Az Országos Traumatológiai Intézet közleménye
A stressz és a szteroid által okozott ulcus megelôzése sérülteknél napjainkban DR. POPA NIKOLETT, DR. CSEPREGI GYULA, DR. KOLYVEK ISTVÁN Érkezett: 1997. november 27.
Ö SSZEFOGLALÁS A stressz-ulcus a generalizált stresszreakció egyik lokális megnyilvánulása, melynek hátterében a gyomornyálkahártya elégtelen oxigénellátása áll. 1990. elôtt a stressz-ulcusbôl eredô vérzések elôfordulási aránya a kritikusan súlyos betegeknél 3,4–52,7% között változott. A megelôzés (savtermelés-gátlás, savközömbösítés, pH-semleges nyálkahártyavédelem) fontos szerepet kapott e betegcsoport ellátásában. Napjainkban ez az arány 1–2% alá csökkent, a sokk hatékonyabb kezelésének köszönhetôen. A szteroidok ulcerogen tulajdonsága szintén számos vita tárgyát képezte az elmúlt években. Viszonylag kevés adatot találtunk az irodalomban, amely traumás betegekre vonatkozik, annak ellenére, hogy a koponya- és a magas gerincvelôi harántsérülések fokozott rizikót jelentenek a stresszulcus kialakulására. Intézetünk intenzív osztályán 1992 májusa és 1997 áprilisa között 1800 beteg feküdt, ebbôl 465 volt koponyasérült, 189 pedig gerincsérült. Ez utóbbi csoportból 50 páciens a NASCIS II ajánlás szerinti szteroidkezelésben részesült. Csupán 2 koponyasérült betegnél fordult elô erozív gastritis. Megfigyeléseink az irodalomban közölt adatokat támasztják alá, hogy az általános intenzív kezelésnek az oxigenizáció és a szöveti perfúzió javítása által nagyobb jelentôsége van a stressz ulcus megelôzésében, mint a gyomorspecifikus terápiának.
S UMMARY Nikolett Popa, Gy. Csepregi, I. Kolyvek: The up to date prevention of the stress and steroid ulcer in the cases of injured patients The stress ulcer is a local reaction of the generalized stress response with hypoxemia in the stomack. The rate of the bleeding from the stress ulcer before 1990 was 3,4–52,7% in severly injuried patients. The prevention plays a great role in this group of patients. Nowadays due to the prevention the bleeding rate is deminished below 1–2%. The ulcerogen effect of steroid was also an important question in the last few years. There is just a few data in the literature concerning the stress ulcer and the traumatology despite the skull injury and the high spinal cord injury is a high risk in stress ulcer. 1800 patients were treated in the intensive care unit from May 1992 to April 1997, 465 had skull injury and 189 had spinal cord injury. 50 patients had steroid treatment according to NASCIS II recommendation. Only 2 skull injury patients suffered from erosive gastritis. Our findings do support the literary data, the oxigenization, the improvement of tissue perfusion plays a greater role than the stomack specific therapy in the prevention of stress ulcer.
A ,,stressz-ulcus” kifejezés Selyétôl származik, aki 1950-ben egy, a felsô gyomor-bél traktust érintô fájdalom és/vagy vérzés szindrómára célzott, mely pszichiátriai betegséggel, tehát stresszel függ össze. Késôbb Lucas vonatkoztatta ,,stressz-ulcust” a sebészi és traumás stresszre. A fogalmat Stillmann bôvítette, megfigyelve, hogy a légzési- vagy májelégtelen, a sokkos vagy szeptikus betegek kifejezetten veszélyeztetettek stressz-ulcus illetve vérzés kialakulására (22). A kórkép lehetséges patofiziológiai háttere Stremple szerint az ischaemia által károsodott gyomornyálkahártya csökkent védekezôképessége a gyomorsavval szemben. A magyarázat egyre valószínûbbnek tûnt, amikor Hastings megfigyelte, hogy a kritikusan súlyos betegeknél a gyomor-pH növelése gyógyszerekkel a felsô gyomor-bél traktusból eredô vérzések elôfordulását csökkentette (22). 262
Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 1998. 3.
