A renin-angiotenzinaldoszteron. rendszer

A renin-angiotenzinaldoszteron rendszer és klinikai vizsgálata

Stratégiai partner a laboratóriumi diagnosztikában! 2013

RAAS

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer és működése

A hipertónia gyakorisága nagyon magas Európában. Számos mechanizmus vezethet magas vérnyomáshoz, melynek okai között a renin-angiotenzin rendszer nem megfelelő működése központi szerepet játszik 1.

Az endokrin rendszer A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer komponensei

A renin az aszpartil-proteináz családba tartozó enzim, melyet számos sejt termel a szervezetben, de főként a vese juxtaglomerularis apparátusában szintetizálódik pre-proprotein formájában. A prorenin 340 aminosavból épül fel. N-terminális 43 aminosavból álló proszegmentumának leválásával alakul ki az aktív renin. Az aktív enzim N-terminális és C-terminális fele hasonló, ezért dupla-domén enzimnek nevezik2. Metabolizációja glikozilálódás után történik. Az M6P receptor3,4,5,6,7 felveszi, a sejt belsejébe juttatja, ahol rövid időn belül lebomlik [ld. „A lokális (szöveti) RAS komponensei”]. Az angiotenzinogén a renin egyetlen ismert szubsztrátja. A fehérjék szerpin szupercsaládjának tagja, génje a renin génhez közel, az 1. kromoszóma rövid karján helyezkedik el8. A gén 5’ promoter regiójának konszenzus szekvenciái glukokortikoidok, ösztrogének és citokinek kontrollja alatt állnak9,10. A szintetizálódott fehérje 485 aminosavból tevődik össze, melynek 33 aminosavból álló proszegmentuma közvetlenül a molekula szekréciója után lehasad. A proszegmentumot követő 10 aminosav az angiotenzin I (ANG I), mely a renin hatására válik le a molekuláról. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy dipeptidil-karboxil-cink-metalloproteináz11. Egyik fő szubsztrátja az ANG I, melynek két C-terminalis aminosavját leszakítva keletkezik a biológiailag aktív angiotenzin II. Az ACE nagyobb a reninnél, 1306 aminosav alkotja (ez a szomatikus ACE). Ugyanaz a gén a hímivarsejtekben egy rövidebb ACE molekula szintézisét indítja, ez az izoforma a testicularis (vagy germinalis) tACE. Az angiotenzinek közül a legjelentősebb az angiotenzin I-ből (ANG I) képződő oktapeptid, az angiotenzin II (ANG II), de ezen kívül több biológiailag aktív peptid is keletkezik, más enzimek - ACE2 és különböző endopeptidázok - hatására.

ANG I ANG II ANG III ANG IV

ANG (1-7) 1. ábra: angiotenzin (ANG) peptidek Az ANG II (és a többi aktív fragmentum) hatását az angiotenzin receptorokon keresztül fejti ki. A fő szignálmechanizmus az AT1 receptor aktiválódásával indul (a foszfolipáz C Gq-protein mediálta aktivációjával12). A többi receptor (AT2, AT4) aktiválódása több ponton ellentétes hatást eredményez. 3

RAAS

Az aldoszteron (4-pregnén-11β,21-diol-3,8,20-trion) a mellékvesekéreg zona glomerulosájában termelődő fő mineralokortikoid hormon. Szintézisében résztvevő enzimek az 1. táblázatban találhatók. 1. táblázat: A szteroid szintézisben szerepet játszó enzimek és génjeik Enzim neve

Génje

Sejten belüli lokalizációja

Koleszterin-oldallánc hasító enzim (SCC, dezmoláz)

CYP11A1

mitokondrium belső membránja

3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz

3β-HSD II

sima felszínű endoplazmatikus retikulum

21-hidroxiláz

CYP21A2

sima felszínű endoplazmatikus retikulum

11β-hidroxiláz

CYP11B1

mitokondrium belső membránja

Aldoszteron szintáz

CYP11B2

mitokondrium belső membránja

17α-hidroxiláz/17,20-liáz*

CYP17

sima felszínű endoplazmatikus retikulum

*: glukokortikoid/androgén szintézishez szükséges enzim

Az aldoszteron szintézis lépéseit a 2. ábra mutatja. A mellékvesekéreg zona glomerulosájában nincs jelen a glukokortikoid szintézishez szükséges 17αhidroxiláz/ 17,20-liáz (CYP17), a zona reticularisból pedig hiányzik az aldoszteron szintáz (CYP11B2), így az előbbi az aldoszteron szintézis, az utóbbi a glukokortikoid szintézis fő színhelye. Az aldoszteron májban történő metabolizmusában a vezető szerepet az 5β-reduktáz és a 3α-HSD (3α-hidroxiszteroid-dehidrogenáz) játssza, melyek hatására keletkező 3α,5β-tetrahidro-aldoszteron a hormon metabolitjainak 30-40%-át teszi ki13. Ez a hormon-derivátum 3-keto pozícióban glukuroniddal konjugálódik, s az így létrejövő tetrahidro-aldoszteron-glukuronid alkotja a vizeletbe ürülő aldoszteron származékok zömét14. A másik jelentős molekula a vizeletben a közvetlenül az intakt hormonból keletkező aldoszteron-18-glukuronid, melyből savas hidrolízissel és az azt követő apoláros oldószeres extrakcióval az aldoszteron kinyerhető15. Ez a molekula a hormon metabolitjainak kb. 10 %-át képezi.

4

RAAS

2. ábra: az aldoszteron szintézise

koleszterin

H

H H

H

HO

SCC (CYP11A1)

pregnenolon CYP17

17OH pregnenolon

CYP17

3β -hidroxiszteroid -dehidrogenáz (3β HSD II)

progeszteron

CYP17

17OH progeszteron

DHEA

3β HSD II CYP17

21-hidroxiláz (CYP21A2)

androszténdion

CYP21A2

11-dezoxikortikoszteron (DOC) 11-dezoxikortizol

O

kortikoszteron HO

O

11β -hidroxiláz (CYP11B1)

CYP11B1

kortizol

H H

OH

H

aldoszteron szintáz (CYP11B2)

aldoszteron

5

RAAS

Az endokrin RAAS komponenseinek hatásai A renin hatására a máj által termelt angiotenzinogénből ANG I, majd abból ACE közreműködésével ANGII keletkezik, melynek az AT1 receptorokon keresztül megnyilvánuló fő endokrin hatásai16: (1) vasoconstrictio következményes vérnyomás emelkedéssel és a vesék vérátáramlásának csökkenésével, (2) noradrenalin és adrenalin felszabadítása a mellékvese velőből (3) a szimpatikus idegrendszer aktiválása (fokozódott centralis szimpatikus tónus, a szimpatikus idegvégződésekből a noradrenalin kiáramlása) (4) a vasopresszin felszabadulás elősegítése (5) az aldoszteron szekréció fokozása. Az aldoszteron klasszikus feladata az extracelluláris volumenszabályozás és a kálium homeosztázis kontrollja21. Ezt a hatást az epithelium sejtek citoszoljában található mineralokortikoid receptorokon (MR) keresztül fejti ki, főként a vesék gyűjtőcsatornáin. A glukokortikoidok és a mineralokortikoidok azonos arányban kötődnek a mineralokortikoid receptorhoz. A receptor mineralokortikoid specificitását az adja, hogy sok szövetben jelen van a glukokortikoidokat degradáló 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11β-HSD) enzim, mely megakadályozza, hogy a glukokortikoidok hozzáférjenek a receptorhoz.

Az endokrin RAAS szabályozása 3. ábra: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szabályozása

K+

zona glomerulosa

A II + A III Vérnyomás

A II

ACE

ALDOSZTERON

AI

RENIN

Na+ K+ Vér tf.

juxtaglomeruláris sejtek mascula densa

Angiotenzinogén vese

6

glomerulus

RBF Na+ K+

RAAS

A RAAS működésének sebesség meghatározó tényezője a vesék juxtraglomerularis apparátusából történő renin szekréció, melynek szabályozásában nagy szerepet kapnak a macula densa kemoreceptorai (a distalis kanyarulatos csatorna folyadék Na+ és Cl− koncentrációjának érzékelése), a juxtraglomerularis sejtek baroreceptorai (renalis arteriolaris nyomás érzékelése) valamint a szimpatikus tónus (testhelyzet változtatás)151,152. Ha a tubulusokban lévő folyadék Na+ koncentrációja vagy a perfúziós nyomás alacsony (vérzés, arteria renalis stenosis, dehidráció, sóvesztés), a renin felszabadulás nő, míg fokozott sóbevitel, valamint vérnyomás-növekedés hatására gátlódik. A renin aktivitás növekedése az ANG II (és III531) termelődésén keresztül emelve az aldoszteron szintet sóretencióhoz, volumennövekedéshez vezet, mely gátolja a renin elválasztást (negatív feedback). (Vasoconstrictor szerepe az ANG III-nak nincs. A belőle keletkező ANG IV pedig inkább értágító hatású22.) A szérum K+ szint a mellékvesekéreg aldoszteron szekréciójának változtatásán keresztül (ld. alább) hat a renin elválasztásra: hypokalaemia fokozza, hyperkalaemia csökkenti azt. Noradrenalin fokozza, β-blokkolók csökkentik a renin felszabadulást, ugyanakkor az α-blokkolók hatása minimális. Prosztaglandinok is modulálják a renin szekréció szabályozását, indomethacinnal a renin felszabadulás gátolható. Az aldoszteron elválasztás fő stimulálói az ANG II és a K+ (az ACTH csak kevéssé hat rá). Ez a két paraméter az aldoszteron képződést a CYP11B2 expresszió fokozásán keresztül növeli. Az aldoszteron szint már a szérum kálium koncentráció 0,1-0,5 mmol/l-rel történő változására reagál. Jelentősen függ a szérum kálium szinttől az aldoszteron termelő sejtek ANG II érzékenysége is, a hyperkalaemia jelentősen fokozza az oktapeptid hatását . Magas sótartalmú étrend fokozza ANG II-re a renalis és perifériás erek érzékenységét és csökkenti a mellékvese reagáló képességét. Só megvonás ellentétes hatást vált ki. Az akut bolusban adott ACTH főként a szteroidogenezis korai lépéseinek stimulálásával fokozza az aldoszteron elválasztást, de annak vérszintje nem emelkedik magasabbra az alapérték 10-20%-ánál153. Az ACTH az aldoszteron szintáz termelődését, aktivitását nem befolyásolja. Krónikus, folytonos ACTH stimuláció nincs hatással az aldoszteron termelődésre, gátolhatja is azt, feltehetőleg receptor down-reguláció miatt. Heparin, szomatosztatin, dopamin155, atrialis natriuretikus peptid158 közvetlenül gátolja az aldoszteron szintézist.

A lokális (szöveti) RAS Minden RAS komponensekhez köthető jelenség nem magyarázható meg a rendszer klasszikus endokrin funkcióival. Egyre több adat, bizonyíték lát napvilágot a helyi/szöveti rendszer különbözőségeiről, hatásairól. Az eltérő hatásokat közvetítő angiotenzin receptoroknak (AT1, AT2, AT4), az érintett jelátviteli utak sokféleségének elemzése33-40, a csonka angiotenzin peptidek [ANG IV, ANG (1-7)] tanulmányozása41-45, az ANG II képződés alternatív útjainak megismerése46-49 számos élettani és kórtani jelenség megértését segítette. A helyi RAS eltérő hatásokat fejt ki a különböző szervekben. Néhány szövetben működése függetlennek tűnik a szisztémás rendszerétől: pl. nephrectomiát követően (plazma ANGII képződés megszűnésével) a lokális RAS up-regulációja vagy változatlan működése figyelhető meg a mellékvesékben és az agyban32. A rendszer bizonyos elemei ellentétes hatást fejtenek ki [pl. AT4, ANG(1-7)], ami a reguláció modulációjához járul hozzá. Úgy tűnik, a plazma RAS az „akutan válaszoló egység”, míg a szöveti ANG II képződés a szubakut és a krónikus folyamatokért felel, és a két rendszer integrált, egymás hatásait kiegészíti32. Bizonyítékok láttak napvilágot, hogy mineralokotikoidok is termelődnek extraadrenalisan (központi idegrendszerben534; a szívben és perifériás erekben is felmerült ennek lehetősége532,533, de az adatok ellentmondóak). Az aldoszteron számos nem klasszikus hatása vált ismerté: több kollagén gén, szöveti növekedési faktorokat kontrolláló gén (pl. TGFβ), PAI-1 (plazminogén aktivátor inhibítor-1), inflammációt mediáló gének expresszálása, melynek következménye microangiopathia, nekrózis, fibrosis. Az aldoszteron a szívizomzatra közvetlenül hatva (kollagén szintézis, szöveti gyulladásos mechanizmusok indukciója) a vérnyomástól függetlenül is fokozza a bal kamra hypertrophiáját. A szívizom károsodás mellett a stroke is gyakoribb a primer aldoszteronizmusos csoportban532-534 az esszenciális hipertóniásokkal összevetve. Mineralokortikoid receptor antagonisták (spironolactone, eplerenone) 30%-kal csökkentették a morbiditást és mortalitást a súlyos szívelégtelenségben szenvedő páciensek között azokhoz képest, akik csak a szokásos kezelésben (ACE inhibitor, digoxin, furosemid) részesültek532-534. 7

RAAS

A lokális (szöveti) RAS komponensei32 (2. táblázat) Név

Lokalizáció

Prorenin

mRNS: egér agyban50-57, ovarium58,-61, here51,56,62-65, prosztata66, subcutan bőrszövet67, belek68, macrophagok /monocyták69 ; lép51, zsírszövet70,71 fehérje: szív72, hypothalamus, agyalapi mirigy, tobozmirigy (egér73, patkány74, sertés75) neuroblastoma sejtekben76, macrophagok/monocyták69, zsírszövet78-80, hízósejtek81

Renin

Prorenin / renin kötő-fehérjék és receptorok

exon 1A renin (csonka renin)

mRNS: szív232-234

Mannóz-6-foszfát receptor (M6P)7,238-240

Szív myocytáin235, erek endotheljén236

M6P-független Szív myocytáin4,227 227 prorenin kötő fehérje

Angiotenzinek

Renin-kötő fehérje (RnBP)

Vesében232-234

Specifikus humán renin-kötő receptor241

Receptor mRNS: szív, agy, placenta; alacsonyabb szintű expresszió: vese (mesangium), vese-, uterus-, szíverek subendotheliuma, máj4,241

Angiotenzinogén

mRNS: szív244-248, erek245,249, periadventitialis zsírsejtek250,251, agy253-257, kisagy258, hypothalamus, agytörzs245,256,259, ovarium257,260, uterus decidua spirális artériáinak simaizomjában536, here244, mellékhere537, gyomor, mesenterium, colon, lép249, zsírszövet70, periatrialis és periaorticus barna zsírsejtek250,251

Angiotenzin I (ANG I)

Peptid: szív (nagyobb koncentrációban, mint a plazmában)238,263; agykéreg, hypothalamus, agyalapi mirigy, coliculus suoerior, agyörzs, amygdala, kisagy, hippocampus, bulbus olfactorius264; ovarium265, follicularis folyadék266,267, uterus268, mellékhere269,270, bőr271, gyomor simaizom272, interscapularis barna zsírszövet71, differenciálatlan praeadipocyták, éretlen adipocyták78

Angiotenzin II (ANG II)

ANG (1-7)

8

Az agyban a supraopticus és a paraventricularis magban278

Non-proteolitikus aktiváció: két kulcs-szegmentje („gate” és „handle”82) közül a „handle” régióval kapcsolódó specifikus binding proteinek konformáció-változást indukálnak, így a prorenin non-proteolitikusan aktiválódik83. Szerepe a diagnosztikában: diabéteszes mikroér-komplikációk jelzője84-86, Wilms tumor markere87 cDNS, mRNS: helyi renin képződés lehetőségét támasztja alá; fehérje: non-specifikus uptake révén226-228 vagy specifikus kötőhelyek, receptorok segítségével is bejuthat a szövetbe229,230 A hízósejtekben renin szintézis folyik, mely figyelembe véve a mastocyták magas chymase tartalmát, a szisztematikus RAS-tól független ANG II képződést tesz lehetővé231. FSH stimulálja a renin mRNA expressziót az ovariumokban

RAAS

Megjegyzés

Kation független, közvetlenül G-proteinekhez kapcsolt receptor230,235. Csak a glikozilált prorenint ill. renint veszi fel, de nemcsak ezeket a molekulákat, hanem számos egyéb, M6P csoportot tartalmazó fehérjét (pl. IGF-II-t230) is. Internalizáció után ezek a molekulák gyorsan metabolizálódnak, így a receptor clearance funkciót lát el3-7. A prorenint a sejt belsejébe juttatja4,227 Renin inhibitor234, azonos az N-acil-D-Glukózamin-2-epimerázzal235,236. Mivel génhiányos egerekben nem találtak a RAS aktivitásban, vérnyomásban változást, élettani szerepe minimális lehet237 Mind a prorenint, mind a renint köti. Funkciója kettős: (1) az angiotenzin II generációtól független MAP és ERK kinázokat aktiválja, (2) a receptorhoz kötött renin révén fokozza a sejtfelszínen az angiotenzin I generációt4,241. A renin receptorhoz kötődése sem internalizációval, sem degradációval nem jár242,535 Génje (ATP6AP2) az X kromoszómán található, melynek mutációja X-hez kötött mentális retardáció-epilepszia szindróma. Ennek alapján feltételezhető, hogy ez a receptor nemcsak a RAS aktivitásának regulációjában, de az agy fejlődésében is jelentős243. mRNS: helyi angiotenzinogén képződés lehetőségét támasztja alá

Az ANG I-nek >90%-a, az ANG II-nek >75%-a szintetizálódik lokálisan a szívben273 A vér-agy gát és a vér-liquor gát átjárhatatlan az ANG II számára274-276. A proliferáló endometriumban az ANG II szintje ciklikusan változik: a proliferatív fázisban a glandularis epitheliumban és stromában, a szekretoros fázisban az endometrium spirális artériái körüli perivascularis stroma sejtekben mutatható ki277. Számos ACE-független enzim hatására (pl. az atrialis natriuretikus faktorok és bradykinin metabolizmusában szerepet játszó neprylisin45) keletkezik ANG I-ből41. Élettani hatásai sok ponton ellentétesek az ANG II-jével42,43,279,280. Az agytörzsben a legfőbb angiotenzin metabolit281. A hypothalamo-neurohypophysealis rendszerben az AVP felszabadulást serkentő hatása az ANG II-jével megegyezik282,283

9

RAAS

A lokális (szöveti) RAS komponensei32 (a 2. táblázat folytatása) Név Angio-tenzin konvertáló enzim

Egyéb, ANG II képződés-ben szerepet játszó enzimek

Lokalizáció (szomatikus) ACE

mRNS: szív248,284,287; agy, plexus chorioideus, putamen, hippocampus, kisagy, agytörzs288 tobozmirigy252; vékonybelek289-291, monocyták292, subcutan és extraperitonealis zsírszövet293. Fehérje/enzimaktivitás: immunhisztokémiával a szív ereiben és az endocardiumban294, infarktust követően a viabilis cardiomyocytákban295; az erekben296, endothel sejtek felszínén297, az adventitiában296,298, patológiás folyamatok (neointima képződés) esetén a vascularis simaizmokban299 mutattak ki ACE-t; az agyban a plexus chorioideusban, erekben, a lamina terminalisban, a thalamusban, hypothalamusban, basalis ganglionokban, az agyalapi mirigy hátsó lebenyében300-303 volt észlelhető, ahol a synaptosomalis frakcióban a reninnel együtt lokalizákódott304; jelentős mennyiségben fordul elő az ovariumokban305, ahol a germinalis epitheliumban, sárgatestek tokjában, a follikulusokban306 helyezkedik el; a mellékhere ereiben307, a seminalis plazmában307-311, a hyperplasiás prosztatában311-313; a subcutan bőrszövetben314; vékonybél erekben (elsősorban az endothelben), a microvillusok kefeszegélyében315; a preadipocytákban78.

