A szervezet immunválasza a vérátömlesztésre

A szervezet immunválasza a vérátömlesztésre Prohászka Zoltán III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Kutatólaboratórium Semmelweis Egyetem, Budapest [email protected]

Transzfúziós Tanfolyam Szigorló Orvostanhallgatóknak 2013/14

• Vérátömlesztés – Alakoselemek (RBC, WBC, PLT, mikropartikulumok) – Plazma (Antitestek, komplement faktorok, kemokinek, citokinek, biogén aminok, egyéb mediátorok)

• Immunológiai – Sejt közvetítette – Humorális

• Hatásai – A hatás kívánt/ nem kívánt – A hatás a hemopoetikus sejtekre vagy egyéb sejtekre (pl. simaizom, donor) irányul

Betegbemutatás, Bné JR (sz: 1960) •

Távoli anamnézis: – – – – –

•

1970: tibia és fibulatörés Grav: 4, Part: 2 (é, eg), Ab: 1 artef, 1 sp 2005: cataracta műtét Transzfúziót nem kapott korábban Gyógyszert nem szed rendszeresen

Aktuális anamnézis: – – – –

3 hete kis sérülésre is véraláfutás keletkezik (Rutascorbin, Detralex) Fogínyvérzés 4 napja bal váll és felkar fájdalom Labor: fvs emelkedés, thrombopénia és anémia

Hematológiai kivizsgálás, kezelés

• • • • •

Fvs: 64,4 G/L; hgb: 118 g/L, thr: 68 G/L DIC: fbg: 1 g/L, INR 1,54 Csontvelő: sejtdús kenetek, csaknem 100% blast (M5-B) Kezelés: ADE protokoll, FFP 8. napon súlyos csontvelői aplázia – Fvs: 1, hgb 83, thr: 20 (Thrombocyta szubsztitúció indul) – DIC elmúlt

•

17. napon kritikus thrombopénia, masszív, keringést megingató meléna – Fvs: 0,6, hgb: 52, thr: 2 – Naponta végzett thrombocyta szubsztitúció

•

A thrombocyta szám - dacára a naponta végzett, poolozott thr transzfúzióknak - 0-5 G/L tartományban maradt – Nincs increment

Ha nem vagy változékony, életképtelen vagy Ha változékony vagy, problémáid lesznek Anonim evolúcióbiológus

Alloimmunitás • Egy faj egyedei közötti molekuláris különbségek kiváltotta immunválasz • Célpontja lehet – Magzat – Átültetett, átömlesztett szövet, szerv – Recipiens szövet, szerv

• Következménye lehet – Károsítás, sorvadás, elhalás – Graft károsodás, kilökődés – Recipiens szervezet károsodása

Elméleti előadás vázlat A hatás fő közvetítői

A hatás célja (A target antigén hol jelenik meg?) Sejtek

Magzat

Átültetett szövet, szerv

Recipiens szövetei

Anyai= recipiens sejtek →magzat= donor

Antitestek Anyai= recipiens antittestek →magzat= donor

Recipiens antitestjei Recipiens sejtek → beültetett szerv, szövet →beültetett szerv, szövet

Donor sejtek → recipiens sejtek

Donor antitestjei →recipiens



Magzat


Recipiens szövetei






Graft-versus host betegség (GvHD) • A donor limfocitáinak válasza a recipiens szövetei ellen – Csontvelőátültetés (SCT-GvHD) – Transzfúzió-asszociált GvHD (TA-GvHD – Passenger lymphocytes (solid organ tx)

• Csontvelő átültetés esetén gyakori (recipiensek 30-70%a), klinikailag jelentős problémát (mortalitása 5-10%) okoz – Akut (10-35. nap között) – Krónikus (>35 nap után)

• Proliferációra képes limfocita szennyezést tartalmazó vérkészítmény transzfúziója esetén arra fogékonyakban TA-GvHD alakul ki (megelőzhető)

A graft-versus host betegség klinikai képe •

SCT-GvHD – Láz – Bőrtünetek • Eritéma → hemorrhagiás bulla

– GI tünetek • Hasmenés

– Icterus • Intrahepatikus cholestasis

•

TA-GvHD – Láz – Bőrtünetek • Eritéma → hemorrhagiás bulla

– GI tünetek • Hasmenés

– Icterus • Intrahepatikus cholestasis

– Súlyos csontvelő aplázia

•GvHD Laboratóriumi igazolása:

•GvHD Differenciál diagnózisa:

•Bőrbiopszia (vagy ritkán máj, bél): •Vírusfertőzés •mononuclearis infiltráció, •Gyógyszermellékhatás •basalmembrán károsodás, •eosinophilia hiánya •Microchimerizmus igazolása •Donor HLA igazolása perifériás vérben (PCR)

Milyen vérkészítmények okozhatnak TA-GvHD-t? • Minden készítmény, ami proliferációra képes, élő limfocitákat tartalmaz – Gyakorlatilag: friss vörösvértest, thrombocyta és granulocyta készítmény – Elméletileg: fagyasztott plazma

• Rokonoktól származó készítmények (irányított véradás)

Kik a TA-GvHD-re veszélyeztetett betegek? • Szerzett sejtes immundefektusban szenvedők – Alapbetegség miatt (Hodgkin ly, non-Hodgkin ly, akut leukémiák) – Kezelés miatt (SCT, kemoterápia [fludarabine], poszttranszplantációs immunszuppresszió)

• Veleszületett sejtes immundefektusban szenvedők – SCID – DiGeorge szindróma

• Koraszülöttek, éretlen újszülöttek • Intrauterin transzfúzióban részesülő magzatok • Shared-HLA konstellációjú donor-recipiens párok (rokon véradás, Japán)

A TA-GvHD gyakorlatilag nem kezelhető, de megelőzhető • A súlyos csontvelő aplázia csaknem minden érintettben fatális kimenetelű (infektív szövődmények) • A TA-GvHD megelőzhető a vérkészítmény sugarazásával – Sejtproliferáció gátlása (15-50 Gy készítményenként)

• Universal leucoreduction (szűrés) – Célja a vírusfertőzések és az allo-immunizálás csökkentése, de alkalmasnak tűnik a TA-GvHD megelőzésére is

• Patogén-inaktiváció (UV-kezelés érzékenyítés után, DNS károsítás) – Célja a vírusfertőzések átvitelének csökkentése, de alkalmasnak tűnik a TA-GvHD megelőzésére is



Magzat


Recipiens szövetei






VVT és PLT alloimmunizáció terhesség során •

Az anya immunrendszerének szenzitizálódása (IgG antitestek) idegen sejtfelszíni antigénekkel szemben a terhesség során – Gyakori: D, anti-Kell, -c és -E – Ritkább: egyéb vvt antigének, HLA és HPA antigének

•

Oka összetett, kulcsfontosságú az idegen antigént expresszáló sejtek anyai keringésbe való bejutása – Szenzitizálódás: Syncytiotrophoblast mikropartikulumok (STMP) keringésbe jutása – Boost: Spontán (lehet fel nem ismert) vagy művi abortusz, ectopiás terhesség, placenta abrupció, feto-maternális hemorrhagia, hasi trauma, eszközös beavatkozás – Transzfúzió

Föto-maternális transzfúzió Placenta 3

1

4

2

Kumpe& Manoussaka, Vox Sanguinis Volume 102, Issue 1, pages 2–12, January 2012

Az alloimmunizációs mechanizmus felelős: • Irreguláris vörösvértest ellenes alloantitestek megjelenéséért – Hemolitikus transzfúziós szövődmények, – Magzati és újszülöttkori hemolitikus betegség

• Trombocita ellenes alloantitestek megjelenéséért – HLA és HPA alloantitestek – Trombocita refrakter állapot kialakulása – Neonatális alloimmun thrombopénia kialakulása

• Neutrofil granulocita ellenes alloantitestek megjelenéséért – TRALI – Újszülöttkori alloimmun neutropénia



Magzat


Recipiens szövetei






RhD alloimmunizáció profilaxisa • • •

• • •

Vércsoport vizsgálat kötelező első és harmadik trimeszterben (ABO és Rh(D) meghatározás, irreguláris ellenanyagszűrés (enzimes közegben és indirekt Coombs teszttel, direkt Coombs teszt) RhD negatív vagy korábbi immunizációs anamnézissel rendelkező terhesekben 28. héten is A rutin ante- (28. hét, majd 3. trimeszterben 30, 32, 34. héten) és postnatális profilaxis anti-D immunglobulinnal hatékonyan csökkentette az alloimmunizációt és a magzat / újszülött hemolitikus betegségét Szükséges az anti-D profilaxis ismétlése minden rizikós beavatkozás előtt is Szüléskor az anya savója anti-D pozitív lesz! Az újszülött RhD meghatározásával probléma adódhat, és a direkt Coombs reakció pozitív lehet (anti-D felezési ideje ~3 hét)

Bné JR, befejezés •

Trombocita szerológiai státusz – A betegnél azonosított thrombocita ellenes anitest: HLA ellenes antitest – Transzfúziós javaslat: fehérvérsejt mentesített, választott thrombocyta készítmény adása javasolt – Az ismert HLA státuszú donor pool-ból választott donor legyen negatív az azonosított HLA alloantitest által felismert HLA antigénre

• •

Indukciós kezelést követően javuló vérképpel otthonába bocsátva Második citosztatikus ciklus során ismételt kritikus thrombopénia, ami a választott thrombocyta készítménnyel is nehezen uralható (poliszenzitizálódás?)

