Allergietest neemt onduidelijkheid weg
Arts en apotheker interpreteren samen geneesmiddelallergie door G.E.S.G. Sam en T.M. Bruggink - 01-03-2013 Overgevoeligheidsklachten bij medicatie zijn vaak lastig te herleiden tot één geneesmiddel of één hulpstof. Het kan onduidelijk zijn of de patiënt daadwerkelijk allergisch is voor een farmaceutisch product of dat de klachten komen door bijvoorbeeld voeding. Allergietests bieden uitkomst. De apotheker kan een belangrijke actieve rol vervullen. Patiënten met aspecifieke
overgevoeligheidsklachten komen soms in een lang traject terecht, waarbij zowel de apotheker als de arts zich inzet om een goed alternatief te vinden, maar waar ondanks vele substituties geen verbetering optreedt. Het is vaak lastig te achterhalen of klachten komen door een specifiek geneesmiddel of door andere factoren, zoals voeding. Als de overgevoeligheidsklachten te relateren zijn aan een specifiek geneesmiddel dan kunnen de symptomen veroorzaakt worden door de werkzame stof of door een hulpstof (bijvoorbeeld een conserveermiddel). Symptomen kunnen duiden op een milde
overgevoeligheid maar ook op een opkomende allergie (met uiteindelijk kans op anafylaxie). Rol van de apotheker Allergietests nemen de genoemde onduidelijkheden weg, mits ze juist uitgevoerd worden. Bij een allergie voor medicatie moet onderscheid gemaakt worden tussen werkzame stof en hulpstof(fen) (zoals methylparahydroxybenzoaat) [1]. Zowel de patiënt als de apotheker is gebaat bij de uitslagen van een allergietest. Zo is wisselen van spécialité niet zinvol als de preparaten dezelfde hulpstof bevatten waarvoor de patiënt allergisch is. Een voor de hand liggende taak voor de apotheek is de bereiding van allergietests. Deze tests kunnen soms besteld worden, maar dienen vaak op maat gemaakt te worden [2]. De hulpstoffen in een allergietest mogen geen irritatie opwekken, aangezien dit een fout-positieve uitslag kan geven [1, 3]. Daarom moet gelet worden op diverse ontwerpaspecten, zoals de basis (deze dient inert te zijn), de pH en de osmotische waarde [1]. Bij allergietests ligt een andere belangrijke taak voor de apotheker in het controleren van de (co)medicatie. Het uitvoeren van een allergietest bij een patiënt met een stootkuur prednisolon verkleint de kans op een juiste (positieve) uitslag [4]. Mogelijk geven andere immunosuppressiva eveneens een verminderde kans op een positieve uitslag. Andere voorbeelden van medicatie die een fout-negatieve uitslag kunnen geven, zijn tricyclische antidepressiva, antihistaminica (H1-receptorantagonisten), benzodiazepinen, quetiapine en mirtazapine [5, 6]. Fout-positieve uitslagen kunnen veroorzaakt worden door hulpstoffen in de allergietest [7] of door histamineafgifte als gevolg van opioïdegebruik [8]. Ook bij het vastleggen van de uitslag van een allergietest kan de apotheker een rol vervullen. Adequate (medicatie)overdracht van allergie-informatie is van groot belang. Ziekenhuizen beschikken niet altijd over uitslagen van een andere instelling. Een vastgestelde lidocaïne-allergie na oromucosaal gebruik is vervelend voor een patiënt, maar kan levensbedreigend zijn wanneer een arts lidocaïne intraveneus gaat toedienen [2, 9]. Een compleet medicatieoverzicht, inclusief vastgestelde allergieën, voorkomt dergelijke situaties – mits de apotheker middels de G-Standaard adequaat bewaakt op allergieën. Allergenen Een allergeen is gedefinieerd als elke stof die een allergische reactie kan veroorzaken. Hieronder vallen, naast pollen in de lucht en stoffen in voedsel, ook de werkzame stoffen of hulpstoffen in geneesmiddelen. De wisselwerking tussen het allergeen en het immuunsysteem is complex. Er is een interindividuele variatie in de respons op allergenen, mede door genetische factoren, omgevingsfactoren, de route van contact met het allergeen (zoals