ACE II

Expressziója kifejezett a szíverekben és a vese- tubulusok epitheliumában318-322, de jelentős mennyiségben található a tüdők és a vékonybelek epitheliumában is323.

tACE

A tACE a germinalis sejtekben termelődik és jelen van az érett spermiumokban is329

Chymase

A szívben47,48,346, érfalban46, hízósejtekben47,337, agyban338

Tonin, cathepsin G, A neutrophil granulocytákban a cathepsin G-nek343,344. Az agyban a szöveti toninnak345, a cathepsin G-nek343 és a tPA-nak338 lehet szerepe az ACE plazminogén független ANG II képzésben. aktivátor (tPA)

10

Az ANG I-en és a bradykininen kívül több peptidet is bont. Ilyen az N-acetil-szeril-aszparagil-lizil-prolin (Ac-SDKP) hemopoetikus faktor316, így az ACE-inhibitorok hatásossága lemérhető az Ac-SDKP szintjének emelkedésével317.

RAAS

Megjegyzés

Katalitikus centruma mintegy 42%-ban egyezik a szomatikus ACE ezen részével. Az ANG II-ből ANG (1-7)-t szintetizál, az ANG I-t ANG (1-9) molekulává alakítja [mely utóbbiból az ACE ANG (1-7)-t szabadít fel]324,325. Ugyancsak bontja a dez-Arg(9)-bradykinint (a bradikinint viszont nem) és érzéketlen az ACE-gátlókra322,324,325. Szerepet játszik a szív fejlődésében és működésének regulációjában294. Véd a SARS-CoV és más ágensek okozta tüdőkárosodás ellen326-328. Az ACE testicularis izoenzimje, katalitikus szempontból hasonló a szomatikus ACE-hez, de annál rövidebb: a tACE 732, az ACE 1 306 aminosavból áll538. Az N-terminalis és C-terminalis végük különbözik, a szomatikus molekula teljes egészében tartalmazza a tACE-t336. A transzkripció iniciációs helye más a tACE esetén331-334. Regulációja szövetspecifikus: szisztémásan adott ANG II csökkenti az ACE mRNS szintet, ugyanakkor csak a pulmonaris ACE aktivitásán látszik ez meg, a tACE aktivitás változása elhanyagolható – feltehetőleg az mRNS és/vagy a protein különböző fél-élettartama miatt335. A hízósejtekben renin szintézis is folyik, mely figyelembe véve a mastocyták magas chymase tartalmát, a szisztematikus RAS-tól független ANG II képződést tesz lehetővé81. A bőr bővelkedik hízósejtekben, mely lehetőséget ad az ACE független ANG II képződésre. A szívben főként patológiás folyamatok esetén (hipertrófia339, szívelégtelenség49) észlelhető. A chymase-függő ANG II generációnak nagy jelentőséget tulajdonítanak a véna graft betegség kórfolyamataiban340, az inzulin rezisztens diabéteszes betegek egy részében kialakuló ACE-inhibitor hatástalanság etio-patológiájában341,342. A cathepsin G az angiotenzinogénből is képes ANG II-t generálni346.

11

RAAS 12

A lokális (szöveti) RAS komponensei32 (a 2. táblázat folytatása) Név Angio-tenzin receptorok

Lokalizáció AT1

Cardiomyocytákban347-351, erekben39,352,353, agyban354-358, középagyban, hídban, gerincvelőben, kisagyban359, ovariumokban, petevezetékben360, herékben361-363, primer spermatogoniumokban363, prosztatában364, monocytákban365, preadipocytákban366

AT2

A fetalis szövetekben ez a receptor található nagyobb arányban539. Felnőttekben kórfolyamatokban válik kifejezetté az expressziója368-370. Cardiomyocytákban347-351, erekben39,352,353, agyban354-358,371 (323, 662, 717-720) , kisagyban359, ovariumokban, petevezetékben360, intestinalis epitheliumban372

AT4

Szívben, vesékben, erek simaizmában, mellékvesében, colonban, prosztatában, több agyrégióban40,379-382.

Mas

Agy384,385

Az ANG II fő hatásait (vasoconstrictio, catecholamin liberatio a mellékvese velőből, a szimpatikus idegrendszer aktivitásának fokozása, a vazopresszin felszabadulás elősegítése, az aldoszteron szint emelése) ezen a receptoron keresztül fejti ki16. Ugyancsak AT1 receptorokon keresztül megnyilvánuló hatás a központi idegrendszeri hatások, az ACTH felszabadítás a hypophysis elülső lebenyéből, a placentára, ovariumokra gyakorolt hatás, az 1. típusú plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) aktivációja17,18; a szív, az érfali simaizmok, a vesék növekedésének módosítása19,20. Praeeclampsiás terhesekben AT1 receptort aktiváló autoantitestek termelődését mutatták ki367.

RAAS

Megjegyzés

Hatása nem teljesen tisztázott373,374. Több ponton antagonizálja a az AT1-közvetítette jelenségeket367,375-378, így a sejtek proliferációját 35,39. Az AT2 közvetlenül képes AT1-hez kötődni, s az így kialakult heterodimer gátolja az AT1 szignált375.

Az ANG IV-t kötő41,379,380,382 receptorról bebizonyosodott, hogy más bioaktív ligandja is van: LVV-hemorphin 7383. A protoonkogén Mas receptorról feltételezték, hogy ANG receptorként működik385. Az ANG (1-7) receptora88. Bebizonyosodott, hogy a Mas és AT1 között interakció alakulhat ki386. A Mas és AT1 heterooligomerizációja az AT1 mediálta ANG II hatást gátolja261.

13

RAAS

A lokális (szöveti) RAS hatásai32 (3. táblázat) Szerv

Hatás

Megjegyzés

Szív

Inotrop hatás

ANG II direkt hatás: intracelluláris kalcium influx387,388. ANG II indirekt hatása: a szimpatikus idegrendszer aktivációja.

Hipertrófizáló hatás

Kezdetben adaptív válasz a myocardiumot ért stresszre, mely később kórfolyamatok elindítója lesz389. A mechanikai nyújtás indukálja az ANG II képződést390,391, stimulálja a helyi RAS-t287,392,393. A folyamatban mind az AT1394 mind az AT2370 receptor szerpet játszik. Ez a hatás független az ANG II vérnyomásemelő hatásától, számos jelátviteli rendszer aktiválását (tirozin kináz, RhoA kaszkád – MAP kináz és JAK/STAt út) okozza33,395-397. A lokálisan képződött ANG II károsítja a diasztolés relaxációt398-400, fibrosist idéz elő399-401.

Remodelling

A lokális ACE képződés284, ANG II generáció jelentős szerepet játszik a fibroblast proliferációban402,413.

Értónus és endothelium

Az ANG II képződést az endothelium közvetíti404. Az ANG II intracelluláris kalciumszint növekedést idéz elő37,266 és indirekt módon, az endothelin-1 szintézis fokozásán keresztül is405,406,540 vasoconstrictiohoz vezet. A kóros körülmények között újra megjelenő AT2 receptor aktiválódása vasodilatatiót eredményez407-409, főként a kis ereken, míg nagy ereken nem407,410,411. NAD(P)H oxidázt aktiválva elősegíti a reaktív oxigénvegyületek (ROS) képződését412-418 (AT1 receptoron keresztüli hatás), ugyanakkor az AT2 receptoron keresztül az NO-cGMP utat képes aktiválni és így modulálni az egyensúlyt az NO és ROS képződés között412,414,419.

Remodelling

Proliferatív hatással van a simaizomsejtekre és fibroblastokra420-424. Az AT1 és az AT2 receptor aktiválódása ellentétes hatást fejt ki az erek simaizomsejtjeinek növekedésére425.

Érrendszer

Angiogenezis Az ANG II az AT1 receptoron keresztül stimulálja az angiogenezist426.

Központi idegrendszer

14

Nemi különbségek

Tesztoszteron fokozza az angiotenzinogén expressziót427, ösztrogének gátolják a renin aktivitását a plazmában428-430. A keringésben az ACE szintje csökken ösztrogének hatására430-432. Ösztrogén deficiencia az AT1 receptor up-regulációjához vezet433. Az ösztrogének nettó hatása: mind szisztémásan, mind szöveti szinten gátolják a RAS működését.

Vérnyomás reguláció

Agytörzs magvakban, neurohypophysisben magasabb a renin aktivitás434 és a renin mRNS koncentráció435 hipertóniás állatokban a kontroll csoporthoz képest. Emelkedett AT1 expresszió az agyban a hipertónia kifejlődésének korai markere436.

Folyadék és táplálék felvétel

ANG II437,438 és renin439 cranialisan adva ivást provokál, mely captopril infúzióval gátolható440. Magas nátriumfelvétel megemeli a renin mRNS szintet a hypothalamusban (ugyanakkor a vesében csökken az mRNS szint)441. Cranialisan adott losartan csökkentette a postprandialis folyadékfelvételt, miközben a táplálékfelvételt nem befolyásolta. Ugyanez a szer iv. adva nem volt hatással a folyadékfelvételre.

Szerv

Hatás

Megjegyzés

Központi idegrendszer (folytatás)

Vér-agy gát funkció

Az angiotenzinogén úgy tűnik fontos szerepet játszik a vér-agy gát intakt működésének fenntartásában442,443.

A reproduktív rendszerre gyakorolt centrális hatás

Nőstény patkányokban az angiotenzinogén mRNS 45%-kal emelkedett ösztrogén adásra a hypophysisben; az AT1 mRNS 30-40 %-kal csökkent az agyalapi mirigyben és a thalamus-hypothalamus régióban444. Agyalapi mirigy sejtekben az ANG II adás azonnali intracelluláris Ca++ csúcsot és prolaktin felszabadulást okozott445.

Transzkripció és transzláció indukció

A központi idegrendszeri RAS neuroplaszticitással kapcsolatba hozható transzkripciós faktorokat indukál (Fos és Egr-1439; c-Fos és Krox-24446). Az ANG II az AT2 mRNA szintet up-regulálta a corticalis neuronokban447. Az AT2 stimuláció elősegítette az idegsejtek differenciációját és axonalis regenerációját, ugyanakkor gátolta proliferációjukat448-450. Az AT2 receptor up-reguláció szerepet játszhat stroke után az apoptosisban és a szövet helyreállításában (AT2 receptor expresszió volt megfigyelhető az infarcerált cortexben451).

Hőmérsékletszabályozás

AT2 deficiens egerek testhőmérséklete alacsonyabb volt a kontrollokénál, intraperitonealis IL-ß injekcióra kisebb hypertperthermiával reagáltak és non-immun stressz után nagyobb fizikai aktivitást és testhőmérséklet emelkedést mutattak452.

Viselkedés, emóció

ANG II elősegíti a tanulást, javítja a memóriát a hippocampus bal C1 régióba injektálva453. Az agyi ANG IV-AT4 rendszer szerepet játszik a térbeli tájékozódásban és memóriában454. Károsodott angiotenzinogén termelést mutató transzgénikus patkányok több szorongásra utaló jelet mutattak a kontroll csoporténál és csökkent agyukban az 5-HT szint – ami a RAS és a szerotoninerg rendszer kapcsolatára utal455. AT2 –deficiens egerek fájdalomküszöbe szignifikánsan alacsonyabb volt a kontrollokénál456.

Szimpatikus idegrendszer

ANG II intrathecalis adása fokozza a szimpatikus tónust és emeli a vérnyomást457. Az ANG II potenciálja a szimpatikus jelátvitelt a szimpatikus ganglionokban458. ANG II és ANG III előmozdítja az akciós potenciál indukálta noradrenalin felszabadulást a pitvarban és a lépben459.

Paraszimpatikus idegrendszer

AT1 receptorokat mutattak ki a szív ingerületvezető rendszerében és az intracardialis ganglionokban350,460. A paraszimpatikus praeganglionaris neuronok végződéseiben ANG II receptorokat mutattak ki a n.vagusban461,462. Más szerzők a n. vagus cervicalis szakaszán ANG II kötőhelyek bidirekcionális axonalis transzportját mutatták ki463. ANG II gátolta az acetilkolin felszabadulást a praeganglionaris neuronokból464.

Perifériás idegrendszer

RAAS

A lokális (szöveti) RAS hatásai32 (3. táblázat folytatása)

15

RAAS

A lokális (szöveti) RAS hatásai32 (3. táblázat folytatása) Szervrendszer

Szerv

Megjegyzés

Női reproduktív szervek

Ovarium

Az LH stimulálja a prorenin szekréciót a theca sejtekben465,466, fokozza a renin aktivitást a follicularis folyadékban467. Humán follicularis folyadék ösztrogén koncentrációja és renin aktivitása pozitívan korrelál468. ANG II gátolja az ösztradiol- és emeli a progeszteronképződést luteinizált granulosa sejtekben469.

Uterus

A lokális ANG II a méh terhesség alatti vérátáramlását kontrollálja470.

Here

Hypophysectomiát követően a herék renin szintje szignifikánsan csökken, ugyanakkor a plazma renin szint enyhén emelkedik471, ami a testicularis RAS szisztémástól eltérő regulációját támasztja alá. HCG emeli a renin aktivitást a vena spermatica internában, ugyanakkor a szisztémás plazma renin aktivitás változatlan marad472. HCG kezelést követően pozitív korreláció figyelhető meg a v. spermatica interna vér plazma-renin aktivitása és tesztoszteron szintje között473. HCG vagy LH fokozza az ANG termelést Leydig tumor sejttenyészetben474. Az ANG II főként a mediumban, az ANG I zömmel a sejtekben található. Az AT1 és az AT2 receptor mRNS expresszió agyalapi mirigy függő: hypophysectomia hatására emelkedik, HCG kezelésre csökken az AT1 és AT2 mRNS expresszió330.

Mellékhere

Az anion- és folyadékszekréciót számos peptidhormon, így az ANG II is fokozza541, az AT1 receptoron keresztül475.

Seminalis plazma és spermiumok

Az ACE enzim aktivitása a szexuális éréssel fokozódik305,476. A tACE a kapacitációban játszik szerepet477,478, a spermium kapacitáció során felszabadul479. Az ACE gátlása hatással van az acrosoma reakcióra és a spermium petesejtet penetráló képességére480. Az ACE hiányos egerek infertilisek voltak annak ellenére, hogy spermiumjaik száma, viabilitása, motilitása, kapacitációja és acrosoma reakció indukciója normálisnak adódott481, ugyanakkor kevés spermium volt a méhüregben és kevés érte el a petevezetéket. Alacsony ANG II szint nincs hatással a fertilitásra481,482. ANG II fokozza a motilis spermiumok arányát és sebességüket, s ez a hatása AT1 receptor antagonistával gátolható363.

Sebgyógyulás

Gyógyuló sebben emelkedett ANG II szintet találtak483,484. A gyógyuló sebben fokozódik az AT2 receptor expresszió485. AZ ANG II keratinocytákra non-AT1, non-AT2 receptorokon keresztül gyakorolt mitogén hatása486 megerősítésre vár. A humán bőr fibroblasokban ANG(1-7) kötőhelyeket is találtak487.

