Academiejaar 2009 - 2010
Adipositas en borstkanker bij postmenopauzale vrouwen
Elodie DE RUYCK
Promotor: Prof. Dr. Van Den Broecke
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord Mijn masterproef valt samen met het einde van mijn klinische lessen geneeskunde en is voor mij een mooie afsluiter om te beginnen met mijn stages. Graag zou ik eerst en vooral enkele mensen willen bedanken. Zonder hen zou mijn masterproef nooit geworden zijn wat hij nu is.
Eerst en vooral zou ik mijn promoter Prof. Dr. Van den Broecke willen bedanken om mijn masterproef steeds opnieuw te lezen en mij bij te staan met goede raad.
Vervolgens zou ik mijn ouders willen bedanken voor alle steun die ik van hen ontving gedurende de voorbije 5 jaren. Mijn mama was er altijd om mij op te peppen als ik het even niet zag zitten en mijn papa haalde met veel plezier de schrijffouten uit mijn masterproef.
Vervolgens wil ik een woordje van dank richten aan mijn vrienden vooral Ruben en Marlies om mijn masterproef te lezen en mij steeds goede tips gegeven om hem steeds weer te verbeteren.
Als laatste maar zeker niet onbelangrijk wil ik heel erg mijn vriend bedanken die mij hielp voor de lay out van deze masterproef, maar vooral voor de voorbije jaren dat hij mij zoveel steunde.
Inhoudsopgave 1. Abstract .................................................................................................................................. 1 1.1 abstract in het Nederlands ................................................................................................ 1 1.2 abstract in het Engels ........................................................................................................ 2 2. Inleiding ................................................................................................................................. 3 3. Methoden ................................................................................................................................ 5 4. Resultaten ............................................................................................................................... 7 4.1 Adipositas ......................................................................................................................... 7 4.1.1 De body mass index (BMI) ....................................................................................... 8 4.1.2 De buik-heupomtrek verhouding .............................................................................. 8 4.1.3 De buikomtrek ........................................................................................................... 9 4.2 Metabool syndroom.......................................................................................................... 9 4.2.1 Definitie ..................................................................................................................... 9 4.2.2 Pathofysiologie ............................................................................................................ 10 4.3 Obesitas en het verhoogde risico op borstkanker: 3 belangrijke mechanismen. ............ 12 4.3.1 Aromatase................................................................................................................ 12 4.3.1.1 Aromatase enzyme ........................................................................................... 12 4.3.1.2 Oestrogeen concentratie in borstweefsel .......................................................... 12 4.3.1.2.1 Aromatase activiteit in subcutaan vet en huidweefsel .................................. 13 4.3.1.2.2 Lokale aromatase in tumoraal weefsel .......................................................... 14 4.3.2 Insuline like growth factor systeem......................................................................... 17 4.3.2.1 Insuline like growth factor-I (IGF-I) ................................................................ 17 4.3.2.2 Insuline like growth factor-II (IGF-II) ............................................................. 18 4.3.2.3 Insuline ............................................................................................................. 18 4.3.2.4 IGF-I-R ............................................................................................................. 18 4.3.2.5 IGF-II-R ........................................................................................................... 19 4.3.2.6 Insuline receptor (IR) ....................................................................................... 19
4.3.2.7 Hybride receptor (HR) ..................................................................................... 19 4.3.2.8 Obesitas, insuline en borstkanker risico ........................................................... 20 4.3.3 Adipokines .............................................................................................................. 23 4.3.3.1 Leptine .............................................................................................................. 23 4.3.3.2 Adiponectine .................................................................................................... 24 4.3.3.3 Hepatocyte growth factor ................................................................................. 25 4.3.3.4 Resistine ........................................................................................................... 26 4.4 Gewicht en puberteit ...................................................................................................... 28 4.5 Gewicht, gewichtsverlies en overleving na de diagnose van borstkanker ..................... 29 4.6 Obesitas en slechte prognose van de tumor.................................................................... 29 4.7 Preventieve maatregelen om de borstkankerincidentie te doen dalen ............................ 31 4.7.1 Voeding en lichaamsgewicht .................................................................................. 31 4.7.2 Fysieke activiteit ..................................................................................................... 31 5. Besluit................................................................................................................................... 33 6. Referenties ............................................................................................................................ 34
1. Abstract 1.1 abstract in het Nederlands Borstkanker is de maligniteit met het hoogste voorkomen bij vrouwen overal ter wereld. In geïndustrialiseerde landen krijgt 1 op de 9 vrouwen een mammacarcinoom. Epidemiologische studies tonen aan dat gewichtstoename en obesitas de meest belangrijke risicofactoren zijn voor borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Dit risico is bijzonder verontrustend omdat in de afgelopen decennia het aantal personen met een overdreven lichaamsgewicht sterk is toegenomen. Deze stijging wordt zowel in ontwikkelde als in ontwikkelingslanden gezien en zal zich verder doortrekken in de toekomst. Verschillende mechanismen zijn verantwoordelijk voor het verband tussen obesitas en borstkanker in postmenopauzale
vrouwen.
Deze
mechanismen
zorgen
ook
voor
meer
recidieven
van
mammacarcinomen in deze subpopulatie. Het belangrijkste mechanisme is de hogere concentratie oestrogenen die men vindt bij obese vrouwen in vergelijking met gezonde vrouwen. Deze verhoogde concentratie is een gevolg van de stijging van aromatase dat geproduceerd wordt door het vetweefsel en noodzakelijk is voor de productie van oestrogenen uit androgenen. Een ander belangrijk systeem die de groei van tumoren beïnvloedt is het „insuline like growth factor systeem‟. Het recentste beschreven is een groep adipokines die worden gesynthetiseerd en gesecreteerd door het vetweefsel. Deze adipokines, waaronder leptine, adiponectine, HGF en resistine, spelen een belangrijke rol in de etiopathogenese van tumoren. Vermijden van gewichtstoename, via een beperktere energie inname en meer fysieke activiteit, lijkt hierdoor de belangrijkste factor in de preventie van borstkanker.
Elodie De Ruyck
1
1.2 abstract in het Engels Breast cancer is the neoplasm with the highest rates among women worldwide. In industrialized countries, 1 in 9 women will get a breast carcinoma. Epidemiological studies show that weight gain and obesity are the most important risk factors for breast cancer in postmenopausal women. This risk is particularly worrying because in recent decades the number of people with excessive body weight increased greatly. This increase is seen in both developed and developing countries and will be seen further into the future. Several mechanisms are responsible for the relationship between obesity and breast cancers in postmenopausal women. These mechanisms also ensure more relapses in this subpopulation. The main mechanism is the higher estrogen concentration that can be found in obese women compared to healthy women. This increased concentration is due to the increase of aromatase, produced by adipose tissue and necessary for the production of estrogens from androgens. Another important system that affects the growth of tumors is the „insulin-like growth factor system‟. The latest described mechanism is that of a group of adipokines that are synthesized and secreted by adipose tissue. These adipokines including leptin, adiponectin, HGF and resistine play an important role in the pathogenesis of tumors. Avoiding weight gain by reduced energy intake and increased physical activity seems to be the most important factor in preventing breast cancer.
Elodie De Ruyck
2
2. Inleiding Adipositas of obesitas is een chronische aandoening van het lichaam waarbij de natuurlijke energiereserve de gebruikelijke niveaus ver overschrijdt tot aan het punt dat de gezondheid in gevaar komt. Obesitas is niet enkel een hedendaags maar ook een toekomstig probleem want de prevalentie en de incidentie blijven wereldwijd stijgen. Deze stijgende curve wordt zowel in geïndustrialiseerde landen als in ontwikkelingslanden gezien. Volgens de World Health Organization (WHO) zijn er op dit moment meer dan 1 miljard volwassenen met overgewicht. Door dat grote aantal draagt overgewicht in belangrijke mate bij tot de globale last van chronische ziekten in de wereld. Over de laatste 10 jaar is de prevalentie van obesitas in de wereld meer dan verdubbeld zodat nu meer dan 20% van de mannen en 25% van de vrouwen in de Verenigde Staten als obees geclassificieerd worden. De prevalentie van overgewicht varieert sterk van streek tot streek met de hoogste prevalentie in West-, Centraal- en Oost-Europa en Noord-Amerika. In de „Belgian Interuniversitary research on nutrition and health studie‟ (BIRNH studie) blijkt dat 12,1 % van de Belgische mannen en 18,4 % van de Belgische vrouwen overgewicht hebben. De belangrijkste oorzaak van zwaarlijvigheid is onze fundamenteel gewijzigde levenswijze in de loop van de afgelopen jaren. Onze voeding is rijker geworden aan vetten en calorieën, terwijl wij tegelijkertijd steeds minder zijn gaan bewegen, zowel tijdens onze beroepsbezigheden als in onze vrijetijdsbesteding. Met andere woorden, onze voeding verschaft een aanzienlijke hoeveelheid energie, die voor ons sedentair leven grotendeels overbodig is. Deze wanverhouding leidt tot een opstapeling van ongebruikte energie, onder de vorm van vet, met gewichtstoename als gevolg. Adipositas gaat gepaard met een belangrijke co-morbiditeit en mortaliteit. Zo verhoogt adipositas niet enkel het risico op cardiovasculaire ziekten en diabetes mellitus type 2 maar ook op niet-alcoholische leverlijden, galblaaslijden,
gewrichtsaandoeningen,
hypogonadisme
en
diverse
maligniteiten
(zoals
adenocarcinomen van de oesophagus en de maagcardia, colorectale kankers, endometriale kankers en borstcarcinomen bij postmenopauzale vrouwen). Naast een verhoogde incidentie van verscheidene aandoeningen speelt overgewicht ook een belangrijke rol bij het beïnvloeden van de prognose van diverse aandoeningen. Deze ziekten worden beïnvloed door verschillende mechanismen waaronder co-morbiditeiten en endocriene factoren. Borstkanker is bij ons veruit de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen, met een kans van 1 op 9 dat een vrouw in België borstkanker krijgt. Jaarlijks sterven wereldwijd 1 miljoen vrouwen aan de gevolgen van een borstcarcinoom. Meer dan de helft van de patiënten met borstkanker woont in een geïndustrialiseerd land. Ondanks een lagere incidentie in Oost- Europa , Zuid- Amerika, Zuid-Afrika en West- Azië is borstkanker ook in deze geografische gebieden nog steeds de meest frequente tumor die gevonden wordt bij vrouwen.
