Adap%ng Doses Prac%cally
Dr. Roger Brüggemann, clinical pharmacologist, clinical pharmacist March 24, 2015 Brussels
Doseren van an%bio%ca bij morbide obese pa%ënten
Doseren van geneesmiddelen bij morbide obese pa%ënten • Wat is morbide obese? • BMI & rekenformules • FarmacokineFsche veranderingen • ADME • AnFbioFca
Wat is obese? Body Mass Index
BMI (kg/m2)
1,8 m
Underweight
<18.5
<60 kg
Normal weight
18.5 to <25
< 81 kg
Overweight
>25
> 81 kg
Pre-obese
25 to <30
< 97 kg
Obese
>30
> 97 kg
Obese (obesity class I)
30 to <35
<113 kg
Severly obese (obesity class II)
35 to <40
< 130 kg
Morbidly obese (obesity class III)
>40
> 130 kg
Super obese
>50
> 162 kg
Super-super obese
>60
> 194 kg
Rekenformules • ..
Rekenformules (voorbeeld)
Man
180 cm
180 cm
180 cm
TBW
100 kg
140 kg
200 kg
BMI
30,9 kg/m2
43,2 kg/m2
61,7 kg/m2
IBW
74,5 kg
74,5 kg
74,5 kg
EBW
25,5 kg
65,5 kg
125,5 kg
LBW
69,5 kg
81,0 kg
92,6 kg
FFM
67,6 kg
79,1 kg
96,2 kg
100,6 kg
124,7 kg
ABW met DWCF 0,4 84,7 kg
Farmacokine%sche veranderingen
Absorp%e • IM wordt diep SC • gevolgen onduidelijk • vertraagde maaglediging • vaak sprake van maagdilataFe en/of vet dieet • gevolg: absorpFe ↑ / ↓
Distribu%e • fysisch-‐chemische eigenschappen gnm: • hydrofiel/lipofiel • lipofiel → Vd↑ → doseren op TBW • hydrofiel → Vd↓ → doseren op IBW/ ABW • Eiwitbinding (effect obesitas onbekend) • andere factoren: • bloedvolume ↑ (EBW = 30% water) • hartminuutvolume ↑ • perifere doorbloeding ↓
Metabolisme
• toename hepaFsch volume • fase I • CYP3A4 ↓ • CYP2E1 (CYP1A2, CYP2C9/19 en CYP2D6) ↑ • xanthine-‐oxidase (in kinderen) ↑ • fase II • UGT, N-‐acetyltransferase en glutathion-‐S-‐transferase ↑
Excre%e
• nierfuncFe • toename (niet proporFoneel met gewicht!) • afname door hypertensie en diabetes • 24-‐uurs urine is meest betrouwbaar • MDRD • LBW in Cockcroe-‐Gault
β-‐lactam an%bio%ca
• penicillines • hoog doseren (trend naar lagere spiegels) • cefalosporines • cefazoline 2g vs. 1g pre-‐OK: ↓ wondinfecFes (5,6 vs. 16,5%) • o.a. cefuroxim, cefamandol, cefazoline: ↓ weefselpenetraFe en/ of ↑ klaring
Aminoglycosides • Gentamicine • doseergewicht = ABW ( IBW + 0,4 *EBW ) • amikacine en tobramycine idem
Vancomycine
• hogere klaring, m.n. in jonge morbide obese paFënten • bij > 101 kg of > 4g/dag → nefrotoxiciteit ↑ • mogelijkheid: • oplaaddosis o.b.v. TBW • onderhoud o.b.v. berekende klaring + TDM (vb. klaring = 0,9 x ClCr cockcroe ABW)
Fluorchinolonen • ciprofloxacine -‐ ABW = IBW + 0,45 (TBW – IBW) -‐ 2,85 mg/kg (TBW); AUC ↑, maar Cweefsel gelijk -‐ 2 dd 800 mg i.v. (severe morbidly obese) -‐ total dose = 400 mg + 3 x 0,45 (TBW-‐IBW) (idem) • levofloxacine: • dosis x2 = AUCx2 (n=1, 179kg) • theoreFsch hoger doseren; renaal geklaard • moxifloxacine: lagere spiegels sc weefsel NB fluorchinolonen + obese: achillespees ruptuur ↑
Anidulafungin pharmacokine%cs given as a single intravenous dose to obese pa%ents (ADOPT) Principal Investigator: Dr. R.J.M. Brüggemann Co- Principal investigator: Prof. Dr. C. Knibbe Medical Supervisor: Dr. B. Van Ramshorst & Dr. E.P. van Dongen Project Manager: Vincent Lempers; PharmD – PhD candidate (Dept. Clinical Pharmacy, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands)