Férfi reproduktív szervek

Bőr

16

Szervrendszer

Szerv

Megjegyzés

Gyomorbél rendszer

Vékonybelek

Alacsony fiziológiás dózisban az ANG II stimulálta a jejunumban a nátrium- és vízfelszívódást, míg nagy dózisban gátolta azt488. A vízfelszívódás stimulációt perifériás sympathectomiával fel lehetett függeszteni488. Az alacsony dózisú ANG II-stimulálta nátrium-és folyadék felszívódást specifikus AT2 antagonistával blokkolni lehetett, viszont AT1 blokkolóval (losartan) nem489. A nagydózisú ANG II hatásra bekövetkező felszívódás gátlás viszont losartannal volt blokkolható és AT2 antagonistával nem489. ANG II a noradrenalinhoz hasonlóan gátolta a VIP szekretoros hatását490. A kefeszegély membránban található ACE intestinalis dipeptidilpeptidázként működik289. Prolinban magas diéta fokozza az ACE mRNS expresszióját491.

Vastagbél

A colon proximalis szakaszában az ANG II stimulálja a kapcsolt Na – Cl transzportot492, a distalis szakaszon elektroneutrális mechanizmussal fokozza a vízfelvételt már szub-presszor dózisban is493.

Fehérvérsejtek

Az ANG II fokozza a monocyták endothelium sejtekhez kötődését és így szerepet játszik az arteriosclerosis patogenezisében494. ANG II fokozza a neutrophil kemoattraktánsok endothel sejtekből történő felszabadulását495.

Lép

Az ANG II fokozza a DNS-szintézist a splenocytákban, s ez a hatása AT receptor blokkolókkal gátolható496.

Nyirokrendszer

RAAS

A lokális (szöveti) RAS hatásai32 (3. táblázat folytatása)

17

RAAS

A Az RAAS és a magas vérnyomás betegség Az esszenciális hipertónia és a RAAS Laragh és kollégái az 1970-es évek elején azt javasolták, hogy a magas vérnyomás betegségben szenvedőket a plazma renin aktivitás (PRA) alapján osztályozzák26. A standard nátrium és kálium bevitel mellett levett mintából mért PRA szint segít eldönteni, hogy a betegség volumen-függő vagy vasoconstrictor-függő (ld. 4. táblázat) 4. táblázat: Összefüggések a PRA és a magas vérnyomás mechanizmusai között (Laragh JH és munkatársai alapján26) Patofiziológiai különbségek

Vascularis következmények Kezelés

Klinikai állapotok

perifériás ellenállás aldoszteron plazma volumen perctérfogat hematokrit vér karbamid nitrogén vér viszkozitás szövet perfúzió posturalis hypotensio stroke szívroham vesekárosodás retinopathia-encephalopathia ACE inhibitorok β-blokkolók kalcium-csatorna blokkolók diuretikumok α-blokkolók

Magas PRA magasabb magas alacsony alacsony magas magas magas alacsony előfordul + + + + + + magas renin esszenciális hipertónia renovascularis és malignus hipertónia

Alacsony PRA magas alacsony-magas magas magas alacsony alacsony alacsony magas nem fordul elő + + + alacsony renin esszenciális hipertónia primer aldosteronismus

Figyelembe kell azonban venni, hogy az idősebbek PRA szintje alacsonyabb a volumen státusztól függetlenül; a fehérbőrűek PRA aktivitása magasabb, mint a fekete bőrűeké. A huzamosabb ideig napi 175 mmol (=10,23 g) sónál többet fogyasztók esetén nehéz elkülöníteni az alacsony, normális és magas PRA szintet. Az alacsony renin hipertóniások között akadnak, akiknél a mineralokortikoid antagonista spironolactone és a szteroid szintézist gátló aminoglutetimid jelentősen képes csökkenteni a vérnyomást27,28. Ugyancsak az alacsony renin hipertóniás csoportban figyelték meg, hogy egyes betegek mellékveséje fokozottabban reagál ANG II-re29, s ez a fokozott érzékenység a negatív feed-back kört megváltoztatva a csökkent PRA és ANG II szint mellett is lehetővé teszi a normális nátrium homeosztázist30. Ugyanakkor ez az állapot normális vagy magas nátriumbevitel mellett inadekvát aldoszteron szekrécióhoz vezet, mely elősegíti a nátrium retenciót és a vérnyomás magassá válik. Néhány normál PRA mellett kialakuló hipertóniásnál is hasonló eltérés figyelhető meg31. A normális vagy magas PRA hipertóniásokon belül elkülöníthető egy alcsoport, a non-modulátorok csoportja, akiknél fokozott nátriumbevitel nem okoz változást az ANG II-re adott vascularis és adrenalis válaszban91. Ez az alcsoport a magas vérnyomásban szenvedők 25-30%-át teszi ki fehérbőrűekben, míg a fekete bőrűek között ez az arány magasabb92-94.

18

RAAS

Bizonyos hasonlóságot mutatnak az alacsony renin hipertóniásokkal (pl. sóérzékenység, magasabb életkor), viszont számos, azoktól eltérő tünet is megfigyelhető: • magas éhgyomri inzulinszint, • hipertóniára, szívizombetegségre pozitív családi anamnézis, • emelkedett koleszterin- és triglicerid-szint, • csökkent mellékvesekéreg válasz ANG II-re nátrium megvonás mellett • a hipertóniás populációban bimodális megoszlási mintázatot okoznak, mely arra utal, hogy külön csoportot képviselnek94-97. A csoport elkülönítésére használt tesztek: • alacsony sóbevitel (10 mmol) mellett 3ng/kg ANG II-t infundálva percenként, vizsgálják az aldoszteron választ91,95,98 vagy • magas sóbevitel (200 mmol) mellett az RBF-ben bekövetkezett változást értékelik azonos mennyiségű ANG II-re91,99. A kétféle módszer közötti korreláció csak 70-80%, ezért mindkét teszt elvégzését javasolják. Ebben a csoportban az atrialis nátriuretikus peptid válasz is fokozott ANG II-re93,100. Megfigyelték, hogy a non-modulátorok között a többi hipertóniással összevetve kétszer gyakrabban fordulnak elő olyanok, akik angiotenzinogén génjükben homozigóták a 235T genotípusra. Ez a gyakoriság négyszeres a 235T genotípus mellett ACE dd genotípust is hordozók és hatszoros az angiotenzinogén 235T, az ACE dd és a CYP11B2 344T genotípust együttesen hordozók esetén101. A fenti tesztek pozitivitása és az említett genetikai eltérések mellett az RBF és az adrenalis válasz ACE-inhibitorral korrigálható98-100.

Összefüggést figyeltek meg az inzulinrezisztencia és a magas vérnyomás között is, ugyanis az inzulinrezisztánciában szenvedő, de nem túlsúlyos és még nem diabéteszes csoportban is gyakoribb a magas vérnyomás betegség. Ennek patomechanizmusában szerepe van annak, hogy a sejtekből történő inzulin-indukálta Ca 2+ vesztés csökken, az intracelluláris Ca2+ koncentráció nő és így az erek vasoconstrictorokra adott válasza fokozódik. Másrészt a hyperinsulinaemia az adrenerg idegrendszer aktivációján102 és a fokozott renalis nátrium retención103 keresztül is a vérnyomás növekedés irányába hat. A kalciumbevitel és a magas vérnyomás között fordított korrelációt találtak104 epidemiológiai tanulmányokban is105,106. Ez az összefüggés 700-800 mg/nap kalciumbevitel felett már nem volt kimutatható107. A kalcium szerepének magyarázata nem egyértelműen tisztázott. Akut PTH infúzió ugyan csökkenti a vérnyomást, de krónikusan magas PTH szint vasoconstrictióhoz, vérnyomás emelkedéshez vezet89. Alacsony kalciumszint stimulálja a renin felszabadulását a vesékből90.

A szekunder hipertónia és a RAAS A primer hipertónia mellett a leggyakoribb szekunder hipertónia fajták patogenezisében is központi szerepet játszik a RAAS.

Vesebetegségek Renovascularis hipertenzió A XX. század első felében írták le (Goldblatt és munkatársai)108 a fokozott renin termelés szerepét az arteria renalis szűkülethez társult hipertóniában. Míg a magas vérnyomásban szenvedő populációnak kb. 1%-át teszi ki az unilateralis renovascularis betegség, a bilateralis vese parenchyma betegek 2-4%-ban fordulnak elő a hipertóniások között109. Fontos a renovascularis betegséget és a renovascularis hipertóniát megkülönböztetni. 60 éves kor felett a renovascularis betegség gyakorisága igen magas, ugyanakkor csak töredékük szenved magas vérnyomás betegségben110. Az érszűkület oka renovascularis hipertóniában az esetek döntő többségében atheroscleroticus plakk (65-75%) vagy fibromuscularis dysplasia (25-30%); az egyéb okok (≈ 1%) között extrinsic (pl. haematoma, retroperitonealis fibrosis) és intrinsic (pl. embólia, arteritis) tényezők szerepelnek. 19

RAAS

Az 50 év alatti renovascularis eredetű magas vérnyomásban szenvedők nagyobb arányban nők és a fibromuscularis dysplasia valószínűbb, ugyanakkor az 50 éven felüliek között több a férfi, akikben a betegséget zömmel atheroscleroticus plakk okozza. A kórfolyamat elindítója az érszűkület miatti csökkent perfúziós nyomás következtében megnövekedett renin felszabadulás16,109,111, így az ANG II szint megemelkedik és az aldoszteron termelődés fokozódik. A következményes nátrium retenció (mely káliumvesztéssel is együtt jár) valamint a vasoconstrictio magas vérnyomás kialakulásához vezet, ugyanakkor az ellenoldali vesében a renin-termelődés szupprimálódik. A hosszú ideje fennálló egyoldali arteria renalis stenosis az ellenoldali vese károsodását idézi elő a magas vérnyomás miatt112, az érintett vesét a stenosis megvédi ettől a hatástól (eltekintve a szűkület okozta ischaemiától). Az ilyenkor végzett szűkület korrekció már nem szűnteti meg a magas vérnyomást, mivel az ellenoldali vese parenchyma diffúzan károsodott. A betegségre gondolni kell, ha normotenzív betegben gyorsan alakul ki magas vérnyomás, valamint ha a páciens 30 éves kor alatti111. A diagnózis alapja az érszűkület kimutatása képalkotó eljárással (gadolínium kontrasztanyaggal végzett MR angiográfia, captopril renográfia, duplex vese-ultrahang vizsgálat), valamint szelektív kétoldali vesevéna mintából renin meghatározással a szűkület oldali vese fokozott renin termelésének bizonyítása (az ischemiás vesevénából vett mintában minimum 1,5-szer magasabb a reninszint). Parenchymás vesebetegség A hipertóniát okozó veseparenchyma károsodáshoz számos betegség (pl. diabetes mellitus, SLE és egyéb autoimmun kórkép) vezethet. A lokális (intrarenalis) renin-angiotenzin rendszer különböző mértékben aktiválódik, mely a glomerulusokban fokozott folyadéknyomást eredményez (glomerularis hipertenzió) az ANG II efferens arteriolára kifejtett vasoconstrictor hatása miatt113. A krónikusan fennálló glomerularis nyomásemelkedés glomerularis sclerosist és nefronvesztést okoz. ACE-gátló terápia mind a diabéteszes, mind a non-diabéteszes vesekárosodás esetén is hatékony lehet114,115. Diabéteszes nephropathia gyakran társul hyporeninaemiás hypoaldosteronismussal. Ilyen esetben az ACE-gátló az aldoszteron termelés további csökkenését okozhatja, ami miatt a kálium szint ellenőrzése nagyon fontossá válik (hyperkalaemia veszélye). Amennyiben kétoldali artéria szűkület áll fenn, az ACE inhibitor kezelés a vesefunkció hirtelen romlásához vezethet116. Primer reninizmus Ritkán a vese juxtaglomerularis sejtjeinek daganata vagy ectopiás tumorok renint szekretálhatnak117. A magas vérnyomás mellett magas renin szint, hypokalaemia és hyponatraemia figyelhető meg. Általában fiatalkorúakban kialakuló magas hipertenzió esetén lehet rá gondolni, mikor a vese vénák renin szintjében szignifikáns különbség adódik és arteria renalis szűkület nem bizonyítható, a vesében pedig tumor vizualizálható.

Magas vérnyomás a terhesség alatt (Terhesség indukálta hipertónia, PIH) A terhesség második felében kialakuló de novo hipertóniát terhesség indukálta hipertóniának (PIH) vagy gesztációs hipertóniának nevezik. Az American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) szerint ezeket a következőképpen osztályozzák118: • Krónikus hipertónia: a vérnyomás a terhesség előtt vagy a terhesség 20. hete előtt 140/90 Hgmm feletti. • Praeeclampsia: a szisztolés nyomás legalább 30 Hgmm-rel vagy a diasztolés nyomás legalább 15 Hgmm-rel emelkedik a terhesség előtti/ koraterhes értékekhez képest és ehhez proteinuria (≥ 300 mg/nap) vagy ödéma vagy mindkettő társul. • Krónikus hipertóniához társult praeeclampsia: az előzővel azonos kritériumok, de a páciens vérnyomása már előzőleg is magas volt. • Tranziens hipertónia: a vérnyomás a praeeclampsiánál leírtak szerint emelkedik, de sem proteinuria, sem ödéma nem jelenik meg.

20

RAAS

A PIH az először gravid nők kb. 5%-ában észlelhető. Előfordulásában genetikai és környezeti tényezőknek egyaránt szerepet tulajdonítanak. Számos rizikófaktort tartanak számon: alacsony kalciumbevitel, krónikus hipertónia, magasabb életkor, szerzett koagulációs rendellenességek (pl. protein S, protein C deficiencia, antifoszfolipid antitestek termelődése)119. Normális terhességben a plazmatérfogat mintegy 40%-kal emelkedik120, a perifériás erek ellenállása csökken, a perctérfogat, RBF, GFR emelkedik121. A renin-angiotenzin rendszer a magasabb plazma volumen ellenére aktiválódik122. Ebben prosztaglandinoknak (prosztaciklin, PG E2), az ösztrogének közvetlen hatásának147,148 és a progeszteron antinatriureticus hatásának tulajdonítanak szerepet. Ezzel szemben a praeeclampsiás páciensekben a plazma térfogat alacsonyabb123-125, az erek rezisztenciája fokozott144,145. Paradox módon a szisztémás RAAS relatíve szupprimált [plazma renin, ANG I, ANG II, ANG (1-7)149] és az atrialis natriureticus peptid szintje és a digitálisz-szerű faktor (DLF) emelkedett129-131,146. A magas DLF a Na+,K+-ATPáz-t gátolja, mely magasabb intracelluláris Na+ szintet eredményezhet143, de hatása nem egyértelműen tisztázott133. Míg a praeeclampsiásokban az endokrin RAAS down-regulált, a chorion bolyhokban az ANG II szintje, az angiotenzinogén és AT1 receptor mRNS150, az ACE aktivitás és mRNS136 szint emelkedett. A chorionnal szomszédos placenta-ágy is fokozottan termel ANG II-t, ugyanakkor az angiotenzin receptorok [AT1, AT2, Mas/ANG (1-7)] expressziója ill. aktiválódása kimutathatatlanul alacsony. Így az ott termelődött ANG II is (a helyben termelődő ANG II-vel együtt) a chorionbolyhok erein okoz vasoconstrictiót137, mely a feto-maternalis oxigéncsere és a magzat tápanyagellátásának károsodásához vezet. Az előzőleg súlyos praeeclampsiás terhességen átesett páciensek RAAS rendszere a szülés után is abnormalitásokat mutat a normál terhességen átesett és az életében még teherbe nem esett csoporthoz képest138. A praeeclampsia kialakulásában szerepet tulajdonítanak az ebben az állapotban megjelenő agonista hatású AT1 receptor ellen termelődött auto-antitesteknek (AT1-AA)140 és a szolubilis fms-szerű tirozinkináz 1-nek142 (sFlt1). Ez utóbbi a vascularis endothelialis növekedési faktor receptor splice variánsa és gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktort (VEGF) valamint a placentalis növekedési faktort (PlGF). Az agonista AT1-AA a NADPH-oxidázt aktiválva is hozzájárul az oxidatív stresszhez és a gyulladásos válaszhoz141. A két említett tényező koncentrációja azonban nem korrelál, együttes előfordulásuk nem eredő oka az állapot kialakulásának139. A 2. típusú renalis 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11β-HSD2) csökkent aktivitását figyelték meg terhességindukálta hipertóniásokban132. Ez az enzim inaktiválja a kortizolt kortizonná a vese tubulus sejtekben, így csökkent működése pseudo-hyperaldosteronismushoz vezet. Elégtelen kalciumbevitel fokozza a terhesség alatti magas vérnyomás kialakulását. Praeeclampsiás terhesekben csökkent a kalciumürülés a vizeletbe127, alacsonyabb a szérum 1,25-dihidroxi-D vitamin és az ionizált kalcium koncentrációja, magasabb a PTH szintje a kontroll csoportéhoz képest128. Azoknak a nőknél, akiknél később praeeclampsia alakult ki, a 25-hidroxi-D-vitamin szint a 22. héten szignifikánsan alacsonyabb volt a normotenzív terhes csoporthoz képest126.

