-
PITRAN ANG/OT'NSIN
II
ITECEPTOR BLOCKER TERHADAP PI'RBAIKAhI DISF'UNGSI ENDOTEL Paulus Wiyono Sub Bagian Endokrirologi dan Metabolisme, Bagian Penyakit Dalam. RS Dr. Sardjito, FK UGM, Yogyakarta
ABSTR'\CT Endothelial ccll has a ba ier ard homcostatic function. Endothelial dysfunction plays a key rolc in the p?rthogenesis of diabetic vascular disease- Two chcmical mediators, nitric oxide and angiotcnsin ll has an important rolc in inducing this dysfunction. Sevetal conditions that also influence endothclial function are hyperglicemia, insulin deficiency, insulin resistance aod altcration ol LDL cholesterol (small dcnsc LDL). Biochemical pathway causing enclothelial dyafunction are flux to polyol pathway, oxidatjve stress, incrcascment advanced glycation cnd products (AGES) and activation of protein kiDase C. Binding 01' angiotcnsin ll to ils receptor AT1 will incluce vasoconstdction and proliferation. stimulate PAI-l and aclhesion nolucules and increase superoxide. Angiotensin converting cnzym (ACE) inhibitor can rcduce Angiotensin II production only fiom ACE pathway. Angiotcnsin ll receptor blocker can prevcnt adverse effects of anSiotensin II-ATl binding. 'fhese improvemcnt comc both froDr inhibition of angjotensin ll ATI binding and also from the increlse of renln caused by loss of
inor,'rcn.in tt
L
cdhlcl
nrcchJni.m.
Key words: angiotensin
TI,
_
cndolhelial dysfunction.
PENDAHULUAN Tergangg[nya fungsi sel endote] mcrupakan faktor kunci terjadinya pcnyakit
pembu[lh darah pada penderita diabetes. Karcnanya, upaya urltuk mempcrbaiki dislungsi
ini tetap mcniadi lokus
pembicaraan sampai saat
ini. Berbicara
mengenaj
disfurgsi endotel tentunya tidak dapal lepas dari pcmbicaran mengenai peran scl cndotel yang luas sebagai baricr mekanik maupun penjaga homeostasis. Salah satu peran sel
cndotcl pembuluh darah yang dianggap dapat menjadi parameter disfungsi cndotel adalah pcngaturan tonus pembuluh darah. Mediatol kimiawi yanS sangat berpetan dalam pengatnran tonus pembuluh darah adalah nitric oxi(la!, angiotcnsin
lI,
dan endotelin.l
Menjadi suatu pcmikiran. apakah modifikasi pada mediator terscbut dapat memperbaiki disfun!!si yang ada.
l6
!.
PEMBAHASAN Fungsi Sel Endotel Scl endotel pembuluh darah akan membentuk lapisan yang melapisi permukaan dalam seluruh pembuluh darah. Meskipun memiliki ketebalan hanya satu sel, lapisan ini
memiliki peran yang krusial. Selain sebagai batas fisik antara elemen darah yang bersirkulasi dan sel otot polos pembufuh dalah, sel endotel juga mcmiliki fungsi homeostasis melalui suatu sistem mediator kimiawi
yang komplek.l
Sistem ini
menghasilkan perubahan-perubahan berupa vasokonstriksi dan vasodilatasi untuk mengatur alimn darah, prolifemsi dan migrasi sel otot polos pembuluh darah, aktivitas proinflamasi dan antiinflamasi, mempeflahankan aliran darah serta mencegah terjadinya pcrdarahan. Seluruh proses ini bertujuan mempertahankan suplai darah yang adekuat ke jaringan dan pengaturan proses intlamasi serta koagulasi.a
Untuk menjalankan fungsinya, sel endotel mcnghasilkan endothelial_tlerived rclaxhg Jactor (EDRF)
endotheliat-deived constricti g factor (EDCF). Endotlrcli.l nitric oxide (eNO) adalah salah saru EDRF yang paling pcnting. Mediator ini ridak clan
hanya mengatur tonus pembuluh darth, tetrpj juga memtltki fungsi hemostasis.2 Endothelial nilric oxide dibeltuk dari L arginin dengan liantuan enzym eNO .ryr/ftdre
(eNOS),
nicotina
ide dinucleotide phosphate (NADpFf) dan
kofakror
tetrahldrobiopterin (BH4).5 Bila terjadi srimulasi, eNO yang dihasilkan oleh eNOS ini akan berdifusi ke otot polos pembuluh darah dan mengaktif'l{an enzym guanylate cyclase.