1990 elôtt számos közlemény jelent meg különbözô (belgyógyászati, sebészeti, traumás) beteganyagokat feldolgozva, melyek a rizikótényezôket próbálták feltárni (2, 3, 8, 11). A legrészletesebb tanulmány Tryba-tól származik, aki a 80-as évek közepén scorerendszert állított össze (TRS, azaz Tryba Risk Score) (27). A rizikótényezôket három csoportra osztotta, attól függôen, milyen mértékben emelik a vérzés elôfordulási arányát. I. csoport – jelentôsen növelik a vér zés veszélyét: vérzés – Fekélybetegség az anamnesisben – Akut veseelégtelenség (Serum creatnini 600 µmol/l felett) – Súlyos bakteriális fertôzés – Polytraumatizáció (ISS>18) – Cardiogen sokk – Pancreatitis – Akut veseelégtelenség (Serum creatinin 300–600 µmol/l) – Légzési elégtelenség II. csoport – közepesen, vagy kis növelik a vér zés veszélyét: vérzés – Coagulopathia – Több mint 4 E vörösvérsejt koncentrátum transzfúziója 24 óra alatt – 65 év feletti kor – 6,0 mmol/l alatti hemoglobin szint 24 óránál hosszabb ideig – egy óránál hosszabb ideig tartó, 100 Hgmm alatti systoles vérnyomásérték több mint egyszer 24 óra alatt – 200 Hgmm feletti vérnyomásérték – Heparin III. csoport – csak az I. vagy a II. csoport tényezôivel társulva károsak: – relaparotomia – Rethoracotomia – Szeptikus sokk – Hypovolaemiás sokk – Szteroidok – Ileus – Koponyasérülés
20 pont 15 10 10 10 10 7 7 5 5 5 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2
A szerzô szerint a TRS 10 feletti pontszámú betegeknél profilaxis javasolt. A szteroidok ulcerogen tulajdonságaival kapcsolatban két nagy tanulmány is készült. Az egyik Messer és munkatársaitól származott (2), szerintük a szteroidkezelés emelte a fekély és a vérzés veszélyét, egyenes arányban az adagok növelésével. Conn és Blitzer (1) szerint viszont a szteroidot szedô betegeknél csak akkor nôtt a fekély rizikója, ha a kezelés több mint 30 napig tartott, vagy ha az összdózis meghaladta az 1000 mg prednison ekvivalens adagját. Az endoscopia hiányában, a stressz-ulcusok diagnózisa és a vérzések megítélése elég tág, szubjektív határok között mozgott. Ebbôl adódóan, a vérzések elôfordulási aránya is teljesen változó volt (3,4–52,7%) (8). A megelôzés fontos szerepet kapott a kritikusan súlyos betegek ellátásában. Az e célra adott gyógyszerek, hatásmechanizmusuk szerint savtermelésgátlók, savközömbösítôk, illetve pH-semleges nyálkahártyavédôk voltak. A savtermelésgátlók csoportja a H2-receptor antagonistákra (cimetidin, ranitidin, stb.) és az anticholinerg hatású pirenzepinre vonatkozik. Ezek a gyógyszerek két különbözô fajta receptoron keresztül (Histamin2 és Muscarin3) fejtik ki ugyanazt a hatást: csökkentik a gyomorsav szintézisét. Következésképpen a pH emelkedik. Mivel a Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 1998. 3.