21

RAAS

Primer mineralokortikoid túlsúllyal járó állapotok A primer mineralokortikoid túlsúllyal járó állapotok fő jellegzetessége a szupprimált plazma renin aktivitás/ direkt renin koncentráció és a hypokalaemia ill. hypokalaemiára való hajlam. Az ide tartozó kórképek két csoportba sorolhatók: 1) hypermineralocorticoidismus; 2) fokozott mineralokortikoid hatás. 4. ábra: Mineralokortikoid túlsúlyt okozó kórképek Mineralokortikoid túlsúly Mineralokortikoid túlsúly, magas PRA-val / DRC-vel Bartter szindróma Gitelman szindróma

Primer mineralokortikoid túlsúly, alacsony PRA-val /direkt renin koncentrációval (DRC)

Hypermineralocorticoidismus

Primer aldosteronismus Aldoszteron termelő adenoma (APA) Aldoszteron termelő, reninre reagáló adenoma (APRA) Idiopátiás hyperaldosteronismus (IHA) Unilateralis adrenalis hyperplasia (UAH) Adrenocorticalis carcinoma (ACC) Familiaris hyperaldosteronismus (FH) FH-I: Glukokortikoiddal kezelhető aldosteronismus (GlucocorticoidRemediable Aldosteronism, GRA) FH-II

Fokozott mineralokorikoid hatás

Congenitalis adrenalis hyperplasia (bizonyos fajtái) 11β-hidroxiláz deficiencia

Látszólagos Liddle szindróma mineralokortikoid túlsúly (Apparent Mineralocorticoid Excess, AME) Veleszületett

17α-hidroxiláz deficiencia

Édesgyökér (Glycyrrhiza glabra) fogyasztás Ektópiás ACTH termelés

Primer aldosteronismus A primer hyperaldosteronismus tünetei nem specifikusak és káliumhiányból erednek: neuromuscularis tünetek (gyengeség, periodikus paralízis, görcsök, tetánia), kimerültség, paraesthesia; polyuria, nocturia (valószínűleg a vese koncentrálóképességének hypokalaemia indukálta zavara miatt). Az intracelluláris kálium depléció az inzulinszekréció zavarához vezet, glukóz intolerancia vagy diabetes mellitus alakul ki. A magas aldoszteronszint ellenére ödéma ritkán jelentkezik (escape jelenség: a krónikus mineralokortikoid túlsúly nátrium-retineáló hatása elvész). Az ozmózisnyomást szabályozó központ érzékenységének változása (osmostat reset) miatt enyhén magasabb (de 150 mmol/l alatti) szérum nátriumszintek mérhetők157. 22

RAAS

Újabb felmérések szerint, mióta a plazma aldoszteron koncentráció (PAC)/plazma renin aktivitás (PRA) [vagy PAC/direkt plazma renin koncentráció (DRC)] hányadost alkalmazzák szűrőtesztként, a primer aldosteronismusban szenvedők zöme nem hypokalaemiás159-162. Az új kritériumokat figyelembe véve a magas vérnyomás betegségben szenvedők között a primer aldosteronismus aránya 5-13% közé tehető158,497,498 (de beszámoltak olyan magas vérnyomású populációról is, ahol ez az arány 32% volt526). Ezek alapján nemcsak • a spontán vagy diuretikummal indukálható hypokalaemia és hipertenzió együttes előfordulása esetén, • de minden JNC (Joint National Commison) 2 (RR>160/100 – 179/109 Hgmm) és 3 (RR>180/110 Hgmm) stádiumú magas vérnyomás betegségben szenvedőnél, • adrenalis incidentaloma és hipertónia egyidejű észlelésekor, • minden refrakter hipertónia valamint, • ha a családi anamnézisben korai kezdetű (40 éves kor alatti) hipertónia vagy cerebrovascularis esemény fordult elő, el kellene végezni a PAC/PRA hányados meghatározását498. A primer aldosteronismus két leggyakoribb oka az APA és az IHA. Ezek gyakoriságát régebben 65%- (APA) ill. 30%-nak (IHA) tartották164. A diagnosztika változásával ez az arány is ettől eltérőnek tűnik: a Mayo Klinikán 1985 előtt diagnosztizált 248 eset 68%-t igazolták aldoszteron termelő adenomának (az össz. primer aldosteronismusos eset 98%-a volt hypokalaemiás), 1999-ben 120 primer aldosteronismusban szenvedőt fedeztek fel, ezeknek csak 38%-a bizonyult APA-nak (és csak 37%-uk volt hypokalaemiás)158. Az egyes kórformák elkülönítése nagyon fontos, mert míg az APA és a nem klasszikus variánsok (APRA, UAH) megoldása sebészi, addig az IHA és FH-I(GRA) esetén gyógyszeres kezeléstől várható eredmény497. Másrészt az utóbbi években bebizonyosodott, hogy a magas aldoszteron szintű hipertóniás betegek cardiovascularis rizikója jelentősen nagyobb, mint az azonosan magas vérnyomású esszenciális hipertóniásoké: a stroke négyszer, a szívizom infarktus hatszor, az atrialis fibrillatio tizenkétszer gyakoribb a primer aldosteronismusos csoportban az esszenciális hipertóniásokéhoz képest503,506. Diagnosztikai eljárások A magas PAC/PRA ill. a PAC/DRC hányados (aldoszteron/renin ráta, ARR) tartják jelenleg a legjobb eljárásnak a primer aldosteronismus szűrésére498,500,501. A teszt akkor értékelhető megbízhatóan, ha • végzése előtt 2 héttel az ACE inhibitorok, AT-blokkolók, renin antagonisták, β-adrenerg blokkolók522, centralis α2-agonisták (clonidine, α-methyldopa), non-szteroid gyulladásgátlók, dihidropiridin-típusú kalcium csatorna antagonisták, szelektív szerotonin reuptake gátlók524, • 4 héttel a spironolactone, eplerenone, amiloride, triamterene, kálium-hajtó diuretikumok, édesgyökér(licorice-) tartalmú készítmények adása felfüggesztésre kerül, • (szükség esetén a magas vérnyomás kezelésére a fenti szerek visszavonásának időtartama alatt Verapramil slow release, hydralazine, prazosin, doxazosin, terazosin adható); • orális antikoncipiens szedés ill. hormonpótló kezelés esetén gondolni kell arra, hogy ösztrogének a DRC-t (PRA-t nem) csökkentik523; a lutealis fázisban az ARR magasabb lehet (DRC-t használva)527, a lutealis fázisban a progeszteron direkt módon emeli a PAC-t, a PRA-ra viszont nincs hatással529 (nőknél a vizsgálatot tanácsos a follicularis fázisban végezni), • nincs korlátolt sóbevitel, • az esetleges hypokalaemia korrekciója megtörtént498 • a használt PRA teszt érzékenysége <0,2 ng/ml⋅h, a DRC érzékenysége <2 mU/l kell legyen515,516. Az életkor előrehaladásával mind az aldoszteron, mind a PRA csökkenést mutat. Ez a csökkenés PRA esetén kifejezettebb, így az ARR pozitív korrelációt mutat az életkorral528.

A mintavétel előtt 2 órás álló testhelyzet javasolt, így a teszt diagnosztikai megbízhatósága jobb, mintha az fekvő testhelyzetben történne167. Az alacsony renin esszenciális hipertóniások egy részénél is magas érték adódhat, ezért a primer aldosteronismus bizonyítására dinamikus teszteket kell alkalmazni498. Egyes felmérések szerint azonban, ha az ARR 100 (aldoszteron - ng/dL/ PRA ng/mL/óra) feletti és a PAC 25 ng/dL feletti (a szupprimált PRA mellett), a PA diagnózisa további vizsgálatok nélkül is kimondható520. 23

RAAS

A különböző terhelések közül a legegyszerűbb a captopril teszt (talán ez a legkevésbé megbízható): a betegtől 1 órás álló vagy ülő testhelyzetet követően mintát vesznek (PRA/DRC, aldoszteron, kortizol meghatározásra), majd per os 25-50 mg captoprilt kap. A bevételt követő 1 és 2 óra múlva ismét vérvétel következik. Az aldoszteron szintnek legalább 30%-kal csökkennie kell. Amennyiben az aldoszteron emelkedett, a PRA/DRC szupprimált marad, az PA mellett szól. Egy másik megoldás 3 napos per os sóterhelést (200 mmol/die) és a szérum kálium szintet a referencia tartományban tartó kálium pótlást követően a 3. nap reggelétől másnap reggelig gyűjtött 24 órás vizeletből mért aldoszteron ürítés vizsgálata, mely 96% szenzitivitással és 93% specificitással segít elkülöníteni a két állapotot. Ha az aldoszteron ürítés <28 nmol/die (=10 µg/die) >250 mmol/die nátrium exkréció mellett, a primer aldosteronismus kizárható, ha ez 33,3 - 38,8 nmol/die (=12-14 µg/die) a PA diagnózisa igazoltnak mondható498. További lehetőség az autonom aldoszteron termelés igazolására az izotóniás sóoldat infúzióval (sodium infusion test, SIT) végzett akut intravascularis volumen expanziót (4 órán keresztül 500 ml/h) követő plazma aldoszterin szint mérés169,170,498. Amennyiben 140 nmol/l (5 ng/dL) koncentrációt választunk cut-off értéknek, azaz az ez alatti szuppressziót fogadjuk el negatívnak, a pozitívnak véleményezett csoportba nemcsak primer aldosteronismusos páciensek kerülhetnek be. Ha 280 nmol/l (10 ng/dL) az elfogadott választóérték, néhány primer aldosteronismusos beteg elvész. Ezért, ha az aldoszteron koncentráció értéke 140-280 nmol/l (5-10 ng/dL) közötti, fludrocortisone teszt (fludrocortisone supression test, FST) végzése javasolt282. Bár a SIT elvégzése az egyszerűbb és aránylag megbízható diagnosztikai eljárások közé tartozik502, nem végezhető el súlyos, kontrollálatlan hipertónia, szívelégtelenség, arrhytmia valamint súlyos hypokalaemia esetén, az orális sóterheléshez hasonlóan498. Utóbbi megbízhatóságát az a tény is csorbítja, hogy a vizelet aldoszteron meghatározás a rutin módszerekkel bizonytalan, az arany standardnak számító izotóp hígítás/LC-MS/MS521 pedig kevés helyen hozzáférhető. Fludrocortisone teszt (fludrocortisone supression test, FST): 4 napon keresztül 6 óránként per os 0,1 mg fludrocortisone adása és 3x30 mmol/die lassú felszívódású NaCl bevitele mellett olyan mértékű káliumpótlást kell végezni, hogy a szérum káliumszint 4,0 mmol/l körül legyen (ezt naponta négyszer ellenőrizni szükséges). A nátrium kiválasztás mértéke legalább 3 mmol/testsúly kg/die kell legyen. A 4. napon 10 órakor ülő testhelyzetben vérvétel, melyből a PAC, PRA (DRC) valamint plazma kortizol mérés történik. Plazma kortizolra 7-kor is mintát vesznek. (Az ACTH hatás kizárására kell a 7 órai és 10 órai kortizolértékeket összehasonlítani: a 10-kor levett mintában a kortizol koncentrációnak kisebbnek kell lenni, mint a 7 óraiban.) PA igazolható, ha a 10-kor vett mintában a PAC >6 ng/dL és a PRA<1ng/ml/h498.

Primer aldosteronismus esetén az APA és az IHA elkülönítésére képalkotó eljárások (CT) alkalmazandók elsődlegesen. Amennyiben egyoldali szoliter adenoma [ami átlagban 2,2 cm (1,0 – 4,75 cm közötti)163], ellenoldalon ép mellékvese látható, az APA valószínűnek tekinthető. Ennek bizonyítását segíti egy pontrendszer, melyben az említett CT kép (egyoldali, 8 mm-nél nagyobb adenoma), a szérum kálium szint (3,5 mmol/l alatti) és az eGFR (100 ml/perc/1,73 m2) szerepel519. Sok esetben azonban • a mellékvese normálisnak tűnik, • minimális egyoldali szárvastagodás észlelhető, • több, 1 cm alatti, unilateralis microadenoma figyelhető meg, • mindkét oldalon macroadenoma tűnik fel, • a microadenoma nem vizualizálható, a kép IHA benyomását kelti, • nem ritka a nem funkcionáló unilateralis macroadenoma158.

5. ábra: Mellékvese méretek megadása CT képen

X Y

24

Y

X: test vastagság Y: szár vastagság Az átlag szárvastagság segíthet az egészséges és hyperplasiás mellékvese elkülönítésében valamint az APA és IHA differenciáldiagnózisában163.

RAAS

Az IHA és APA elkülönítésének legmegbízhatóbb módja a szelektív kétoldali mellékvese vénából származó vérminta plazma (adrenal venous sampling, AVS) aldoszteron koncentrációjának összehasonlítása lenne498,517. Sajnos az esetek mintegy 25%-ában a jobb vena adrenalis katéterezése sikertelen171. Amennyiben gyakorlott radiológus végzi, ez az arány 10% alá szorítható498. Mivel a szimultán kétoldali katéterezés rendkívül nehéz, az egymást követő mintavételt alkalmazzák legtöbb helyen, a katéterezés előtt 30 perccel elkezdett, 50 µg/óra folytonos cosyntropin (Cortorosyn, az első 24 aminosavat tartalmazó ACTH analóg) infúzió mellett, a PAC mérést plazma kortizol meghatározással kiegészítve498,508. Ilyen körülmények között levett mintában, ha a kétoldali kortizol-korrigált aldoszteron hányados >4:1, az unilateralis aldoszteron túlsúly bizonyítottnak tekinthető508. Ha ez az arány 3:1 alatti, bilateralis aldoszteron hiperszekréció valószínűsíthető508. Cortrosyn adás mellett a katéterezés sikeresnek tartható, ha a vena adrenalisból és a perifériás visszérből vett minta plazma kortizol koncentráció aránya 10:1 (cosyntropine stimuláció nélkül 3:1) feletti508. Számos non-invazív eljárást javasolnak az AVS számának csökkentésére. Pl. APA esetén az aldoszteron a kortizolhoz hasonlóan diurnális ritmust mutat, míg ez IHA esetén nem észlelhető166. Másik lehetőség a testhelyzet változtatás hatására bekövetkező RAAS aktiváció vizsgálata: IHA esetén a fekvő testhelyzetben (8 óra ágynyugalom után) levett minta aldoszteron koncentrációjához képest az álló testhelyzetben (2-4 óra sétálás után) levett minta aldoszteron koncentrációja emelkedik, ugyanakkor APA esetén ez a paraméter csökken175,499. Az APA diagnózisát erősíti, ha a 18-OH-kortikoszteron plazmaszintje 2800 nmol/l feletti, mivel IHA esetén ennél alacsonyabb érték adódik176. Mulatero és munkatársai szerint a szérum 18-hidroxi-kortikoszteron valamint a vizelet 18 hidroxi- és 18-oxokortizol koncentrációjának sóterhelés előtti és utáni mérésével az invazív AVS-ek száma csökkenthető518. Phillips és munkatársai szerint ezen non-invazív tesztek után CT-t végezve a következő algoritmus szerint lehet eljárni: pozitív ágymelletti teszt és pozitív CT lelet (unilateralis elváltozás) közvetlenül indikálhatja a sebészi beavatkozást. Pozitív teszt és negatív CT lelet, vagy ha az ágymelletti teszt negatív és a CT akár pozitív, akár negatív, AVS végzése indokolt499.

Adenoma és hyperplasia közötti különbség testhelyzetváltozásra adott válasz értékelését a nem klasszikus variánsok (APRA, UAH) megnehezítik172,173, APRA ugyanis az IHA-hoz hasonló, UAH az APA-hoz hasonló változást indukál a RAAS rendszerben testhelyzet változtatásra. APA és IHA különbözőképpen reagál ANG II infúzióra165: 30 perces 0,5 ng/kg/perc ANG II infúzióra 4±2,4 ng/dL aldoszteron koncentrációemelkedést kaptak az adenomás betegeknél, míg erre a beavatkozásra 23±4,8 ng/dL változást figyeltek meg a hyperplasiásokban. A mineralokortikoid túlsúlyt okozó adrenocorticalis carcinoma (ACC) rendkívül ritka. Életkori gyakoriságában két csúcs figyelhető meg: 5 év alatt és a 40-50 közti korosztály. Felfedezésekor a daganat átmérője általában >4 cm498,507. Ennél kisebb méretű tumor esetén, ha a kontrasztanyag nélküli CT-n az attenuáció >10 Hounsfield egység és a kontrasztanyag kimosódás 10 percnél <50%, vékonytű biopsziát kell végezni507. A hormontermelő ACC az összes adrenocorticalis rákok mintegy 60%-át teszi ki. A hormontermelő ACC az esetek 45%-ában gyorsan kifejlődő Cushing szindróma (CS); 25%-ban CS és androgén túltermelés együttesen alakul ki, 10%-ban csak virilizáció figyelhető meg, míg az ösztrogén vagy mineralokortikoid túlsúlyt produkáló ACC gyakorisága 10% alatti. A rezekálható daganatok 40%-ban 2 éven belül áttéteket okoznak. A sebészi módszerekkel nem kezelhetők mitotane terápiában részesíthetők505. A GRA (FH-I) autoszomális domináns öröklésű veleszületett betegség, melynek gyakorisága a primer aldosteronismusos betegek között 1-3%179. Jellegzetessége a korai kezdetű és rendszerint súlyos, szokásos szerekre refrakter hipertónia180. Az érintett családtagok között sok nem hypokalaemiás182,510. A betegség legfőbb ismérve, hogy ebben az állapotban az aldoszteron termelést egyedül az ACTH kontrollálja181, így a szindróma glukokortikoid terápiára (ACTH szuppresszióra) javul. Oka a nagymértékű homológiát mutató 11β-hidroxiláz és aldoszteron szintáz génje között egyenlőtlen crossing over miatt létrejött gén kiméra duplikáció. A 11β-hidroxiláz génjéből származó promoter 3’ ACTH-reagáló porciója fuzionál az aldoszteron szintáz 5’-kódoló szekvenciájával. Az eredmény: a glukokortikoid termelő zona fasciculatában történő ektópiás aldoszteron szintézis, melyet nem a RAAS (ANG II), hanem az ACTH kontrollál183,184,510. Biokémiai jellegzetessége, hogy a 18-oxokortizol és a 18-OH-kortizol mennyisége a 24 órát gyűjtött vizeletben extrémen megemelkedik (legalább 10-szeres emelkedés), s ez egyaránt segíthet megkülönböztetni az APA, IHA és GRA kórformákat: IHA fennállásakor ezen két paraméter értéke normális, APA esetén csak mérsékelten emelkedett177,178. 25

