Aktualitások az infektológiában

Aktualitások az infektológiában Dr. Péterfi Zoltán PTE ÁOK Infektológia  Tanszék, Pécs

Pécs, 2014.10.03. 

Aktualitások az infektológiában Clostridium difficile MDR kórokozók (ESKAPE) HIV/AIDS Behurcolt betegségek (dengue láz, malária,) Újra jelentkező betegségek (anthrax, pestis, ebola) Újonnan felismert betegségek (MERS) Immunszuppresszióhoz köthető fertőzések

Clostridium difficile  Új, hypervirulens törzsek  (NAP1­027)  A­enterotoxin+B­cytotoxin, cytolethalis,   distenziot  okozó toxin (CDT)  otthon szerzett infekció is előfordul ­ újszülöttek.

 Kockázati tényezők  > 65 év

 antibiotikum szedés   kórházi kezelés   immunszuppresszió (szervtranszplantáció, kemoterápia)  súlyos alapbetegség (IBD, diabetes mellitus, daganatos betegségek, krónikus máj­ vagy vesebetegség)  sebészeti beavatkozás (hasi műtét, szondatáplálás, endoscopia)  savcsökkentő kezelés (protonpumpa gátló, H2­receptor blokkoló)  korábbi C. difficile fertőzés  toxin A ellenanyag alacsony szintje

 Prevenció:   kézmosás, folyamatos surveillance, antibiotikum használat kontrollja. 

Mayo Clin Proc. 2012;87(11):1106­1117

Anaerobe 2013; 19:22­26 

Diagnózis Diagnózis:   Toxin kimutatás  EIA­vel (érzékenysége 36­60%, specificitás 100%)  Cytotoxin assay (B toxint mutat ki,érzékenység 80­90%, specificitás 

99%) 

 Antigén kimutatás: glutamát dehodrogenáz teszt (érzékenység 96­100%, 

specificitás 99%)

 Baktérium tenyésztés + toxinkimutatás  RT­PCR

Epidemiológia:

238

250

197

200

147

150 100 50 3 0 2009

39 2010

2011

2012

2013 4

fvs >15,000 G/l

Terápiás protokoll

albumin <25 g/l kreatinin >140 umol/l

CDC gyanú

széklet szám >6/nap hőmérséklet >38,3 °C

széklet toxin vizsgálat pozitív

radiológiai evidencia

negatív

enyhe

emelkedett  laktát

metronidazol 3x500 mg

10­14 napos kezelés 70–85%­os siker súlyos

kudarc

vancomycin 4x125­500 mg  IVIG sebészet fecalis transplantáció probiotikum rifaximin fidaxomicin

Ananthakrishnan AN.  Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(1):17­26 

5

Terápiás protokoll  A kiváltó antibiotikum elhagyása. Enyhe – közepes súlyosságú megbetegedés esetén 3x500 mg metronidazol orálisan 10 

napig. Metronidazol kezelésre 3­5 napon belül nem reagáló, laboratóriumi vizsgálattal  bizonyítottan pozitív esetekben vancomycin 4x250mg per os javasolt.

Súlyos esetben 4x500 mg vancomycin orálisan 10 napig (ebben az esetben a kezelés azonnal, 

empirikusan indítandó).

Ha a per os kezelés nem lehetséges, nem súlyos esetben 3x500 mg iv. metronidazol, 10 napon 

át, 

Ileus, toxikus megacolon tüneteinél 3x500 mg metronidazol iv. 10 napig + vancomycin 4x500 

mg gyomorszondán át és vancomycin beöntés formájában 2­4x500 mg­ot 100 ml só oldatban  feloldva.

Ileus, toxikus megacolon, perforatio tüneteinél sebészi konzultáció szükséges, colectomia 

megfontolandó.

Epinfo 2011; 18(3)

6

Recidíva kezelése  Első alkalommal, amennyiben a tünetek megegyeznek a megelőzően lezajlott 

betegséggel, a korábban eredményes kezelés adható. 

 Ismételt visszaesésnél vancomycin 4x125 mg 10 napig, majd fokozatos csökkentéssel 

2 hét alatt elhagyva a kezelést, vagy vancomycin­t intermittálva adva (pl. napi 125 mg  3 naponta adagolva) 3 héten át. 

