A quantitativ ultrahangos csontvizsgálat és az osteodensitometria összehasonlítása metabolikus csontbetegségben Doktori értekezés
Dr. Mészáros Szilvia Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető:
Dr. Horváth Csaba egyetemi docens, az MTA doktora
Hivatalos bírálók:
Dr. Balogh Ádám egyetemi docens, az MTA doktora Dr. Tóth Miklós egyetemi adjunktus, Ph.D.
Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai:
Dr. Rácz Károly egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Zséli János egyetemi docens, az orvostudományok doktora Dr. Kovács László főorvos, Ph.D.
Budapest 2006.
TARTALOMJEGYZÉK RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE BEVEZETÉS I. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 1. Az anyagcsere csontbetegségek 1.1. A fiziológiás csontanyagcsere 1.2. A metabolikus osteopathiák jelentősége 1.3. A metabolikus osteopathiák diagnosztikája 1.3.1. Az ásványi csonttömeg mérése fotonabsorptiós módszerekkel 1.3.2. A csont quantitativ ultrahangos vizsgálata 1.3.3. Radiológiai vizsgálatok 1.3.4. Laboratóriumi vizsgálatok 1.4. A betegség klinikai manifesztációi 1.4.1. A klinikai csontbetegség 1.4.2. A csonttörés 2. A quantitativ csontultrahang 2.1. A szövet és a hang interakciója 2.1.1. Az ultrahang gyengülése a csontban 2.1.2. Az ultrahang sebessége a csontban 2.2. A quantitativ ultrahang vizsgálat technikája 2.3. Metodikai szempontok 2.4. Quantitativ ultrahang a gyakorlatban 2.4.1. A quantitativ csontultrahang vizsgálat diagnosztikus alkalmazása 2.4.2. A törött és nem törött betegek elkülönítése 2.4.3. A törési rizikó 2.5. Quantitativ ultrahang a monitorozásban II. CÉLKITŰZÉSEK 3. Összefoglalás és célkitűzések
2
III. A VIZSGÁLATBAN RÉSZTVEVŐ BETEGEK ÉS ALKALMAZOTT MÓDSZEREK 4. Betegek és módszerek 4.1. Betegek 4.2. Módszerek 4.2.1
Osteodensitometria
4.2.2. Quantitativ csontultrahang 4.2.3. Laboratóriumi eljárások 4.2.4. Radiológiai módszerek 4.3. Statisztikai számítások IV. EREDMÉNYEK 5.
Öt, hazánkban alkalmazott quantitativ ultrahangos készülék megbízhatósági eredményeinek elemzése
6. A quantitativ csontultrahang diagnosztikus alkalmazása 6.1. az osteoporosis felismerésében 6.2. a csonttörés kockázatának megítélésében 6.3. és speciálisan a vertebralis deformitások kockázatának felmérésében 7. A fotonabsorptios densitometriára kidolgozott WHO-határértékek alakulása a perifériás DXA módszer és QUS mérés esetén 7.1. A normálértékek jelentősége perifériás mérések során 7.2. WHO-határértékek alakulása QUS mérés esetén 8. Melyik oldalt mérjük? A jobb és a bal sarokcsont quantitativ ultrahangos paramétereinek és ásványianyag tartalmának összehasonlítása a kézdominancia figyelembevételével 9. A quantitativ ultrahangos paraméterek és a densitas különböző csontanyagcserét befolyásoló állapotokban 9.1. Dohányzó nők quantitativ ultrahangos és densitas értékeinek összehasonlítása 9.2. A csont minőségi és mennyiségi paramétereinek vizsgálata primaer hyperparathyreosisban 9.3. A phalanx ultrahangos vizsgálata krónikusan haemodialysált betegekben 9.4. A csont minőségi és mennyiségi paramétereinek vizsgálata allergiás rhinitisben szenvedő postmenopausás nőkben
3
V. MEGBESZÉLÉS, KÖVETKEZTETÉSEK VI. ÖSSZEFOGLALÁS, ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK VII. IRODALOM VIII. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE IX. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
4
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AdSOS ALP BFR BMC BMD BMI BMU BTT BUA CI CV csALP DHEA-S DXA eBMD ECLIA G-CSF GH H1R HPLC HRT IGF IL LSC OC OPG pHPT PTH QUI QUS RANK RANK-L ROD SD SE SERM SOS SPA SXA TGF TNF TSH VDI WHO β-CTx