RAAS

Ez a teszt azonban korántsem olyan megbízható, mint a ma hozzáférhető molekuláris biológiai módszerek511. Minden olyan esetben, mikor a családi anamnézisben PA vagy fiatalkori (40 év alatti) stroke szerepel vagy a magas vérnyomás 20 év alatti korban kezdődik, molekuláris biológiai vizsgálat javasolt a CYP11B1/CYP11B2 génkiméra kimutatására511. FH-II szintén autoszomális domináns öröklésmenetű, de feltehetőleg heterogén megbetegedés512. Ebben az esetben a hyperaldosteronismus nem szupprimálható dexamethasonnal. Az érintett családokban előfordulhat APA vagy IHA vagy mindkettő513. Gyakoriságát mintegy 7%-osra becsülik, de pontos prevalenciája nem ismert513. Az FH-II pontos oka felderítetlen, de előfordulása a 7p22 kromoszóma régió rendellenességével kapcsolatos512,514. A Congenitalis Adrenalis Hyperplasiák (CAH) közül a 11β-hidroxiláz és a 17α-hidroxiláz/17,20-liáz génjének (CYP11B185 ill. CYP17186,187) deficienciája okoz mineralokortikoid túlsúlyt hipertóniával, hypokalaemiával. 11β-hidroxiláz defektus fennállásakor a minerolokortikoid hatású 11-DOC nem tud kortikoszteronná konvertálódni és felszaporodik. A rendellenesség további következménye, hogy a szteroid szintézis az androgéntermelődés irányába söntölődik, így ha az érintett páciens lány, virilizáció figyelhető meg. A DOC, a 11-dezoxikortizol és az adrenalis androgének szérumszintje emelkedett. A 17α-hidroxiláz defektust hypogonadismus (mindkét nemben), magas gonadotropin szintek, hypokalaemia és magas vérnyomás jellemzi. Csökken a kortizoltermelés, a gonadalis tesztoszteron és ösztrogén képződés; a szintézis a mineralokortikoidok termelődése felé irányul. Az említett szexuál szteroidok hiánya nőkben primer amenorrhoeát, a másodlagos nemi jegyek kialakulásának hiányát, fiúkban pszeudohermafroditizmust okoz. A szérumban a 17α-hidroxi-progeszteron szint alacsony, a kortikoszteron és a DOC koncentrációja magas. Mindkét kórképben az emelkedett DOC okozza a mineralokortikoid túlsúlyra jellemző tüneteket, ennek következménye a nagymértékű nátrium retenció és hipertónia, ami a renin aktivitás (és koncentráció) valamint az aldoszteron szint csökkenését eredményezi. Fokozott mineralokortikoid hatás Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (AME) A szindróma alapját a 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11β-HSD) károsodott működése képezi. Ez az enzim a kortizolt kortizonná alakítja a vesékben, s ezzel inaktiválja azt188. A deficiencia következtében a kortizol akkumulálódik a vesékben, a vizelet kortizol mennyisége megemelkedik, a normálisan 1 körüli kortizol/ kortizon arány a 10-szeresére nő189,190. A mineralokortikoid receptor nem szelektív, a kortizolt és az aldoszteront azonos affinitással köti191,192. Mivel a kortizolt a receptor környezetéből eltávolító funkció kiesik, a kortizol mineralokortikoid hatást vált ki. A kórképet hipertónia, alacsony PRA/DRC, hypokalaemia, alacsony plazma aldoszteron és normál kortizol szint jellemzi. Herediter formájában a 11β-HSD II gén károsodik. Szerzett változatát a túlzott édesgyökér fogyasztás okozza. A növény a 11β-HSD-t farmakológiailag gátló komponenst, a glicirrhizin (glycyrrhetinic acid) nevű szaponint tartalmazza. 6. ábra: Glicirrhizin

3β-hidroxi-11-oxooleán-12-én-30-olajsav (szinonimák: enoxolon, glicirrhetin, uralen-sav, arthrodont) 26

Liddle szindróma A szindróma veleszületett autoszomális domináns rendellenesség, melyet magas vérnyomás, alacsony PRA/ renin koncentráció, alacsony plazma aldoszteron szint és rendszerint hypokalaemia, alkalózis jellemez193,195. A betegség oka a renalis epithelialis nátriumcsatorna (ENaC) β- vagy γ-alegységének mutációja, mely miatt citoplazmatikus C-terminálja törlődik194-196. Ennek következménye az ENaC aktivitásának fokozódása lesz195 és ez fokozott nátrium abszorpcióhoz és volumen expanzióhoz vezet.

RAAS

Ektópiás ACTH termelő daganatok a nagymértékű kortizol termelés miatt relatív 11β-HSD deficienciát okoznak. Ilyenkor a DOC szintje is magas, s ez a fő oka a hypokalaemiának.

Mineralokortikoid túlsúly magas PRA (DRC) mellett A mineralokortikoid túlsúly ödéma képződés és magas vérnyomás nélküli formái a Bartter és a Gitelman szindróma. A Barter szindróma195 súlyos hypokalaemiával, alkalózissal, magas aldoszteron és emelkedett PRA (DRC) szinttel, hypercalciuriával jár, melyhez nem társul ödéma és hipertónia. A szérum magnézium szint normális vagy csak enyhén csökkent. A páciensek gyakran már a neonatalis életben súlyos, életet veszélyeztető hipotenzióval küzdenek. A betegség oka, hogy a Henle kacs felszálló vastag szárán (TAL) elhelyezkedő, só reabszorpcióhoz szükséges nátriumcsatorna három transzporter génje közül valamelyik mutálódott. A tünetcsoport 1. típusa esetén az apicalis Na-K-2Cl kotranszporter (NKCC2) funkcióvesztő mutációja súlyos sóvesztéssel, következmény képpen a RAAS aktivációjával és hypokalaemiás alkalózissal jár. A 2. típus197 az ATP-szenzitív ROMK (renal outer medullary K+) csatorna károsodik, mely a reabszorbeálódott K+-t recirkuláltatja a TAL lumene felé. A csatorna génjének mutációja sóvesztéshez vezet, mivel a K+ lumen felé történő recirkulációjának hiánya miatt a Na+ és a Cl− reabszorpciója kárt szenved. A betegség 3. típusát a Cl− csatorna CLCNKB génjének mutációja okozza. Az apicalis membránon a Na-K-2Cl kotranszporter hatására belépő só a basolateralis membránon távozik: a Na+ a Na+/K+ ATPáz hatására, a Cl− a CLCNKB gén által kódolt Cl− csatornán át. Utóbbi funkcióvesztő mutációja az 1. és a 2. típushoz hasonló tüneteket okoz. A Gitelman szindróma195,198 előbbinél enyhébb, autoszomális recesszív megbetegedés, melyet a distalis kanyarulatos csatorna thiazid-szenzitív Na-Cl kotranszporter génjének funkcióvesztő mutációja okoz. A tünetek a serdülő vagy fiatal felnőttkorban kezdődnek neuromuscularis szimptómákkal, alacsony vérnyomással, a RAAS aktiváció jeleivel (magas PRA ill. DRC, magas aldoszteron szint, hypokalaemia), magas bikarbonát szinttel. A Bartter szindrómától a betegek alacsony szérum magnézium szintje és csökkent vizelet kalcium ürítése különbözteti meg a laboratóriumi paramétereket tekintve.

27

RAAS

Mineralokortikoid elégtelenség A mineralokortikoid elégtelenség vagy a mineralokortikoidok csökkent termelődése vagy az aldoszteronhatás defektusa (pseudohypoaldosteronismus) miatt alakul ki. Mindkét csoportban szerzett és örökletes ok állhat a megbetegedés hátterében.

Mineralokortikoid hiányt okozhatnak: Primer mellékvese elégtelenség (Addison betegség) Hyporeninaemiás hypoaldosteronismus A szteroid szintézis bizonyos zavarai CAH 21-hidroxiláz defektus sóvesztő formája 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz deficiencia (az esetek 60-70%-ában) Aldoszteron-szintáz deficiencia

Az aldoszteron hatás károsodását okozzák (pseudohypoaldosteronismus, PHA): Szerzett okok (vese transzplantáció, obstruktív uropathia, prematurus újszülött) Veleszületett PHA I Autoszomális domináns Autoszomális recesszív PHA II (Gordon szindróma) A primer hypoaldosteronismus esetén a mineralokortikoid deficienciára az emelkedett PRA /DRC és az alacsony vagy a normál tartomány alsó határához közeli aldoszteron utal hyponatraemiával és hyperkalaemiával. (Szekunder hypoaldosteronismusra nem jellemző a mineralokortikoid hiány, mivel az aldoszteron termelődés nem a hypophysis, hanem az RAS szabályozása alatt áll). A szérum karbamid nitrogén rendszerint emelkedett. A gyakran, mérsékelten magasabb TSH a glukokortikoid hiánnyal hozható összefüggésbe, mely hormonpótló kezelésre eltűnik212. Ha tartósan fennmarad, autoimmun pajzsmirigybetegségre kell gondolni (anti-TPO mérés javasolt). A betegség oka az esetek 70%-ában autoimmun adrenalitis199, melynek mintegy felében egyéb autoimmun (leggyakrabban pajzsmirigy200) betegséggel társul. Az állapot az autoimmun poliendokrin szindrómák (APS I és APS II) részjelensége lehet (gyakrabban nőknél fordul elő)201,202. Az izolált autoimmun adrenalitis inkább férfiakban figyelhető meg. A betegség egyéb okai: - fertőzések [tuberkulózis203, gomba infekciók (histoplasmosis, cryptococcosis), vírusfertőzések (CMV, HIV204), bakteriális szepszisek (Pseudomonas aeruginosa, meningococcus szepszis – Waterhouse-Friderichsen szindróma206)], - mellékvese infiltráció (metastasis205, amyloidosis, haemochromatosis), - veleszületett kórformák [adrenoleukodystrophia209, congenitalis adrenalis hypoplasia (DAX-1206, SF-1207 mutációk), ACTH-rezisztencia szindrómák (M2-R mutáció210, Allgrove szindróma211)] Számos tényező vezethet a juxtaglomeruláris apparátus károsodásához, hyporeninaemiás hypoaldosteronismushoz: a leggyakoribb a diabéteszes nephropathia (az esetek mintegy ¾ részében), de emellett SLE, myeloma, amyloid, AIDS, non-szteroid gyulladásgátlók is okozhatják223-225. Az alacsony PRA/DRC, alacsony aldoszteronszint mellett hyperkalaemia, acidosis, enyhe – mérsékelt vesekárodosás észlelhető. Sómegvonással, pozíció változtatással, furosemide adással a RAAS nem aktiválható. A CAH fajták közül a 21-hidroxiláz defektus a leggyakoribb (a CAH 90%-a213). Számos formái közül a 21-hidroxiláz defektusok ¾ részét jelentő sóvesztő formában alakul ki tipikus mineralokortikoid hiány525.

28

RAAS

A többi klasszikus és nem klasszikus formában is megfigyelhető az ARR eltérése, melynek mértéke a betegség súlyosságának jelzője525. A jóval ritkább 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz deficienciában szenvedők 30-40%-ában nem alakul ki hypoaldosteronismus215. A neonatalis korban már hyperkalaemiával, acidosissal, dehydratioval, hyponatraemiával járó, sóvesztő krízist okozó veleszületett rendellenesség az aldoszteronszintáz deficiencia. A betegség két fajtáját az enzim régi neve (kortikoszteron-metil-oxidáz, CMO) alapján CMO I és II rövidítéssel jelölik. A CMO I esetén az alacsony aldoszteron mellett a 18-hidroxi-kortikoszteron szint is csökkent, CMO II esetén ez utóbbi emelkedett (a hypoaldosterinaemia mellett), mely az enzim génjének különböző mutációira utal214, 216, 217. A PHA I már a neonatalis korban légzési nehézséggel, súlyos sóvesztéssel, hyperkalaemiával, metabolikus acidózissal jár. A magas PRA (DRC) és aldoszteron szint ellenére fokozott a nátriumürítés a vizeletbe218, 219. A betegség autoszomális dominánsan öröklődő formájánál a mineralokortikoid receptor hibáját feltételezik220,530. Az ENaC megbetegedésére utal a nephron distalis részében károsodott Na+ és H− szekréció195. A PHA I recessziv formájánál az ENaC három alegysége károsodott. A tünetek a domináns formáéhoz hasonlóak, de az aldoszteron szint nem emelkedett195. A PHA II (Gordon szindróma) autoszomális domináns öröklődésű betegség, melyet szintén hyperkalaemia jellemez, de sóvesztés nem észlelhető. A már említett szérum kálium eltérés mellett alacsony PRA (DRC), hyperchloraemia és magas vérnyomás jellemzi221. Újabban a WNK4 génen figyeltek meg deléciót az érintetteknél222.

LIAISON® Direct Renin

LIAISON® Aldosterone

A LIAISON® Direct Renin a renin molekula humán EDTA plazmából történő meghatározására szolgáló kemilumineszcens immunoassay teszt.

A LIAISON® Aldosterone az aldoszteron humán plazmából, szérumból, vizeletből történő meghatározására szolgáló kemilumineszcens immunoassay teszt.



Flexibilitás Széles méréstartomány: 1,96 – 500 µIU/mL Funkcionális szenzitivitás: <1,96 µIU/mL Analitikai szenzitivitás: <0,53 µIU/mL Hook effektus: 150 000 µIU/mL Kalibrációs görbe stabilitás: 7 nap Minta tárolás: hirtelen fagyasztva vagy szobahőmérsékleten

Gyorsaság Inkubációs idő: 30 perc (egylépéses assay) Az első eredményig eltelt idő: 35 perc Teljesítmény: 180 teszt/óra Nyomon követhetőség WHO IRP 68/356 referencia mintára standardizálva Pontosság Inter-assay CV: <12,8% Intra-assay CV: < 3,7%



Flexibilitás Széles méréstartomány: 3,0 – 100 ng/dL Funkcionális szenzitivitás: 3,0 ng/dL Analitikai szenzitivitás: <2,2 ng/dL Kalibrációs görbe stabilitás: 14 nap Minta típus: szérum, EDTA plazma, vizelet



Hatásosság Nagy teljesítmény Használatra kész reagensek Könnyű kezelhetőség Extrakció nélküli vizelet protokoll

Specificitás a nagyfokú fajlagosságot monoklonális antitestek biztosítják 100% specificitás aldoszteronra – a fő reaktánsok között nincs keresztreagáló molekula Pontosság Inter-assay CV: < 10,0% Intra-assay CV: < 4,6%

29

RAAS

Tartalom

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer és működése

3.



Az endokrin rendszer

3.



A lokális (szöveti) RAS

7.



A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer komponensei Az endokrin RAAS komponenseinek hatásai Az endokrin RAAS szabályozása

3. 6. 6.

A lokális (szöveti) RAS komponensei32 8. A lokális (szöveti) RAS hatásai32 14.

A RAAS és a magas vérnyomás betegség

18.



Az esszenciális hipertónia és a RAAS

18.



A szekunder hipertónia és a RAAS

19.

Vesebetegségek

19.

Renovascularis hipertenzió Parenchymás vesebetegség Primer reninizmus

19. 20. 20.



Magas vérnyomás a terhesség alatt (terhesség indukálta hipertónia, PIH) 20.



Primer mineralokortikoid túlsúllyal járó állapotok

22.

Primer aldoszteronizmus Diagnosztikai eljárások Fokozott mineralokortikoid hatás Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (AME) Liddle szindróma

22. 23. 26. 26. 27.

Mineralokortikoid túlsúly magas PRA (DRC) mellett

27.

Mineralokortikoid elégtelenség A irodalomjegyzék letölthető elektronikus formátumban a www.laborexpert.hu weboldalról.

30

oldal

27.