 A fenti esetekben a vancomycin 2x100 mg teicoplaninnal helyettesíthető.   Probiotikumok a kezelésben nem bizonyultak hatékonynak.   Súlyos esetekben immunglobulin adása mérlegelendő.   A rifaximin egyes klinikai vizsgálatok szerint hatékonynak bizonyult, de 

alkalmazásakor rezisztencia gyors kialakulásával kell számolni. 

Epinfo 2011; 18(3)

7

Clostridium difficile Fecalis kezelés protokollja Donor: HIV, HBV, HCV, CMV, EBV szűrés.  C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Shigella, Salmonella és parazita vizsgálat megelőző antibiotikum fogyasztásának kizárása  átvihető betegségek kockázatának kizárása rendezett székelési habitus Faeces: friss faeces (<6 órával az infúzió előtti), >100 gramm. 300–400 ml­re 0.9% NaCl­ban feloldani

Beteg: 4  napos vancomycin kúra után, béltisztítás jejunanlis (nasoduodenalis szonda) vagy coecalis (colonoscop) székletinfúzió

MDR kórokozók

S. aureus vs. CNS

forrás: OEK

10

Staphylococcus aureus rezisztencia Penicillináz termelés MRSA VISA (GISA) VRSA 11

S. aureus antibiotikum rezisztencia alakulása

Gyógyszer

Megjelenés  éve

Első  rezisztencia

25%­os  rezisztencia  kórházban

25%­os  rezisztencia  területen

penicillin

1941

1­2 év

6 év

15­20 év

vancomycin

1956

40 év

?

?

oxacillin

1961

<1év

25­30 év

40­50 év

Penicillináz termelés a penicillin β­laktám gyűrűjének bontásával inaktiválják a 

penicillint 

rezisztencia gátolható  penicillináz gátlókkal  β­laktamáz stabil készítményekkel 

13

MRSA penicillin kötő fehérje megváltozása SCCmecA gén, ccrAB gén MRSA fertőtlenítőszerekkel szembeni érzékenysége nem 

különbözik a többi S. aureus törzs érzékenységétől 

terjedésének leggyakoribb módja a direkt kontaktus  élettelen környezetben is hosszú ideig (30 nap) életképes 

maradhat 

14

HA-MRSA vs. CA-MRSA HA­MRSA ált. multirezisztensek SCCmec I, II, III. specifikus toxint nem termel PVL nem termel számos epidemiás klón

CA­MRSA csak β laktám rezisztencia SCCmec IV., V. specifikus toxin:   TSST1,   ET A, B, C, D  Exfoliatív toxin A, B, C  PVL

korábbi kórházi kezelés súlyos invazív betegség

fiatal egészséges enyhe, kp. súlyos fertőzés

A kézhigiéné hatása a nosocomiális MRSA átvitelre Helyszín: Queen Mary Hospital, Hong Kong 4256 új MRSA pozitív betegből 1589 (37,3%) nosocomialis Vizsgált időszak 5 év Változások követési lépcsői:  standard izolálás és óvintézkedések fokozott figyelem a kézhigiénére az egész kórházban kontaktok fokozott követése, a betegek napi 2%­os chlorhexidines mosdatása

Eredmények: Fázis II bevezetése: nosocomiális esetek 36,3%­os csökkenése Fázis III bevezetése: 24,7%­os csökkenést eredményezett   

PLoS ONE 2014;9(6): e100493.

VISA (GISA) (vancomycin intermediate S. aureus) első törzseit 1997­ben Japánban izolálták  hosszabb generációs idővel rendelkeznek  többsejtű aggregátumokat képeznek  vastagabb extracelluláris membrán  a vancomycin a sejfalban dúsul  MIC érték 8 μg/ml  17

VRSA első törzsek izolálása 2002. USA MIC ≥32 μg/ml  Enterococcus faecalis szerepe!  plazmid kódolt vanA gén rezisztens minden β­laktám antibiotikumra hatékony:  linezolid, quinupristin/dalfopristin, trimethroprim­

sulfamethoxazol, minocyclin, chloramphenicol, daptomycin  18

ESBL Gram-negatívak Kromoszómán vagy plazmidon kódolt Minden béta laktám antibiotikumra rezisztencia, kivéve a carbapenemek 

(metallobétalaktamáz!)

