Aktualitások az emlőrák szisztémás kezelésében Dr. Pajkos Gábor CSc 20 éves a Mamma Zrt. Jubileumi Tudományos Ülés Kecskemét, 2016. április 1.
A szisztémás terápia kezdetei 1. Schinzinger A (1889) Über carcinoma mammae. Verh Dtsch Ges Chir 18: 28-29. 2. Beatson GT (1896) On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet. 11: 104-107.
3. Taylor GW (1934) Artificial menopause in carcinoma of the breast. N Engl. J Med. 211: 1138-1140. 4. ER, TAM 1974.
Gianni Bonnadonna 1934. 07. 28.- 2016. 09. 06.
Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Veronesi U. A
30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study Gianni Bonadonna, consultant, Department of Medical Oncology,1 Angela Moliterni, senior staff,
Treatment outcome in the first randomised CMF study after a median observation of 28.5 years.
Gianni Bonadonna et al. BMJ 2005;330:217
©2005 by British Medical Journal Publishing Group
Treatment outcome in node negative and oestrogen receptor negative tumours: 20 year results.
Gianni Bonadonna et al. BMJ 2005;330:217
©2005 by British Medical Journal Publishing Group
• Adjuvans terapia • anti Her-2 • hormon gátló terapia • Primaer szisztémás kezelés (neoadjuvans terápia) • TNBC:CBP, bevacizumab • Dual Her-2 gátlás • hormon gátló + jelátviteli utakat gátló új szerek • Palliativ terapia • szekvenciális kemoterápia • anti Her-2 • CD4/6K, PI3K, pTEN, AKT + hormon gátló
A terápiás döntést alapvetően befolyásoló tényezők 1. Tumor mérete. 2. Nyirokcsomó státusz. 3. Ösztrogén és progeszteron receptor szintje a daganatszövetben. 4. Human epidermalis növekedési faktor receptor 2 - Her-2/neu státusz. 5. A beteg hormonalis aktivitása: pre- vagy posztmenopauza. 6. Általános egészségi állapot.
Emlőrák szubtípusok HR és Her2 statusz alapján
5
HER-
HER2+
TNBC
3
4
65% 3. Slamon DJ, et al. New Eng J Med. 2001; 344:783-792; 4. Dawood S, et al. J Clin Oncol. 2009;27:220-226; 11 5. Bedard PL, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;108:307–317.
25%
10%
Terápiás ajánlások a molekuláris szubtípusok alapján Szubtípus
Ajánlott terapia
Megjegyzés
Luminal A-szerű
Endokrin terapia (ET)
DE KT! LN: 4 vagy több, T3 vagy T4, Grade 3
Luminal B-szerű
(Her2 -)
ET+ kemoterápia (KT) a legtöbb esetben
Luminal B-szerű (Her-2 +) KT + antiHer-2 + ET Her-2 pos
(non-luminal)
KT + antiHer-2
Tripla negatív (ductalis)
KT
Speciális szubtípusok:
cribriform, mucinosus, tubularis: ET
Ha KT kontroindikált ET+ antiHer-2
apocrin, medullaris, adenoid cysticus, metaplasticus: KT
A kezelési döntést segítő biomarkerek Prognosztikus
Prediktiv
Terápia
ER
+++
++
ET
PR
+++
+
KT, ha negatív
Her-2
++
+++
KT + antiHer2
Ki 67
++
+
KT, ha emelkedett
+
KT, ha high risk
Biomarker
Microarray (OncotypeDX +++ , MammPrint)
A szisztémás kemoterápia választása 1. A szisztémás kemoterápia a hormon-inszenzitiv esetekben ajánlott, vagy 2. olyan tünetekkel járó hormon-szenzitív betegeknél, akik
3. kimerítették az összes hormogátló kezelési lehetőséget, vagy 4. sürgetően szükséges tüneteik enyhítése.