IRODALOM

1 Conlin PR, Dluhy RG, Williams GH: In Schrier RW (ed). Renal and Electrolyte Disorders, 5th ed. Boston, Little, Brown, 1977, pp:349-392 2 Baxter JD, Dunkin K, Chu W et al.: Recent Prog Horm Res 1991; 47:211-257 3 Jan Danser AH and Saris JJ: J Mol Cell Cardiol 2002; 34:1463-1472 4 Nguyen G, Burckle CA and Sraer JD: Curr Hypertens Rep 2004; 6:129-132 5 Saris JJ, Derkx FH de Bruin RJ et al.: Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;280: H1706-H1715 6 Saris JJ, van den Eijnden MM, Saxena PR et al.: Hypertension 2002; 37:710-715 7 van den Eijnden MM, Saris JJ, de Bruin RJ et al.: Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:911-916 8 Gaillard-Sanchez I, Mattei MG, Clauser E et al.: Hum Genet 1990; 84:341-343 9 Gaillars L, Clauser F and Corvol P: DNA Seq 1989; 8:87-89 10 Deschepper CF: Kidney Int 1994; 46:1561-1563 11 Berstein KE, Shai SY, Howard T et al.: Am J Kidney Dis 1993; 21(4 suppl 1):53-57 12 Shibata T, Suzuki C, Ohnishi J et al.: Biochem Biophys Res Commun 1996; 218:383-389 13 Melby, JC In Page IH, BumpusFN (eds) Handbook of Experimental Pharmacology Vol 37. New York; Springer-Verlag, 1973 pp 298-321 14 Ulick S, Laragh S, Lieberman SL: Trans Assoc Am Physicians 1958: 71:225-235 15 Axelrad BJ, Cates JE, Johnson BB et al.: Br J Med 1955; 1:196-199 16 Williams GH, Dluhy RG: In Braumwald E, fauci AS, Kasper D et al (eds), Harrison’s Principle of Internal Medicine, 15th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, pp 2084-2105 17 Vaugen DE, Lazos SA, Tong K: J Clin Invest 1995; 95:995-1001 18 Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH et al.: Hypertension 1998; 32:965-971 19 Tian Y, Balla T, Baukal AJ et al.: Am J Physiol 1995; 268:E135-E144 20 Cox BE, Word RA, Rosenfeld CR: Endocrinology 1996; 81:49-58 21 Montensen RM, Williams GH In DeGroot LJ, Jameson JL, Burger HG et al: Endocrinology, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, pp 1783-1790 22 Hall KL, Venkateswaran S, Hanesworth JM et al.: Regular Pept Res 1995; 58: 107-115 23 Corvol P, Michaud A, Soubrier F et al.: J Hypertens 1995; 13:S3-S10 24 Timmenrmans BP, Wong PC, Chiu AT et al.: Pharmacol Rev 1993; 45:205-251 25 Schieffer B, Paxton WG, Marrero MB et al.: Hypertension 1996, 27:476-480 26 Laragh JH, Sealey JE, Niarchos AP et al.: Fed Proc 1982; 41:2415-2423 27 Vaughan ED, Laragh JH, Gavras I et al.: Am J Cardiol 1973; 32:522-532 28 Woods JW, Liddle GW, Michelakis AM, et al.: Arch Intern Med 1969; 123:366-370 29 Wisgerhof M, Brown RD: J Clin Invest 1979; 63:1456-1462 30 Marks AD, Marks DB, Kanegfsky TM et al.: J Clin Endocrinol Metab 1979; 48:266-270 31 Kisch ES, Dluhy RG, Williams GH: Circ Res 1976; 38:502-505 32 Paul M, Mehr AP, Kreutz R: Physiol Rev, 2006; 86:747-803 33 De Gasparo M, Catt KJ, Inagami T et al.: Pharmacol Rev 2000; 52:415, 472 34 Iwai N and Inagani T: FEBS Lett, 1992; 298:257-260 35 Morishita R, Gibbons GH, Ellison KE et al.: Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:8474-8478 36 Nouet S and Nahmias C: Trends Endocrinol Metab 2000; 11:1-6 37 Sayeski PP and Bernstein KE: J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2001; 2:4-10 38 Shanmugam S, Corvol P and Gasc JM: Am J Physiol Endocrinol Metab, 1994; 267:E828-E836 39 Stoll M, Steckelings UM, Paul M et al.: J Clin Invest, 1995; 95:651-657 40 Swanson GN, Hanesworth JM, Sardinia MF et al.: Regul Pept, 1992; 40:409-419 41 Ferrario CM, Brosnihan KB, Diz DI et al.: Hypertension 1991; 18 Suppl III: III-126 - III-133 42 Iyer SN, Ferraro CM and Chapell MC: Hypertension, 1998; 31:356-361 43 Loot AE, Roks AJ, Henning RH et al.: Circulation 2002; 105: 1548-1550 44 Santos RA, Campagnole-Santos MJ and Andrade SP: Regul Pept, 2000; 91:45-62 45 Welches WR, Brosnihan B and Ferrario CM: Life Sci, 1993; 52:1461-1480 46 Arakawa G and Urata H.: Hypertension, 2000; 36:638-641 47 Urata H, Nishimura H and Ganten D: Am J Hypertens, 1996; 9:277-284 48 Urata H, Kinoshita A, Perez DM et al.: J Biol Chem, 1991; 266:17173-17179 49 Wolny A, Clozel JP, Rein J et al.: Circ Res, 1997; 80:219-227 50 Dzau VJ, Igelfinger J, Pratt RE et al.: Hypertension, 1986; 8:544-548 51 Ekker M, Tronik D and Rougeon F: Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:5155-5158 52 Ivai N, Inagami T: J Hypertens 1992 10:717-724 53 Okura T, Kitami Y, Wakamiya M et al.: Blood Press Suppl 1992; 3:6-11 54 Palumbo A, Jones C, Lightman A et al.: Am J Obstet Gynecol 1989; 160:8-14 55 Palumbo A, Pourmotabbed G, Carcangiu ML et al.: Fertil Steril 1993; 60:280-284 56 Paul M, Wagner D, Metzger R et al.: J Hypertens 1988; 6:247-252 57 Tada M, Fukamizu A, Seo MS et al.: Biochem Biophys Res Commun 1989; 159:1065-1071 58 Glorioso N, Atlas SA, Laragh JH et al.: Science 1986; 233:1422-1424 59 Iskovitz J, Bruneval P, Soubrier F et al: J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:1374-1380 60 Kim S, Shinjo M, Fukamizu A et al.: Biochem Biophys Res Commun 1987; 142:167-175 61 Lightman A, Deschepper CF, Mellon SH et al.: Gynecol Endocrinol 1987; 1:227-233 62 Dzau VJ, Brody T, Ellison KE et al.: Hypertension 1987; 9 Suppl III:III36-III41 63 Pandey KN, Maki M, Inagami T: Biochem Biophys Res Commun 1984; 125:662-667 64 Miller CC, Carter AT, Brooks JI et al.: Nucleic Acids Res 1989; 17:3117-3128 65 Pandey KN, Misono KS, Inagami T: Biochem Biophys Res Commun 1984; 122:1337-1343 66 Naruse K, Murakoshi M, Osamura RY: J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:172-177

7

67 Sigmund CD, Jones CA, Mullins JJ et al.: Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:7993-7997 68 Seo MS, Fukamizu A, Saito T et al.: Biochim Biophys Acta 1991; 1129: 87-89 69 Iwai N, Inagami T, Omichi N et al.: Hypertension 1996; 27:399-403 70 Karlsson C, Lindell K, Ottoson M et al.: J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3925-3929 71 Shenoy U and Cassis L: Am Physiol Cell Physiol 1997; 272: C989-C999 72 Danser AH, van Kesteren CA, Bax WA et al.: Circulation 1997; 96:220-226 73 Speck G, Poulsen K, Unger Th Rettig R et al.: Brain Res 1981; 219:371-384 74 Hermann K, Raizada MK, Sumners C et al.: Brain Res 1987; 205-213 75 Hirose S, Yokosawa H, Inagami T et al.: Brain Res 1980; 191:489-499 76 Okamura T, Clements DL, Inagami T: Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78:6940-6943 77 De Lannoy LM, Danser AH, van Kats JP et al.: Hypertension 1997; 29:1111-1117 78 Schling P, Mallow H, Trindl A et al.: Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23:336-341 79 Engeli S, Gorzelniak K, Kreutz R et al.: : Hypertension 1999; 17:555-560 80 Engeli S, Negrel R, Sharma AM: Hypertension 2000; 35:1270-1277 81 Silver RB, Reid AC, Mackins CJ et al.: Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:13607-13612 82 Suzuki F, Hayakawa M, Nagakawa T et al.: J Biol Chem ; 2003 278:22217-22222 83 Ichihara A, Hayasashi M, Kaneshiro Y et al.: J Clin Invest 2004; 114:1128-1135 84 Deinum J, Ronn B, Mathiesen E et al.: Diabetologia 1999; 42:1006-1010 85 Leutscher JA, Kraemer FB, Wilson DM et al.: N Engl J Med 1985; 312:1412-1417 86 Neruse K, Murakoshi M, Osamura RY et al.: J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:172-177 87 Lecki BJ, Birnie G, Carachi R: J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1742-1746 88 Santos, R.A.S. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100:8258. 89 Hulter HN, Melby JC, Peterson JC et al.: J Clin Hypertens 1986; 2:360-370 90 Resnick LM, Laragh JH Sealey JE et al.: N Engl J Med 1983; 309:888-891 91 Schoback DM, Williams GH, Moore TJ et al.: J Clin Invest 1983; 72:2115-2124 92 Beretta-Piccoli C, Pusterla C, Stadler P et al.: J Hypertens 1988; 6:57-61 93 Lenonetti Luparini R, Ferri C, Santucci A et al.: Hypertension 1993; 21:803-809 94 Hollenberg NK, Williams GH In Laragh JH Brenner BM (eds): Hypertension: Pahtology, Diagnosis and Management, 2nd edition. New York, Raven Press, 1995, pp 1837-1856 95 Williams GH, Dluhy RG, Lifton RP et al.: Hypertension, 1992; 20:788-796 96 Gaboury CL, Hollenberg NK, Hopkins PN et al.: Am J Hypertens 1995; 8:870-875 97 Ferri C, Bellini C, Desideri G et al.: Diabetes 1999; 8:870-875 98 Taylor TT, Moore TJ, Hollenberg NK et al.: Hypertension 1984; 6:92-99 99 Redgrave JE, Rabinowe SL, Hollenberg NK et al.: J Clin Invest 1985; 75:1285-1290 100 Hollenberg NK, Moore TJ, Shoback DM et al.: Am J Med 1986; 81:412-418 101 Hopkins PN, Lifton RP, Hollenberg NK et al.: J Hypertens 1996; 14:199-207 102 Anderson EA,Hoffman RP, Balon TW et al.: J Clin Invest 1991; 84:2246-2252 103 DeFonzo RA, Cooke CR, Adres R et al.: J Clin Invest 1975; 55:845-855 104 McCarron DA, Morris CD, Cole C: Science 1982; 217:267-269 105 Witteman JC, Willett WC, Stampfer MJ et al.: Circulation 1989; 80:1320-1327 106 McCarron DA, Morris CD, Henry HJ et al.: Science 1984; 224:1392-1398 107 Morris CD, Reusser ME: Semin Nephrol 1995; 15:490-495 108 Goldblatt H, Lynch J, Hanzel R.: J Exp Med 1934; 59:347 109 Albers FJ: Am J Kidney Dis 1994; 24:636-641 110 Dustan HP, Humphries AW, deWolfe VG et al.: JAMA 1964; 187:1028 111 Safian RD, Textor SC: N Engl J Med 2001; 244:431-442 112 Rimmer JM, Gennari FJ: Ann Intern Med 1993; 118:712-719 113 Hollenberg NK, Raij L: Arch Intern Med 1993; 153:2426-2435 114 Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain Rpet al: N Engl J Med 1993; 329:456-462 115 Maschio C, Alberti D, Janin G et al.: N Engl J Med 1996; 334:939-945 116 Kalra PA, Mamtora H, Holmes AM et al.: Q J Med 1990;77:1013-1018 117 Conn JW, Cohen EL, Lucas CP et al: Arch Intern Med 1972; 130:682-696 118 National High Blood Pressure Education Working Group report on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:1689-1712 119 Guzick DS, Klein VR, Tyson JE et al.: Clin Exp Hypertens 1987 B6:281-297 120 de Swiet M In Rubin PC (ed) Hypertension in Pregnancy. Handbook of Hypertension, vol 10, Amsterdam, Esevier 1988, pp 1-9 121 Chesley LC, Lindheimer MD In Rubin PC (ed) Hypertension in Pregnancy. Handbook of Hypertension, vol 10, Amsterdam, Esevier 1988, pp 38-65 122 Graves SW, Moore TJ, Seely EW: Hypertension 1992; 20:627-632 123 Chesley LC: Am J Obstet Gynecol 1972; 112:440-450 124 Hays PM, Cruikshank DP, Dunn LJ: Am J Obstet Gynecol 1985; 151:958-966 125 Brown MA, Zammit VC, Mitar DM: J Hypertens 1992; 10:61-68 126 Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN et al.: J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3517-3522 127 Taufield PA, Ales KL, Resnick LM et al.: N Engl J Med 1987; 316:715-718 128 Seely EW, Brown EM, DeMaggio DM et al.: Am J Obstet Gynecol 1997; 176(1 Pt 1):214-217 129 Miyamoto S, ShimokawaH,Sumioki H et al.: Am J Obstet Gynecol 1989:160:155-159 130 Lowe SA, Zammit VC, Mitar D et al.: Am J Hypertens 1991; 4:897-903 131 Graves SW, Williams GH: Annu Rev Med 1987; 38:433-444 132 Heilmann P, Buchheim E, Wacker J et al.: J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5222-5226 133 Testa I, Rabini RA, DanieliG et al.: Scand J Clin Lab Invest 1988; 48:7-13 134 Friedman SA: Obstet Gynecol 1988; 71:122-137

135 Fitzgerald DJ, Entman SS, Mulloy K et al.: Circulation 1987; 75:956-963 136 Ito M, Itakura A, Ohno Y et al.: J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1871-1878 137 Anton L, Merrill DC, Neves LAA et al.: Endocrinology 2009; 150:4316-4325 138 Michelle A, Hladunewich MA, Kingdom J, et al.: J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3517-3524 139 Stepan H, Wessel N, Wallukat G et al.: J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2424-2427 140 Wallukat G, Homuth V, Fischer T et al.: J Clin Invest 1999; 103:945-952 141 Dechend R, Viedt C, Muller DN et al.: Circulation 2003; 107:1632-1639 142 Maynard SE, Min JY, Merchan J et al.: J Clin Invest 2003; 111:649:658 143 Sowers JR, Zemel MB, Bronsteen RA et al.: Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 441-445 144 Groenendijk R, Trimbos MJ, Wallenburg HCS: Am J Obstet Gynecol 1984; 150:232-236 145 Wallenburg HCS In Rubin PC (ed) Hypertension in Pregnancy. Handbook of Hypertension, vol 10, Amsterdam, Esevier 1988, pp 66-101 146 Seely EW, Williams GH, Graves SV: J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:150-156 147 Hsueh WA, Luetscher JA, Carlson EJ et al.: J Clin Endocrinol Metab 1982; 54:1010-1016 148 August P, Lenz T, Ales KL et al.: Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1612-1621 149 Merrill DC, Karoly M, Chen K et al.: Endocrine 2002; 18:239.245 150 Anton L, Merrill DC, Neves LA et al.: Hypertension 2008; 51:1066-1072 151 Gibbons GH, Dzau VJ, Farhl EL et al.: Annu Rev Physiol 1984; 46:291-308 152 Quinn SJ, Williams GH: Annu Rev Physiol 1988; 50:409-426 153 Rayfield EJ, Rose LI, Dluhy RG et al.: J Clin Endocrinol Metab 1973; 36:30-35 154 Abayasekara DRE, Vazir H, Whitehouse BJ et al.: J Endocrinol 1989; 122:625-632 155 Carey RM: J Clin Endocrinol Metab 1982; 54:463-469 156 Chartier L, Schiffrin EL: Am J Physiol 1987; 252:E485-E491 157 Gregoire JR: Mayo Clin Proc 1994; 69(11):1108-10. 158 Young WF : Endocrinol 2003; 144:2208-2013 159 Rossi E, Regolisti G, Negro A et al.: Am J Hypertens 2002; 15:896-902 160 Young WF : Ann NY Acad Sci 2002; 970:61-76 161 Calhoun DA, Nishizaka MK, Thakkar B et al.: Hypertension 2002; 40:892-896 162 Mulatero P, Rabbia F, Milan A et al.: Hypertension 2002; 40:897-902 163 R. K Lingam, SA Sohaib, I Vlahos et al.: Am J Roentgenol (AJR) 2003; 181:843-849 164 Melby JC: Endocrinol Metab Clin North Am 1991; 20:247-255 165 Wisgerhof M, Brown RD, Hogan MJ et al: J Clin Endocrinol Metab 1981; 52:195-198 166 Ganguly A, Melada GA, Luetscher JA et al.: J Clin Endocrinol Metab 1973; 37:765-775: 167 McKenna TJ, Sequeira SJ, Heffernan A et al.: J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:952-957 168 Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP et al.: Am J Med 1983; 74:641-651 169 Holland OB, Brown H, KuhnertL et al.: Hypertension 1984; 6:717-723 170 Kem DC, Weinberger MH, Mays DM et al.: Arch Int Med (JAMA): 1971:128:380-386 171 Young WF Jr, Klee GG: Endocrinol Metab Clin North Am 1988; 17:367-395 172 Banks WA, Kastin AJ, Biglieri EG et al.: J Clin Endocrinol Metab 1984; 58:783-785 173 Irony I, Kater CE, Biglieri EG et al.: Am J Hypertens 1990;3:576–582 174 Fontes RG, Kater CE, Biglieri EG et al.: Am J Hypertens 1991; 4:786-791 175 Ganguly A, Melada GA, Luetscher JA et al.: J Clin Endocrinol Metab 1973; 36:401-404 176 Fraser R, Lantos CP: J Steroid Biochem 1978; 9:273-286 177 Ulick S, Blumenfield JD, Atlas SA et al: J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:873-878 178 Chu MD, Ulick S: J Biol Chem 1982; 258:2218-2224 179 Dluhy RG, Lifton RP: Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:285-297 180 Dluhy RG, Anderson B, Harlin B et al.: J Pediatr 2001; 138:715-720 181 Laidlaw JC In New MI, Borreli P (eds) Dexamethason-Suppressible Hyperaldosteronism. New York, Raven Press, 1986, pp. 133-137 182 Rich GM, Ulick S, Cook S et al.: Ann Intern Med 1992; 116:813-820 183 Lifton RP, Dluhy RG, Powers M et al.: Nature 1992; 355:262-265 184 Lifton RP, Dluhy RG, Powers M et al.: Nat Genet 1992; 2:66-74 185 White PC, Dupont J, New M et al.: J Clin Invest 1991; 87:1664-1667 186 Biason A, Mantero F, Scaroni C et al.: Mol Endocrinol 1991; 5:2037-2045 187 Fardella CE, Hum DW, Homoki J et al.: J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:160-164 188 Funder JW: Mol Cell Endocrinol 1990; 68:C3-C5 189 Stewart PM, Corrie JET, Shackleton CHL: J Clin Invest 1988; 82:340-349 190 Stewart PM, ShackletonCHL, Edwards CRW In Mantero F, Vecse P (eds) Corticosteroids and Peptide Hormones in Hypertension. New York, Raven Press, 1987, p163 191 Funder JW, Pearce PT, Smith R et al.: Science 1988; 242:583-585 192 Arriza JL, Simerly RB, Swanson LW et al.: Neuron 1988; 1:887-900 193 Liddle GW, Blesdoe T, Coppage WS Jr.: Trans Assoc Am Physicians 1963; 76:199-213 194 Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM et al.: Cell 1994; 79:407-414 195 Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS: Cell 2001; 104:545-556 196 Hansson JH, Nelson-Williams C, Suzuki H et al.: Nat Genet 1995; 11:76-82 197 Simon DB, Karet FE, Rodriguez-Soriano J et al.: Nat Genet 1996; 14:152-156 198 Simon DB, Nelson-Williams C, Gbia MJ et al.: Nat Genet 1996; 12:24-30 199 Carey RM: Ann Intern Med 1997;127:1103-1105 200 Zellisen PM, Bast EJ, Croughs RJ: J Autoimmun 1995; 8:121-130 201 Betterle C, Greggio NA, Volpato M: J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1049-1055 202 Betterle C, Volpato M, Greggio NA et al.: J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9:113-123