Akibatnya, terjadi peningkatan cyclic GMp yang menimbulkan relaksasi otot polos pembuluh darah. Meski tidak ada stimulasi, eNO dalam junrlah kecil tetap diproduksi sepanjang waktu. Produksi eNO basal ini sangat berperan dalam kontrol tekanan darah.
Sel endotel nenghasilkan angiotensin conNefting mengubah angiotensin
I
menjadi angiotensin
Il.
en2:Jme
(ACE). Enzym
Angiotensin
ll
aka11
ini
akan
terikat pada
reseptor di otot polos pembuluh darah dan menimbulkan efek yang berlawanan dengan
eNO yaitu konstriksi, proliferir,si, migrasi dan diferensiasi. Efek lain dari ACE adalah memecah bradikinin, suatu mediator yang bersifat vasodilatil? Sel endotel normal berfungsi menjaga kontinyuitas aliran darah karcna sifat '?on adJrc:tire sutface lapisan ini tcrhadap lckosit dan platelct yang bcrsi*ulasi. Selain itu, eNO yang dihasilkan merniliki kapasitas antitrombotik yaitu menghambat adhesi,
1'7
I
a
lain sel endolel adalah permuk^an sel endotcl Fungsi pa{iir platclct aktivasi dan agregasi bjla rciadi ]uka dan mengatur dinding pembLlluh darah iltegdtas mempertahankan I PAt-l) dan plds'rindSe n actirator inhibitor (produksi koagulasj keseimbangan antan sel l-PA:) l)alan hal pertumbuhan' actiraki linoge'r pl(ts fibrinolitik (produksi lissle l mcniadi II) dan prostagtandin (yang mangubah angiotensin ACB endoFl menghasilkan yang utama Sel endotel adalah promotor pertumbuhan PGI tlan II (PGI). Angiotensin adhesion moLecule ICAM' moLec les (inttacellular a(lhesive juga menghasilkan yang terlibat yang berfungsi menarik sel-sel nloleculevcAM) tascular cell adhesion dalam Proses inflamasi
l
yang dihasilkan sel endotel Tabel 1. Mediatol kimiawi Aksi seluler dan mediatonya
a
i".J-,i,ffi-g,i.."f endotet
ascxlilatasi
Vasokonstt-lKsl
Endothelin
NO Bradikinin
ll (tidak langsu|g'
Atlgidensi
Hiperyol.!riziflg factor(EDHF)
melalui ACE)
Trot boxane
Pe umbuhan
A2
PCH2 Sdmulasi Platelet gro\\)th derired lActor Fibrcblast StdtthJactur
IGF'1 Entlothelin
Angiolensin
11
(tid^k
rnelalui ACE)
Inflamasi
Hemostasis
I
hibisi NO
PGI
2
7'GF
langsung,
Andinflamasi
0roinflalnlsi
Adhc:it'n tll.,LruLl EI"\M, VCAM, ICAM Prouombotik
Antitronbotik P
PAI.l
nt rtctc .t'clin PLasntinogen
Ti\sue
Acti\)alor(l
Disfungsi Endotel dan AkibatnYa Iebih sesr'rngguhnya sangat luas' yang telah disebutkan' sepefti endotel' Fungsi mempelolch Karenanya' sulit Llntuk danh tonus PembulLlh dari sekcdar pcrgaturan endotel Disisi lain' semua kelainan fungsi mencakup ctapat suatu termLnologi ydng hal yang paling pembuluh darah dianggap lorlus mengalur k(rmampuall scl endotel
tll
mungkin dijadikan par-amcteL untuk menilai gangguan lungsi scl
ini.