263
cimetidin i. v. bolusban adva jelentôs, nemkívánatos mellékhatásokkal rendelkezett (negatív krono- és inotrop hatás, hypotonia), áttértek a folyamatos, infúziós pumpával való adagolásra (6, 10, 20, 29, 32). A savközömbösítôk (antacidumok) a gyomorsavat és az epesavakat is megkötötték, viszont a megfelelô hatás eléréséhez 2–4 óránkénti adagolás és pH monitorozás volt szükséges. Kérdéses volt az optimális pH elérése, a legtöbb szerzô a 3,5–5 közötti értéket javasolta. Veseelégtelen betegeknél alumínium és magnézium felhalmozódás léphetett fel (6, 10, 25, 29, 32). Ekkor jelent meg a sucralfat, egy pH-semleges nyálkahártyavédô szer, amely csökkenti a nyák áteresztôképességét, fokozza a gyomor vérellátását, és indukálja a védô prosztaglandinok szintézisét. Alkalmazása egyszerû (2–4-szer naponta), nem okoz alumínium és magnézium felhalmozódást, és eddig semmilyen mellékhatása nem ismert (6, 10, 25, 29, 32). A szerzôk, akik a különbözô gyógyszerek hatásának összehasonlításával foglalkoztak, eltérô eredményeket közöltek. Abban mindenki egyetértett, hogy a placebo kontrollcsoportokhoz képest, mindegyik gyógyszer (H2 receptor antagonisták, antacidumok, sucralfat) hatásos volt a stressz-ulcus megelôzésére. A mellékhatásokat tekintve, a német és az angol irodalomban a sucralfatot javasolták profilaxisként, mivel megfigyelték, hogy a H2 receptor antagonistákkal vagy az antacidumokkal kezelt betegek körében a nosocomialis pneumonia nagyobb arányban fordult elô, mint a sucralfattal kezelt, vagy a placebós kontrollcsoportokban (5, 7, 12, 14, 15, 16, 29). Az amerikai szerzôk adatai azt mutatták, hogy a pneumonia gyakorisága nem mutatott jelentôs eltérést a különbözôen kezelt betegcsoportok között (18, 19, 20, 21, 22). A pneumonia alapjául a retrograd fertôzési út szolgál: a gyomor afiziológiás, emelkedett pH-ja nem pusztítja el a vastagbél-vékonybélbôl idejutott baktériumokat, melyek a nyelôcsô és a garat érintésével mikroaspirációk következtében fertôzik meg a hörgôket és a tüdôszövetet. A leggyakoribb kórokozók a tipikus bélflórához tartozó Gram negatív baktériumok (Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli, Serratia, Pseudomonas aeruginosa törzsek), illetve a garatban lévô Gram pozitívok (Staphylo-coccus, Streptococcus, Haemophilus influenzae törzsek) (7, 10, 14, 19). Az utóbbi években (1990 után) a stressz-ulcus és az ebbôl eredô vérzések elôfordulási aránya jelentôsen csökkent (1–2%, vagy ez alá) (27, 29, 30). Ennek oka a kritikusan súlyos betegek patofiziológiájának pontosabb megismerése, és ebbôl eredôen jobb kezelése. Bebizonyosodott, hogy a stressz-ulcus a generalizált stresszreakció egyik lokális megnyilvánulása, melynek hátterében a gyomornyálkahártya elégtelen oxigénellátása áll. A hypoxia órákon belül erróziókat, majd fekélyeket okoz. A gyomorfundus gyakrabban érintett, mint az antrum, vagy a duodenum. A hypotonia és a sokk következtében a nyálkahártya ereiben elôször vérbôség keletkezik, vénás stasis, sludge, majd vasospasmus lép fel. A szöveti hypoxia a sejtek ATP csökkentése révén a védekezômechanizmusok gyengüléséhez vezet: csökkent prosztaglandin szintézis, bikarbonát- és nyáktermelés. A legtöbb kritikusan súlyos betegnél a savképzôdés is csökken (ez alól kivétel a szeptikus, égett, koponyasérült, vagy magas koponyaûri nyomással rendelkezô beteg, akinél savtúltengés észlelhetô). A nyálkahártya védtelenné válik a visszadiffundáló H+ ionokkal, pepszinnel és az epesavakkal szemben. A szöveti hypoxia egyrészt az oxigén szabadgyökök, foszfolipáz, proteázok révén sejtnecrosist okoz, másrészt a gyulladásos mediátorok (leukotrienek, thrombocyta aggregációgátló faktor, tumornecrosis faktor a) által a kórképet fenntartja (28, 29). Állatkísérletekben a szteroidokról kiderült, hogy bár gátolják a cytoprotektív 264
Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 1998. 3.