203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271

Vita JE, Silverberg SJ, Goland RS et al.: Am J Med 1985; 78:461-466 Piedrola G, Casado JL, Lopez E et al.: Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45:97-101 Seidenwurm DJ, Elmer EB, Kaplan LM et al.: Cancer 1984; 54:552-557 Margaretten W, Nakai H, Landing BH: Am J Dis Child 1963; 105:346-351 Reutins AT: J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:504-511 Achermann JC, Ito M, Hindmarsh PC et al.: Nat Genet 1999; 22:125-126 Moser HW, Moser AE, Singh I et al.: Ann Neurol 1984; 16:628-641 Huebner A, Elias LL, Clark AJL: J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12:277-293 Heinrichs C, Tsigos C, Deschepper J et al.: Eur J Pediatr 1995; 154:191-196 Topliss DJ, White L, Stockigt JR: J Clin Endocrinol Metab 1980; 50:52-55 White PC, Speiser PW: Endocr Rev 2000; 21:245-291 White PC, Curnow KM, Pascoe L: Endocr Rev 1994; 15:421-438 Pang S, Levine LS, Stoner E et al.: J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:808-818 Mitsuuchi Y, Kawamoto T, Miyahara K et al.: Biochem Biophys Res Commun 1993; 190:864-869 Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L et al.: Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4996-5000 Speiser PW, Stoner E, New MI: Adv Exp Med Biol 1986; 196:173-195 Kuhnle U, Nielsen D, Tietze HU et al.: J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:638-641 Komesaroff PA, Verity K, Fuller PJ: J Clin Endocrinol Metab 1940; 79:27-31 Klemm SA, Gordon RD, Tunny TJ et al.: Clin Invest Med 1991; 14:551-558 Wilson FH, Disse-Nicodeme S, Choate KA et al.: Science 2001; 293:1107-1112 Schambelan M, Stockigt JR, Biglieri EG: N Eng J Med 1972; 287:573-578 DeFronzo R: Kidney Int 1980; 17:118-134 Sunderlin FS Anderson GH, Streeten DHP et al.: Diabetes 1981; 30:335-340 Carey RM, Jin XH, Siragy HM: Am J Hypertens 2001; 14:98S-102S Peters J, Farrenkopf R, Clausmeyer S et al: Circ Res 2002; 90: 1135–1141 Clausmeyer S, Reinecke A, Farrenkopf R et al.: Endocrinology 2000; 141:2963-2970 Peters J and Clausmeyer S: J Mol Cell Cardiol 2002; 34: 1561–1568 Ghosh P, Dahms NM, Kornfeld S: Nat Rev Mol Cell Biol 2003; 4:202-212 Admiraal PJ, van Kesteren CA, Danser AH et al.: J Hypertens 1999; 17:621-629 Tada M, Takahashi S, Miyano M, and Miyake Y: J Biochem 1992; 112:175–182 Takahashi S, Inoue H, and Miyake Y: J Biol Chem 1992; 267: 13007–13013 Takahashi S, Ohsawa T, Miura R, and Miyake Y: J Biochem 1983; 93:265–274 Maru I, Ohta Y, Murata K, and Tsukada Y: J Biol Chem 1996; 271:16294–16299 Takahashi S, Takahashi K, Kaneko T et al.: J Biochem 1999; 125:348–353 Schmitz C, Gotthardt M, Hinderlich S et al.: J Biol Chem 2000; 275: 15357–15362 Danser AH van Kats JP, Admiraal PJ et al.: Hypertension1994; 24:37-38 Saris JJ, Derkx FH, Lamers JM et al.: Hypertension 2001; 37:710–715 Van Kesteren CA, Danser AH, Derkx FH et al.: Hypertension 1997; 30:1389–1396 Nguyen G, Delarue F, Burckle C et al.: J Clin Invest 2002; 109:1417–1427 Nguyen G, Bouzhir L, Delarue F et al.: Nephrologie 1998; 19:411–416 Ramser J, Abidi FE, Burckle CA et al.: Hum Mol Genet 2005; 14: 1019–1027 Dzau VJ, Ellison KE, Brody T et al: Endocrinology 1987; 120:2334-2338 Hellmann W, Suzuki F, Ohkubo H et al.: Naunym-Schmiedelberg’s Arch Pharmacol 1988; 338:327-331 Lee YA, Liang CS, Lee MA, and Lindpaintner K: Proc Natl Acad Sci USA1996; 93: 11035–11040 Lindpaintner K, Lu W, Neidermajer N et al.: J Mol Cell Cardiol 1993; 25: 133–143 Paul M, Wagner J, and Dzau VJ: J Clin Invest 1993; 91:2058–2064 Campbell DJ, Habener HF: J Clin Invest 1986; 78:31-39 Campbell DJ, Habener HF: Endocrinology 1987; 121:1616-1626 Cassis LA, Lynch KR, Peach MJ: Circ Res 1988; 62:1259-1262 Baltatu O, Lippoldt A, Hansson A et al.: Brain Res Mol Brain Res 1998;54:237-242 Bunnemann B, Fuxe K, Metzger R et al.: J Chem Neuroanat 1992; 5:245-262 Campbell DJ, Bouhnik J, Menard J et al.: Nature 1984; 308:206-208 Intebi AD, Flaxman MS, Ganong WF, and Deschepper CF: Neuroscience 1990; 34: 545–554 Lynch KR, Hawelu-Johnson CL, and Guyenet PG: Mol Brain Res 1987; 2: 149–158 Ohkubo H, Nakayama K, Tanaka T, and Nakanishi S: J Biol Chem 1986; 261: 319–323 Lippoldt A, Bunnemann B, Ueki A et al.: Brain Res 1994; 668: 144–159 Richoux JP, Bouhnik J, Clauser E, and Corvol P: Histochemistry 1988; 89: 323–331 Tamura K, Tanimoto K, Takahashi S et al.: Jpn Heart J 1992; 33:113–124 Kostenis E, Milligan G, Christopoulos A et al.: Circulation 2005; 111: 1806–1813 Ichihara S, Senbonmatsu T, Price E et al.: Circulation 2001; 104:346-351 Lindpaintner K, Jin M, Wilhelm MJ et al.: Circulation 77 Suppl 1988; 1: I-18 – I-23 Phillips MI and Stenstrom B: Circ Res 1985; 56: 212–219 Phillips MI, Speakman EA, and Kimura B: Regul Pept 1993; 43: 1–20 Culler MD, Tarlatzis BC, Lightman A et al.: J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:613-615 Lightman A, Tarlatzis BC, Rzasa PJ et al.: Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 808–816 Naruse M, Naruse K, Kurimoto F et al.: J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:480–483 Wong PY and Uchendu CN: J Endocrinol 1990; 125:457–465 Zhao W, Leung PY, Chew SB et al.: J Endocrinol 1996; 149:217–222 Danser AH, Koning MM, Admiraal PJ et al.: Am J Physiol Heart Circ Physiol 1992; 263:H429-H437

272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340

Ludtke FE, Golenhofen K, and Schubert F: J Auton Pharmacol 1989; 9:139–147 Van Kats JP, Danser AH, van Meegen J et al.: Circulation 1998; 98:73–81 Joy MD and Lowe RD: J Physiol 1970; 206: 41P–42P Schelling P, Hutchinson JS, Ganten U et al.: Clin Sci Mol Med 1976; 51:399s–402s Volicer L and Loew CG: Neuropharmacology 1971; 10:631–636 Ahmed A, Li XF, Shams M et al.: J Clin Invest 1995; 96:848-857 Krob HA, Vinsant SL, Ferrario CM, and Friedman DP: Brain Res 1998; 798: 36–45 Fordis CM, Megorden JS, Ropchak TG etr al.: Hypertension 1983; 5:635-641 Santos RA, Ferreira AJ, Pinheiro SV et al.: Exp Opin Invest Drugs 2005; 14:1019–1031 Schiavone MT, Khosla MC, and Ferrario CM: J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 Suppl 4:S19–S24 Felix D, Khosla MC, Barnes KL et al.: Hypertension 1991; 17:1111-1114 Ferrario CM, Santos RA, Brosnihan KB et al.: Clin Exp Hypertens 1988; 10 Suppl 1:107-121 Hirsch AT, Talsness CE, Schunkert H et al.: Circ Res 1991; 69:475-482 Kreutz R, Fernandez-Alfonso MS, Liu Y, Ganten D, and Paul M: J Mol Med 1995; 73: 243–248 Paul M, Stoll M, Falkenhahn M, and Kreutz R: Basic Res Cardiol 1996; 91: 57–65 Schunkert H, Dzau VJ, Tang SS et al.: J Clin Invest 1990; 86:1913–1920 Whiting P, Nava S, Mozley L et al.: Mol Brain Res 1991; 11:93–96 Erickson RH, Suzuki Y, Sedlmayer A et al: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1992; 263:G466-G473 Stevens BR, Fernandez A, Kneer C et al.: Gastroenterology 1988; 94: 942–947 Yoshioka M, Erickson RH, Woodley JF et al.: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1987; 253:G781–G786 Aschoff JM, Lazarus D, Fanburg BL et al.: Anal Biochem 1994; 219:218-223 Jonsson JR, Game PA, Head RJ, and Frewin DB: Blood Press 1994; 3: 72–75 Falkenhahn MFF, Bohle RM, Zhou Y et al.: Hypertension 1995; 25:219-226 Hokimoto S, Yasue H, Fujimoto K et al.: Circulation 1996; 94:1513-1518 Rogerson FM, Chai SY, Schlawe I et al.: J Hypertens 1992; 10:615–620 Zhuo J, Moeller I, Jenkins T et al.: J Hypertens 1998; 16:2027–2037 Arnal JF, Battle T, Rasetti C et al.: Am J Physiol Heart Circ Physiol 1994; 267:H1777-H1784 Fernandez-Alfonso M, Martorana P, Licka J et al.: Hypertenson 1997; 30:272-277 Chai SY, Mendelsohn FAO, Paxinos G: Neuroscience 1987; 20:615-627 Mendelsohn FA, Chai SY, and Dunbar M: J Hypertens Suppl 1984; 2: S41–S44 Plunkett LM, Correa FM, and Saavedra JM: Regul Pept 1985; 12: 263–272 Strittmatter SM, Lo MMS, Javitch JA, and Snyder SH: Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81:1599–1603 Paul M, Printz MP, Harms E et al.: Brain Res 1985; 334: 315–324 Cushman DW, Cheung HS: Biochim Biophys Acta 1971, 250:261-265 Speth RC and Husain A: Biol Reprod 1988; 38:695–702 Berg TR Sulner J, Lai CY et al.: J Hystochem Cytochem 1986; 34:753-760 Depierre D, Bargetzi JP, Roth M: Biochim Biophys Acta 1978, 523:469-476 El-Dorry HA, MacGregor JS, Soffer RL: Biochim Biophys Res Commun 1983; 115:1096-1100 Lanzillo JJ, Dasarathy Y, Stevens J et al.: Biochem Biophys Res Commun 1985; 128: 457–463 Van Sande M, Inokuchi J, Nagamatsu A et al.: Urol Int 1985; 40: 100–102 Hohlbrugger G, Schweisfurth H, Dahlheim H:Fertil Steril 1984; 41:324-325 Yokoyama M, Hiwada K, Kokubu T et al.: Clin Chim Acta 1980; 100:253–258 Sun Y, Diaz-Arias AA, and Weber KT: J Lab Clin Med 1994; 123:372–377 Bruneval P, Hinglais N, Alhene-Gelas F et al.: Histochemistry 1986; 85:73-80 Rieger KJ, Saez-Servent N, Papet MP et al.: Biochem J 1993; 270: 3656–3661 Azizi M Rousseau A, Ezan E et al.: Hypertension 1997; 30:1015-1019 Burrell LM, Risvanis J, Kubota E et al.: Eur Heart J 2005; 26:369-375 Crackower MA, Sarao R, Oudit GY et al.: Nature 2002; 417:822-828 Donilczyk U, Eriksson U, Oudit GY et al: Cell Mol Life Sci 2004;61:2714-2719 Goulter AB, Goddard MJ,m Clark KL: BMC Med 2004; 2:19 Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R et al.: J Biol Chem 2000; 275: 33238–33243 Hamming I, Timens W, Bulthuis ML et al.: J Pathol 2004; 203:631-637 Donoghue M, Hsieh F, Baronas E et al.: Circ Res 2000; 87:E1-E9 Vickers C, Hales P, Kaushik V et al.: J Biol Chem 2002; 277:14838–14843 Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y et al.: Nature 2005; 436: 112–116 Kuba K, Imai Y, Rao S et al.: Nat Med 2005; 11: 875–879 Nicholls J and Peiris M: Nat Med 2005; 11:821–822 Williams TA, Villard E, Prigent Y et al.: Mol Cell Endocrinol 1995; 107:215–219 Hirai K, Song K, Kanehara H et al.: Int J Androl 1998; 21:177-185 Howard TE, Shai SY, Langford KG et al.: Mol Cell Biol 1990; 10:4294-4302 Hubert C, Houot AM, Corvol P et al.: J Biol Chem 1991;266:15377-15383 Kumar RS, Thekkumkara TJ, and Sen GC: J Biol Chem 1991; 266: 3854–3862 Thekkumkara TJ, Livingstone WI, Kumar RS, and Sen GC: Nucleic Acids Res 1992; 20:683–687 Schunkert H, Ingelfinger JR, Hirsch AT et al.: Circ Res 1993; 72:312–318 Soffer LR, Berg T, Sulner J et al.: Clin Exp Hypertens 1987; 9:229-234 Lindstedt KA and Kovanen PT: Curr Opin Lipidol 2004; 15: 567–573 Baltatu O, Nishimura H, Hoffmann S et al.: Brain Res 1997; 752:269-278 Li P, Chen PM, Wang SW, and Chen LY: Hypertens Res 2002; 25: 757–762 Nishimoto M, Takai S, Kim S et al.: Circulation 2001; 104:1274-1279