Elodie De Ruyck
3
Het risico om een borstkanker te ontwikkelen is het meest gerelateerd aan een verhoogde leeftijd bij het moment van diagnose en natuurlijk aan het vrouwelijke geslacht. De meeste risicofactoren, beschreven in de literatuur zijn gelinkt aan de oestrogeen expositie van vrouwen gedurende hun leven. Deze blootstelling is verhoogd bij een vroege menarche, een late menopauze, een hoog aantal menstruele cycli en het gebruik van oestrogenen en progestagenen. Tegenovergesteld wordt een verlaagde blootstelling vastgesteld bij een late menarche en een vroege menopauze. Studies tonen aan dat het risico op borstkanker verhoogt naarmate de eerste zwangerschap van de vrouw later plaats heeft. Dit lager risico suggereert dat de gevoeligheid van de vrouwelijke borst voor oestrogenen groter is wanneer deze nog niet helemaal ontwikkeld is. Een vrouwelijke borst is namelijk pas helemaal ontwikkeld na een eerste zwangerschap. Bij vrouwen na de menopauze is obesitas een risicofactor voor borstkanker, het risicoverhogend effect van overgewicht na de menopauze wordt geschat op 30 tot 50%. (H.J. Thompson et al.,2004) Vóór de menopauze hebben vrouwen met overgewicht geen verhoogd risico om borstkanker te krijgen. Naast een verhoogde incidentie van borstkanker bij vrouwen met overgewicht, is er ook een slechtere prognose van deze borsttumoren bij zwaardere vrouwen. De tumoren die gevonden worden bij vrouwen met een hogere BMI bevinden zich vaak al in een later stadia omdat ze pas gedecteerd worden als ze al groter zijn. (Carmichan A.R., 2006) Hoewel de mortaliteit per 100 000 gevallen daalt, vooral door vroegtijdige opsporing met mammografie, blijft de mortaliteit hoog. Daarom is het heel belangrijk dat men de risicofactoren om een mammacarcinoom te ontwikkelen, onderzoekt zodat men deze correct kan aanpakken. Overgewicht en adipositas zijn heel belangrijke risicofactoren die vermeden kunnen worden. Het aanpakken van obesitas kan zo zorgen voor een daling van de borstkanker incidentie. Er zijn 3 belangrijke redenen die ervoor zorgen dat obesitas de kans op borstkanker vergroot. De eerste oorzaak staat in verband met de aromatisatie van androsteendion in estron, omdat bij postmenopauzale vrouwen de aromatase activiteit in het vetweefsel de belangrijkste bron van circulerend oestrogeen wordt. Een tweede oorzaak die de kans op een mammacarcinoom vergroot bij obese vrouwen heeft te maken met een verhoogd niveau van insuline-like-growth factoren die gevonden worden in het serum van deze patiënten. Als derde belangrijke oorzaak bekijken we de invloed van adipokines op de borsttumor. Deze 3 mechanismen worden verder beschreven.
Elodie De Ruyck
4
3. Methoden Geschikte artikelen werden vooral gevonden via de online databank PubMed. Eerst werden enkele algemene artikelen gezocht voor de bespreking van adipositas en borstkanker. Voor adipositas werden de zoektermen of MeSH termen (medical subjesct headings) “adiposity” en “obesity” gebruikt. Aangezien deze MeSHtermen te breed waren, werden hieraan de volgende termen toegevoegd “and prevalence”, “and incidence”, “and causes” en “and diseases”. Ook voor de bespreking van borstkanker werd op dezelfde wijze gezocht. Eerst werd enkel op de MeSH term “breast cancer” gezocht, maar daarbij kwamen snel andere termen zoals “and prevalence”, “and incidence” en “and causes”. Het aanbod van artikelen bleek echter nog steeds zeer breed daarom werd er meestal enkel gekozen voor engelstalige of franstalige reviews. Bij het vinden van een geschikt artikel werd gebruik gemaakt van de lijst van artikelen die verschenen onder „related articles‟. Na de algemene artikelen over adipositas en borstkanker, werden artikels gezocht over een verband tussen beiden. Hiervoor werd de MeSH term “adiposity and breastcancer” gebruikt. Wanneer er voor deze term naar het aantal gevonden reviews gekeken werd, bleken dat er 31 te zijn. De artikelen werden steeds gesorteerd door het meest recente artikel bovenaan te plaatsen. Op deze manier werden steeds de recentste artikelen eerst gelezen. Ook hier werd er gewerkt door eerst gerelateerde artikelen te bekijken als er een goed artikel gevonden werd. Daar er vooral interesse was in borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, werd de volgende term toegevoegd: “and postmenopausal women”. Na het doornemen van vele artikelen werden een aantal verbanden duidelijk en deze werden dan ook nader onderzocht om ze accuraat te kunnen beschrijven. Als eerste werd verder gezocht naar artikelen over het metabool syndroom, als zoekterm werd hiervoor “metabolic syndrome” gebruikt. Direct werden er limieten ingevuld om het zoekgebied zo nauw en daardoor zo accuraat mogelijk te maken. Bij limits werden er bepaalde limieten ingesteld, zo was er enkel interesse in artikelen gepubliceerd in de laatste 5 jaar. Voor het type artikel beperkte men zich tot reviews, er werden enkel artikelen gekozen waarvan de link tot het volledig artikel aanwezig was en als laatste werden enkel artikelengeselecteerd die geschreven waren in het Engels en het Frans. Ook hier werd vaak gebruik gemaakt van gerelateerde artikelen en werden later termen toegevoegd zoals “and pathophysiology”. Als volgende werd verder gezocht naar de verschillende mechanismen die een link leggen tussen adipositas en borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Eerst werd brede informatie gezocht in cursussen gynaecologie en endocrinologie. Daarna werd er weer op de online databank PubMed gezocht om specifiekere informatie te vinden. De MeSH termen die gebruikt werden zijn:
Elodie De Ruyck
5
“aromatase”, “aromatase and obesity”, “aromatase and breast cancer in postmenopausal women”, ”insulin like growth factor”, ”insuline like growth factor and breast tumor cells”, “insulin and breast cancer”, “insulin like growth factor and obesity”, “insulin like growth factor and obesity and breast cancer in postmenopausal women”, “adipokines and obesity and breast cancer in postmenopausal women”, “leptin and breast cancer”, “adiponectine”, “hepatocyte growth factor” and “resistine” ook hier werden dezelfde limits gebruikt als hierboven beschreven. Meestal werden reviews gebruikt, indien er studies gebruikt werden ging de voorkeur van het design van de studie steeds uit naar dubbel blind prospectieve studies met een groot aantal deelnemers. Ook werden een aantal figuren gebruikt die de verbanden veel beter tonen. Voor de copyright van de artikelen werd steeds gemaild naar de betrokken instanties, goedkeuring werd steeds verkregen. Nadat de mechanismen besproken waren, werd er op zoek gegaan naar preventieve maatregelen om de borstkankerincidentie te doen dalen. Er werd gezocht op de volgende zoektermen: “breast cancer prevention and weight”, “breast cancer prevention and exercise”, “breast cancer prevention after diagnosis” and “obesity and breast cancer prognosis”. Ook bij deze laatste zoektermen werd tewerk gegaan zoals eerder door bepaalde limits in te vullen en later te zoeken via „related articles‟.
Elodie De Ruyck
6
4. Resultaten 4.1 Adipositas Bij adipositas of obesitas is het vetpercentage van het lichaam sterk verhoogd, hierbij wordt een arbitraire ondergrens aangehouden van 25% vet bij de man en 35% vet bij de vrouw (normaal is dit tussen de 10 en de 20% van het lichaamsgewicht bij de man en tussen de 20 en de 30% bij de vrouw). Niet alleen de hoeveelheid lichaamsvet is verhoogd bij adipositas, ook de vetvrije massa is verhoogd, onder andere als gevolg van de toegenomen spiermassa die nodig is om het hogere lichaamsgewicht te verplaatsen. Er is een duidelijke variatie in de prevalentie van zowel overgewicht als obesitas tussen de 2 geslachten wereldwijd. De prevalentie van obesitas is duidelijk hoger bij vrouwen. Dit verschil is waarschijnlijk biologisch en gerelateerd aan het feit dat mannen bij een positieve energiebalans (het energieverbruik is lager dan de voedselinname) meer spierweefsel en vrouwen meer vetweefsel gaan aanmaken. Spierweefsel is metabolisch actief en vermeerdert de basale metabolische ratio waardoor meer energie verbruikt wordt. Vrouwen hebben in vergelijking met mannen meer vetmassa en minder spiermassa. Vrouwen moeten dus veel meer in gewicht toenemen voordat de extra spiermassa bekomen is die het basaal metabolisme zodanig verhoogt zodat het teveel aan ingenomen voedsel sneller gemetaboliseerd kan worden. (P.T. James et al., 2004) Naast het verschil in lichaamsgewicht is het ook belangrijk om te weten dat vet op andere plaatsen opgeslaan wordt bij mannen als bij vrouwen. Het vet is bij de man verhoudingsgewijs meer rond de organen en in de buikholte gelegen dan bij de vrouw, bij wie in verhouding het vet meer subcutaan wordt aangetroffen. Bij het ouder worden verandert zowel bij de man als bij de vrouw de verdeling van de vetopslag in het lichaam. Bij een toenemende leeftijd wordt in verhouding meer vet rondom de organen en in de buikholte opgeslaan. Voor het bepalen van de hoeveelheid lichaamsvet bestaan zeer nauwkeurige methoden bv. onderwatermetingen. Deze methoden zijn echter duur, moeilijk uitvoerbaar, tijdrovend en meestal niet beschikbaar in de dagelijkse praktijk. In de praktijk wordt adipositas dan ook best beoordeeld op grond van de volgende 3 parameters:
Elodie De Ruyck
7
4.1.1 De body mass index (BMI) De body mass index is de meest gebruikte maat voor zwaarlijvigheid. Deze parameter wordt berekend door het lichaamsgewicht (in kilogram), te delen door de lichaamslengte (in meter) in het kwadraat. Deze index is zeer gemakkelijk in gebruik en wordt daarom veelvuldig in epidemiologische studies toegepast. Door het berekenen van de BMI kan men overgewicht indelen in 3 klassen, waarbij de ernst correleert met de risico‟s die ermee verbonden zijn. Bij een BMI van meer dan 25 kg/m2 spreekt men van te zwaar (overgewicht); een BMI van meer dan 30 kg/m2 wordt beschouwd als zwaarlijvig (obesitas). En indien de verdere drempel van 40 kg/m2 wordt overgeschreden dan spreekt men van morbide obesitas. Van morbide obesitas is ook al sprake bij een BMI van meer dan 35, indien er zich samenhangende problemen voordoen: gewrichts-, hart- of longklachten, suikerziekte, hoge bloeddruk. De wereldgezondheidsorganisatie beschouwt een ideale BMI als één tussen de 18 en de 25 kg/m2. De BMI is geen volledig correcte diagnose, in zoverre dat deze niet de vetdistributie binnen het lichaam in overweging neemt, en de relatieve vet-, spier- en botbijdragen aan het totale lichaamsgewicht negeert. Zo zal de BMI bijvoorbeeld het vetpercentage overschatten bij personen met een hoge spiermassa, zoals bodybuilders. Anderzijds kan de BMI het vetpercentage onderschatten bij personen met een verminderde spiermassa, zoals oudere personen. Bovendien houdt de BMI geen rekening met het geslacht, de leeftijd of de etnische origine. Om bovenstaande redenen wordt in de praktijk vaak gebruik gemaakt van een tweede parameter. (Lenz M. Et al., 2009)
4.1.2 De buik-heupomtrek verhouding Deze parameter geeft een beter idee over de verdeling van het vetweefsel. Met moet een onderscheid maken tussen androïde (centrale, viscerale of abdominale) obesitas en perifere (of gynoïde) obesitas. Men spreekt van androïde obesitas bij een man als de verhouding taille-heup groter is dan 1, bij een vrouw spreekt men hier al van als de verhouding groter is dan 0,85. Abdominale obesitas gaat in de meeste gevallen gepaard met hyperinsulinisme, dit verhoogt het gezondheidsrisico aanzienlijk.