5. A választott citotoxikus kemoterápia lehet monoterápia vagy kombinációs kezelés egyaránt.
Adjuvans terapia • Her2 pozitív emlőrák adjuvans kezelése anthracyclin nélkül? - BCIRG 006 trial 10 éves utánkövetése. • Dual Her-2 gátlás: trastuzumab+pertuzumab • Neratinib - n: 2840 Her2+ DFS/2év 93,9 vs 91,6 %. HR+/Her2+: OR:051 p=0,013 • ATLAS study: 10 év tamoxifen premenopauzában megkezdett ET betegeknek • ABCSG-18: adjuvans denosumab (RANK ligand gátló) 6 havonta 60 mg sc. FU: 4 év DFS: T2 HR+ IDC
BCIRG 006 (n = 3222 , fu = 23 months) Will trastuzumab improve adjuvant therapy? Will a non-anthracycline adjuvant regimen have less cardiac toxicity ? Arm 1 Arm 2
Arm 3 AC q 3 wk * 4 = docetaxel q 3 wk * 4 = trastuzumab q 1 w
= docetaxel/platinum q 3 wk * 6 = trastuzumab q 3 w
Primer szisztémás kemoterápia - indikáció • korai stádiumú emlőrákoknál emlőmegtartó műtét elérésére • kedvezőtlen tumor – emlővolumen arány esetén • downstaging, szervmegtartó műtét, reszekábilitás • betegségmentes teljes túlélés növelése? • kemoszenzitivitás, prognosztikai információk, új hatékony kezelések
Primaer szisztémás kezelés (neoadjuvans terápia) • • • • • • •
Her-2 pozitív emlőrák: trastuzumab+pertuzumab + docetaxel: N TNBC: Citotoxikus monoterápia? (tax, eribulin, ixabepilon) Heti paclitaxel plusz bevacizumab Kombinált kemoterápia: TCBP - EC/AC BRCA1-2 hordozókban PARPi oliparib, veliparib hormon gátló + jelátviteli utakat gátló új szerek: CD4/6K, PI3K, pTEN, AKT
NeoSphere: study design and pCR results
Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting
Trial-level association between effect of CT and CT plus HER2-directed therapies on pCR and EFS
Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting
A ClinicalTrials.Gov web-oldalon “TripleNegative Breast Cancer”kulcsszóra talált új szerek: Met inhibitor: ARQ197, onartuzumab (Metmab), foretinib
EGF inhibitors: erlotinib (+ metformin), apatanib
PI3K and/or inhibitor: BKM 120, temsirolimus (+ neratinib)
MEK inhibitors: GSK1120212
HDAC inhibitors: entinostat, vorinosat Demethylating agents: azacitidine (+ entinostat) PARP inhibitors: ABT-888, E7449 Angiogenesis inhibitor: cediranib (+ olaparib), ramicurumab, IMC18F1, foretenib, sorafenib Hsp90 inhibitors: ganetespib Aurora kinase inhibitors: ENMD 2076
Wnt inhibitor: LGK974 CDK inhibitor: dinaciclib, P276-00 FMS-Kit inhibitor: PLX3397 Apoptosis inducer: LCL161 (deactivating inhibitor of apoptosis proteins) Immunotherapy: MUC1 vaccine, adoptive cellular therapy (DC-CIK) Cytotoxics: SN38 -NK012, AEZS-108 (LHRH-dox)
Neoadjuvans nab-paclitaxel Trial
Patient population
nab-Paclitaxel regimen
Efficacy grade 3/4 AE (%) outcomes pCR in Neutrop Neurop Fatig breast enia athy ue and LNs (%)
Neoadjuvant Untch et al. (GeparSepto), 2014
Unselected (n = 1,204)
nab-P 125 mg/m2 qw × twelve cycles → EC q3w × four cycles (+ trastuz and pertuz throughout for HER2+)
38
Nahleh et al. (S0800), 2014
HER2– IBC or LABC (n = 200)
Bev + nab-P 100 mg/m2 qw × 12 → AC + peg q2w × six cycles
36 NR
nab-P 100 mg/m2 qw × twelve cycles followed or preceded by AC + peg q2w × six cycles
21
Martin et al.(GEICAM), 2013/2014
HR+, HER2− (n = 81)
Robidoux et al. 2010
Unselected (n = 66) nab-P 100 mg/m2 qw × twelve cycles → FEC q3w × four cycles (+ trastuz for HER2+)
Zelnak et al. 2012
HER2+ (n = 27)
nab-P 150 mg/m2 qw 3/4 (monotherapy)
nab-P 260 mg/m2 q2w × four cycles → vin + trastuz
7.4
61
10
NR
6
NR
16 3a
4a
26 3a
5a
6a
48 6a,b
3a,b
1a,b
Pertuzumab, trastuzumab és docetaxel metasztatikus emlőrákban • PFS: 18,5 hónap (P+T+D) vs. 12,4 hó (T+D) HR: 0,62 P= 0,001 • OS: tendencia. • Toxicitas : bal kamrai szisztolés diszfunkció közel azonos szinten, gr 3 neutropenia és diarrhoea a pertuzumab karon.