341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409

Lorenz JN: Am J Physiol Renal Physiol 2010; 298:F35-F36 Park S, Bivona BJ, Kobori H et al: Am J Physiol Renal Physiol 2010; 298:F37-F48 Klickstein LB, Kaempfer CE, and Wintroub BU: J Biol Chem 1982; 257: 15042–15046 Reilly CF, Tewksbury DA, Schechter NM, and Travis J: J Biol Chem 1982; 257: 8619–8622 Schiller PW, Demassieux S, and Boucher R: Circ Res 1976; 39: 629–632 Wintroub BU, Klickstein LB, Dzau VJ, and Watt KW: Biochemistry 1984; 23:227–232 Bader M, Peters J, Baltatu O et al.: J Mol Med 2001; 79:76-102 Booz G, Baker K: Hypertension 2002; 28:635-640 Rogers TB, Gaa ST, and Allen IS: J Pharmacol Exp Ther 1986; 236: 438–444 Saito K, Gutkind JS, and Saavedra JM: Am J Physiol Heart Circ Physiol 1987; 253:H1618–H1622 Urata H, Healy B, Stewart RW et al.: Circ Res 1990; 66:883–890 Bonnet F, Cooper ME, Carey RM et al.: J Hypertens 2001; 19:1075-1081 Murphy TJ, Alexander RW, Griendling KK et al.: Nature 1991; 351:233–236 Song K, Allen AM, Paxinos G, and Mendelsohn FA: J Comp Neurol 1992; 316:467–484 Tsutsumi K and Saavedra JM: J Neurochem 1991; 56:348–351 Tsutsumi K and Saavedra JM: Mol Pharmacol, 1991; 41: 290-297 Tsutsumi K and Saavedra JM: Am J Physiol Heart Circ Physiol 1991; 261:H667–H670 Tsutsumi K and Saavedra JM: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1991; 261: R209–R216 MacGregor DP, Murone C, Song K et al.: Brain Res 1995; 675: 231–240 Saridogan E, Djahanbakhch O, Puddefoot JR et al.: J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2719–2725 Aguilera G, Millan MA, Harwood JP: Am J Hypertens 1989; 2:395-402 Chen X, Li W, Yoshida H et al.: Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol 1997; 272:F299-F304 Vinson GP, Puddefoot JR, Ho MM, Barker S et al.: J Endocrinol 1995; 144:369–378 Dinh DT, Frauman AG, Sourial M et al.: Endocrinology 2001; 142:1349-1356 Shimada K and Yazaki Y: J Biochem 1978; 84: 1013–1015 Crandall DL, Herzlinger HE,Saunders BD et al.: J Lipid Res 1994; 35:1378-1385 Wallukat G, Homuth V, Fischer T et al.: J Clin Invest 1999; 103:945–952 Crabos M, Roth M, Hahn A et al: J Clin Invest 1994; 93:2372-2378 Ohkubo N, Matsubara H, Nozawa Y et al.: Circulation 1997; 96: 3954–3962 Senbonmatsu T, Ichihara S, Price E Jr et al.: J Clin Invest 2000; 106: R25–R29 Johren O, Inagami T, and Saavedra JM: Brain Res 1996; 37: 192–200 Smith RD: Biochem Mol Biol Int 1994; 32:923–931 Levy BI: Circulation 2004; 109: 8–13 Unger T: J Hypertens 1999; 17: 1775–1786 AbdAlla S, Lother H, Abdel-tawab AM et al.: J Biol Chem 2001; 276:39721-39726 Dechend R, Homuth V, Wallukat G et al: Circulation 2000; 101:2382-2387 Dechend R, Muller DN, Wallukat G et al.: Autoimmune Rev 2005; 4:61-65 Widdop RE, Jones ES, Hannan RE, and Gaspari TA: Br J Pharmacol 2003; 140:809–824 Burns GA, nn-Marie T, Jodie H et al.: Anat Rec 2004; 281:1276-1285 Chai SY, Fernando R, Peck G et al.: Cell Mol Life Sci 2004; 61:2728-2737 Harding JW, Cook VI, Miller-Wing AV et al.: Brain Res 1992; 583:340-343 Wright JW and Harding JW: Brain Res 1997; 25:96–124 Moeller I, Lew RA, Mendelsohn FA et al.: J Neurochem 1997; 68:2530–2537 Ambroz C, Clark AJL, Catt KJ: Biochim Biophys Acta 1133:107-111 Jackson TR, Blair AC, Marshall J, Goedert M, and Hanley MR. Nature 1989; 335:437–440 Von Bohlen und Hahlbach O, Walther T et al.: J Neurophysiol 2000; 83:2012–2183 Dempsey PJ, McCallum ZT, Kent KM et al.: Am J Physiol 1971; 220:477-481 Hoffmann S, Krause T, van Geel PP et al.: J Mol Med 2001; 79:601-608 Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D et al.: Am J Cardiol 2001; 88:1L-20L Leri A, Claudio PP, Li Q et al.: J Clin Invest 1998; 101: 1326–1342 Sadoshima J, Xu Y, Slayter H, and Izumo S: Cell 1993; 75:977–984 Baker KM Chernin MI, Wixson SK et al.: Am J Physiol Heart Circ Physiol 1990; 259:H324-H332 Malhotra R, Sadoshima J, Brosius F, and Izumo S: Circ Res 1999; 85: 137–146 Kojima M, Shiojima I, Yamazaki T et al.: Circulation 1994; 89: 2204–2211 Marrero MB, Schieffer B, Paxton WG et al.: Nature 1995; 375:247–250 Schieffer B, Drexler H, Ling BN, and Marrero MB: Am J Physiol Cell Physiol 1997; 272:C2019–C2030 Unger T, Chung O, Csikos T et al.: J Hypertens 1996; Suppl 14:S95–S103 Rothermund L, Pinto YM, Hocher B et al.: Circulation 2000; 102:1582–1588 Rothermund L, Pinto YM, Vetter R et al.: J Hypertens 2001; 19: 1465–1472 Schunkert H, Jackson B, Tang SS et al.: Circulation 1993; 87:1328–1339 Cingolani OH, Yang XP, Liu YH et al.: Hypertension 2004; 43:1067-1073 Schelling P, Fischer H, and Ganten D: J Hypertens 1991; 9:3–15 Schelling P, Ganten D, Speck G, and Fischer H: J Cell Physiol 1979; 98:503–514 Hilgers KF, Veelken R, Muller DN et al.: Hypertension 2001; 38:243-248 Paul M, Zintz M, Böcker W, and Dyer M: Hypertension 1995; 25: 683–687 Rossi GP, Sacchetto A, Cesari M, and Pessina AC: Cardiovasc Res 1999; 43: 300–307 Batenburg WW, Tom B, Schuijt MP et al.: Vasc Pharmacol 2005; 42:109-118 Gohlke P, Pees C, Unger T: Hypertension 1998; 31:349-355 Walters PE, Gaspari TA, and Widdop RE: Hypertension 2005; 45:960–966

410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478

Batenburg WW, Garrelds IM, Bernasconi CC et al.: Circulation 2004; 109:2296-2301 Maassen Van Den Brink A, De VR, Saxena PR et al.: Cardiovasc Res 1999; 44: 407–415 Cai H, Griendling KK, Harrison DG: Trends Pharmacol Sci 2003; 24:471-478 Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD et al.: Circ Res 1994; 74:1141-1148 Hanna IR, Taniyama Y, Szocs K et al.: Antioxid Redox Signal 2002; 2:899-914 Mollnau H, Wendt M, Szocs K et al.: Circ Res 2002; 90: E58–E65 Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T et al.: J Clin Invest 1996; 97: 1916–1923 Seshiah PN, Weber DS, Rocic P et al.: Circ Res 2002; 91: 406–413 Touyz RM and Schiffrin EL: J Hypertens 2001; 19:1245–1254 Schulman IH, Zhou MS, and Raij L: Curr Hypertens Rep 2005; 7: 61–67 Alexander RW, Griendling KK: J Hypertens Suppl.: 1996; 14:S51-S54 Campbell-Boswell M, Robertson AL Jr : Exp Mol Pathol 1981; 35:265-276 Geisterfer AA, Peach MJ, Owens GK: Circ Res 1988; 62:749-756 Gibbons GH, Pratt RE, Dzau VJ: J Clin Invest 1992; 90:456-461 Schelling P, Ganten D, Speck G, and Fischer H: J Cell Physiol 1979; 98:503–514 Hutchinson HG, Hein L, Fujinaga M et al.: Cardiovasc Res 1999;41:689-700 Walsh DA, Hu DE, Wharton J et al.: Br J Pharmacol 1997; 120:1302–1311 Ellison KE, Ingelfinger JR, Pivor M et al.: J Clin Invest 1989; 83:1941-1945 Fischer M, Baessler A, Schunkert H: Cardiovasc Res 2002; 53:672-677 Oelkers WK: Steroids 1996; 61: 166–171 Schunkert H, Danser AH, Hense HW et al.: Circulation 1997; 95:39–45 Proudler AJ, Ahmed AI, Crook D et al.: Lancet 1995; 346: 89–90 Seely EW, Brosnihan KB, Jeunemaitre X et al.: Clin Endocrinol 2004; 60: 315–321 Nickenig G, Baumer AT, Grohe C et al.: Circulation 1998; 97:2197–2201 Schelling P, Meyer D, Loos HE: et al.: Neuropharmacology 1982; 21: 435–463 Shimoike H, Iwai N, and Kinoshita M: Neurosci Lett 1997; 221:133–136 Bokil HS, Porter JP: Neurosci Lett 2000; 281:139-142 Epstein AN, Fizsimons JT, Rolls BJ: J Physiol 1970; 210:457-474 Ma R, Schultz HD, and Wang W: Am J Physiol Heart Circ Physiol 1999; 277: H15–H22 Xu Z and Johnson AK: Brain Res 1998; 782:24–35 Robinson MM, McLennan GP, Thunhorst RL, and Johnson AK: Brain Res 1999; 842: 55–61 Nishimura M, Nanbu A, Ohtsuka K et al.: Nishimura M, Nanbu A, Ohtsuka K et al.: J Hypertens 1997; 15: 509–516 Kakinuma Y, Hama H, Sugiyama F et al.: Nat Med 1998; 4: 1078–1080 Yanai K, Saito T, Kakinuma Y et al.: J Biol Chem 2000; 275:5–8 Kisley LR, Sakai RR, and Fluharty SJ: Brain Res1999; 844: 34–42 Diaz-Torga G, Gonzalez IA, Achaval-Zaia R et al.: Am J Physiol Endocrinol Metab 1998; 274:E534-E540 Lebrun CJ, Blume A, Herdegen T et al.: Neuroscience 1995; 65: 93–99 Shibata K, Makino I, Shibaguchi H et al.: Biochem Biophys Res Commun 1997; 239: 633–637 Lucius R, Gallinat S, Rosenstiel P et al.: J Exp Med 1998; 188:661–670 Meffert S, Stoll M, Steckelings UM et al.: Mol Cell Endocrinol 1996; 122:59–67 Steckelings UM, Bottari SP, Stoll M et al.: J Mol Med 1998; 76: 202–207 Zhu YZ, Chimon GN, Zhu YC et al.: Neuroreport 2000; 11:1191–1194 Watanabe T, Hashimoto M, Okuyama S et al.: J Physiol 1999; 515:881–885 Belheva I, Tenianov A, Georgiev V: Peptides 2000; 21:407-411 Wright JW, Stubley L, Pederson ES et al.: J Neurosci 1999; 19:3952–3961 Voigt JP, Hortnagl H, Rex A et al.: Brain Res 2005; 1046:145–156 Sakagawa T, Okuyama S, Kawashima N et al.: Life Sci 2000; 67:2577–2585 Suter C and Coote JH: J Auton Nerv Syst 1987; 19:31–37 Lewis GP and Reit E: J Physiol 1965; 179: 538–553 Cox SL, Trendelenburg AU, Starke K: Br J Pharmacol 1999; 127:1256-1262 Allen AM, Yamada H, Mendelsohn FA: Int J Cardiol 1990 , 28:25-33 Allen AM, Lewis SJ, Verberne AJ et al.: Clin Exp Hypertens 1988; 10:1239-1249ű Allen AM, McKinley MJ, Oldfield BJ et al.: Clin Exp Hypertens 1988; 10: 1 Diz DI, Ferrario CM: Hypertension 1988;11 Suppl I: I-139 - I-143 Potter EK: Br J Pharmacol 1982; 75: 9–11 Mukhopadhyay AK and Brunswig-Spickenheier B: J Reprod Fertil Suppl 1996; 50:105–112 Hagemann A: Dan Med Bull 1997; 44:486-498 Hagemann A, Nielsen AH, Assey RJ et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 1994; 21:639-648 Fernandez LA, Tarlatzis BC, Rzasa PJ et al.: Fertil Steril 1985; 44:219-223 Morris RS, Francis MM, Do YS et al.: J Assist Reprod Genet 1994; 11:117–122 Hagemann A, Nielsen AH, Poulsen K: Exp Clin Endocrinol 1994; 102:252-261 Naruse M, Naruse K, Shizume K, and Inagami T: Proc Soc Exp Biol Med 1984; 177:337–342 Okuyama A, Nakamura M, Namiki M et al.: Acta Endocrinol 1988; 117: 268–272 Parmentier M, Inagami T, Pochet R, and Desclin JC: Endocrinology 1983; 112: 1318–1323 Pandey KN and Inagami T: J Biol Chem 1986; 261: 3934–3938 Leung PS, Chan HC, Fu LX et al.: Biochim Biophys Acta 1997; 1357: 65–72 Jaiswal AK, Panda JN, Kumar MV, and Singh LN: Andrologia 1983; 15: 347–349 Foresta C, Indino M, Manoni F et al.: Fertil Steril 1987; 47:1000-1003 Singh US, Kumar MV, and Panda JN: Andrologia 1985; 17: 472–475

479 Kohn FM, Miska W, and Schill WB: J Androl 1995; 16: 259–265 480 Foresta C, Mioni M, Rossato M et al.: Int J Androl 1991; 14:333-339 481 Hagaman JR, Moyer JS, Bacman ES et al.: Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:2552-2557 482 Kim HS, Krege JH, Kluckman KD, Hagaman JR et al.: Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 2735–2739 483 Gyurko R, Kimura B, Kurian P et al.: Biochem Biophys Res Commun 1992; 186:285-292 484 Kimura B, Sumners C, and Phillips MI: Biochem BiophysbRes Commun 1992; 187: 1083–1090 485 Viswanathan M and Saavedra JM: Peptides 1992; 13:783–786 486 Steckelings UM, Artuc M, Paul M et al.: Biochem Biophys Res Commun 1996; 229: 329–333 487 Nickenig G, Geisen G, Vetter H, and Sachinidis A: J Mol Med 1997; 75:217–222 488 Levens NR, Peach MJ, and Carey RM: J Clin Invest 1981; 67: 1197–1207 489 Jin XH, Wang ZQ, Siragy HM, Guerrant RL, and Carey RM: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1998; 275:R515–R523 490 Bashkar RM, O’Dorisio TM, Cataland S et al.: Peptides 1984; 5:291-294 491 Suzuki Y, Erickson RH, Sedlmayer A et al.: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1993; 264:G1153–G1159 492 De Ios R, Labajos M, Manteca A et al.: J Endocrinol 1980; 86:35-43 493 Levens NR, Peach MJ, Carey RM et al.: Endocrinology 1981; 108: 1497–1504 494 Kim JA, Berliner JA, and Nadler JL: Biochem Biophys Res Commun 1996; 226: 862–868 495 Farber HW, Center DM, Rounds S et al.: Eur Heart J 1990; 11 Suppl B:100-107 496 Kunert-Radek J, Stepien H, Komorowski J, and Pawlikowski M: Biochem Biophys Res Commun 1994; 198:1034–1039 497 Stowasser M: J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3623-3630 498 John W, Funder JW, Carey RM et al.: J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3266-3281 499 Phillips J, Walther MM, Pezzulo JC et al.: J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4526-4533 500 Hirohara D, Nomura K, Okamoto T et al: J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4292-4298 501 Tiu SC, Choi CH, Shek CC et al: J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:72-78 502 Mulatero P, Milan A, Fallo F et al.: J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2618-2623 503 Milliez P, Girerd X, Plouin PF et al.: J Am Coll Cardiol 2005; 45:1243-1248 504 Mengozzi G, Rossato D, Bertello C et al.: Clin Chem 2007; 53:1968-1971 505 Laxroix A: J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4812-4822 506 Carey MR: J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:3583-3591 507 Young Jr WF: N Eng J Med 2007; 356:601-610 508 Young WF, Stanson AW, Thompson GB et al.: Surgery 2004; 136:1227-1235: N Eng J Med 2007; 356:601-610 509 Seccia TM, Miotto D, De Toni R et al.: J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E825-E829 510 McMahon GT, Dluhy RG: Cardiol Rev 2004; 12:44-48 511 Fardella CE, Pinto M, Mosso L et al.: J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4805-4807 512 So A, Duffy DL, Gordon RD et al.: J Hypertens 2005; 23: 1477-1484 513 Stowasser M, Gordon RD: Trends Endocrinol Metab 2003; 14:310-317 514 Lafferty AR, Torpy DJ, Strowasser M et al.: J Med Genet 2000; 37:831-835 515 Fardella CE, Mosso L, Gomez-Sanchez C et al.: J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1863-1867 516 Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A et al.: Hypertension 2003; 42:161-165 517 Rossi GP, Barisa M, Allolio B et al.: J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1606-1617 518 Mulatero P, Morra di Cella S, Monticone S et al.: J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 881-889 519 Küpers EM, Amar M, Raynaud A et al.: J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3530-3537 520 Nanba K, Tamanaha T, Nakao K et al.: J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1688-1694 521 Guo T, Taylor LR Singh RJ at al.: Clin Chem 2006; 372:76-82 522 Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ et al.: J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:3201-3206 523 Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ et al.: J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1797-1804 524 Ahmed AH, Calvird M, Gordon RD et al.: J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1049-1045 525 Nimkarn S, Lin-Su K, Berglind N et al.: J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:137-142 526 Olivieri O, Ciacciarellu A, Signorelli D et al.: J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4221-4226 527 Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ et al.: J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E340-E346 528 Baudrand R, Campino C, Aglony M et al.: Endocr Rev 2011; 32 (03_MeetingAbstracts): RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE SYSTEM & HYPERTENSION - BASIC/TRANSLATIONAL: P2-619 529 Szmuilowicz ED, Adler GK, Williams JS et al.: J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3981-3987 530 Hubert EL, Teissier R, Fernandes-Rosa FL et al.: Endocr Rev 2011; 32 (03_MeetingAbstracts): ACTIONS OF ADRENAL STEROID RECEPTORS & OTHER NUCLEAR RECEPTORS - BASIC/TRANSLATIONAL: P2-619 531 Yatabe J, Yoneda M, Yatabe MS et al.: Endocrinology 2011; 152:1582-1588 532 Williams JS, Williams GH: J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2364-2372 533 White PC: J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2376-2383 534 Connel JC, MacKenzie SM, Freel EM et al.: Endocr Rev 2008; 29:133-154 535 Nguyen G, Delarue F, Berrou J et al.: Kidney Int 1996; 50:1897-1903 536 Morgan T, Craven C, Nelson L et al.: J Clin Invest 1997; 100:1406-1415 537 Leung S, Wong TP, Sernia C: Mol Cell Endocrinol 1999; 155:115-122 538 Lattion AL, Soubrier F, Allegrini J et al.: FEBS Lett 1989; 252:99-104 539 Inagami T, Guo DF, Kitami Y: J Hypertens 1994;12(10):S83-94 540 Schiffrin EL: Vasc Pharmacol 2005; 43:19-29 541 Wong PY, Fu WO, Huang SJ, and Law WK: J Endocrinol 1990; 125: 449–456

Új generációs immunkémiai automata Cikkszám Termék 310470

LIAISON® Direct Renin

310471

LIAISON® Direct Renin Control Set

310450

LIAISON® Aldosterone

310451

LIAISON® Aldosterone Controls

310452

LIAISON® Aldo Neutralization Buffer

319133

LIAISON® Endocrinology Diluent

www.laborexpert.hu

Stratégiai partner a laboratóriumi diagnosztikában Nordenskjöld Design 2013.