• Ismert, alloimmun reakció kiváltását okozó thrombocita antigének

Peterson és mtsai, British Journal of Haematology Volume 161, Issue 1, pages 3–14, April 2013



Magzat


Recipiens szövetei






Transfusion-related acute lung injury (TRALI) •

Definíció, TRALI: – – – – –

•

Akut kezdet, transzfúziót követő 6 órán belül PaO2/FiO2 <300 Hgmm Kétoldali infiltrátum megjelenése (változása) a mellkasröntgenen Tüdő-ödéma kizárható (PAOP <18 Hgmm vagy CVP<15 Hgmm) Tüdőkárosodás egyéb rizikótényezője nincs jelen

Lehetséges TRALI: – Tüdőkárosodás egyéb rizikótényezője jelen van, és a beteg kapott transzfúziót is • Műtét • Sepsis • Pneumonia

•

Incidencia: a vérátömlesztésben részesülő betegeket %-os nagyságrendben érinti (5-8%) – Fokozott a rizikó a „critically ill” betegek csoportjában

A TRALI patogenezise •

Az eredeti megfigyelés (5 eset, 1983) szerint a donor vérkészítményben jelen lévő leukocita ellenes antitestek okozták a kórképet – Anti-HLA – Anti-neutrophil (HNA)

• • •

Többször szült donorok vére fokozott rizikót jelent De: később HLA és HNA antitest negatív vérkészítmények esetén is megfigyeltek TRALI-t, és több HLA/HNA pozitív vér nem okozott TRALI-t Two-hit modell: – Pulmonális granulociták előzetes aktiváltsága a súlyos alapbetegség miatt – Vérkészítményben lévő immun- és nem-immun aktiváló faktorok

•

Mai koncepció: treshold modell

•

Hatékony, oki kezelése nincs, ezért a hangsúly a TRALI bejelentésén, kivizsgálásán és megelőzésén van

A TRALI megelőzése •

Immun mediált TRALI – HLA vagy HNA pozitív donorok kizárása a véradásból – Lehetséges HLA vagy HNA pozitív donorok kizárása a véradásból • Férfiak (~10%) • Nullipara (~10%) → Multipara (~30%)

– Donorok kizárása mérés alapján – Kevert plazmakészítmények

•

Nem-immun mediált TRALI – Vérkészítmények tárolási idejének csökkentése, előállításuk optimalizálása, javítása

•

Konzervatív transzfúziós gyakorlat

Vérkészítmények kezelésének célja, immunológiai aspektusok •

Szűrés – Fehérvérsejt mentesítés, fizikai úton – Fehérvérsejteken expresszálódó alloantigénekkel való expozíció csökkentése – Fehérvérsejtekben szaporodó (hordozott) vírusok átvitelének csökkentése

•

Sugarazás – (Fehér) vérsejtek proliferáció képességének megszüntetése – TA-GvHD megelőzése

•

Mosás – Plazma mentesítés – Alloantigének (pl. IgA, haptoglobin) mennyiségének csökkentése (anafilaxia rizikójának csökkentése) – Alloantitestek eliminálása, mikropartikulumok eltávolítása (TRALI rizikójának csökkentése)

A hatás célja (A target antigén hol jelenik meg?)

A hatás fő közvetítői

Sejtek Meddőség, Sp. abortusz Magzat

(Anyai= recipiens sejtek →magzat= donor)

Antitestek RhD inkompatibilitás Foetalis alloimmun thrombopenia és neutropénia (Anyai= recipiens antittestek →magzat= donor)

Kilökődési reakció Átültetett szövet, szerv

Recipiens szövetei

(Recipiens sejtek → beültetett szerv)

AMR, Alloimmun HA, thrombopenia (Recipiens antitestjei →graft)

GvHD, TA-GvHD

TRALI

(Donor sejtek → recipiens sejtek)

(Donor antitestjei →recipiens)

Köszönöm a figyelmet! Köszönetemet fejezem ki Dr. Farkas Péternek (III. Belklinika) a bemutatott betegtörténetért és konzultációért.

A szervezet immunválasza a vérátömlesztésre

Recommend Documents