AKURASI DERAJAT FIBROSIS HATI BERDASARKAN SIMPLER SCORE (S INDEX) TERHADAP FIBROSCAN PADA PASIEN PENYAKIT HATI B KRONIK TESIS

AKURASI DERAJAT FIBROSIS HATI BERDASARKAN SIMPLER SCORE (S INDEX) TERHADAP FIBROSCAN PADA PASIEN PENYAKIT HATI B KRONIK

TESIS

Oleh

KATHARINE NIM: 097101009

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012

Universitas Sumatera Utara

AKURASI DERAJAT FIBROSIS HATI BERDASARKAN SIMPLER SCORE (S INDEX) TERHADAP FIBROSCAN PADA PASIEN PENYAKIT HATI B KRONIK

TESIS Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik dan Spesialis Penyakit Dalam Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Oleh:

KATHARINE 097101009

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012


HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : Katharine NIM : 097101009 Tanda Tangan :


HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama : Katharine NIM : 097101009 Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

AKURASI DERAJAT FIBROSIS HATI BERDASARKAN SIMPLER SCORE (S INDEX) TERHADAP FIBROSCAN PADA PASIEN PENYAKIT HATI B KRONIK beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan Pada Tanggal : 27 Juni 2012 Yang menyatakan

Katharine


Telah diuji Pada Tanggal : 27 Juni 2012

PANITIA PENGUJI TESIS Ketua

: Prof. dr. Yusuf Nasution, SpPD-KGH

Anggota

: Dr. Rustam Effendi, SpPD-KGEH Dr. Pirma Siburian, SpPD-KGer Dr. Mabel Sihombing SpPD-KGEH


KATA PENGANTAR

Puji syukur yang tak terhingga senantiasa penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas karunia, petunjuk, kekuatan dan kemudahan sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setingi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesarbesarnya penulis sampaikan kepada: 1. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, selaku ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberi dorongan, dan nasehat selama penulis menjalani pendidikan. 2. Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah dengan sungguh-sungguh membantu dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang siap mengabdi pada nusa dan bangsa. 3. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH sebagai pembimbing yang senantiasa memberikan dorongan dan bimbingan, serta telah meluangkan waktu


melalui diskusi dna materi dengan kesabaran sehingga memberikan kemudahan dan kelancaran dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini. Selain itu, selaku mantan Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU terima kasih sebesar-besarnya penulis ucapkan atas dukungan penuh bagi penulis dalam mengenyam pendidikan. 4. Para Guru Besar, Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof. Dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Habibah Hanum, SpPDKPsi, Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP, Prof. Dr. OK. Moehadsyah, SpPD-KR, Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH, Prof. Dr. Abdul Majid, SpPD-KKV, Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD-KGEH, Prof. Dr. Harris Hasan, SpPD, SpJP, Prof. Dr. Harun Al Rasyid Damanik, SpPD-KGK, yang telah memberikan bimbingan dan teladan selama penulis menjalani pendidikan. 5. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, para guru penulis: Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH, Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, Dr. Mardianto, SpPD-KEMD, Dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD, Dr. Sri Maryuni Sutadi, SpPD-KGEH, Dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH, Dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH, DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr. Leonardo Basa Dairi, SpPD-KGEH, Dr. Rustam Effendi YS, SpPD-KGEH, Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI, Dr. Tambar Kembaren, SpPD-KPTI, Dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI, Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP, Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP, Dr. Alwinsyah Abidin,


SpPD-KP, Dr. Pirma Siburian, SpPD-KGer, Dr. EN. Keliat, SpPD-KP, Dr. Zuhrial Zubir, SpPD, Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM, Dr. Sugiarto Gani, SpPD, Dr. Savita Handayani, SpPD-KHOM, Dr. Ilhamd, SpPD, DR. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR, Dr. Imelda Rey, SpPD, Dr. Syafrizal Nasution, SpPD, serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan, penulis hanturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga. 6. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, sebagai mantan Sekretaris Program Studi atas kesempatan, perhatian, bimbingan, dan motivasi yang diberikan selama penulis menjalani pendidikan. 7. Direktur dan mantan Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan dan RSU Dr. Pirngadi Medan, yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada penulis dalam menjalani pendidikan. 8. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 9. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam penyusunan tesis ini. 10. Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP, Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH, yang telah