Maka te.minologi
dislungsi cndotcl didefinisikan sebagai gagalnya sel endotel mcmberi vasodilatasi terhadap stimulasi agen_agen
yxng
menghasilkan
gangguan vasodilatasi yang tergantung NO (NO dtperulent
NO,
respon
disebut sebagai
tusodilation\ atau gangg\Jatr
vasodilatasi yang dipcrantarai endotel. Pada disfungsi endotel teriadi penurunan EDRF clan peningkatan EDCF. Jun{ah
endothelin, anSiotensin
II, pAI I
dan proiflamnatory trtlh.esion mriect es (ICAM, VCAM) akrn mcningkat. Hasil akhir yang tcrjadi adalah proliferasi dan diferensiasi otot polos pembuluh darah, tendensi terjaclinya ttombosis, teryanggunya fibrinolisis dan tidak terbentuknya eNO.2 Fungsi sel endotel ini dapat dinilai dcngan mengukur aliran darah (menggunakan kateterisasi, ullrasonografi, pET Scan) maupun mcngukur beberapa fakror yang merefleksikan fungsinya yaitu kadar endotelin, laktor- von-wi|ebrand, trombomodulin. selectin, VCAM, ICAM, r pA arau pAI_l.l
Faktor-faktor yang Mempengaruhi Fungsi llndotel Jalur biokimia yang mcnyebabkan dJsfungsi cnJotelmcliputi meningkatnya jalur polyol dan stress oxidatil, pcmbentukar etharced gllcation end_product.t (AGES) dan reactive omgen speciz.t (ROS) serta aktfiasi tliacylglycerol (DAC) dan prorein kinase C. Jalur ini saling tumpang tindih dan saling terkait.6 Beberapa konclisi yang mempengaruhi fungsi endotel adalah hiperglikemia, clefisiensi insulin, rcsistensi insulin dan perubahan karakter kolesterol LDL menjadi kecil dan p ad|rt (smdll tlense LDL).2,a
Hipcrglikcmia menyebabkan disfungsi endotel melalLri mckanisme
:
a. Idttt polyoL. Pada .ial:ingan yang tidak scnsitif insuiin, hiperglikemia mengaktifkan
akan
)alv polyol
tlengan hasil akhir sorbitol. Al.lose rcductase merupakan enzym utatna yang merubah glukosa menjadi sorbitol pada jalur
polyol. Proses konversi ini membutuhkan NADPH. Akibatnya cadangan NADPH scluler berkurang. Berkurangnya cadangan ini akan mengganggu produksi NO dan aktivitas antioksidan. Jalur polyol juga membutuhkan banyak edenin three phosf (ATp) yang bcrakibat kurangnya suplai energi untuk pembentukan EDRF_?,3
1
b.Glikosilasinoncnzymatikproteindanlipid.Padakeadaanhipelglikemia, glikosilasinonenzymatikterjadiakibatintelaksiantaraglukosadengangugus Reaksi ini Denghasilkan produk amino bebas pada polipeptida atau lipid AGES yang bersifat Amadori yang akan mengalami reaksi lebih lanjut menjadi ireversibel'PatogenitasAGESdisebabkanolehkemampuannyaberakumulasi auto oksidasi membentuk radikal bebas lkatan dalam jaingan dan mengadakan
petmeabilitas lapisan AGES pada reseptornya di sel endotel akan meningkatkan pembentukan adhesion molecules dan menyebabkan
sel ini, meningkatkan
migrasi makrophage ke tunika intima c.
3 e'
stressoksidatif.Stressoksidatifadalahkeadaandimanajumlahoksidanlebih DNA' protein' banyak dari antioksidan. Oksidan ini akan mengoksidasi
karbohidlatdanlipid.stressoksidatifjugadapatterjadiakibatpenumpukan l0 rr
d.