prosztaglandinok szintézisét, az ulcerogen leukotrienek elôállítását is megakadályozzák, illetve gyorsítják az alkohol és a cysteamin indukálta fekély gyógyulását, valószínûleg a granulációs szövet stimulációjával (4, 13). Klinikai megfigyelések alapján a rövid távú adagolás nem növeli a vérzés veszélyét, hanem ellenkezôleg, csökkenti. Ez a szteroidok membránstabilizáló hatásának tulajdonítható (26). A fekély és a vérzés csak azoknál a betegeknél fordult elô sûrûbben, mint a kontrollcsoportban, akik ugyanakkor nonszteroid gyulladáscsökkentôket is kaptak (11, 17). Ezeknek a gyógyszereknek a toxikus hatása a nyálkahártya nekrotizálásában, illetve a nyák és a bikarbonát-termelés csökkentésében nyilvánul meg. Pontosították a kórkép jellemzôit is. ,,Klinikailag jelentôs vérzésnek” számít, ha a betegnél haematemesist, vagy savhematinos gyomortartalmat észlelnek, illetve melaenája van; a következményes hemoglobincsökkenés több mint 2 E vörösvértest koncentrátum transzfúzióját teszi szükségessé 24 óra alatt. Az endoszkópia széles körû elterjedése hozzásegítette a klinikusokat a stressz-ulcus könnyebb diagnózisához (29, 30, 32). A rizikótényezôket is újraértékelik. 1995-ben Schepp a Tryba-által összeállított rizikócsoportokkal szemben csak a – 4 napon túli gépi lélegeztetést és – a coagulopathiát (50.000/µl alatti thrombocytaszám, vagy a PTI kétszeres megnyúlása) tartja veszélyesnek a stressz-ulcus elôfordulására. A koponyasérültekrôl, égettekrôl, szeptikus és többszervi elégtelenségben szenvedô betegekrôl nincs elég adat, ezért ôket profilaxisban kell részesíteni (29). A gyermekeknél ugyanezek a tényezôk szerepelnek (33). Simmons traumás betegeket vizsgálva állított össze három rizikócsoportot (30): I. csoport – magas rizikó, profilaxis szükséges: – ISS > 16 – nyaki gerincvelôsérültek – szervelégtelenségben szenvedôk – súlyos fertôzéses szövôdmény esetében – magas életkor II. csoport – közepes rizikó, profilaxis javasolt: – ISS 10–16 – koponyasérültek – égett betegek III. csoport – alacsony rizikó, profilaxis valószínûleg nem szükséges: – ISS < 10.
Miközben a német és az angol orvosok a sucralfatot ajánlják, az amerikai kollégák kitartanak a H2 receptor antagonisták és az antacidumok mellett, a sucralfatot csak akkor használva, ha az elôzô két gyógyszer nem hozza meg a kívánt eredményt (29, 32). Elmondhatjuk tehát, hogy ma a stressz-ulcus megelôzésében az általános intenzív ellátásnak nagyobb szerepe van, mint a specifikus, gyomorra ható gyógyszereknek. Törekedni kell: – a sokk és a hypotonia megszüntetésére (gyors sokktalanítás) és a megfelelô artériás középnyomás elérésére és fenntartására – az alacsony szívperctérfogat javítására – az optimális lélegeztetésre
Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 1998. 3.
265
– a kielégítô fájdalomcsillapításra és szedálásra (26, 27, 29). A terápia célja a gyomornyálkahártya megfelelô perfúziójának és oxigenizációjának biztosítása. Az enterális táplálással kapcsolatban a tapasztalat a következô: a nasogastricus szondán keresztül táplált betegeknél csökkent a vérzés veszélye, viszont a pH és a gyomor ûrtartalmának emelkedése a pneumonia elôfordulását növeli (23). A jejunális szonda használatakor az arányok megfordulnak (19). A sokk terápiájában a pozitív inotrop szerek (noradrenalin, dopamin, dobutamin) mellett vasodilatatorok adásával is kísérleteznek. Az a adrenerg antagonista clonidin leleplezi a hypovolaemiát, amely a kompenzáló vasoconstrictio miatt nem észlelhetô (26). Állatkísérletekben megfigyelték, hogy haemorrhagiás sokkban a captopril (angiotensin-convertase-enzim inhibitor) csökkenti a stressz-ulcus elôfordulását és a szisztémás acidózist, növeli a vérátáramlást a splanchnicus régióban. A szív