N Engl J Med. 2012; 366(2):109-19 (ISSN: 1533-4406) Baselga J; Cortés J; Kim SB; Im SA; Hegg R; Im YH; Roman L; Pedrini JL; Pie
A dimerizálódott HER2:HER3 számos jelátviteli útba avatkozik bele, ezáltal növekszik a daganatsejt proliferációja HER2
RAS
Sos
GRb 2
Shc
PP RAF
PI3K P P
P P P PDK1
Akt
A receptor dimerizáció aktiválja a PI3K/Akt és a Ras/MEK/MAPK útvonalakat, ezáltal a proliferációért, túlélésért, migrációért felelős gének expresszálódnak, és az apoptózist gátolják.
HER3
GSK36 MEK
mTOR
NF B Cyclin 01
BAD p27
Apoptózis P MAPK P
Sejt ciklus ellenőrzése
Túlélés
Proliferáció Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137; Olayioye MA.,et al. EMBO J 2000; 19:3159–3167; Kim HH, et al. J Biol Chem 1994; 269:24747–24755; Soltoff SP, et al. Mol Cell Biol 1994; 14:3550–3558; Baselga J & Swain SM. Nat Rev Cancer 2009; 9:463–475; Rowinsky EK. Ann Rev Med 2004; 55:433–457
CLEOPATRA: szignifikáns teljes túlélés (OS) előny a pertuzumab-alapú kezelési karban a megerősítő, végleges teljes túlélési analízis során 1 év 100
94%
2 év
90
89%
Teljes túlélés (%)
80
OS: 56,5 hónap T+Ptz+D 40,8 hónap T+D p=0,0002
81%
3 év
70
66%
69%
60 50
50%
40 30 20
PHT: 113 esemény; mediánt még nem érték el HT: 154 esemény; medián 37.6 hónap
10 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Idő (hónap)
Betegek Ptz + T + D
402
387
371
342
317
230
143
84
33
9
0
0
Pla + T + D
406
383
350
324
285
198
128
67
22
4
0
0
A statisztikailag szignifikáns eredményhez szükséges határ a második időközi analízisnél, p≤0.0138 D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Gianni L et al. ESMO Congress 2014
PERJ/2013/P105
0
emtansine a HER2-pozitív előrehaladot • N= 991PFS: 9,6 hó vs. 6,4 (cap+lap) HR:0,65 p=0,001 • OS: 30,9 vs 25,1 hó HR:0,68 p=0,001
• ORR: 43,6% vs. 30,8 hó p=0,001 • Toxicitas: Gr3-4 AE 41% cap+lap vs 57% T-DM1
thrombocytopenia, ASAT ALAT T-DM1, diarrhoea, nausea, vomitus, HFS cap+lap. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-91 (ISSN: 1533-4406)
Verma S; Miles D; Gianni L; Krop IE; Welslau M; Baselga J; Pegram M; Oh DY; Diéras V; Guardino E; Fang L; Lu MW; Ols
BOLERO-2 fázis-III vizsgálat elrendezése előrehaladott emlőrákban
N = 724 Postmenopausalis ER+ HER2– előrehaladott BC letrozol- vagy anasztrozol kezelés után ER= estrogen receptor BC= breast cancer PFS= progression free survival OS= overall survival RR= response rate CBR= clinical benefit rate PK= pharmacokinetics QOL= quality of Life
2 1
Everolimusz 10 mg/nap + Exemesztán 25 mg/nap (N = 485)
Placebo + Exemesztán 25 mg/nap (N = 239)
Elsődleges végpont: PFS Másodlagos végpontok: OS RR CBR PK Csont marker Biztonságosság QOL
Stratifikáció: 1. Korábbi hormon terápiára mutatott érzékenység 2. Visceralis manifesztáció EVE= everolimusz
Cross-over nem megengedett
PBO= placebo EXE= exemesztán
N Engl J Med. 2012; 366(6):520-9 (ISSN: 1533-4406) Baselga et al. N Engl J Med 2012; 366:520-9. Baselga J; Campone M; Piccart M;7.Burris HA; Rugo HS; Sahmoud T; Noguchi S; Gnant M; Pritchard KI; Lebrun F; Beck JT