Gyakran más antibiotikum iránti rezisztenciát kódoló géneket is hordoznak 

(multirezisztencia) 

Jellemző kórképek: –

húgyúti infekciók, 

–

bakteriémia, 

–

pneumónia, 

–

a gastro­intestinális traktus fertőzései, 

–

sinusitis, 

–

bőr­ és lágyrész­fertőzéseke, 

–

eszközhasználattal összefüggő fertőzések, 

–

kamrai drainnel kapcsolatos meningitis.

Rezervoir: emésztőrendszer alsó traktusa, kolonizáció   New Microbiologica, 2014; 37:185­191, 

E. coli vs. K. pneumoniae

forrás: OEK

20

Acinetobacter baumanii Gram­negatív, fakultatív patogén baktérium, leggyakrabban intenzív terápiás osztályokon hospitalizált betegek infekciója során kap 

jelentőséget,

a következő nozokomiális infekciók kialakításáért felelős: bacteraemia,  húgyúti infekciók,  pneumonia, másodlagos meningitis, 

egy magyarországi felmérés alapján intenzív osztályokon a környezeti mintákban 

előforduló második leggyakoribb kórokozó,

a törzsekre magasfokú rezisztencia jellemző gyakran kolonizálja az orvosi eszközöket, betegek bőrét, légutakat OmpA protein segít a biofilm képzésben New Microbiologica, 2014; 37:185­191, 

Acinetobacter baumani

forrás: OEK

22

VRE Gram pozitív coccus (E. faecalis 80­90%, E. faecium 5­15%, E. durans, E.avium, E. gallinarium, E.  raffinosus, E. hirae, E. mundtii, E. solitarius, E. pseudoavium) 

intrinsic rezisztencia (penicillinek, cephalosporinok, amynoglycosidok, clindamycin, trimethoprim­ sulfametoxazole)

szerzett rezisztencia (makrolidek, tetracyclin, lincosamidok, chloramphenicol, glycopeptidek ­  vancomycin, teicoplanin). 

Jellemző kórképek: húgyúti infekciók szepszis, endocarditis hepatobiliaris fertőzések sebfertőzések

Fertőző forrás: emésztőrendszer kolonizációja kolonizált eszközök egészségügyi dolgozók keze

Therápia Elsődleges terápia:  linezolid,  daptomycin

Alternatíva:  doxycyclin,  nitrofurantoin,  fosfomycin,  chloramphenicol tygecyclin, quinupristin/dalfopristin

Colonizáció: ???

Új kihívások

HIV/AIDS 1981- AIDS leírása 1983 - HTLV (1986-tól HIV) vírus identifikálása világjárvány (47 M fertőzött, 4,3 M friss eset/év,

2,9 M haláleset/év, 18,8 M haláleset összesen 13,8 M AIDS árva) Átvitel: –

Sexuális kontaktus (homo-, heterosexuális)

–

Vér és vérkészítmények

–

Vertikális transzmisszió

–

iv kábítószer

HIV/AIDS fertőzöttség

Lesothó 40%­a fertőzött Botswana 38,5% Dél­Afrika 29,5% 

Kiszűrt HIV fertőzöttek száma Év

Férfi

Nő

Ismeretlen

Összesen

1985­2007

1126

200

160

1486

2008

110

9

26

145

2009

107

15

18

140

2010

142

9

31

182

2011

122

 12

28

162

2012

186

14

19

219

2013

189

17

34

240

Összesen

1982 

276 

316

2574

HIV/AIDS Magyarországon

2013-ig nevesítettem kiszűrt összes ismert lakóhelyű HIV pozitív (tünetmentes, AIDS-beteg és elhunyt) személy száma megyénként.