perctérfogatát nem, de az artériás középnyomást (csökkenti) és a szívfrekvenciát (növeli) negatívan befolyásolja (24). Relatíve új gyógyszercsoportnak számít a protonpumpa-gátló omeprazol és pantoprazol. A gyomorsavtermelést csökkentô hatásuk hosszabb, mint a H2 receptor antagonistáké, de szintén folyamatos i. v. adagolást igényelnek. Jelenleg csak az omeprazol áll rendelkezésre injekció formájában (29). Nincs adat az irodalomban arra nézve, hogy a pneumonia veszélyét emelik-e. Egy retrospektív tanulmány keretében vizsgáltuk a stressz és a szteroid terápia által okozott ulcus elôfordulási arányát osztályunkon. 1992 májusa és 1997 áprilisa között 1800 beteget kezeltünk, ebbôl 465 (26%) volt koponyasérült, 189 (10%) gerincsérült. A második csoportból 50 beteg (26%) a NASCIS II protokoll szerint szteroid terápiában részesült. A koponya- és gerincsérültek egyötöde (131) egyben polytraumatizált is volt. Az elôzôekben vázolt terápiás elvek szerint betegeink közül – 197 (30%) inotrop kezelésben (Dopaminnal, Dobutaminnal és/vagy Noradrenalinnal) – 483 (74%) gépi lélegeztetésben – 385 (59%) szedálásban (opiátokkal és Midazolammal) – 348 (53%) korai enterális táplálásban – 389 (60%) ulcusprofilaxisban (Sucralfattal) részesült. 2 májcirózisból eredô coagulopathiás és koponyasérült betegnél (0,3%) fordult elô erozív gastritis, melyet endoszkópiás vizsgálattal is megerôsítettünk. Eredményeink alátámasztják az irodalomban közölt adatokat. A stressz és a rövid távú szteroid terápia által okozott ulcus elôfordulási aránya rendkívül alacsony a traumás betegek körében, annak ellenére, hogy a koponya- és a magas gerincvelôi harántsérülések fokozott rizikót jelentenek a kórkép kialakulására. Egyre inkább nyilvánvaló, hogy a rizikófaktoroknak (4 napon túli gépi lélegeztetés, coagulopathia) nagyobb jelentôsége van a sztressz-ulcus kialakulásában, mint a gyomorspecifikus profilaxis hiányának. Ha az általános intenzív terápiával a gyomornyálkahártya optimális vér- és oxigénellátását biztosítani lehet, és a további tanulmányok bebizonyítják, hogy a szteroidok és az oxigén szabadgyök fogók a stressz-ulcus morbiditását és mortalitását csökkentik, a profilaxist a múlt részének lehet tekinteni.
266
Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 1998. 3.
I RODALOM 1. Harold O. Conn et al.: Nonassociation of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer. The New England Journal of Medicine Vol. 294 No. 9:473–79, 1976. – 2. Julio Messer et al.: Assotiation of adrenocorticosteroid therapy and peptic-ulcer disease. The New England Journal of Medicine Vol. 301 No. 1:21–24, 1982. – 3. Howard M. Spiro: Is the steroid ulcer a mith? The New England Journal of Medicine Vol. 309 No. 1:45–47, 1983. – 4. S. Szabó et al.: Role of the Adrenal Cortex in Gastric Mucosal Protection by Prostaglandins, Sulfhydryls, and Cimetidine in the Rat. Gastroenterology 85:1384–90, 1983. – 5. W. Graninger und Mitarb.: Infektionen und Stressulcusprophylaxe. Sonderdruck aus Wiener Klinischer Wochenschrift 99 Heft 7, 1987. – 6. A. N. Laggner und Mitarb.: Stressulcusoprophylaxe auf einer Intensivstation. Sonderdruck aus Wiener Klinischer Wochenschrift 99 Heft 7, 1987. – 7. K. Lenz und Mitarb.: Stressulcusprophylaxe-Nebenwirkungen, Arzneimittelinteraktionen. Sonderdruck aus Wiener Klinischer Wochenschrift 99 Heft 7, 1987. – 8. Richard B. Brown et al.: Prospective study of clinical bleeding in intensive care. Crit. Care Med. Vol. 16 No. 12:1171– 76, 1988. – 9. Jacques Lacroix et al.: Prophylaxis of upper gastrointestinal bleeding in intensive care units: A metaanalysis. Crit. Care Med. Vol. 17 No. 9:862–69, 1989. – 10. Michael Tryba: Side Effects of Stress Bleeding Prophylaxis. The Amer. Journal of Med. Vol. 86:85–93., 1989. – 11. S. Levi et al.: Inhibitory effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on mucosal cell proliferation associated with gastric ulcer healing. The Lancet Vol. 336:840–43, 1990. – 12. Jane M., Edlestone et al.: A comparison of the frequency of stress ulceration and secondary pneumonia in sucralfate – or ranitidine – treated intensive care unit patients. Crit. Care Med. Vol. 19 No. 12:1491–96, 1991. – 13. S. Szabó et al.: Effect of a new class of steroids on healing of experimental chronic duodenal ulcers. 