Elodie De Ruyck
8
4.1.3 De buikomtrek De buikomtrek wordt bij de staande patiënt gemeten tussen de onderste ribben en de crista ilica. De omtrek moet bepaald worden aan het einde van een normale expiratie. Bij mannen spreekt men van abdominale obesitas als deze omtrek groter is dan 94 cm. Bij vrouwen spreekt men hier al van vanaf dat hun omtrek meer is dan 88 cm. (WHO report) Hoewel de buikomtrek en de BMI met elkaar gecorreleerd zijn, is de buikomtrek een onafhankelijke voorspellende factor. Een hoge omtrek is geassocieerd met een verhoogd risico op diabetes mellitus type 2 en met verschillende cardiovasculaire risicofactoren zoals dyslipidemie en hypertensie.
4.2 Metabool syndroom Er is een groeiende evidentie die suggereert dat insuline resistentie en het geassocieerde metabool syndroom, dat verschijnt als een complicatie van obesitas, de carcinogenese promoot. Daarom is het belangrijk het metabool syndroom te bespreken.
4.2.1 Definitie Het metabool syndroom (of insulineresistentiesyndroom of syndroom X) is een chronisch probleem in de stofwisseling dat gekenmerkt wordt door de combinatie van biochemische afwijkingen en geassocieerde klinische condities. Er is steeds een verstoord glucose- en insulinemetabolisme welke resulteren in hyperglycemie en –insulinemie, dyslipidemie (hoog triglyceridengehalte, een laag HighDensity Lipoproteïn (HDL) cholesterol) en een hoge bloeddruk. Deze aandoening kan op lange termijn leiden tot onder meer atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, diabetes mellitus type 2 en sommige carcinomen. Het syndroom komt meer voor bij mannen, maar het risico kan vlugger toenemen bij vrouwen naarmate er meer risicofactoren zijn. Het metabool syndroom komt voor bij ongeveer 15% van de bevolking tussen 25 en 50 jaar. De aandoening neemt toe met de leeftijd: tussen 40 en 50 jaar zouden 30% van de mannen en 20% van de vrouwen het metabool syndroom hebben. Tussen 50 en 60 jaar stijgt het percentage tot 40% bij de mannen en 35% bij de vrouwen. Vanaf 60 jaar steken de vrouwen de mannen voorbij.
Elodie De Ruyck
9
Het WHO criteria om te spreken van het metbool syndroom zijn: Het vinden van diabetes, een gestoorde glucose tolerantietest, gestoorde nuchtere glucosewaarden OF insuline resistentie; samen met 2 of meer van de volgende punten. Taille heup omtrek verhouding van > 0.90 bij een man of > 0.85 bij een vrouw; en/of een BMI > 30 kg/m² Hypertriglyceridemie van > 150 mg/ dl Laag HDL (=high density lipoproteïn) cholesterol < 35 mg/ dl in mannen of < 39 mg/ dl in vrouwen Hoge bloeddruk van > 160/ 90 mm Hg Microalbuminurie ( albumine excretie ratio van > 20 µg/ min of albumine/ creatinine ratio > 20 mg/g (David P. Rose et al, 2007)
4.2.2 Pathofysiologie Het metabool syndroom is een verzameling van verschillende risicofactoren. Verschillende studies werden uitgevoerd en toonden een verband aan tussen de verschillende componenten van het metabool syndroom en de ontwikkeling van een postmenopauzaal borstcarcinoom. Zo werden belangrijke verbanden aangetoond tussen de BMI en de insuline resistentie en het risico op kanker. Ook werd een belangrijk verband aangetoond tussen lage HDL cholesterol waarden en een verhoogd risico op postmenopauzale borstkankers. Omgekeerd hadden vrouwen met een hoge HDL cholesterol een verlaagd risico, ongeacht hun BMI (RR, 0.75; 95% CI, 0.58 to 0.97). (Cowey S. and Hardy RW., 2006) Recente studies tonen echter een cumulatief effect van het risico indien verscheidene componenten van het metabool syndroom aanwezig zijn. Een belangrijke factor in het verband tussen het metabool syndroom en borstkanker ligt in het feit dat vetweefsel naast zijn opslagfunctie ook een functie heeft als actief endocrien orgaan. De adipocyten produceren polypeptiden, de adipokines. Deze polypeptiden bestaan uit
pro-inflammatoire
adipokines: leptine, transforming growth factor β (TGFβ), vrije vetzuren, resistine, interleukine 6 (IL6), de cytokine tumor necrose factor-α (TNF-α) en het anti-inflammatoire adipokine: adiponectine (ApN). Deze factoren kunnen het functioneren van het vetweefsel zelf en van diverse andere organen beïnvloeden. Er zijn sterke aanwijzingen dat de bij obesitas waargenomen chronisch, verhoogde concentraties van tumor necrosefactor (TNF)-alfa, leptine, restine en andere adipocytokines in het bloed in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van insulineresistentie. Bij insulineresistentie is de normale respons op insuline gedaald. Deze gedaalde respons komt door een afname van het
Elodie De Ruyck
10
aantal insuline receptoren en/of en verminderde werking van deze receptoren. Insuline is nodig om glucose uit het bloed op te nemen, de concentratie aan glucose in het bloed zal dus toenemen doordat er te weinig glucose wordt opgenomen. De pancreatische β cellen antwoorden hierop door meer insuline vrij te geven. Dit leidt tot een verhoging van de insuline concentratie met als doel de glucose concentratie in het bloed normaal te houden. Het nettoresultaat van al deze ontregelingen door adipocytokines is de start van een vicieuze cirkel. Meer adipocytokines leidt tot meer insulineresistentie en daarmee weer tot meer (vooral) visceraal vetweefsel en dat weer tot de synthese van meer adipocytokines, enz. (Murthy NS et al., 2009)
Elodie De Ruyck
11
4.3 Obesitas en het verhoogde risico op borstkanker: 3 belangrijke mechanismen. 4.3.1 Aromatase 4.3.1.1 Aromatase enzyme De conversie van anabole steroïden, zoals androsteendion of testosteron, in estron (E1) en estradiol (E2) wordt gekatalyseerd door het aromatase enzyme. Het aromatase enzyme is een complex, bestaande uit 2 polypeptides, dat gelokaliseerd is ter hoogte van het endoplasmatisch reticulum van oestrogeen-producerende cellen. Het eerste polypeptide is een specifiek cytochroom P450, namelijk het aromatase cytochroom P450 (een product van het CYP19 gen). Het tweede polypeptide is een flavoproteïne, het NADPH cytochroom P450 reductase. Het aromatase complex bindt androgene substraten en voert verschillende reacties uit. (Kerry J. McInnes et al., 2008) Bij mensen is aromatase aanwezig in verschillende cellen zoals ovariële granulosa cellen, het placentair syncytiotrofoblast, de testiculaire leydigcellen alsook in verschillende extraglandulaire plaatsen zoals de spieren, de lever en het vetweefsel. Bij vrouwen is de activiteit van het aromatase complex hoger dan bij mannen. Bij premenopauzale vrouwen zijn de ovaria de belangrijkste bron van aromatase expressie. Bij postmenopauzale vrouwen stoppen deze met de productie van oestrogenen en hierdoor wordt de aromatase activiteit in vetweefsel de belangrijkste bron van het circulerend oestrogeen. Er is wel een verschil in de vorm van oestrogeen want in de ovaria wordt voornamelijk oestradiol (E2) geproduceerd terwijl het vetweefsel androsteendion omzet in estron (E1). Een groot deel van dit laatste wordt uiteindelijk wel omgezet in oestradiol (E2). Deze omzetting wordt gekatalyseerd door het 17βhydroxysteroïd dehydrogenase type 1 (HSD 17β1), deze omzetting gebeurt in hetzelfde weefsel, namelijk het vetweefsel. (Suziki T. et al., 2008)
4.3.1.2 Oestrogeen concentratie in borstweefsel Een aantal studies bestudeerden de relatie tussen maligne borstweefsel en de aromatase activiteit. Deze studies toonden verschillende zaken aan: 1) men vond dat de concentraties van het biologisch actief oestrogeen, oestradiol, consistent hoger waren in maligne weefsel in vergelijking met normaal borstweefsel; 2) de concentraties van de oestrogenen gevonden in het weefsel waren minstens 10x hoger dan deze gedecteerd in het plasma;
Elodie De Ruyck
12
3) De concentraties van oestrogenen in het borstweefsel van postmenopauzale vrouwen waren gelijkaardig aan deze van premenopauzale vrouwen ondanks een veel lagere concentratie van deze hormonen in het bloed. (Thijssen JH. et al, 1987; Blankenstein MA. et al, 1992) Miller en O‟ Neill toonden als eersten aan dat bij mammacarcinomen de aromatase activiteit in het vetweefsel van de borst altijd hoger is in het quadrant waar het mammacarcinoom zich bevindt. (O‟Neill JS. et al., 1988) Verder onderzoek toonde aan dat oestrogenen in postmenopauzale vrouwen met borstkanker 2 oorsprongen hebben: Hun eerste oorsprong vinden ze vanuit subcutaan vet- en huidweefsel. Deze oestrogenen bereiken de kanker op een endocriene manier via de bloedcirculatie. Oestrogeen receptoren (ER) zijn betrokken in de retentie van de oestrogenen in het target weefsel uit de bloedcirculatie. Een tweede oorsprong van het oestrogeen is vanuit de borstkanker zelf. Het tumoraal weefsel produceert lokaal oestrogenen die op paracriene en endocriene wijze een invloed hebben op de ziekte.