memberikan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk PPDS Ilmu Penyakit Dalam. 11. Seluruh senior peserta PPDS-II Gastroenterohepatologi, senior peserta Pendidikan Endoskopi, teman sejawat stase Gastroenterohepatologi, stase ruangan, stase poliklinik pria/wanita, stase konsultan, tanpa adanya bantuan mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan penelitian ini. 12. Teman-teman seangkatan penulis yang memberikan dorongan semangat: Dr. Bayu Rusfandi Nasution, Dr. Naomi Dalimunthe, Dr. Sari Harahap, Dr. Elizabeth Sipayung, Dr. Junita M.Kes, Dr. Ratna Karmila, Dr. Ester Silalahi, Dr. Nelila Fitriani Siregar, Dr. Herlina Yani, Dr. Riki Muljadi, Dr. Budiman, Dr. Doharjo Manulang, Dr. Agustina, Dr. Wirandi Dalimunthe, Dr. M. Azhari, serta seluruh rekan seperjuangan peserta PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU, yang telah mengisi hari-hari penulis dengan persahabatan, kerja sama, keceriaan, dan kekompakan dalam menjalani kehidupan sebagai residen. 13. Seluruh perawat/paramedik di berbagai tempat di mana penulis pernah bertugas selama pendidikan, terima kasih atas bantuan dan kerjasama yang baik selama ini. 14. Bapak Syarifuddin Abdullah, Kak Lely Husna, Sdr. Deni, Sdri. Yanti, Sdri. Wanti, Sdri. Fitri, Sdr. Erjan, dan seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu penyakit Dalam FK USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi dalam menyelesaikan tugas pendidikan. 15. Para pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian ini sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.


Sembah sujud dan terima kasih tak terhingga penulis haturkan kepada kedua orangtua penulis tercinta, ayahanda Kamarrudin dan ibunda Suliana, atas segala jerih payah, pengorbanan dan kasih sayang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tanpa henti, memberikan dukungan moril dan materiil, serta mendorong penulis dalam berjuang mencapai cita-cita. Tidak akan pernah bias penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda. Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan berkah kesehatan yang baik, rahmat dan karunia kepada ayahanda dan ibunda. Terima kasih dan rasa hormat sebesar-besarnya kepada abang kandung Albert Kam dan adik tercinta merriani beserta keluarga yang telah banyak memberikan bantuan moril, semangat dan doa tanpa pamrih selama pendidikan, dengan semua ini penulis dapat sampai pada titik ini, yang tak lain adalah pencapaian keluarga besar yang dicita-citakan bersama. Akhirnya dengan segala kerendahan hati, penulis sampaikan pula terima kasih kepada semua pihak yang tidak sempat penulis sebutkan satu persatu, yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung selama pendidikan maupun dalam penyelesaian tesis ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan limpahan rahmat dan karuniaNya kepada kita semua dan semoga penelitian ini dapat bemanfaat bagi kita dan masyarakat. Medan, April 2012

Penulis


DAFTAR ISI

Kata Pengantar…...............................................................................................................i Daftar Isi…………………………………………………………………………………vi Daftar Tabel……………………………………………………………………………..ix Daftar Gambar...................................................................................................................x Daftar Singkatan………………………………………………………………………...xi Abstract...........................................................................................................................xiii Abstrak............................................................................................................................xiv BAB I:

PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang.......................................................................................................1

1.2

Perumusan masalah...............................................................................................3

1.3

Tujuan Penelitian...................................................................................................3

1.4

Manfaat Penelitian.................................................................................................3

BAB II:

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Penyakit Hati B Kronik dan Fibrosis Hati................................................................4 2.2 Patogenesis Fibrosis Hati............................................................................................6 2.3 Penentuan Stadium Fibrosis Hati..............................................................................8 2.3.1 Metode Invasif...........................................................................................................8 2.3.2 Metode Noninvasif..................................................................................................11 2.3.2.1 Fibroscan...............................................................................................................11 2.3.2.2 Petanda (marker) biokimia.................................................................................14


2.3.2.3 Simple score (S index)..........................................................................................15

BAB III:

KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL

3.1. Kerangka Konsepsional..........................................................................................17 3.2. Definisi Operasional................................................................................................18 3.2.1. Penyakit hati kronik..............................................................................................18 3.2.2. Hepatitis B kronik..................................................................................................18 3.2.3. Fibrosis Hati...........................................................................................................18 3.2.4. Trombosit................................................................................................................18 3.2.5. AST..........................................................................................................................19 3.2.6. Albumin..................................................................................................................19 3.2.7. GGT (Gamma-Glutamyl Transferase)................................................................19 3.2.8. Fibroscan.................................................................................................................20 3.2.9. Simpler score (S index)...........................................................................................20 3.3. Hipotesis…………………………………………………………………………….20 BAB IV:

METODE PENELITIAN

4.1. Desain penelitian......................................................................................................21 4.2. Waktu dan tempat penelitian..................................................................................21 4.3. Populasi dan Sample terjangkau............................................................................21 4.4. Besar Sampel...........................................................................................................21 4.5. Kriteria yang dimasukkan (Inklusi)......................................................................22 4.6. Kriteria yang dikeluarkan (Eksklusi).....................................................................22 4.7. Bahan dan Prosedur Penelitian...............................................................................22


4.8. Analisa Statistik.......................................................................................................25 4.9. Kerangka Operasional.............................................................................................26 4.10. Etika Penelitian.......................................................................................................26

BAB V:

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

5.1. Hasil Penelitian..........................................................................................................27 5.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian............................................................................27 5.1.2 Menilai Akurasi Nilai-nilai Prediktif Model Non-invasif S Index pada Subjek Penelitian....................................................................................................29 5.2. Pembahasan (Diskusi)..............................................................................................34 BAB VI:

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1 KESIMPULAN..........................................................................................................39 6.2 SARAN........................................................................................................................39 BAB VII:

DAFTAR PUSTAKA...............................................................................40

LAMPIRAN 1. Master Tabel.........................................................................................................44 2. Hasil Statistik.......................................................................................................46 3. Lembaran Penjelasan Kepada Subjek...............................................................52 4. Formulir Persetujuan Penjelasan.......................................................................54 5. Form Data Peserta Penelitian.............................................................................55 6. Persetujuan Komite Etik.....................................................................................56 7. Daftar Riwayat Hidup.........................................................................................57


DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Indeks Aktivitas Histologik (HAI)..................................................................8 Tabel 2.2. Hubungan antara Skor HAI dengan Derajat Hepatitis Kronik dengan menyingkirkan fibrosis....................................................................................9 Tabel 2.3. Aktivitas peradangan portal dan lobular......................................................9 Tabel 2.4. Fibrosis (Sistem skoring METAVIR)...........................................................10 Tabel 2.5. Nilai cut off S index berdasarkan penelitian...............................................15 Tabel 5.1. Parameter Klinis, biokimia dan Fibrosis Hati dari Subjek Studi.............28 Tabel 5.2. Nilai Prediktif dari Model Prediktif dalam Diagnosis Significant Fibrosis, Advanced Fibrosis dan Sirosis pada Subjek Penyakit Hati B Kronik........32


DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Transien elastografi (Fibroscan)..............................................................13 Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian....................................................................17 Gambar 4.1. Kerangka Operasional..............................................................................26 Gambar 5.1. Kurva ROC S Index dalam prediksi significant fibrosis pada subjek penyakit hati B kronik..............................................................................33 Gambar 5.2. Kurva ROC S Index dalam prediksi advanced fibrosis pada subjek penyakit hati B kronik...............................................................................33 Gambar 5.3. Kurva ROC S Index dalam prediksi sirosis hati pada subjek penyakit hati B kronik...............................................................................................34