HIV/AIDS CD4+ sejtszám >300 Kaposi sarcoma 300

TBC, soor, oral hairy leukoplakia, zoster

200 PCP, cryptococcus pneumonia, candida oesophagitis Toxoplasma agytályog, 100 CMV retinitis, NHL bacteriaemiák, MAC, cryptosporidiosis 50 bármi

0

Emerging és reemerging fertőzések

Emerging fertőzések A földrajzi terület kiterjedése dengue láz, Krími­Kongói hemorrágiás láz, pestis

Szociális/politikai helyzet megváltozása diftéria, HIV, tuberculosis, campylobacteriosis

Bioterrorizmus antrax,

Globalis felmelegedés West Nile vírus, dengue láz, chikungunya láz,

Véletlen, baleset majomhimlő, salmonellosis

Anthrax Bacillus anthracis, Gram­pozitív levágott végű, tokkal rendelkező spórás 

pálca 

plasmid által kódolt toxinok:  oedema factor, lethalis factor, protectiv antigén  Tünetek:  95%­ban bőranthrax: maligus pustula (pokolvar), a behatolás helyén papula, 

vesicula, ulceráció, oedema (2013 Jászladány)

bélanthrax:  tüdőanthrax: 

csaknem minden esetben halálhoz vezet  

Pustula maligna  Mintaszöveg szerkesztése

Második szint  Harmadik szint 

Negyedik szint  Ötödik szint

Diagnózis: klinikai kép, laborok, mikrobiológia meduzafőre emlékeztető telepek, Gram­pozitív vaskos pálca,  ELISA vagy immunoblot  PCR 

Terápia: ciprofloxacin (2x400 mg iv.), 

levofloxacin 500 mg/nap iv, 

doxycyclin (2x100 mg),  penicillin (6x4 ME iv.)  Megelőzés: 2x100 mg doxycyclin vagy 

     2x500 mg ciprofloxacin       3x500 mg amoxicillin 

Q láz Coxiella burnetii, pleomorph, Gram­negatív  coccobacillus  (akár egyetlen kórokozó képes megbetegedést okozni) 

Rickettsiákhoz tartozó Obligát intracelluláris parazita Stabil és ellenálló a külső behatásokkal szemben  Pasteurizalással elpusztítható Két antigén fázis  Fázis 1: virulens  Fázis 2: kevésbé pathogén MMWR 2013; 62(3): 1­30

Epidemiológia Első leírása 1935­ben Queensland, Australia  Rezervoir: szarvasmarhák, birkák, kecskék Fertőződés: Aerosol: vizelet, faeces, placenta,   Leggyakrabban a fertőzött állatokkal kontaktusban levők betegednek meg 

(farmerek, állatorvosok, vágóhídi munkások)

Indirekt kontaktus (fertőzött por) Táplálék Kullancscsípés MMWR 2013; 62(3): 1­30

Járványtana Irodalmi adatok szerint világszerte közel 79 járvány Fertőzött állatfarmok közelében élők, katonai alakulatok

Európai járványok: 1940. Bulgária katonai alakulatok között 1945 Németország 1956 Szlovákia (Romániából importált juh) 1956 Hollandia 1992 Bulgária (>2000 megbetegedés) 1993 Szlovákia (114 megbetegedés) 2007­2010 Hollandia (>4000 megbetegedés) 2013 Magyarország (>100 megbetegedés) Emerg Infect Dis. 1999; 5(3):388­394 Emerg Infect Dis. 2004; 10(7):1282–1289.

Euro Surveill. 2013;18(8):pii=20407 The Nederlands J Med. 2010; 68(12):382­387

Humán megbetegedések Inkubációs idő: kb. 20 nap (10­40 nap) Egy kórokozó is képes megbetegedést okozni B kategóriás bioterrorista ágens Megbetegedések:  Aszimptomatikus (esetek közel 50%) Akut (45%) Krónikus (1­5%)

Emberről­emberre terjedés lehetséges, de ritka Transzfúzió, csontvelő transplantáció, szoptatás MMWR 2013; 62(3): 1­30

The Nederlands J Med. 2010; 68(12):382­387

Q láz terhességben Fertőzés következménye: Vetélés, halvaszületés, intrauterin retardatio, koraszülés

Oka:  vasculitis, placenta microthombosisa, foetus fertőződése Kongenitalis malformatiot nem írtak még le