4.3.1.2.1 Aromatase activiteit in subcutaan vet en huidweefsel De potentiële fysiologische en pathologische rol van extra-ovariële aromatase werd al herkend in 1960. Deze studies toonden aan dat de conversie ratio van androsteendion naar estron in het plasma steeg in functie van het gewicht en de leeftijd. (Purohit A. and Reed MJ.; 2002) Bij postmenopauzale vrouwen toonde onderzoek aan dat de borstkankerincidentie positief gecorreleerd is met het vetpercentage en de oestradiol concentratie in het serum. Deze bevindingen suggereren dat het oestrogeen, geproduceerd in alle extra ovariële plaatsen (voornamelijk in het subcutaan vetweefsel en het huidweefsel) samen, de borst bereikt via de circulatie op een endocriene manier en zo de tumorgroei in het borstweefsel stimuleert. (Bulun SE. et al., 2007) Het adipose weefsel bestaat uit een mix van mature adipocyten, ongedifferentieerde fibroblasten en macrofagen. (Maccio A. et al.,2009) De aromatase expressie in dit adipose weefsel is hoger in ongedifferentieerde pre-adipocyten (of fibroblasten) dan in volledig gedifferentieerde adipocyten. Hoewel het aromatase niveau in de adipose fibroblasten laag is, is de som van al het oestrogeen dat geproduceerd wordt door de miljarden adipose fibroblasten groot genoeg om een fysiologische rol in het lichaam te spelen. Mensen met obesitas (voornamelijk androgene obesitas) hebben meer vetcellen en zullen dus meer androsteendion omzetten in estron. Hierdoor is obesitas een risicofactor voor het ontwikkelen van borstkanker.
Elodie De Ruyck
13
4.3.1.2.2 Lokale aromatase in tumoraal weefsel. Het idee van een lokale aromatase activiteit in tumoraal weefsel kwam er nadat uit onderzoek bleek dat de aromatase activiteit steeds groter was in het quadrant met het borstcarcinoom in vergelijking met de andere quadranten van de borst. Aromatase en oestrogeen werken via verschillende mechanismen in op de groei van het tumor weefsel. Ten eerste is er de overexpressie van aromatase in maligne borstweefsel in vergelijking met gezond borstweefsel. Deze overexpressie zorgt voor een grote aanmaak van oestrogeen door het maligne borstweefsel. Ten tweede produceren de tumorale cellen zelf cytokines (IL-11 en TNF) die de differentiatie van omliggend adipose fibroblasten inhiberen en de expressie van het aromatase in deze ongedifferentieerde adipose fibroblasten stimuleren. Zo blijft de concentratie aan fibroblasten en de aromatase activiteit groter en kunnen er dus meer oestrogenen gevormd worden. (Bulun SE. et al., 2009) De secretie van deze cytokines wordt verder gestimuleerd door estradiol, zo ontstaat er een positieve feedback. Het estradiol stimuleert ook de aanmaak van anti- adipose receptoren (TNF-R type 1) op de ongedifferentieerde fibroblasten. Deze mechanismen zorgen voor een accumulatie van ongedifferentieerde fibroblasten rondom het maligne weefsel.
Elodie De Ruyck
14
Figuur 1: Het biologisch actieve oestrogeen, estradiol (E2), wordt voornamelijk via 3 verschillende mechanismen geproduceerd: Bij vrouwen met een productieve leeftijd is de belangrijkste bron van estradiol voor de menopauze, deze van directe secretie uit de ovaria. Een tweede belangrijk mechanisme is de omzetting van circulerend androsteendion (A) in het biologisch zwakke estron (E1), deze reactie wordt gekatalyseerd door aromatase. Het androsteendion is afkomstig grotendeels van de bijnier en in beperktere mate van de ovaria in postmenopauzale vrouwen. In latere instanties wordt het estron omgezet in estradiol (E2). Deze tweede reactie wordt gekatalyseerd door 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (HSD17B1). Een derde belangrijk mechanisme voor de productie van oestrogenen is de omzetting van androsteendion (A) in testosteron (T) en deze van testosteron (T) in estradiol (E2). Deze worden respectievelijk gekatalyseerd door AKR1C3 en aromatase. De vorming van estradiol via perifere en lokale omzetting is voornamelijk belangrijk
voor
postmenopauzale vrouwen en voor oestrogeen afhankelijke ziekten zoals borstkanker.
(Maccio A. et al., 2009) Copyright © 2009 The New York Academy of Sciences
Elodie De Ruyck
15
Figuur 2: De verschillende mechanismen van oestrogeen afhankelijkheid voor hormoon gerelateerde borstkankers in pre- en postmenopauzale vrouwen. In premenopauzale vrouwen zijn de ovaria de belangrijkste plaatsen van oestrogeen synthese. In postmenopauzale vrouwen verminderd de oestrogeen synthese door de ovaria en wordt vetweefsel de belangrijkste bron van circulerende oestrogenen. Vetweefsel produceert het enzyme aromatase. Vrouwen met obesitas hebben meer vetweefsel en bijgevolg meer aromatase. Door hat aromatase is er een gestegen productie van oestrogenen door een verhoogde omzetting van androgenen zoals androsteendion en testosteron in oestrogenen, respectievelijk estron en estradiol, door aromatase. Obesitas wordt geassocieerd met het metabool syndroom, deze aandoening gaat gepaard met een toestand van hyperinsulinemie. Een gestegen niveau van insuline en insuline like growth factor (IGF) zorgt ervoor dat zij zich gedragen als mitogenen voor epitheliale borstcellen en dat zij de neoplastische degeneratie van cellen stimuleren.
Elodie De Ruyck
16
Het vetweefsel produceert ook adipokines waaronder leptine en inflammatoire cytokines die op hun beurt de aromatase activiteit en de oestrogeen afhankelijke celproliferatie kunnen beïnvloeden. Leptine zorgt ook voor een systeem van negatieve feedback die de hoeveelheid energie opslag signaleert naar de hersenen via een systeem van negatieve feedback. (Maccio A. et al., 2009)
4.3.2 Insuline like growth factor systeem Het insuline like growth factor systeem is een familie van hormonen, die structureel verwant zijn aan insuline. Dit systeem werd ontdekt in 1957 door Salmon en Daughaday toen deze op zoek waren naar factoren die het groei stimulerende effect van het groei hormoon (GH) medieerden. (Hameleers IHL and Steenbergh PH; 2003) Het insuline like growth factor systeem bestaat uit 2 circulerende liganden (IGF-I en IGF-II), insuline, verscheidene receptoren en binding eiwitten. Hieronder worden de verschillende onderdelen besproken.
4.3.2.1 Insuline like growth factor-I (IGF-I) Het IGF-I is een polypeptide dat de karakteristieken bevat van zowel een circulerend hormoon als van een „tissue growth hormoon‟. Het grootste deel van het circulerende IGF-I wordt geproduceerd door de lever. Deze synthese wordt gereguleerd via het groeihormoon dat gesecreteerd wordt door de voorste hypofysekwab, door insuline en door nutritionele factoren. (Pavelic J. et al., 2007) Insuline stimuleert de synthese van IGF-I door een opregulatie van receptoren voor het groeihormoon in de lever. (Cowey S. and Hardy RW., 2006) De concentratie van het IGF-I is laag gedurende de foetale ontwikkeling en stijgt geleidelijk na de geboorte. Dit impliceert dat IGF-I voornamelijk een belangrijke rol speelt in de postnatale groei en ontwikkeling. Naast een hoge concentratie postnataal werd ook een toegenomen concentratie van het circulerend IGF-I gevonden bij de meeste kankers, inclusief postmenopauzale borstkanker. Deze bevindingen impliceren dat IGF-I de tumorgroei en metastasering stimuleert.