dermaal) en de duur/frequentie van het contact met het allergeen [10-12]. Daarnaast is er ook een intra-individuele variatie in de respons op allergenen, afhankelijk van de status van de patiënt. Belangrijk hierbij is de balans tussen het aangeboren immuunsysteem, het verworven immuunsysteem en het complementsysteem (zie het kader) [11, 13, 14]. De exacte achtergrond van de inter- en intra-individuele variatie in de immuunrespons is echter nog niet volledig opgehelderd. De route waarmee het antigeen wordt gepresenteerd aan het lichaam is van groot belang voor het type immuunrespons [2, 15-17]. Hoewel de wisselwerking tussen het antigeen en het lichaam complex is en niet altijd voor dezelfde immuunrespons zorgt, kan een globale indeling gemaakt worden in twee groepen: systemisch gepresenteerde antigenen en dermaal gepresenteerde antigenen (zie de kaders). Soorten allergietests Aangezien de toedienroute van het allergeen effect heeft op het soort immuunreactie dat ontstaat, is het belangrijk het juiste type allergietest te kiezen. Er zijn verschillende allergietests die, via verschillende toedienroutes, specifieke typen immuunreacties representeren. Voor het onderzoeken van een type-I-immuunreactie worden stoffen via de percutane route gepresenteerd met behulp van een priktest [2]. Bij de priktest wordt een druppel, met het allergeen opgelost in water voor injecties, op de huid aangebracht en met een naald in de huid gebracht door een oppervlakkige prik of kras [10]. De test wordt uitgevoerd met een verdunningsreeks, waarbij eerst de meest verdunde oplossing wordt getest. Na 15-20 minuten kan de test afgelezen worden en kan overwogen worden een sterkere oplossing te testen [18, 19]. Voor het onderzoeken van een type-I-immuunreactie kan tevens gebruikgemaakt worden van een intracutane test [2]. Bij deze test wordt ongeveer 0,05 ml vloeistof, met het allergeen opgelost in water voor injecties, in de dermis geïnjecteerd [10]. De intracutane test wekt een veel sterkere immuunrespons op dan de priktest. Net als bij de priktest wordt er gewerkt met een verdunningsreeks. Na 10-15 minuten kan de test afgelezen worden [20]. Voor het bepalen van de relevantie van de uitslagen van een priktest of intracutane test worden stoffen via de orale route gepresenteerd met behulp van een orale provocatietest [2]. Bij deze test wordt bij voorkeur de pure grondstof oraal ingenomen [10]. Aflevering vindt plaats als los poeder in een cup of in de vorm van een capsule. Er kunnen oplopende hoeveelheden poeder worden ingenomen, waarna elke 30-60 minuten de toestand van de patiënt beoordeeld wordt. Aangezien de test een sterke respons kan veroorzaken (anafylaxie), heeft het de voorkeur eerst een intracutane test of
veroorzaken (anafylaxie), heeft het de voorkeur eerst een intracutane test of priktest uit te voeren [21]. Voor het onderzoeken van een type-IV-immuunreactie worden stoffen via de dermale route (epicutaan) gepresenteerd met behulp van een plaktest [2]. Deze test bestaat uit een cutaan aangebrachte inerte basis met daarin het vermoede allergeen [10]. Dit kan zijn salicylzuur in vaseline, maar ook een inert gaas, gedoopt in een oplossing zoals chloorhexidine 1%. Meestal worden enkele allergenen getest die via een pleister enkele dagen in contact gebracht worden met de huid van de rug. Hevige reacties zijn hierbij mogelijk. De test wordt doorgaans afgelezen na 48 uur en 72 uur [22, 23]. Samenwerking De uitvoering en de interpretatie van de verschillende allergietests vergen specialistische kennis. Daarom is het aan te bevelen deze uit te laten voeren door de allergoloog. Samenwerking tussen de allergoloog en de apotheker is van belang bij het verkrijgen, vastleggen en overdragen van juiste informatie rondom allergieën. De achtergrondinformatie en voorbeelden in dit artikel bieden een handvat voor samenwerking tussen de allergoloog en de apotheker.
Immuunstelsel telt drie systemenen Het immuunstelsel wordt over het algemeen ingedeeld in drie systemen [10, 11, 13, 14]. Het aangeboren immuunsysteem bestaat voornamelijk uit fagocyten alsmede basofiele granulocyten en natural killer-cellen. Fagocyten zijn in staat lichaamsvreemde deeltjes (zoals bacteriën) te herkennen en op te nemen in de cel (fagocytose). Opgenomen lichaamsvreemde deeltjes worden afgebroken (lysis) en eventueel gepresenteerd aan T-cellen. Soms worden lichaamsbarrières die micro-organismen weren, zoals huid en slijmvliezen, gerekend tot het aangeboren immuunsysteem (zie kader) [24].
Het verworven ofwel humorale immuunsysteem wordt gekenmerkt door de aanmaak van specifieke antilichamen tegen een allergeen of pathogeen (zie kader) [25]. Het complementsysteem is een biochemische cascade die leidt tot de perforatie van het celmembraan van micro-organismen. Het complementsysteem kan zowel via het aangeboren immuunsysteem als door het verworven immuunsysteem geactiveerd worden. Daarnaast is nog een directe activatie mogelijk via mannose-bindend lectine. Het complementsysteem is daarmee een op zichzelf staande immuunrespons, maar wordt historisch onder het aangeboren immuunsysteem geschaard [10].