akibat kondisi hiperglikemia AGES dan terjadinya auto oksidasi glukosa sama-sama protein kinase C (PKC) Hiperglikemia dan stres oksidatif
Aktivasi
(DAG)' suatu kofaktor aktivitas PKC' meningkatkan produksi didcllgl)cel?l aktivitas PKC HaI ini Peningkatan DAG yang berarti pula peningkatan
l'r' orer gro\Nth Jactor menyebabkan transkripsi dan peningkatan kecepatan kapiler'5 dengan hasil akhir penebalan membrana basalis pembuluh
vasodilatasi Insulin secara fisiologis memiliki kemampuan mcnimbulkan menimbulkan disfungsi endotel secara darah melalui sintesa eNO Resistensi insulin rcsistensi insulin (peningkatan tidak langsung melalui kelainan yang turut menyertai langsurlg' resistensi insulin small dense LDL' hipefirigliserida, hipertensi) Secara r2''3
endotcl sebesar 50% menyebabkan penurunan vasodilatasi yang diperantarai jun ah rcseptor dan hiperproinsulinemia akan meningkatkan
Hiperinsulinemia
(AT-1) pada sel endotel dan mengaktivasi sistem renin angiotensin' dcngan akibat tinFginyil Hal ini memacu produksi angiotensin Il dan proses lipolisis angiotensin tipe
I
asam lemak bebas dan PAI-
1
5
Smalldensel-Dl-bersifatmudahteroksidasidenganhasi]akhilpenjngkatan pada kondisi hiperglikemi LDL yang ROS. LDL ini juga mudah mengalami glikasi sirkulasi karena pembuangannya mengalami glikasi akan lebih lama berada dalam mttlecules dan apoptosis sel terganggu. Hal ini menyebabkan peningkatan atlhesion
20
endotel. Afoptosis
ini
mengganggu
fingsi pertrhanan endotel karena
rusaknya
monolayer sel endotel dan menacu aktivitas prokoagulasi.la
Peran Pcngharnbat Reseptor Angiotensin ll
(Angiotensi II
Receptor
Bloc ker/ A2RB) dalam Perbaikan Dislungsi Endotel.
Angiotensin
II rnemiliki peran penling dalam disfungsi
endotel. Angiotensin
II
yang terikat pada reseptornya akan menghasilkan proses yang luas. Reseptor angiotensin
II terdid dari rcscptor angiotcnsin
ll
pada
ATI
I (ATl) dan angiotensin
2 (AT2). Ikatan angiotensin
mcnimbulkan vasokonstiiksi, pcr-ruinbuhan dan proliferasi sel, stimulasi
PAI-I dan pembentukan superoxide,
pelepasan aldosteton, aktivasi laktor inflamasi.
retensi natrium dan cajmn dan hanbatan felepasan rcnin. Hasil akhir berupa hipertrofi, hiperylasi dan konstriksi pcmbuluh clarah. Ikatan angiotcnsin II pada AT2 menberi cfek
yang be olak belakang yaitu vasodilatasi, nenghanrbat hipefirofi, antiprolilerasi, ckskresi natrium lewat ginjal dan menyehabkan pelepasan rcnin.l5
Targct terapi untuk memperbaiki disfungsi endotel adalah mencegah terbentuknya ikatan angiorensin II deigan AT1 baik dengan penghambat ACE maupun A2RB. Dulu diharapkan penghambat ACE dapat mencegah terbcntuknya angiotensin IL Temyata pemberian penghambat ACE saja tidak dapat secam sempurna mencegah terbentuknya ikatan angiotensin II dengan
angiotensin
II
ATl. Hal ini disebabkan adanya pembentukan diluar jalur ACE. Pcmbentukan diluar jalur ACE dipenntarai olch
chlmas?, cathepsitl d,an kalikrein.t6 Hal ini nlemacu pemikiran bahwa pemberian A2RB
Il dcngan ATl. Efek perbaikan angiotersin Il bcrikatan deigan ATI tetapi
dapat mencegah efek merugikan dari ikatan angiotensin dari obat ini tidak saja berasal dari gagllnya
juga disebabkan peningkatan renin akibat hilangnya mckanisme umpan balik angiotensil1 Il. Pcningkatan renin akan mempefbanyak angiotensin II Sehirlgga terjadi pergeseran ikatan dimana angiotcnsin
lI
akan tcrikat pada AT2 dan membedkan elek
vasodilatasi. Serrakio selektif hambatan A2RB (rcrhadap
ATt) diharapkan eieknya
akan
semakin baik.r5
Bcberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan A2RB dapat memperbarki
disfungsi cndotel. Khan.