Elodie De Ruyck
17
4.3.2.2 Insuline like growth factor-II (IGF-II) Zoals het IGF-I, is ook het IGF-II een polypeptide dat voornamelijk geproduceerd wordt door de lever. Ook dit ligand wordt gereguleerd door het groeihormoon dat gesecreteerd wordt door de voorste hypofysekwab. In tegenstelling tot IGF-I speelt IGF-II een belangrijke rol tijdens de foetale ontwikkeling. Zijn concentratie is dus hoog voor de geboorte, deze concentratie blijft evenwel hoog postnataal. (Pavelic J. Et al., 2007)
4.3.2.3 Insuline Insuline is een peptidehormoon dat bestaat uit 51 aminozuren. Het wordt geproduceerd ter hoogte van de eilandjes van Langerhans in de β cellen van de pancreas. Insuline oefent zowel een effect uit ter hoogte van de lever, de spieren en het vetweefsel waar het cellen stimuleert om glucose uit het bloed op te nemen en het op te slaan als glycogeen. Naast een rol in de glucose regeling heeft insuline ook proliferatieve, anti-apoptotische en mitogene effecten. Het risico op het ontwikkelen van een mammacarcinoom wordt dan ook in vele studie geassocieerd met hyperinsulinemie en insuline resistentie (voornamelijk type 2 diabetes mellitus en obesitas). (Lann D. and Leroith D., 2008)
4.3.2.4 IGF-I-R De IGF-I-R bestaat uit 2 covalent gebonden polypeptide ketens, die elk bestaan uit 2 subunits. Een extracellulaire α-subunit en een transmembranaire β-subunit. IGF-I en IGF-II zijn de liganden die binden op de receptor en zij zorgen voor een conformationele wijziging van de receptor door transfosforylatie van de ene β-subunit op de andere. Deze geactiveerde receptor trekt bepaalde adapter eiwitten aan en fosforyleert hen. Deze fosforylatie activeert deze eiwitten, waaronder insuline receptor substraten (IRS). Deze geactiveerde eiwitten activeren op hun beurt „downstream signaling pathways‟, zoals de MAPK cascade (mitogen activated protein kinases), die op hun beurt leiden tot de proliferatie, overleving en metastase van kankercellen. (Sachdev D. and Yee D., 2007)
Elodie De Ruyck
18
4.3.2.5 IGF-II-R IGF-II bindt de IGF-II-R maar deze heeft geen tyrosine kinase activiteit zoals de andere receptoren en dus zendt hij geen signalen uit. Onderzoek heeft aangetoond dat in borstkanker deze receptor zijn heterozygositeit verliest. Zo zal hier IGF-II meer binden op de IGF-I-R. (Pavelic J. Et al., 2007)
4.3.2.6 Insuline receptor (IR) De IR wordt gecodeerd door één enkel gen, dat gelokaliseerd is op chromosoom 19. Dit gen bestaat uit 22 exonen. De insuline receptor heeft 2 isovormen, IR-A en IR-B, deze zijn ontstaan door de alternatieve splitsing van exon 11. IR-B bevat het exon 11 en wordt vooral gevonden in de lever, de spieren en in vetweefsel. IR-A bevat geen exon 11 en heeft hierdoor 12 aminozuren minder, deze receptor wordt vooral gevonden in de placenta, in foetaal weefsel en in kankerweefsel. Dit komt doordat kankercellen een verhoogde capaciteit hebben om exon 11 te excluderen en zo IR-A zullen vormen. Kankercellen hebben dus een grote affiniteit voor circulerend insuline, vooral als het in zeer hoge concentraties aanwezig is zoals bij obese personen en diabetes patiënten. Waar IR-B enkel bindt met insuline, bindt IR-A zowel met insuline als met IGF-II. Activatie van de insulinereceptor leidt ook tot fosforylatie van de IRS adapter eiwitten (Insulin receptor substrate) en activeert zo „downstream signaling pathways‟. (Pavelic J. Et al., 2007)
4.3.2.7 Hybride receptor (HR) In cellen en weefsels waar zowel insuline receptoren als IGF-I-R tot expressie komen kunnen hybride receptoren ontstaan. Deze receptoren bestaan doordat één keten van de insuline receptor gaat assembleren met één keten van de IGF-I-R. Deze heterodimerizatie kan ontstaan doordat er een grote graad van overeenkomst is tussen beide receptoren. Zowel IGF-I-R/IR-A als IGF2-R/IRB, respectievelijk HR-A en HR-B, werden reeds beschreven. De fysiologische rol van de hybride receptoren zijn nog niet helemaal uitgeklaard, wel toonde onderzoek aan dat HR-A zowel bindt met IGF-I, IGF-II en insuline dit in vergelijking met HR-B die vooral IGF-I bindt. Opmerkelijk is wel dat IGF-I een grotere affiniteit heeft voor HR-A dan voor HR-B.
Elodie De Ruyck
19
4.3.2.8 Obesitas, insuline en borstkanker risico Een verhoogde BMI in postmenopauzale vrouwen leidt niet enkel tot een hyperoestrogene situatie (zie hoger) maar is ook geassocieerd met hyperinsulinemie, diabetes type 2 en het metabool syndroom. Langdurige hyperinsulinemie reduceert IGF binding proteïn (IGFBP-I en IGFBP-II) productie. Deze bindingseiwitten zijn normaal verantwoordelijk voor de binding van IGF-I en zorgen er zo voor dat zijn actie wordt geïnhibeerd. Door de verminderde productie van het IGFBP-I en zal de concentratie van het ongebonden, bio-actieve, IGF-I dus stijgen. Dit vrij IGF-I zal binden ter hoogte van de IGF-IR en deze binding zal leiden tot een dimerisatie, activatie van het tyrosine kinase en fosforylatie van sleutelsubstraten. (zie figuur 3) Deze zullen op hun beurt verschillende intracellulaire pathways activeren. Onder deze pathways onder andere het fosfotidylinositol-3-kinase (PI-3-K) en proteïn kinase cascades. (zie figuur 4) Deze cascades veroorzaken een mitogeen, een anti-apoptotisch en een pro-angiogeen effect. De angiogenese wordt gestimuleerd door IGF-I doordat deze zorgt voor een overexpressie aan VEGF (vascular endothelial growth factor). Ook induceert het IGF-I hier de tumor gerelateerde lymangiogenese. Hierdoor wordt een milieu gecreëerd dat tumor groei bevordert. (Gunter MJ et al., 2009) In obese vrouwen is de concentratie van insuline en IGF-I dus gestegen, deze stoffen interageren met oestrogene cellulaire pathways waardoor zij op een synergische wijze het mitogene antwoord in borstepitheel cellen induceren. Als laatste kan aangetoond worden dat insuline en vrij IGF-I de biologische beschikbaarheid van geslachtshormonen reguleren. Deze beschikbaarheid speelt een belangrijke rol in receptor-positieve carcinomen. SHBGs (sex hormone binding globulines), geproduceerd door de lever, binden normaal oestrogenen en androgenen en inhiberen zo hun effect op de groei van cellen doordat ze minder op hun receptoren kunnen binden. Hyperinsulinemie en IGF-I inhiberen de synthese van SHBGs, op deze manier stimuleren zij de groei van geslachtshormoon afhankelijke tumoren zoals borst-, endometriale- en prostaatcarcinomen door te zorgen voor een verhoogde beschikbaarheid van deze geslachtshormonen. Men kan dus besluiten dat er een significante correlatie is tussen een verhoogde blootstelling aan insuline en een verhoogd risico op borstkanker. Meer nog, insuline en IGF kunnen de transcriptionele oestrogeen receptor (ER) activiteit activeren in borstkanker cellen, zelfs indien oestrogenen afwezig zijn. (A. Maccio et al., 2009)
Elodie De Ruyck
20
Figuur 3: Obesitas, vrij IGF-I en het risico op kanker. Obesitas is geassocieerd met een status van verlengde hyperinsulinemie. Insuline zorgt voor een daling van IGFBP-1 en IGFBP-2 en bindt zelf van op zijn eigen insulinereceptor. Doordat er minder bindingseiwitten zijn kan minder IGF-I gebonden worden en stijgt dus de concentratie van vrij IGF-I. Vrij IGF-I is de biologisch actieve vorm van IGF-I. IGF-I stimuleert de mitose en zorgt voor een daling van de apoptose, dus meer celoverleving, van vele verschillende soorten celtypes. Op deze wijze wordt een omgeving gevormd die de groei van tumoren stimuleert. IGFBP-3 is het voornaamste circulerend bindingseiwit en bindt de IGF liganden totdat zij volledig gesatureerd zijn. Samen vormen ze een heel stabiel tertiair complex. (Renehan AG. et al., 2008)
Elodie De Ruyck
21
Figuur 4: Moleculaire mechanismen reguleren de proliferatie van borstkankercellen door middel van paracriene en endocriene factoren die afkomstig zijn van het vetweefsel. In obese personen vind men gestegen niveaus van insuline en IGF-I in het serum. Deze verhoogde niveaus interageren met cellulaire cascades van oestrogeen om een synergistisch mitogeen effect uit te oefenen op epitheliale borstcellen. Adipocyten zijn een bron zowel van aromatase als van verschillende adipokines en inflammatoire mediatoren. Onder de verschillende adipokines is leptine in staat om verscheidene „second intracellular messengers‟ te beïnvloeden en hun mechanismen in gang te zetten. Onder deze messengers behoren STAT 3, transcriptie AP-1, ERK 2 en MAPK. Deze zetten bepaalde mechanismen in gang die leiden tot de proliferatie en overleving van borstkankercellen.