amplitude-dependent speed of sound alkalikus foszfatáz bone formation rate bone mineral content bone mineral density body mass index, testömeg index basic multicellular unit bone transmission time broadband ultrasound attenuation konfidencia intervallum variációs koefficiens csont-specifikus alkalikus foszfatáz dehidroepiandroszteron-szulfát dual energy X-ray absorptiometry estimated bone mineral density elektrochemiluminescent immunoassay granulocyta stimuláló factor growth hormone hisztamin-1-receptor nagy nyomású lipidkromatográfia hormone replacement therapy insulin-like growth factor interleukin least significant change osteocalcin osteoprotegerin primaer hyperparathyreosis parathormon quantitative ultrasound index quantitative ultrasound receptor activator of nuclear factor kappa receptor activator of nuclear factor kappa-ligand renalis osteodystrophia standard deviation standard error selective estrogen receptor modulator speed of sound single photon absorptiometry single X-ray absorptiometry transforming growth factor tumor necrosis factor pajzsmirigy stimuláló hormon vertebral deformity index World Health Organisation C-terminalis keresztkötés tartalmú telopeptid
5
BEVEZETÉS A demográfiai kutatások szerint a világ népességének száma rohamosan növekszik, a születéskor várható élettartam is kitolódik. Mindez az elkövetkező évtizedekben az életkorral összefüggő betegségek számának növekedését fogja eredményezni. A prognózisok az osteoporosisból eredő törések számának robbanásszerű emelkedését vetítik elénk. 2050-re majdnem négyszer több lesz a csípőtörések száma, mint amennyi az 1990-es években volt; 1,66 millióról 6,26 millióra növekszik az érintettek száma. Mindezek
alapján
joggal
tartják
a
metabolikus
csontbetegségeket
korunk
népbetegségének. A metabolikus csontbetegségekben az ásványi csonttömeg csökken. A csont ásványianyag
tartalmának
meghatározása
az
anyagcsere
csontbetegségek
felismerésének kulcslépése, mert e kórképek gyakran panaszmentesek vagy aspecifikus panaszokkal jelentkeznek. Az ásványi csonttömeg vizsgálatának központi szerepét az is indokolja, hogy a fő klinikai konzekvencia, a csonttörés létrejöttében a csontdensitas csökkenése a legfontosabb, ha nem is egyedüli meghatározó tényező. A fennmaradó részért a csont szerkezetének és minőségének a megváltozása a felelős. Helyesebb tehát úgy fogalmazni, hogy a csont törékenysége a teherviselő képességben bekövetkezett heterogén változások következménye. Bár az ásványi csonttömeget csaknem közvetlenül mérő fotonabsorptiós densitometria ma is elsőszámú eszköz az osteoporosis felismerésében, mindinkább növekszik az igény olyan metodikák alkalmazására, amelyek a törékenységnek a csonttömeggel összefüggő és ettől független determinánsait egyszerre képesek figyelembe venni. Ennek az igénynek próbál megfelelni a csontok quantitativ ultrahangos vizsgálata. Értekezésemben
e
vizsgálómódszerrel
foglalkozom.
Az
anyagcsere-
csontbetegségek néhány szempontjának áttekintése után a quantitativ csontultrahang metodikai jellemzőivel kapcsolatos kutatásaimat ismertetem. Az értekezés következő részében azt mutatom be, milyen módon alkalmazható a quantitativ csontultrahang a calcipeniás betegek felismerésében és a törési rizikó megítélésében. Végül több kisebb fejezet szól a quantitativ csontultrahangos és a densitometriás paraméterek alakulásáról különböző, csontanyagcserét befolyásoló állapotokban. Munkám talán segíthet abban, hogy ez a diagnosztikus módszer kellő elismertségre tegyen szert, tudván, hogy nemcsak metodikai jellemzőiben, hanem orvosi/biológiai információ megszerzésének módjában és a mért paraméterek által közvetített információban is eltér a fotonabsorptiós densitometriától. 6
I. ELMÉLETI HÁTTÉR 1. Az anyagcsere csontbetegségek Az anyagcsere csontbetegségek szisztémás megbetegedések. A betegség hátterében kóros anyagcsere folyamatok és a hormonrendszer megbetegedései állnak. A fiziológiás csontanyagcsere pontos ismerete szükséges ahhoz, hogy a kórosság felismerhető legyen. 