DAFTAR SINGKATAN

Singkatan

Nama

Penulisan Pertama Kali Pada Halaman

NASH

Non Alcoholic Steatohepatitis

1

kPa

kiloPascals

2

SLFG

Shanghai Liver Fibrosis Group

2

HCC

Hepatocellular carcinoma

4

MES

Matriks Ekstraselular

4

GGT

Gamma-Glutamil Transferase

5

HSC

Hepatic Stellate Cells

7

TGF-b1

Transforming Growth Factor-b1

7

HAI

Histological Activity Index

8

AUROCs

Area Under Receiver Operating Characteristics

11

PPV

Positive Predictive Values

12

NPV

Negative Predictive Values

12

Se

Sensitivity

12

Spe

Specificity

12


AST

Aspartate Amino Transferase

14

ALT

Alanine Amino Transferase

14

S index

Simple Score

15

PLT

Platelet

15

ALB

Albumin

15

HA

Hyaluronic Acid

16

A2M

Alfa 2 Makroglobulin

16

DA

Diagnostic accuracy

25

LR+

Positive Likelihood Ratios

25

LR-

Negative Likelihood Ratios

25

SD

Standar Deviasi

27


ACCURACY OF SIMPLER SCORE PREDICTS LIVER FIBROSIS BASED ON FIBROSCAN IN PATIENTS WITH CHRONIC B LIVER DISEASE Katharine, Lukman Hakim Zain Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara, Medan ABSTRACT Background: A great interest has been dedicated to the development of noninvasive predictive models in recent years to substitute liver biopsy for fibrosis assessment and follow-up. Kun Zhou, et al proposed S index, a simpler model consisting of routine laboratory markers for predicting liver fibrosis in patients with chronic B liver disease in order to optimize their clinical management. Objective: To investigate the accuracy and predictive value of S index based on fibroscan for predicting liver fibrosis in patients with chronic B liver disease. Methods: Fifty two patients, confirmed chronic hepatitis B, underwent fibroscan in division of Gastroenterology and hepatology at Haji Adam Malik hospital, Medan. Serum obtained from those 52 patients since July 2011 until Jan 2012, analyzed for GGT, PLT, ALB activity, and the S index score was computed. Liver fibrosis pathology was staged according to a defined system on a scale of F0 to F4 in fibroscan. We used predictive values to assess the accuracy of S index scores. Results: S index was successfully identifying 100% significant fibrosis from 29 patients with sensitivity of 90.63% and specificity 100%, together, 71.2% of the total 52 patients could be identified correctly, only 5.7% were misidentified. S index in advanced fibrosis has 96,4% sensitivity, 100% specificity & PPV, 94,7% NPV. S index could also accurately predict the absence or presence of cirrhosis in 85% patients, with NPV of 95% and PPV of 85%, respectively. AUROC value for each significant, advanced fibrosis and cirrhosis was 0.953, 0.982, and 0.904, respectively. Conclusion: The S index, a simpler mathematical model consisting of routine laboratory markers predicts significant fibrosis, advanced fibrosis and cirrhosis in patients with chronic B liver disease with a high degree of accuracy, potentially decreasing the need for liver biopsy. Key words: S index, fibroscan, liver fibrosis, chronic B liver disease Name

: dr. Katharine

Address

: Jl. Asia No. 256-H, Medan

Institution

: Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara Medan

Email

: [email protected]


AKURASI DERAJAT FIBROSIS HATI BERDASARKAN SIMPLER SCORE (S INDEX) TERHADAP FIBROSCAN PADA PASIEN PENYAKIT HATI B KRONIK Katharine, Lukman Hakim Zain Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan ABSTRAK Latar Belakang: Dalam beberapa tahun terakhir ini, perhatian yang besar telah didedikasikan bagi pengembangan model prediksi noninvasif dalam mensubstitusi biopsi hati untuk penilaian dan evaluasi fibrosis hati. Kun Zhou, dkk telah mengusulkan S index, sebuah model sederhana yang terdiri dari penanda laboratorium rutin untuk memprediksi fibrosis hati pada pasien dengan penyakit hati B kronis dalam rangka mengoptimalkan manajemen klinisnya. Tujuan: Untuk menilai akurasi dan nilai prediktif dari S index yang berbasiskan fibroscan dalam memprediksi fibrosis hati pada pasien dengan penyakit hati B kronik. Metode: Lima puluh dua pasien dengan penyakit hati B kronik, menjalani fibroscan di divisi Gastroenterologi dan hepatologi, RS Haji Adam Malik, Medan. Serum diambil dari 52 pasien sejak Juli 2011 sampai Jan 2012, dianalisa aktivitas serum GGT, PLT, ALB, dan skor S index kemudian dikalkulasi. Patologi fibrosis hati digradasi berdasarkan sistem penilaian Fibroscan dari skala F0 sampai F4. Digunakan nilai-nilai prediktif diagnostik dalam menilai akurasi skor S index. Hasil: S index berhasil mengidentifikasi 100% significant fibrosis dari 29 pasien dengan sensitivitas 90.63% dan spesifisitas 100%, secara keseluruhan, 71.2% dari total 52 pasien dapat diidentifikasi secara akurat, hanya 5.7% yang misidentifikasi. S index dalam advanced fibrosis meimiliki sensitivitas 96,4%, spesifisitas & PPV 100%, NPV 94,7%. S index juga dapat secara akurat memprediksi ada tidaknya sirosis pada 85% pasien, dengan NPV 95% dan PPV 85%. Nilai AUROC untuk masing-masing significant, advanced fibrosis dan sirosis adalah 0.953, 0.982, dan 0.904. Kesimpulan: S index, sebuah model matematis sederhana yang berisikan petanda laboratorium rutin, dapat memprediksi significant fibrosis, advanced fibrosis dan sirosis pada pasien penyakit hati B kronik dengan tingkat akurasi yang tinggi, berpotensial menurunkan keperluan biopsi hati. Kata Kunci: S index, fibroscan, fibrosis hati, penyakit hati B kronik Nama

: dr. Katharine

Alamat

: Jl. Asia No. 256-H, Medan

Institusi

: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Email

: [email protected]


AKURASI DERAJAT FIBROSIS HATI BERDASARKAN SIMPLER SCORE (S INDEX) TERHADAP FIBROSCAN PADA PASIEN PENYAKIT HATI B KRONIK TESIS

Recommend Documents