Introductie Pharmacokine5sche eigenschappen van anidulafungin Anidulafungin Metabolism
Nonhepatic chemical degradation
Caspofungin Hepatic metabolism
by hydrolysis and
N-acetylation Spontaneous nonhepatic chemical degeneration
Micafungin Hepatic metabolism
by arylsulfatase and catechol-Omethyltransferase
Volume of distribution
V1 = 10 L V2 = 23 L
V1 = 8 L V2 = 4 L
Half-life
Around 24 hours
9-11 hours (beta phase) 10-17 hours 45 hours (gamma phase)
Elimination/excretion
Urine <1% ; Urine 41% (of which 1% Feces 30% (of which 10% parent compound) parent compound) Feces 34%
Urine 12% Feces 71%
Protein Binding
>99%
93-97%
>99%
Oral Bioavailability
<5%
<5%
<5%
Loading Dose
Yes
Yes
No
V1 = 9 L V2 = 8 L
Damle et al, AnFmicrob Agents Chemother 2009;53:1149–1156; Dodds Ashley et al, Clin Infect Dis 2006;43:S28–S39; Anidulafungin EMA SPC, Caspofungin EMA SPC; Micafungin EMA SPC; Dowell et al, J Clin Pharmacol 2004;44:590–598; Wurtwein et al, AnFmicrob Agents Chemother 2012;56:536–543; Ikawa et al, AnFmicrob Agents Chemother 2009;64:840–844
ADOPT-‐ Ra%onale • Allereerst: Alternate dosing strategieën van anidulafungin (200mg elke 48h; n=10): Gewicht als covariaat is verantwoordelijk voor 19% van de inter-‐individuele variabiliteit in Vd
• In dit arFkel (gepubliceerd 12-‐2014) [1]: “Weight was iden5fied as a significant covariate on V1 Specifically, lean body mass correlated best with V1 (higher LBM results in larger Vd)”
• Echter: geen morbide obese paFenten in bovenstaande studie • Literatuur: geen specifieke data van paFenten met BMI ≥ 40 • Gewicht ook van invloed op PK van caspofungin en micafungin [2,3] [1] Brüggemann R, Van der Velden W, Knibbe C et al. JAC 2014 [2] Hall RG II., Swancuw MA, Meek C, AnFmicrob Agents Chemother 2013;57:2259-‐64 [3] Pasipanodya JP, Hall RG, Gumbo T, Clin. Pharm. Tharap. 2014
ADOPT- Rationale • Literatuur: PK van anidulafungin in ICU patienten met candidemie / invasieve candidiasis [1]: • PK in paFent van 240 kg (BMI 83 kg/m2), 150 mg maintenance dose: •
AUC0-‐24 55.3 mg*h/L
•
Binnen range van ICU paFenten (ontvingen 100 mg; AUC0-‐24 92.7 mg*h/L; 41% CV)
•
Global success (clinical cure and microbiological eradication) at EOT
•
Calculated: if 100 mg, then AUC0-‐24 of 37 mg*h/L
•
AUC0-‐24 general paFent populaFon: 110.3 mg*h/L (n=262)
[1] Liu P, Ruhnke, Meersseman W et al. AnFmicrob. Agents Chemother. 2013
ADOPT- Doel • Overkoepelend doel: Vaststellen van een raFonele dosisering van Anidulafungin voor
(morbide) obese paFënten Primair doel: vaststellen van de farmacokineFek van Anidulafungin toegediend als enkelvoudige, intraveneuze dosis van 100mg aan paFenten met BMI ≥ 40 kg/m2 (n=8). Secundair doel: • Vaststellen van (mulFple dose) farmacokineFek van Anidulafungin bij paFenten met BMI ≥ 40 kg/m2. • Vergelijken van PK in paFenten met BMI ≥ 40 kg/m2 vs. normaalgewicht referenFepopulaFe. Experimenteel design: ProspecFeve, open-‐label, non-‐randomized, single-‐centre, single-‐ dose onderzoek.