AP-1,
activator protein; E, oestradiol; ERK 2, extracellular signal regulated kinase-2; IGF, insulin growth factor; IL, interleukine; Lp, leptine; MAPK, mitogen activated protein kinase; PGE, prostaglandine E; PI 3-kinase, fosfoinositide 3-kinase; TNF, tumor necrose factor. (Maccio A. et al., 2009)
Elodie De Ruyck
22
4.3.3 Adipokines Adipokines zijn een groep polypeptide hormonen die gesynthetiseerd en gesecreteerd worden door het vetweefsel. De cellen van het adipose weefsel die deze adipokines produceren zijn zowel de vetcellen (adipocyten), de stroma cellen (fibroblasten) als de macrofagen die infiltreren in het adiposeweefsel. Onder deze adipokines behoren leptine, tumor necrose factor α (TNFα), interleukine-6 (IL-6) en hepatocyte growth factors (HGF) die naast hun eigen specifiek biologisch effect, in het plasma circuleren in concentraties die positief gecorreleerd zijn aan de BMI. Eén uitzondering is adiponectine (ApN) dat omgekeerd gecorreleerd is aan de BMI. (Renehan A.G. et al., 2008) Adipokines zijn dus een diverse groep van signaalmoleculen die een rol spelen in processen zoals honger
en
energie
balans,
inflammatie,
insuline
resistentie/
-gevoeligheid,
angiogenese,
vetmetabolisme, celproliferatie en atherosclerose. Veel van deze processen zijn ofwel gerelateerd aan kanker ofwel aan het metabool syndroom. Het zijn dan ook vooral deze adipokines die voor de link zorgen tussen deze pathologieën. (zie hoger) Leptine en adiponectine zijn het meest abundant aanwezig, en de concentratie van deze adipokines in de circulatie weerspiegelt de hoeveelheid en de distributie van het vetweefsel in het lichaam. In verschillende „in vitro‟ en „in vivo‟ studies is aangetoond dat adipocyten, via de secretie van leptine en adiponectine, een directe invloed hebben op de groei van een borsttumor. Zowel hun metabolische effect als hun biologische activiteit op de borsttumorcellen is grotendeels tegengesteld aan elkaar. Een derde adipokine, hepatocyte growth factor (HGF), heeft een positief effect op de ontwikkeling van de tumor door de stimulatie van de angiogenese en zijn capaciteit om de neoplastische invasie te promoten. ( Maccio A. Et al., 2009)
4.3.3.1 Leptine Leptine, een polypeptide dat bestaat uit 167 AZ, is een product van het OB gen dat zijn effect uitoefent door te binden op de leptine receptor (OB-R). Leptine en zijn receptor zorgen voor een systeem dat de hoeveelheid energie opslag in het adipose weefsel signaleert naar de hersenen. Via dit negatieve feedback mechanisme wil het leptine systeem een constant lichaamsgewicht bekomen. Het leptine wordt gesecreteerd door de adipocyten in verhouding tot de BMI en de nutritionele status. Hoe meer adiposecellen, hoe meer leptine gesynthetiseerd wordt. Leptine wordt ook gesecreteerd door de preadipocyten, voornamelijk indien deze op een paracriene manier gestimuleerd worden door proinflammatoire cytokines (TNF-α en IL-1β). In de hersenen bindt leptine met receptoren in de hypothalamus, deze geven een signaal aan het lichaam om de voedselinname te stoppen via remming van het hongergevoel en ze zorgen ook voor een verhoogde thermogenese om zo het energie metabolisme te verhogen. Deze signalen zorgen voor een daling van het lichaamsgewicht. (Jéquier E. et al., 2002)
Elodie De Ruyck
23
Na een periode van calorie beperking en bijgevolg vermagering, daalt het Leptine niveau in de circulatie. In dierexperimenten zag men dat in deze situatie de groei van tumoren ging afnemen. Anderzijds zullen hogere leptine niveaus in het bloed gevonden worden indien de persoon toegenomen is in gewicht. Uit onderzoek blijkt dat de concentratie leptine in vrouwen met een mammacarcinoom hoger is dan bij gezonde vrouwen. Hoge leptine niveaus zijn ook geassocieerd aan een slechtere prognose doordat ze voorkomen bij tumoren met een hoge differentiatiegraad en tumoren zonder hormoonreceptoren. (Maccio A. et al., 2009) Leptine stimuleert de borsttumor groei via een complex mechanisme in zowel mammacarcinomen met of zonder oestrogeen receptor (ER+ of ER-). Dit adipokine heeft naast een mitogene activiteit ook een anti-apoptotisch en een pro-angiogeen effect. Ook hebben leptine en het „vascular endothelial growth factor‟ (VEGF) een synergistisch effect. Dit effect zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de vorming van metastasen. Leptine zorgt voor de opregulatie van het aromatase en de ER waardoor er meer oestradiol gevormd wordt en kan binden. Deze verhoogde concentratie zorgt voor een stimulatie van de tumorgroei. (Renehan A.G. et al., 2008) Leptine is intrinsiek geassocieerd aan insuline. Insuline werkt via een positieve feedback, in tegenstelling tot IGF-1, dat een negatieve regulator is. Het plasmaniveau van het leptine is rechtstreeks gecorreleerd met de ernst van de insuline resistentie in borstkanker patiënten met diabetes mellitus type 2.
4.3.3.2 Adiponectine Adiponectine is een polypeptide van 247 aminozuren dat voornamelijk gesecreteerd wordt door centraal of abdominaal adiposeweefsel. Anders dan leptine wordt adiponectine enkel gesynthetiseerd door mature adipocyten en niet door pre-adipocyten. Het adiponectine is het meest voorkomende adipokine in het plasma. Het is negatief gecorreleerd met de heupomtrek en de taille-heupomtrek verhouding (WHR). Deze negatieve correlatie is nog duidelijker als men kijkt naar de Body Mass Index (BMI). Deze sterke correlatie komt omdat de biosynthese uit adipocyten geïnhibeerd wordt bij toename van de vetconcentratie in vetcellen. De concentratie adiponectine in het plasma is dus veel lager bij obese personen in vergelijking met gezonde personen. (Renehan A.G. et al., 2008) Indien men mannen en vrouwen met eenzelfde BMI vergelijkt, merkt men dat de concentraties hoger zijn bij vrouwen dan bij mannen en hoger in postmenopauzale vrouwen. (Cnop et al., 2003) Adiponectine zorgt voor een verbetering van de insuline gevoeligheid. Een belangrijk mechanisme dat zorgt voor deze verbetering is de activatie van het 5‟-AMP-geactiveerde proteïne kinase (AMPK) in spieren of in de lever. De concentratie adiponectine is dus in omgekeerde verhouding met de graad van insuline resistentie en dus met diabetes mellitus type 2. Het metabool syndroom gaat gepaard met hypoadiponectinemie en daalt naarmate het aantal componenten van het metabool syndroom stijgen. (David P. Rose et al., 2007)
Elodie De Ruyck
24
Studies bevestigen een significante omgekeerde correlatie tussen het serum adiponectine niveau, na correctie van de BMI, het risico op borstkanker en een slechtere prognose, onafhankelijk van de hormoon receptorstatus. Adiponectine inhibeert de proliferatie van verschillende celtypes en is een negatieve regulator van de angiogenese. Het is aangetoond dat adiponectine de PPAR-γ (Peroxisome proliferator activated receptor) metabolische cascade activeert. Deze pathway zal op zijn beurt de transcriptie van verschillende genen induceren waaronder deze verantwoordelijk voor de proliferatie van borstkanker cellijnen. Een mogelijke verklaring voor de associatie tussen de concentratie aan adiponectine en het risico op het ontwikkelen van carcinomen is dat verminderen van de concentratie adiponectine resulteert in een verminderde activatie van het PPAR-γ systeem, dit leidt tot schade aan het DNA-reparatie mechanisme. (Maccio A. Et al., 2009)
4.3.3.3 Hepatocyte growth factor De synthese van „hepatocyt growth factor‟ (HGF) gebeurt op verschillende plaatsen in het lichaam voornamelijk in de adipocyten en de stromale cellen van het adipose weefsel, daarom kan het HGF terecht als adipokine beschouwd worden. De concentratie van HGF in het serum is positief gecorreleerd met de BMI en daalt indien de persoon gewicht verliest. De „hepatocyte growth factor‟ oefent verschillende functies uit die een invloed hebben op de ontwikkeling en metastasering van een mammacarcinoom. Stromale fibroblasten produceren HGF, en hun interactie met de epitheliale cellen van de borst is de basis voorwaarde nodig voor de oncogene, angiogene en metastatische actie van het HGF. In verscheidene studies is aangetoond dat de concentratie van het HGF in serum significant gecorreleerd is met carcinomen met een hogere histologische graad, ER-negatieve en slecht gedifferentieerde tumoren. (Maccio A. Et al., 2009) Uit onderzoek kwam de belangrijke constatatie dat de concentratie van HGF daalt na het operatief verwijderen van de primaire tumor. Dit suggereert dat een belangrijk deel van het circulerende HGF geproduceerd wordt door de tumor zelf. (Vona-Davis L. and Rose DP., 2009)
Elodie De Ruyck
25
4.3.3.4 Resistine Resistine is een relatief recent ontdekt adipocytokine dat deel uitmaakt van de familie van de cysteïnerijke “resistine like molecules” (RELM) of “found in inflammatory zone” (FIZZ). Een andere benaming voor dit adipocytokine in FIZZ3. Resistine is aangetoond in het plasma en wordt geproduceert door het vetweefsel, de hypothalamus, de milt, het beenmerg en de witte bloedcellen. (McTernan PG. et al, 2006) Bij muizen wordt resistine, dat voor 59% identiek is aan zijn humane analoog, enkel in het vetweefsel geproduceerd en in het geval van obesitas bij deze muizen constadeerde men een verhoogde concentratie van resistine in het plasma. Deze verhoogde concentratie gaat gepaard met een vermindering van de insulinerespons en draagt bij tot de ontwikkeling van insuline resistentie. (Steppan CM. and Lazar MA., 2004). De hierbij gelijk blijvende concentratie van insuline in het plasma suggereert dat resistine de insulinesensitiviteit doet dalen en dus geen invloed heeft op de eigenlijke insulineproductie. Hieruit volgt dat resisitine, althans in muizen, een mogelijke link is tussen obesitas en type 2 diabetes. Toedienen van resistine antilichamen in obese muizen zorgt voor een daling van de glucoseconcentratie in het bloed. (zie figuur 5) Bij mensen blijft de rol van resistine echter nog veel onduidelijker want bij de mens wordt het resistine in hoofdzaak geproduceerd in het beenmerg en in mindere mate in het adiposeweefsel, waarin enkel in de macrofagen en niet in de adipocyten resistine werd aangetoond. Verder is resistine ook betrokken bij de inflammatie en de adipogenese.
Elodie De Ruyck
26
Figuur 5: Resistine speelt een rol in 3 belangrijke pathofysiologische mechanismen. De belangrijkste rol speelt resistine in de homeostase van glucose. Resistine zorgt voor een daling van de gevoeligheid van insuline, op deze manier wordt minder glucose opgenomen in de spieren en stijgt dus de concentratie van glucose in het bloed. Resistine speelt ook een belangrijke rol in het proces van inflammatie en adipogenese. (Steppan CM. and Lazar MA., 2004).