.t
,r/ (2001) yang meneliti penggunaan Irbesartan 150 mg
sehma 12 minggu mencmukan bahwa obat ini dapat mernperbaiki keadaan inflamasi sel endotel yang terlihat
cllri lenuruian ikatan monosil pada dinding pcmbuhlh
).1
darah
-'
dibandingkan plasebo. la juga menemukan birhwa kadar thiobarbituric acid rc
(tite
Hal ini menunjukkan stres oksidatif dapat dikurangi
oleh
subst,j.tr(es berkurang.
lrbesartan.r? Navalkar,
el.l
(2001) yang menggunakan Irbesartan 75-150 mg selama 24
minggu juga mendapatkan penurunan paramctet-plrameter inflamasi seperti VCAM-1, serum
al
tunor ecr.)tingliclor-'
(TNF
'
)
dan
sulreroi(k
sebesar 30 50qo.r3
Schiffrin'el
(2002) rneryattkan bahwa lrbesartan dapat memperbaiki vasodilatasi y:Ing
dipelantarai cndolel. I-lal ini terlihat dari peningkatan relaxasi akibat stimulasi aselilkolin
selelah pemakaian Irbesartan selama 12 minggu.re wassrnann. el .1t (2002) yang melakukan pcneliti.u dengan Candesartan 16 mg sclama
6
minggu meidapatkan
perbaikan vasodilatasi yang diperantarai endotel yang terlihat dari kcnaikan aliran darah
lengan atas (forearm blood flow FBF) dan peningkatai hipercmia reaktif. Sclain ilD teriacli penurunan
kt
ar monocyte .hennreddattt protein-l (MCP
l), ICAM
dan
ii8,
sensiti\)ity C rea.1i\)e prul?1/'? (hs-CRP) y{ng dimaknai sebagai pcrbaikan stless oksidatif
dan intlamasi. Pcrbedaan yang ditcmukan cukup bermakna dibandiogkan dengan penggunaan lelodipin 5 mg.20 Ghiacloni, et al (.2000) mcnclili Candcsartan l6 mg (lan selama 12 bul^n nendapatkan bahwa agen ini dapat mcnurunkan kadar endothclin 2r Schitliin' el al (2000) rneiunjukkan bahwa mcningkatkan kadar angilensin lI seturn
pcnggunaan losartan selama
I
tahun dapat mcngurangi ketebalan tunikr ir)tilnr
dibandingkan tlengan pe11ggunaan B-blocker Atenolol.22
R4.NGKUMAN Fungsi cndotel sangat luas, karenanya distlngsi endotel juga mencakup proses
kelainan yang luas. Dua agen kimiawi yang rnemiliki peran penting dalarn clist[ngsi
erdotel adalah NO dan angiotensin
II.
Selain pe|baikan belbagai kondisi yang
mempengaruhi fuigsi cndotel scperti hipcrglikemia' hipe nsulinemi, rcsistensi insulin dan tingginya small (lente
LDL,
ikatan antara angiotensin
II
dcngan
ATI
merupakan
target terapi yang dihalapkp dapat mcmperbajki disfr-rngsi sel. Penclitian menunjr'rkkan bahwa pembcrian A2RB dapat mempelbaiki fungsi endotel sejauh yang terlihar melalui palameter inflamasi, vasodilatasi, shes oridatif dan stt[ktur otot pcmbuluh darah yang
dinilai.
DAFTAR PUSTAK-{
22
L I
I
l. 2. 3. 4. 5.
Stetn Mp. Diabetes ltnd cardiovascu]ar disease. The common soil hypothesis. Diaberes 1995;44:369_374. Vriesc, A.S. Verbeuren. T..1. V dvsrunction British rournar or pha.n';",.iiili;n,j,ljo3l;t5';Xl
_/
8 9.
diaberes.
Rosenzqeig A. Endorhelirt progenitor cells. N Engl J Mc;2003;384:5gl-582 E\cJndon. J.(. (ipo .r. V. Di,rberc-. rrrrJ Eldorhelict by.iun.,i-o"n, q tfini""f Psr.ps.rire. llnrlocnnc Reriew,. 2001: 2211;:.16 5;.' Hayden, M.R. Tyagi, S.C. Intinlal ,"do* sties., Accelerated atherosclercsis in
mcrabolic syndrome
6.
in
"n,l
,]-p-"
?
oiuu",". lrl"li,*l- iirr".o."r"ropu,rry.
