstr. 1978, 89, 43421j. 96

S. Nishida, J. Org. Chem. 1967, 32, 2692–2695.

97

R. G. Pews, Y. Tsuno, R. W. Taft, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2391–2396.

98

S. Nishida, J. Org. Chem. 1967, 32, 2697–2701.

90

99

B. Majoie, DE 2637098, 1975; Chem. Abstr. 1977, 86, 189537v.

100

Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Lecocq, Ng. Hoan, Bull. Soc. Chim. Fr. 1947, 816–820.

101

Ng. Ph. Buu-Hoi, Ng. D. Xuong, D. Lavit, J. Chem. Soc. 1954, 1034–1038.

102

S. Nishida, J. Org. Chem. 1967, 32, 2695–2697.

103

I. A. Kaye, H. C. Klein, W. J. Burlant, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 745–746.

104

F. E. King, T. J. King, I. H. M. Muir, J. Chem. Soc. 1946, 5–10.

105

A 140o vegyületet említik az irodalomban, de nem izolálták, nincs jellemezve. M. M.

Heravi, M. Tajbakhsh, S. Habibzadeh, M. Ghassemzadeh, Monatsh. Chem. 2001, 132, 985–988. 106

R. Maggi, M. Schlosser, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8797–8800.

107

E. Castagnetti, M. Schlosser, Chem. Eur. J. Org. Chem. 2002, 8, 799–804.

108

L. H. Werner, S. Ricca, E. Mohacsi, A. Rossi, V. P. Arya, J. Med. Chem. 1965, 8,

74–80. 109

J. Fouché, J.-C. Blondel, R. Horclois, C. James, A. Léger, G. Poiget, Bull. Soc. Chim.

Fr. 1972, 3113–3130.