Elodie De Ruyck
27
4.4 Gewicht en puberteit Recente cijfers uit verschillende Europese landen tonen aan dat meisjes de laatste 150 jaar steeds vroeger menstrueren. Deze trend is zeer verontrustend voor het risico op borstkanker omdat men weet dat het risico op borstkanker omgekeerd evenredig is met de leeftijd van de menarche (eerste menstruatie). Vrouwen met een geschiedenis van een vroegtijdige menarche hebben 5 maal meer risico op het ontwikkelen van borstkanker in vergelijking met vrouwen die pas later in de menarche komen. Dit verband wordt veroorzaakt door een langere blootstelling aan oestrogenen gedurende het leven. (Ahmed ML. et al., 2009) De daling van de menarcheleeftijd wordt primair verklaard door de verbetering van de gezondheid en de voeding, maar deze trend is de laatste 30 jaar stabiel en toch begint de menarche nu 3 jaar vroeger dan 30 jaar geleden, toen begon de menarche rond de leeftijd van 15 jaar en nu is dit rond de leeftijd van 12 jaar. Er zijn sterke aanwijzingen dat de daling van de menarche over de laatste 30 jaar gekoppeld kan worden aan de stijgende BMI in kinderen gedurende de laatste 3 decennia. De puberteit treedt eerder dan gemiddeld op bij meisjes die obees zijn en later dan gemiddeld bij meisjes die ernstig ondergewicht hebben en ondervoede meisjes. Deze observaties tonen aan dat er een kritiek lichaamsgewicht nodig is voor de puberteit. De leeftijd van de puberteit is dus niet enkel genetisch bepaald maar ook omgevingsfactoren spelen een rol. Deze bevinding lijdde tot de hypothese dat het vetgehalte in meisjes, de neuro-endocriene omstandigheden kunnen triggeren en zo een rol spelen in het ontstaan van een vroegere puberteit. Een belangrijke link tussen het vetgehalte en de puberteit is leptine. Leptine is een hormoon dat gesecreteerd wordt door de adipocyten en een belangrijke rol speelt in het signaleren van het hongergevoel en andere metabolismen. Leptine receptoren werden ook gevonden in de hypothalamus, de gonadotrope cellen van de voorste hypofyse en zowel overiële folliculaire cellen als Leydigcellen. Leptine veroorzaakt een versnelling van de pulsaties van GnRH (Gonadotrofine Releasing Factor) in de hypothalamus. ( Shaltin S. and Philip M., 2003) Deze GnRH stimuleert de hypofyse om 2 hormonen aan te maken: LH (lutheiniserende hormoon) en FSH (follikel stimulerende hormoon). De LH en FSH uit de hypofyse oefenen hun effect uit ter hoogte van de ovaria. Het FSH speelt een belangrijke rol in de stimulatie van follikelformatie, LH speelt een rol in de follikelgroei en de ovulatie. LH en FSH zorgen ook voor de secretie van oestrogenen en progesteron door de ovaria. Obese meisjes hebben dus meer risico om later borstkanker te ontwikkelen. Obesitas bij kinderen is ook op vele andere vlakken verantwoordelijk voor een risico verhogend effect. Studies tonen aan dat kinderen die verzwaren tijdens hun vroege adolescentie, tussen hun 9 en 12 jaar, een veel hoger risico hebben op morbiditeiten als ze volwassen zijn. Volgens de „national growth and health studie‟ (NGHS) hebben kinderen die obees zijn voor hun 12e verjaardag, 11 tot 30 maal meer kans om obees te zijn tijdens hun jonge volwassenheid. Daarnaast toonde de studie aan dat kinderen met overgewicht geassocieerd waren aan hypertensie, hypercholesterolemie en het metabool syndroom op volwassen
Elodie De Ruyck
28
leeftijd. Dit metabool syndroom verhoogt dan weer de kans op borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. (Jasik CB. and Lustig RH., 2008)
4.5 Gewicht, gewichtsverlies en overleving na de diagnose van borstkanker Het grootste deel van de literatuur die verschenen is over een verband tussen gewicht en borstkanker, gaat over een verhoogde incidentie van borstkanker bij obese vrouwen. Weinig studies gaan na hoe het gewicht, zowel verlies als toename, een rol speelt in de overleving van borstkanker na diagnose. Belangrijke analyses hieromtrend zijn gedaan uit de “Nurses‟ health studie”. Deze studie werd gedaan tussen 1976 en 2000 en omvatte 5204 deelnemende vrouwen met borstkanker. De studie toonde aan dat het gewicht en gewichtstoename positief gecorreleerd waren met een hogere kans op borstkankerherval en mortaliteit ten gevolge van een mammacarcinoom. Bij vrouwen wiens BMI steeg met 0,5 tot 2 kg/m² was het relatief risico op sterfte van het bostcarcinoom, gestegen tot een RR van 1,35 ( 95% CI; 0,93-1,95). Bij vrouwen wiens BMI gestegen was met meer dan 2 kg/ m², was het RR nog meer gestegen tot 1,64 (95% CI; 1,07- 2,51). Deze RR zijn berekend met een follow up periode van 9 jaar en vergeleken met vrouwen die hun gewicht van voor hun diagnose behielden. Gelijkaardige bevindingen werden beschreven voor borstkankerherval en mortaliteit door welke oorzaak ook. (Carmichael A.R., 2006) De correlaties waren hoger bij vrouwen die nooit gerookt hadden, vrouwen met een mammacarcinoom in een vroeg stadium en deze vrouwen die een normaal lichaamsgewicht hadden voor hun diagnose. (Kellen E. et al., 2008) Gewichtstoename wordt frequent gezien na de diagnose van borstkanker, waarschijnlijk door een verhoogde inname van calorieën, veranderingen in de fysieke activiteiten en veranderingen in het metabolisme van de zieke vrouwen.
4.6 Obesitas en slechte prognose van de tumor Gerelateerd aan het feit dat vrouwen met obesitas een slechtere prognose hebben na hun diagnose, is het feit dat de tumoren bij deze vrouwen vaak aggresiever zijn. Ook is obesitas geassocieerd met mammacarcinomen die veel groter zijn bij de diagnose. Studies tonen aan dat zwaardere vrouwen meer geneigd zijn om tumoren te hebben die groter zijn dan 2 cm en vaak is er reeds sprake van metastasen. Deze slechte prognose kan verklaard worden door een laattijdige dignose van de tumor omdat het vaak niet mogelijk is om kleine tumoren in zware borsten van obese vrouwen te detecteren bij een manueel borstonderzoek. Een studie op borstweefsel na mastectomie bevestigde dat vrouwen met zwaardere borsten, grotere tumoren hebben. Hiernaast vond deze studie ook frequenter inname van de lymfeknopen bij vrouwen met zwaardere borsten in vergelijking met vrouwen met kleinere
Elodie De Ruyck
29
borsten. De incidentie van axillaire lymfeknoopinvasie stijgt met het lichaamsgewicht en het BMI, voornamelijk in vrouwen met oestrogeen receptor positieve tumoren. Obese vrouwen met zo een oestrogeen receptor positieve tumor, hebben 66% meer kans dat er lymfeknopen zijn aangetast. Dit is 2 maal meer dan vrouwen met een normaal BMI, zij hebben een kans van 33% dat er lymfeknopen aangetast zijn. Deze trend werd zelfs nog gezien na aanpassing van leeftijd en tumorgrootte. Een andere belangrijke verklaring voor de slechtere prognose heeft te maken met de behandeling. Bij de behandeling van een mammacarcinoom speelt chirurgie een belangrijke rol. Vrouwen met obesitas hebben meer kans op complicaties na borstchirurgie doordat er frequenter infecties optreden ter hoogte van de insnede bij zwaardere vrouwen. (Nieto A. et al., 2002) Obesitas is gerelateerd aan meer uitgebreide axillaire chirurgie, daar vele studies aantonen dat vrouwen met een hogere BMI significant meer kans hebben dat de sentinelklier biopsie mislukt. Een andere behandelingsvorm van tumoren van de borst is radiotherapie. Ook complicaties van deze behandeling worden frequenter gevonden bij zwaardere vrouwen. Na borstsparende chirurgie en radiotherapie is de incidentie van lymfe-oedeem van de borst, de arm of beiden 10,8 % in obese vrouwen en slechts 2% bij vrouwen met een normaal lichaamsgewicht. Een derde behandelingsvorm van deze tumoren is chemotherapie. Chemotherapie kan minder effectief zijn voor obese vrouwen omdat er een systematische onderbehandeling is van deze vrouwen of omdat de effectiviteit van de chemotherapie gedaald is in vrouwen met obesitas. Als laatse behandelingsvorm melden wij de endocriene behandeling. Deze behandeling wordt verondersteld minder effectief te zijn in obese vrouwen omdat deze vrouwen een verhoogde aromatisatie hebben van androgenen naar oestrogenen (zie hoger). Anti-oestrogene behandeling zou om deze reden minder effectief zijn bij deze vrouwen. Deze hypothese wordt ondersteund door de observatie dat de incidentie van amenorrhee na anti-oestrogeen behandeling hoger is in niet- obese vrouwen in vergelijking met vrouwen die wel obees zijn. (Carmichael A.R., 2006)
Elodie De Ruyck
30
4.7 Preventieve maatregelen om de borstkankerincidentie te doen dalen 4.7.1 Voeding en lichaamsgewicht Studies tonen aan dat tot 30% van de borstkankers in geïndustrialiseerde landen mede veroorzaakt worden door het falen van gewichtscontrole. Resultaten van verschillende experimenten op dieren bevestigen het vermoeden dat een negatieve energiebalans die geïnduceerd wordt door een vermindering van de calorie inname en opdrijven van het energieverbruik een goede maatregel is in de preventie van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Deze maatregel heeft zowel een effect op de initiatie van een carcinoom als op de groei van bestaande tumoren. Belangrijk is dat caloriebeperkingen samen gaan met een persisterende reductie van het insulineniveau. Een casecontrole studie toonde aan dat gewichtsverlies in volwassen obese vrouwen op jongere leeftijd leidt tot een daling van het risico op borstkanker na de menopauze. Gewichtsschommelingen, vermageren gevolgd door toename van het gewicht, veroorzaakten geen veranderingen in het risico op borstkanker. De richtlijn die dus aan obese individuen moet worden gegeven is om gewichtstoename te beperken door de energieopname te verminderen en de fysieke activiteit op te drijven. (Kuhl H., 2005)
4.7.2 Fysieke activiteit Recente observationele studies suggereren dat regelmatige fysieke activiteit de incidentie van borstkankerherval en mortaliteit doet dalen. Fysieke activiteit wordt gedefinieerd als “elke lichaamsbeweging die geproduceerd wordt door de spieren en resulteert in energieverbruik”. (Casperson CJ. et al., 1985) Er zijn verschillende categorieën van fysieke activiteit waaronder vrijetijdsactiviteiten, zoals schoonmaken, recreationeel sporten of klussen, en beroepsactiviteiten zoals postbode, kinderverzorgster of wandelen van en naar het werk. In de meeste studies kijkt men enkel naar de vrijetijdsactiviteiten, en in deze studies wordt wandelen (of een activiteit met dezelfde intensiteit) als maatstaf voor de fysieke activiteit genomen. In de prospectieve observationele studie van Holmes waaraan 2987 vrouwelijke verpleegsters met graad 1 tot 3 mammacarcinoom deelnamen, werd gevonden dat vrouwen die 3 tot 5 uur per week wandelden een signifcante daling hadden van hun kans op herval (-43%) en hun mortaliteit (-50%) in vergelijking met vrouwen die minder dan 1 uur per week wandelden. Het laagste relatieve risico
Elodie De Ruyck
31
werd gevonden bij vrouwen die matige fysieke activiteit uitvoerden (3-5u per week) en niet bij vrouwen die intensiever sportten (5-8u per week). (Harris SR. et al., 2009) Als preventieve maatregel toonde de WHI studie aan dat een verhoging van de fysieke activiteit geassocieerd is aan een verlaging van het risico op borstkanker in postmenopauzale vrouwen. Het risicoverlagend effect van deze preventieve maatregel is gecorreleerd aan de intensiteit en de duur van de inspanning, het effect was het grootste bij vrouwen met een BMI onder de 24, 1 kg/m².