BOLERO-2 vizsgálatban első vonalban kezelt betegek* analízise: progressziómentes túlélési (PFS) eredménye Local Assessment
Central Assessment
HR=0,39 (IC 95%, 0.25-0.62)
100 EVE+EXE: 11,50 hónap PBO+EXE: 4,07 hónap
90 80 70 60 50 40 30 20 10
Censoring times
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
Number of patients still at risk
Idő (hetek)
Események előfordulási valószínűsége %
Események előfordulási valószínűsége %
EVE+EXE (n/N=56/100) PBO+EXE (n/N=30/37)
EVE 10 mg+EXE (n/N=36/100) PBO+EXE (n/N=19/36)
HR=0,29 (IC 95% 0.17, 0.52)
100 EVE+EXE: 15,24 hónap PBO+EXE: 4,21 hónap
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
Idő (hetek)
Number of patients still at risk
EVE+EXE
100 93 86 76 66 57 50 43 41 28 21 17 10 9
9
5
4
3
0
EVE 10 mg+EXE
100 94 86 73 59 53 44 38 35 25 21 16 10 8
7
4
4
3
0
PBO+EXE
37 33 22 17 11 10 8
1
1
1
0
0
PBO+EXE
36 28 16 13 8
0
0
0
0
0
7
7
4
3
2
2
2
5
4
4
3
3
2
1
1
1
EVE= everolimusz PBO= placebo EXE= exemesztán
N Engl J Med. 2012; 366(6):520-9 (ISSN: 1533-4406) Baselga J; Campone M; Piccart M; Burris HA; Rugo HS; Sahmoud T; Noguchi S; Gnant M; Pritchard KI; Lebrun F; Beck JT
A ciklin-dependens kináz 4/6 inhibitor palbociclin letrozollal kombinációban összeha
• 2009. 12. 22-2012. 05. 12., n= 165 beteg, 84 palbociclib plusz letrozol és letrozol önmagában. • FU: 29.6 hónap [95% CI 27.9-36.0] palbociclib plusz letrozole és 27.9 hónap [25.5-31.1] a letrozol karon. PFS: 10.2 hónap (95% CI 5.7-12.6) letrozole karon és 20.2 hónap (13.8-27.5) fa palbociclib plusz letrozol csoportban (HR 0.488, 95% CI 0.319-0.748; p=0.0004). • Grade 3-4 neutropenia 45/83 beteg(54%) a palbociclib plusz letrozole csoportban versus egy/77 (1%) letrozole group, leukopenia 16/83 (19%) versus nulla, fatigue 4/83 (4%) versus egy (1%).
Lancet Oncol. 2015; 16(1):25-35 (ISSN: 1474-5488)
K; Bondarenko IM; Kulyk SO; Ettl J; Patel R; Pinter T; Schmidt M; Shparyk Y; Thummala AR; Voytko NL; Fowst C; Huang X; K
• 2015 februárjában az FDA törzskönyvezte a palbociclibet (Ibrance) letrozollal kombinációban (ER)-pozitív, HER2-negativ, posztmenopauzális, metasztatikus emlőrák első vonalbeli endocrine alapú kezeléséra. A kezdő dozis 125 mg napi egyszer 21 napig, 28 napos ciklusokban. • 2016. februárban a palbociclib fulvesztranttal kombinációban befogadást nyert a hormon-receptor pozitív, Her-2 negatív, hormogátló terápia ellenére progrediált előrehaladott emlőrák kezelésére menostátusztól függetlenül.
• Az emlőrák biológiai természetének megismerése, a terápia fejlődése folyamatos.
• Mai modern szemléletünk alapja a komplex sebészi, gyógyszeres és sugárterápiás modalitások evidenciákon alapuló összetett alkalmazása. • A korszerű, esélyegyenlőségen alapuló daganatkezelés, a diagnosztikus és terápiás szakemberek együttműködésének szervezeti egysége az onkoradiológiai centrumban működő onkoteam. • Az emlőrák sikeres gyógyítása széles körű társadalmi összefogás, egészségtudatosság, civil „kurázsi” nélkül nem lesz elérhető.