Systemisch gepresenteerde antigenen Voorbeelden van routes voor systemische presentatie zijn percutaan of intracutaan (insectensteek), oraal (voedsel) en inhalatie (pollen). De systemische presentatie leidt over het algemeen tot een type-Iimmuunrespons [11]. Kenmerkend voor deze respons is een IgE-gemedieerde reactie (zie de figuur) [11].
Het systemisch gepresenteerde allergeen (antigeen) wordt opgenomen door een antigeenpresenterende cel (APC), zoals een macrofaag of een dendritische cel. De APC presenteert het antigeen aan een onrijpe T-cel. Tcellen kenmerken zich in de expressie van het eiwit CD4. Nadat het antigeen aan de T-cel is gepresenteerd, kan de T-cel zich differentiëren tot een Thelpercel. Differentiatie tot het subtype 1 (Th1) gebeurt voornamelijk onder invloed van interleukine 2 (IL-2); differentiatie tot het subtype 2 (Th2) voornamelijk onder invloed van interleukine 4 (IL-4). Een type-I-immuunrespons zal ontstaan wanneer differentiatie tot Th2-cellen optreedt. De Th2-cellen activeren B-cellen die hierdoor differentiëren tot Bsecretiecellen (plasmacellen) en tot B-geheugencellen. Plasmacellen produceren één soort immunoglobuline (Ig). Plasmacellen met de best bindende immunoglobuline worden uitgeselecteerd. Indien er na uitselecteren
voornamelijk IgE-secernerende plasmacellen overblijven, bestaat de kans op een type-I-overgevoeligheidsreactie. IgE bindt aan Fc-receptoren op mestcellen en basofielen. Er blijft een fractie aan IgE ongebonden in het bloed. De bovengenoemde activatieroute neemt enkele uren in beslag [10, 11]. Bij een tweede contact kan het vrije IgE in het bloed meteen binden aan het antigeen en cross-linken met het IgE dat reeds gebonden is aan Fcreceptoren op mestcellen en basofielen. Degranulatie van deze cellen treedt binnen enkele minuten op met een (hevige) immuunrespons als gevolg [11].
Dermaal gepresenteerde antigenen Een voorbeeld van epidermale presentatie is het direct contact van een conserveermiddel in een crème met de huid. De epidermale presentatie leidt over het algemeen tot een type-IV-immuunrespons. Kenmerkend voor deze respons is een T-cel-gemedieerde reactie (zie de figuur) [11].
Nadat het antigeen aan de T-cel is gepresenteerd, kan deze zich differentiëren tot een T-helpercel. Differentiatie tot het subtype 1 (Th1) gebeurt met name onder invloed van interleukine 2 (IL-2). Een type-IV-immuunrespons zal
ontstaan wanneer differentiatie tot Th1-cellen overheerst. De Th1-cellen activeren macrofagen. De geactiveerde macrofagen secerneren onder andere de interleukinen 1 en 12. Deze stimuleren natural killer-cellen en macrofagen tot het vernietigen van cellen met intracellulaire pathogenen (zoals virussen). Daarnaast kunnen cytotoxische T-cellen (cellen die CD8 tot expressie brengen) geactiveerd worden. De cytotoxische T-cel kan geïnfecteerde cellen herkennen aan veranderingen in het celmembraan en de aangedane cellen stimuleren tot gereguleerde celdood (apoptose). Het ontwikkelen van een type-IV-overgevoeligheid door activatie van deze cellen via interleukinen duurt enkele dagen [10, 11]. Tijdens deze periode migreren de cellen eerst naar de infectieplaats. Naarmate er meer geactiveerde cellen op de infectieplaats aanwezig zijn, zullen er meer interleukinen en enzymen uitgescheiden worden, wat vasodilatatie bij de ontstekingsplaats bevordert. Gesecerneerde enzymen samen met NK-cellen en cytotoxische cellen zorgen voor weefselbeschadiging en er ontstaat een rode, warme, (soms) pijnlijke ontstekingshaard [10, 11].
G.E.S.G. Sam MSc is ziekenhuisapotheker in opleiding in de Stichting Apotheek der Haarlemse Ziekenhuizen. Drs. T.M. Bruggink is als allergoloog verbonden aan het Kennemer Gasthuis te Haarlem.