1991. – 14. Michael Tryba: The Gastropulmonary Route of Infection – Fact or Fiction? The Amer. Journal of Med. Vol. 91:2A–135–146, 1991. – 15. Michael Tryba: Sucralfate versus antacids or H2antagonists for stress ulcer prophylaxis: a meta-analysis on efficacy and pneumonia rate. Crit. Care Med. Vol. 17 No. 7:942–49, 1991. – 16. Nitin M. Apte et al.: Gastric colonisation and pneumonia in intubated critically ill patients receiving stress ulcer prophylaxis: A randomized, controlled trial. Crit. Care Med. Vol. 20 No. 5:590–93, 1992. – 17. M. Guslandi et al.: Steroid ulcers: a myth revisited. BMJ Vol. 304:655–56, 1992. – 18. William G., Cioffi et al.: Comparison of acid neutralising and non-acid neutralising stress ulcer prophylaxis in thermally injured patients. The Journal of Trauma Vol. 36 No. 4:541–47, 1993. – 19. Timothy C. Fabian et al.: Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients. Arch. Surg. Vol. 128:185–92, 1993. – 20. Louis F., Martin et al.: Continuous intravenous cimetidine decreases stress-related upper gastrointestinal hemorrhage without promoting pneumonia. Crit. Care Med. Vol. 21 No 1:19–30, 1993. – 21. Patrick Ryan et al.: Nosocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate Arch Surg. Vol. 128:1353–57, 1993. – 22. Daniel P., Schuster: Stress ulcer prophylaxis: In whorn? With what? Crit. Care Med. Jan 4–6. 1993. – 23. Michael Tryba: Pneumonia due to Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine: A Necessary Consequence? Arch. Surg. Vol. 128:1078–79, 1993. – 24. Joseph J., Cullen et al.: Captopril decreases stress ulceration without affecting gastric perfusion during canine hemorrhagic shock. The Journal of Trauma Vol. 37 No. 1:43–49, 1994. – 25. Michael Tryba et al.: Plasma aluminium concentrations in long-term mechanically ventilated patients receiving stress ulcer prophylaxis with sucralfate. Crit. Care Med. Vol. 22 No. 11:1769–73, 1994. – 26. Michael Tryba: Stress ulcer prophylaxis: quo vadis? Intensive Care Medicine Vol. 20:311–13, 1994. – 27. D. F. Zandstra et al.: The virtual absence of stress-ulceration related bleeding in ICU patients receiving prolonged mechanical ventilation without any prophylaxis. Intensive Care Medicine Vol. 20:335–40, 1994. – 28. Farhas Navab: Stress Ulcer: Is Routine Prophylaxis Necessary? Gastroenterology Vol. 90 No. 5:708–12, 1995. – 29. W. Schepp: Stressulcusprophylaxe 1995., Dtsch. med. Wsch. 120:573–79, 1995. – 30. Richard K., Simmons: A Risk Analysis of Stress Ulceration after Trauma. The Journal of Trauma Vol. 39 No. 2:289–94. – 31. Tamir Ben-Menachern et al.: Prophylaxis for stress-related gastrointestinal hemorrhage: A cost effectiveness analysis. Crit. Care Med. Vol. 24 No. 2:338–45, 1996. – 32. Jimmi Hatton et al.: A Stepvise Protocol for Stress Ulcer Prophylaxis in the Neurosurgical Intensive Care Unit. Surg. Neurol. Vol. 46:493–99, 1996. – 33. H. Kentrup und Mitarb.: Antazida zur postoperativen Stressulkusprophylaxe bei Säuglingen: Studie zur Dosisfindung. Klin. Padiatr. Vol. 208:14–16, 1996.
Dr. Popa Nikolett Országos Traumatológiai Intézet 1081 Budapest, Fiumei út 17.
Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 1998. 3.
267