Ritkábban alakulnak ki az akut tünetek Első trimeszter, nagyobb kockázat (chr. Q láz, magzatkárosodás) Kiújulás kockázata következő terhességben Kezelés nélkül 81%­ban komplikáció (40% terápia mellett is) Th: TMP/SMX

The Nederlands J Med. 2010; 68(12):382­387

BMC Infectious Diseases 2011, 11:44

MMWR 2013; 62(3): 1­30

Terápia •Tetracyclin 2 g  •Doxycyclin 200 mg  15­21 nap •FQ ?? •Makrolidok •Rifampin 2x300 mg •TMP/SMX (várandósok) •Hydroxychlorquin +Doxycyclin + TMP/SMX •Doxycyclin + rifampicin vagy ciprofloxacin  MMWR 2013; 62(3): 1­30

Pestis Kórokozó: Y. pestis Formái: bubópestis, septicaemiás, tüdőpestis Járványok: 1992: USA 13 fertőzés, 2 haláleset 1994 India: 6344 eset, 56 haláleset 2005­2006 Kongó: 1000 megbetegedés, 100 haláleset 2008 Madagaszkár : 18 haláleset 2009 USA: pontos adat nincs (forrás prérikutya) 2014: Yumen (Kína) 30000 lakos  karanténba helyezése 151 ember 

közvetlen megfigyelése

Ebola 2014: Guinea, Libéria és Sierra Leoné, Senegal, Nigéria 7200 megbetegedés 3300 haláleset (halálozás 57%) Behurcolt esetek USA, Spanyolország Lappangási idő  4­10 (2­25) nap Hirtelen láz, fejfájás, izom, ízületi fájdalom, zavartság 5­7. napon vérzéses szövődmények , DIC WHO szükséghelyzet

Immunszupresszív állapototok

Infektológiai jelentősége a betegek száma növekszik súlyosabb lefolyás, magas halálozás szokatlan és opportunista kórokozók jelenléte gyakran nehéz a kóroki diagnózis, a szerológia nem értékelhető  a kezelés és profilaxis eltér a szokványostól baktericid antibiotikum immnunterápiára lehet szükség bizonyos védőoltások (élővírus) kontraindikáltak lehetnek

Immunszuppresszív állapot Veleszületett immunhiány

Szerzett immunhiány

 B sejt defektus

 Malnutrició

 Kombinált B és T sejt defektus

 Vírusfertőzések (EBV, CMV, morbilli,

 T sejt defektus  Makrofág, cytokin defektus  Phagocyta elégtelenség

HIV/AIDS)

 Hematológiai vagy onkológiai

betegségek

 Komplement rendszer zavara

 Collagén-vascularis betegségek

 Egyéb szindrómák

 Gastro-intestinalis betegségek

 Autoimmun polyendocrin sy.  Rendu Osler sy (teleangiectasia)

 Máj, vese, tüdő -betegségek

 Kabuki sy

 Metabolikus (diabetes mellitus)

 Rubinstein Taybi sy.

 Terhesség

 Hermansky Pudlak sy

 Égés és egyéb bőr-betegségek  Iatrogén

47

Immunhiányos állapotok B sejt defektus: neutralizálás, opsonizáció, behatolás gátlása bakteriális fertőzések, S. aureus, vírusfertőzések, enteritis

T sejt defektus: Ag. felismerés, NK sejt, cytotoxikus reakciók bakteriális, opportunista fertőzések, Listeria, Legionella, gomba, 

VZV, HSV, CMV, EBV, P. jiroveci

Phagocyta defektus: mobilitás, killing gennykeltők, gomba, visszatérő bőr, lágyrész, nyh. fertőzések

Komplement hiány: opszonizáció, MAC képződés tokos baktériumok: Neisseria, S. pneumoniae, K. pneumonie, E. 

coli, Cryptosporidium

Therápiás problémák gyakori nosocomialis infectiok előfordulása növekvő rezisztencia, MDR törzsek előfordulása ismerni kell mely kórokozók jelentenek veszélyt? az alkalmazott antibiotikum hol ér el jó szöveti szintet? mennyi az optimális antibiotikum dózis és kezelési idő? ESKAP pathogének!

 K

! t e m l e y g i f   a   m ö n öszö