Elodie De Ruyck
32
5. Besluit Het is nu duidelijk aangetoond dat obesitas een belangrijke risicofactor is op het ontwikkelen van borstcarcinomen bij postmenopauzale vrouwen. Preventie van obesitas is een belangrijk gezondheidsdoel die de prevalentie en de mortaliteit van borstkanker sterk kan doen dalen. De prevalentie van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen kan dalen door vrouwen aan te sporen om hun gewicht onder controle te houden, hun energieopname te verminderen en meer fysieke activiteit te doen. Er is aangetoond dat de beste fysieke inspanning 3 tot 5u wandelen per week is. Dit komt neer op een half uur wandelen per dag. De kans op herval kan sterk teruggedrongen worden door vrouwen erop te wijzen dat het heel belangrijk is om hun gewicht te behouden na hun behandeling van een mammacarcinoom want een kleine gewichtstoename, gelijk aan een stijging van de BMI met 0,5 kg/m², leidt reeds tot een stijging van de kans op herval. Ijveren voor deze gewichtscontrole is niet gemakkelijk daar gewichtstoename frequent gezien wordt na de diagnose van borstkanker om verschillende redenen. Naast de postmenopauzale vrouwen moet men ook kinderen erop attent maken dat het belangrijk is dat ze veel bewegen en niet te veel caloriën binnenkrijgen. Want overgewicht op kinderleeftijd gaat gepaard met vele ziekten op volwassen leeftijd. Overgewicht bij meisjes leidt tot een vroegere menarche, dat een belangijke risicofactor is op het ontwikkelen van borstkanker. Er kan besloten worden dat gewichtcontrole bij vrouwen belangrijk is om de incidentie en mortaliteit van borstkanker te doen dalen.
Elodie De Ruyck
33
6. Referenties Ahmed ML, Ong KK, Dunger DB.: Childhood obesity and the timing of puberty. Trends Endocrinol Metab. 2009 Jul;20(5):237-42. Epub 2009 Jun 21
Blankenstein MA, van de Ven J, Maitimu-Smeele I, Donker GH, de Jong PC, Daroszewski J, Szymczak J, Milewicz A, Thijssen JH. Intratumoral levels of estrogens in breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 1999 Apr-Jun;69(1-6):293-7. Review.
Bulun SE, Lin Z, Zhao H, Lu M, Amin S, Reierstad S, Chen D: Regulation of aromatase expression in breast cancer tissue. Ann N Y Acad Sci. 2009 Feb; 1155:121-31
Bulun SE, Chen D, Lu M, Zhao H, Cheng Y, Demura M, Yilmaz B, Martin R, Utsunomiya H, Thung S, Su E, Marsh E, Hakim A, Yin P, Ishikawa H, Amin S, Imir G, Gurates B, Attar E, Reierstad S, Innes J, Lin Z.: Aromatase excess in cancers of breast, endometrium and ovary. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Aug-Sep; 106(1-5):81-96. Epub 2007 May 24.
Carmichael A.R.: Obesity and prognosis of breast cancer. Obes Rev. 2006 Nov;7(4):333-40. Review
Carmichael A.R.: Obesity as a risk factor for development and poor prognosis of breast cancer. BJOG. 2006 Oct;113(10):1160-6. Epub 2006 Aug 31
Casperson C.J., K.E. Powel and G.M. Christenson, Physical activity, exercise, and physical fitness: definitions and distinctions for health-related research, Public Health Reports 100 (1985), pp. 126– 131. Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, Carr DB, Sinha MK, Boyko EJ, Retzlaff BM, Knopp RH, Brunzell JD, Kahn SE: Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia. 2003 Apr;46(4):45969. Epub 2003 Apr 10
Cowey S, Hardy RW.: The metabolic syndrome: A high-risk state for cancer? Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1505-22.
Gunter MJ., Donald R. Hoover, Herbert Yu, Sylvia Wassertheil-Smoller, Thomas E. Rohan, JoAnn E. Manson, Jixin Li, Gloria Y. F. Ho, Xiaonan Xue, Garnet L. Anderson, Robert C. Kaplan, Tiffany G.
Elodie De Ruyck
34
Harris, Barbara V. Howard, Judith Wylie-Rosett, Robert D. Burk, and Howard D. Strickler: Insulin, Insulin-Like Growth Factor-I, and Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women. J Natl Cancer Inst. 2009 Jan 7; 101(1):48-60. Epub 2008 Dec 30.
Hamelers IH, Steenbergh PH: Interactions between estrogen and insulin-like growth factor signaling pathways in human breast tumor cells. Endocr Relat Cancer. 2003 Jun; 10(2):331-45
Harris SR.: Physical activity and breast cancer mortality. Eur J Oncol Nurs. 2009 Sep; 13(4):233-4. Epub 2009 Aug 4
James Philip T., C.B.E, M.D, D.S.: Obesity: the worldwide epidemic. Clin Dermatol. 2004 JulAug;22(4):276-80. Review
Jasik CB, Lustig RH.: Adolescent obesity and puberty: the "perfect storm". Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:265-79.
Jéquier E.: Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:379-88
Kellen E, Vansant G, Christiaens MR, Neven P, Van Limbergen E.: Lifestyle changes and breast cancer prognosis: a review. Breast Cancer Res Treat. 2009 Mar;114(1):13-22. Epub 2008 Apr 4.
Kuhl H.: breast cancer risk in the WHI study: The problem of obesity. Maturitas. 2005 May 16;51(1):83-97
Lann D, LeRoith D.: The role of endocrine insulin-like growth factor-I and insulin in breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2008 Dec; 13(4):371-9. Epub 2008 Nov 22.
Lenz M, Richter T, Mühlhauser I.: The morbidity and mortality associated with overweight and obesity in adulthood: a systematic review. Dtsch Arztebl Int. 2009 Oct;106(40):641-8. Epub 2009 Oct 2.
Macciò A, Madeddu C, Mantovani G.: Adipose tissue as target organ in the treatment of hormonedependent breast cancer: new therapeutic perspectives. Obes Rev. 2009 Nov;10(6):660-70. Epub 2009 May 12
Elodie De Ruyck
35
McInnes KJ, Brown KA, Knower KC, Chand AL, Clyne CD, Simpson ER.: Characterisation of aromatase expression in the human adipocyte cell line SGBS. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):429-35. Epub 2008 Jan 5.
McTernan PG, Kusminski CM, Kumar S.: Resistin., Curr Opin Lipidol. 2006 Apr;17(2):170-5. Review.
Murthy NS, Mukherjee S, Ray G, Ray A.: Dietary factors and cancer chemoprevention: an overview of obesity-related malignancies. J Postgrad Med. 2009 Jan-Mar;55(1):45-54.
Nieto A, Lozano M, Moro MT, Keller J, Carralafuente C.: Determinants of wound infections after surgery for breast cancer. Zentralbl Gynakol 2002;124:429–33
O'Neill JS, Elton RA, Miller WR.: Aromatase activity in adipose tissue from breast quadrants: a link with tumour site. Br Med J (Clin Res Ed). 1988 Mar 12;296(6624):741-3. Pavelić J, Matijević T, Knezević J.: Biological & physiological aspects of action of insulin-like growth factor peptide family. Indian J Med Res. 2007 Apr;125(4):511-22. Review.
Purohit A, Reed MJ.: Regulation of estrogen synthesis in postmenopausal women. Steroids. 2002 Nov;67(12):979-83.
Renehan AG, Roberts DL, Dive C.: Obesity and cancer: pathophysiological and biological mechanisms. Arch Physiol Biochem. 2008 Feb; 114(1):71-83.
Rose DP, Haffner SM, Baillargeon J: Adiposity, the metabolic syndrome, and breast cancer in African-American and white American women. Endocr Rev. 2007 Dec; 28(7):763-77. Epub 2007 Nov 2.
Sachdev D, Yee D: Disrupting insulin-like growth factor signaling as a potential cancer therapy. Mol Cancer Ther. 2007 Jan; 6(1):1-12
Shalitin S, Phillip M.: Role of obesity and leptin in the pubertal process and pubertal growth--a review. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003 Aug;27(8):869-74.
Steppan CM, Lazar MA.: The current biology of resistin., J Intern Med. 2004 Apr;255(4):439-47. Review.
Elodie De Ruyck
36
Suzuki T, Miki Y, Akahira J, Moriya T, Ohuchi N, Sasano H.: aromatase in human breast carcinoma as a key regulator of intratumoral sex steroid concentrations. Endocr J. 2008 Jul;55(3):455-63. Epub 2008 May 15.
Thijssen JH.: Oestrogens, progestins and breast proliferation. Zentralbl Gynakol. 1997;119 Suppl 2:43-7. Review.
Thompson Henry J., Zongjian Zhu, and Weigqin Jiang: Weight control and breast cancer prevention: Are the effects of reduced energy intake equivalent to those of increased energy expenditure? J Nutr. 2004 Dec;134(12 Suppl):3407S-3411S.
Vona-Davis L, Rose DP.: Angiogenesis, adipokines and breast cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2009 Jun;20(3):193-201. Epub 2009 Jun 10. Review.
Elodie De Ruyck
37