Cardiovascular Diabetology. 2002, l:3. Sctte. S,M., et al B_iochemichal parhwiy for rnikro,,rslulxr complicarrons ofdiabetes meiiitus. \nn.rl. olnhirrmJcurherrp) ,2UO.{:l/:1R58. lE6tJ. ^ p.. cr nr rhr rurc oI r.chcr t ort (ADp-ribose) porymerase action in the devclopment of myocddiat and endorheti,r ayriun"tton in a;ot"i"" oi^1"i".'iJir,sr ,sr+_ 521
Aronson' D Rayfierd, E-J. How hypergryccmia promotes athcroscrerosis: morecular """ mccharisnrs. Ctardiovascular Diabetiogy_ 20'OZ;f :t.'-----"'-'" Schmidt, A-M. Yan. S.D. Walrticr, "f.f_. .t.tir.rion Recepror lor Aclvanced Glycation End producrs. A Mech.nrsm tb. "t uo".-riui' Clrron; Orri"no,o, Diabctic vascutoparhy and Arheroscterosis. ci..urriion oo,orn_ 49 /.
nl"ilitlis;v,
i.
Cai Hua, Harrison DG. Enclothclill Dysfunctiorl jn Cardiovascular Diseascs: .t.hc '-'"' Rolc of Oxidanr Sr.css Circulation ie.ca..tr. :OOO;St,8a6_;il ll.Hayden, M.R. Tyagi, S.C. Intimal reclox stress: A"""l".lt'"a-,1,#Jro_"0^,rry. uth".or"t"ro.i, in merabolic syndromc and ryle diabercs rn;lii*. ('rrrlinrrr 10.
-
2
Dirbt.tol,,!\ )ll0/. l:. l 12. 5rcinLrcrs. H.U. ( hd(er. H.'l c;minp. R. ct tl. Ohe\it)/ln\ultn Rcsj5trncc t. Associated with Endothelirt nlsiuncrion r.npt,;,;; i;;-;; rrlrrr
lnsutin Rcsistancc. Journal of Clinic,,r rnu".tigriion. - Vehkrrrrrrr. IJ. S. Mi krm.rlit.r. S. \rhler/ka.
_
14.
tt
inno.o^" or
iile, ,rf iii j?,jr -ro, u ,qlo ,i. fn*l;" f f,";;;';;;l;,", Endotheriar Funcrion in Typc 2 Dirberes. ,tu.r."J".ili. it --1J.1. vu,.uru, Ri.'lod) 2000;)0 s15 550.
Artwohl, M.Graier. W.F. Iiodcn, M. Dirbcdc LDL Triggers Apoprosis in Vascular tndorhelr,rl Ccll.. Di:rherq, 52. 124n 124j, 2unl OnTi,nt.er it ptlrh,,gencsi\ o[ hypcrtension. Ann Inrcrn Medicine 2003;139:761_
McConnaughey. et al. practical considerations of the phanracology of angiotensin refc['tL'r hl,,clcr. J CIrn plrrrmrcul toqq;j{].547_)-59 lT.Khtn BV.,et al. frbcsartan, an angiorcnsin typc reccptor inhibitor, reculates the vl.culi,r r\idirr\ c .rcrc i, pricnrr u irh c,.o,,r11 ,n"r1 ,ii.ll.i. cr.a.r 2001;18:tor,2_tbb7 l8- Navalkar. S., ct al lrbesar.tan. an angiotensin type I rcceptor inhibiror, rdgr:lates marker o[ inllanmation in patient with prcmature atherosclerosis. Am Coll Caidiol 200l ;17:4,10 444 19. Schilfri11 EL..ct al Effect of crossing over hypertcnsive patient lroln a beta blockcr to ar, irngiotcnsin receptor antag(,nist on resisr.,nce y- r,.o"i"r"on endolhclial firnction. J Hypertcns 2002;20:71 """ "n,r 7g 16.
_
I
23 I
i. iiir
I
I
receDtor antagonism improves et al. Angiotensin type 20. Wassmann dysfunction. Arterioscler Tfuomb hvoercholesrerolemia-associated endothelial Vasc Biol 2002;22: 1208-12 l2 on of the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan zr. crrua""i"r_., "-".a.irr"rr"r "i "i.-fffeci patients with essential hypertension. Hypertenslon
S,
-'
function
in
2000;35:501-506 structure and endothelial dysfunction ln 22. Schiffrin EL., et al.Corection of arterial receptor antagonist Insartan' human essential hypertension by the angiotensin Circulation 2000;l0l : 1653-1659
24