[1] Liu P, Ruhnke, Meersseman W et al. AnFmicrob. Agents Chemother. 2013
ADOPT – In/Exclusie Inclusie criteria: • Patient heeft een BMI ≥40 kg/m2 en ondergaat bariatrische operatie • Patient is >18 jaar op dag screening • Patient is in staat en heeft de wil om het Informed Consent te tekenen voor intake
Exclusie criteria: • Gedocumenteerde overgevoeligheid voor echinocandinen of hulpstoffen • Geschiedenis of huidig misbruik van alcohol / narcotica (tot 3 maanden voor inclusie) • Niet in staat de onderzoeksopzet en procedures te begrijpen
Bariatrische chirurgie – Gastric sleeve • BMI ≥ 40 kg/m2 of • BMI 35-40 kg/m2 i.c.m. ernstige obesitas gerelateerde comorbiditeiten • Minder ervaring • Tussenoplossing gastric bypass?
Bariatrische chirurgie – Roux-‐en-‐Y gastric bypass (laparoscopisch) • BMI ≥ 40 kg/m2 of • BMI 35-40 kg/m2 i.c.w. severe obesitas related comorbidities • Patient ≤ 180 kg Meer gastric bypasses uitgevoerd dan gastric sleeve!
Bypass tussen proximale deel maag met jejunum (dunne darm 150 – 200cm korter) Restvolume 30-‐50 mL Maar…hoe?
Bariatrische chirurgie – PaFent • GewichtsreducFe – Na 3 mnd: 12-‐15 kg gewichtsverlies – 60% van het oorspronkelijk gewicht – Inname 800 kcal/dag
• Nabootsen pylorus d.m.v. kleine maalFjden – 1 boterham in 30 min – Drinken: enkele kleine slokjes • Inname veel en/of grote tablewen?
• Dumping klachten – Te snel ledigen van de maaginhoud in de dunne darm – Symptomen: misselijkheid, zwakte, transpiraFe en diarree – ‘iedereen een keer’
• SubsFtuFe van vitamines en mineralen – 200% ADH (levenslang)
ADOPT-‐ FarmacokineFek • 2.5 uur voor operaFe: venflon aangebracht voor PK sampling en infuus voor toediening Anidulafungin (later gebruikt Fjdens operaFe). • PK curve na een gie van 100 mg anidulafungin (n=8) in 1.5 uur (rate = 1.1 mg/min) • Sampling op t = 0.5, 1, einde infusie, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, en 48 (evalueerbaar). • Indien mogelijk (en indien paFënt nog is opgenomen) tevens t=72 uur post –infusie n=12 samples). • Sample is 4 ml bloed om ten minste 2 ml plasma te verkrijgen. • PaFënten geselecteerd in verschillende gewichtsgroepen (1 per 10 kg) vanaf 120 kg • OnderzoekspopulaFe van n=8 empirisch gekozen (exploraFef karakter)
ADOPT -‐ Resultaten Inclusie • Augustus – oktober 2014 • 8 paFents geincludeerd (allen evalueerbaar) • Demografie:
Demografie
Geslacht Man(n [%]) Vrouw (n [%]) leeftijd (range) (y) Mediane Geslacht Caucasisch (n [%])
Evalueerbare patienten (n=8) 3 (37.5) 5 (62.5) 43 (29-66) 8 (100)