Literatuur 1
Bouwman R, Dreyer S. Grondstoffen. In: Bouwman-Boer Y, Le Brun P, Oussoren C,
Tel R, Woerdenbag H, red. Recepteerkunde. Productzorg en bereiding van geneesmiddelen. 5e ed. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2009. p. 393-437. 2
Al Hadithy AFY, van Maaren MS, Vermes A. Allergologisch onderzoek bij
geneesmiddelenallergie: toepasbaarheid van verdunningsreeksen en een patiëntencasus. PW Wetenschappelijk Platform. 2011;5(5):69-73. 3
Lee A, Thomson J. Drug-induced skin reactions. In: Lee A, red. Adverse drug
reactions. 2e ed. London: Pharmaceutical Press; 2006. p. 125-56. 4
Olson R, Karpink MH, Shelanski S, Atkins PC, Zweiman B. Skin reactivity to codeine
and histamine during prolonged corticosteroid therapy. J Allergy Clin Immunol. 1990 aug;86(2):153-9. 5
Li JT. Allergy testing. Am Fam Physician. 2002 aug 15;66(4):621-4.
6
Shah KM, Rank MA, Davé SA, Oslie CL, Butterfield JH. Predicting which medication
classes interfere with allergy skin testing. Allergy Asthma Proc. 2010 nov-dec;31(6):47782. 7
Grims RH, Kränke B, Aberer W. Pitfalls in drug allergy skin testing: false-positive
reactions due to (hidden) additives. Contact Dermatitis. 2006 mei;54(5):290-4. 8
Li F. Pharmacologically induced histamine release: sorting out hypersensitivity
reactions to opioids. Drug ther topics. 2006 apr;35(4):13-6. 9
Kennedy KS, Cave RH. Anaphylactic reaction to lidocaine. Arch Otolaryngol Head
Neck Surg. 1986 jun;112(6):671-3. 10 Parham P, Janeway CA. Over-reactions of the immune system. In: Parham P, red. The immune system, 3e ed. New York: Garland; 2009. p. 365-402. 11 Warrington R, Watson W, Kim HL, Antonetti FR. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011 nov 10;7 Suppl 1:S1. 12 Blömeke B, Wiesmüller GA. Skin and allergic reactions to environmental factors. CME Dermatol. 2009;4(3):168-82. 13 Hoebe K, Janssen E, Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity. Nat Immunol. 2004 okt;5(10):971-4. 14 Tedder TF. Innate and adaptive receptors interact to balance humoral immunity. J Immunol. 2010 mrt 1;184(5):2231-2. 15 Arts JH, Kuper CF. Approaches to induce and elicit respiratory allergy: impact of route and intensity of exposure. Toxicol Lett. 2003 apr 11;140-141:213-22. 16 Repa A, Wild C, Hufnagl K, et al. Influence of the route of sensitization on local and systemic immune responses in a murine model of type I allergy. Clin Exp Immunol. 2004 jul;137(1):12-8. 17 Marsella R, Nicklin C, Lopez J. Studies on the role of routes of allergen exposure in high IgE-producing beagle dogs sensitized to house dust mites. Vet Dermatol. 2006 okt;17(5):306-12. 18 Malling HJ. Reproducibility of skin sensitivity using a quantitative skin prick test. Allergy. 1985 aug;40(6):400-4. 19 Basomba A, Sastre A, Peláez A, Romar A, Campos A, García-Villalmanzo A. Standardization of the prick test. A comparative study of three methods. Allergy. 1985 aug;40(6):395-9. 20 Zasloff MA. In vivo methods of study of allergy. In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF, et al., red. Allergy: principles and practice, 5e ed. St. Louis: Mosby; 1998. p. 19-30. 21 Hein UR, Chantraine-Hess S, Worm M, Zuberbier T, Henz BM. Evaluation of systemic provocation tests in patients with suspected allergic and pseudoallergic drug reactions. Acta Derm Venereol. 1999 mrt;79(2):139-42. 22 de Groot AC. Richtlijnen voor het verrichten van epicutaan allergologisch onderzoek in de perifere dermatologische praktijk. Ned Tijdschr Dermatol Venereol. 1996;6(1):8-15. 23 Bruynzeel DP. Epicutaan testen; strikken en valkuilen. Ned Tijdschr Dermatol
Venereol. 2001;11(1):56-7. 24 Turvey SE, Broide DH. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol. 2010 feb;125(2 Suppl 2):S24-32. 25 Bonilla FA, Oettgen HC. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol. 2010 feb;125(2 Suppl 2):S33-40.
U kunt hieronder een reactie plaatsen van maximaal 300 woorden. Deze moet voldoen aan de richtlijnen, zie disclaimer. Indien u bent ingelogd met
[email protected] dan graag uw naam onderaan uw reacties vermelden. Wij plaatsen geen anonieme reacties. De redactie modereert uw reactie.