Gemiddeld gewicht(range) (kg)
149.7 (124.1 – 166.5)
Gemiddelde BMI (range) (kg/m2) Mediane lean body mass (range; kg) Mediane body surface area (range; m2) Mediane waist/hip ratio Type bariatrische operatie Laparoscopic gastic bypass (n [%])
49.1 (39.9 – 57.6)
Laparoscopic gastic sleeve (n [%])
71.5 (58.3 – 91.0) 2.47 (2.20 – 2.78) 0.90 (0.85 – 1.11) 6 (75) 2 (25)
ADOPT -‐ Resultaten
Gemiddelde concentra5e + 95% CI
AUC0-‐inf (mg*h/L) AUC0-‐48 (mg*h/L) Cmax (mg/L) T1/2 (h) Vd (L) CL (L/h) Ke (1/h)
Mean
SD
CV%
95% CI
74.7 55.3 3.2 24.1 93.5 2.7 0.030
15.5 10.2 0.6 4.1 14.8 0.5 0.006
20.8 18.5 17.5 16.9 15.8 17.9 18.8
61.8 – 87.7 46.7 – 63.8 2.8 – 3.7 20.7 – 27.5 81.1 – 105.9 2.3 – 3.1 0.025 – 0.034
ADOPT -‐ Resultaten Mediane concentra5e + IQR
AUC0-‐inf (mg*h/L) AUC0-‐48 (mg*h/L) Cmax (mg/L) T1/2 (h) Vd (L) CL (L/h) Ke (1/h)
Median
IQR
75.0 55.8 3.2 24.5 91.3 2.6 0.028
(69.8 – 80.0) (52.8 – 61.4) (2.7 – 3.5) (21.7 – 26.6) (84.4 – 100.8) (2.4 – 2.9) (0.026 – 0.032)
ADOPT – Resultaten Correla5es Bodyweight vs Cmax
120
5,0
100
4,0
Cmax (mg/L)
AUC0-‐inf (mg*h/L)
Bodyweight vs. AUC0-‐inf
80 60 40 20 0 100,0
110,0
120,0
130,0
140,0
150,0
160,0
3,0 2,0 1,0 0,0 100,0
170,0
140,0
Bodyweight (kg)
Bodyweight (kg)
Reference
120,0
Popula5on
n
AUC
Morbidly obese
8
74.7 (20.8) (AUC0-‐inf , CV%)
Liu
ICU
20
92.7 (41) (AUC0-‐24, CV%)
Van Wanrooij
ICU
20
69.8 ± 24.1 (AUC0-‐24 ± SD)
Liu
General paFent populaFon
262
110.3 (32.5) (AUC0-‐24, CV%)
Liu
Healthy subjects
35
105.9 (21.6) (AUC0-‐24, CV%)
160,0
180,0
Take home messages
• Vd ↑, dus oplaaddosering ↑ • Geneesmiddel: lipofiel / hydrofiel • Vd ↑ en perifere doorbloeding ↓, dus T½ ↑, T tot Css ↑ • Renale filtraFe ↑ en hepaFsch metabolisme veranderd • Doseeradviezen: Literatuur of beredeneren • Effect meten / TherapeuFc Drug Monitoring TDM cave: perifere doorbloeding ↓, dus t ½ ↑, T tot Css ↑
Bronnen
• Janson e.a., Dosing of anFbioFcs in obesity, Curr Opin Infect Dis, 2012 • Brill e.a., Impact of obesity on drug metabolism and eliminaFon in Adults and Children, Clin Pharmacokinet, 2012 • Erstad, Dosing of medicaFons in morbidly obese paFents in th eintensive care unit se~ng, Intensive Care Med 2004 • Wurtz e.a., AnFmicrobial dosing in obese paFents, Clin Inf Diseases, 1997 • Grace, Altered vancomycin pharmacokineFcs in obese and morbidly obese paFents, J AnFmicrob Chemother 2012 • Green e.a., What is the best size descriptor to use for pharmacokineFc studies in the obese?, Br J Clin Pharmacol, 2004