1.1. A fiziológiás csontanyagcsere A kalciumionok fontos szerepet játszanak az életfolyamatokban; nemcsak a csont formációban, az izom összehúzódásokban, a szekréciókban (exocytosis), de számos enzim kofaktorai, a membrán potenciált stabilizálják és másodlagos jelátvivők is. A csont jelentős kalciumraktár. A csontszövet életünk folyamán nemcsak felépül, növekszik (modeling), hanem folyamatosan átépül, megújul (remodeling). A növekedés időszakában, a modeling során a csont a nemi jegyeknek megfelelően növeli alakját, méretét, ásványianyag tartalmát és vázszerkezetét. Fiziológiás körülmények között ebben a szakaszban több csont keletkezik, mint amennyi lebomlik. A növekedés időszakának lezáródása után a felnőttkorra jellemző folyamatos csontmegújulás, átépülés (remodeling) veszi kezdetét (107). A csont átépülésének dinamikáját a folyamatos csontbontás (resorptio) és csontépítés (formatio) biztosítja (11, 144). A szabályozó mechanizmusoknak köszönhetően a két folyamat egymással összekapcsolódik (coupling), az építés a bontással lépést tart, ezáltal a csonttömeg nem csökken (11). A modeling és remodeling soksejtű, elemi egységekben zajlik (BMU, basic multicenter unit), a csontok belső és külső felszínén. A csontok külső felszínén a periostealis, míg a belsőn az endocorticalis, a trabecularis, intracorticalis (Havers csatorna) felszínt értjük. A remodeling arra szolgál, hogy a csont az életkor előrehaladtával bekövetkező fáradásos töréseit kivédje, és biztosítsa a csont rugalmas válaszát a külső hatásokra. A remodelinget a csontszövet sejtes elemeinek működése, hormonális szabályozások, lokális cytokinek (kémiai tényezők) összehangolt működése határozza meg. A csontanyagcserét csaknem valamennyi szisztémás hormon befolyásolja: a nemi, mellékvese, pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy, növekedési hormonok. A kalcium-anyagcserét három, úgynevezett calcitrop hormon (parathormon, calcitriol, calcitonin) összehangolt működése szabályozza. A parathormon kalciumot 7
mobilizál a csontból, a calcitonin ezzel ellentétben gátolja a csontbontást. A calcitriol optimális mennyisége az új csont mineralizációjának feltétele, túlzott koncentrációban viszont fokozza a csontbontást (192). A fiziológiás csontanyagcserében különböző sejtek vesznek részt. A csont resorptióban szerepet játszó osteoclastok és a csont formatiót végrehajtó osteoblastok a csontvelő pluripotens őssejtjeinek differenciálódásaiból származnak. Az osteoclast a haematopoeticus sejtvonal őssejtjéből, az osteoblast a mesenchymalis őssejtekből. Az osteoclastok a sejt érési folyamata során elvesztik parathormon (PTH) és D3-vitamin receptorukat, és ezek a hormonok az osteoblastokon megmaradt receptoraikon keresztül befolyásolják az osteoclast működését. Döntően a cytokinek irányítják a csont sejtes elemeinek érését, működését. A lokális cytokinkörnyezetért nagyrészt a csontvelő különböző sejtvonalaihoz tartozó prekurzorsejtek, mononukleáris sejtek, és maguk az osteoblastok, sőt újabb kutatások szerint az osteocyták is felelősek. Az osteoblastok érésére, működésére hatnak az alábbi cytokinek: IGF1, TNF-α, TGF-β, IL-1, IL-6, IL11 (IGF1 – insulinszerű növekedési faktor, TNF – tumor necrosis faktor, TGF – transforming growth factor, IL – interleukin). Az osteoclastokra pedig IL-6, IL-1, IL-11, G-CSF, TNF-α, IL-17 cytokinek hatnak (G-CSF – granulocyta stimuláló factor), valamint az osteoblast, mely sejt-sejt kontaktus létrehozása révén idézi elő az osteoclast érését. Ennek a sejt-sejt kontaktusnak a megvalósulását az osteoblast membránfehérje biztosítja (RANK-L), mely az osteoclast felszíni receptorára (RANK) kötődik, és serkenti az osteoclast érését. Ugyanakkor az osteoblast termel egy osteoclastogenesist gátló fehérjét is OPG-t (osteoprotegerin) is, mely egy solubilis RANK-receptor, és a RANK-L –hoz kötődve megakadályozza a RANK-L kapcsolódását a RANK-hoz, azaz gátolja az osteoclast fejlődését, érési folyamatát. A RANK-OPG-RANK-L rendszer a hormonokkal, cytokinekkel együtt az osteoclastogenesist irányítják. A remodeling első lépése, a csontresoptio osteoclastokhoz kötött, de a folyamatot az osteoblastok irányítják, az osteoblastból képződött érett osteocytáknak és a fedősejteknek a feladata a remodeling helyének kijelölése. A csontátépülés folyamatát mechanikai hatások, stimulusok befolyásolják (107). Ezt a csontállományba ágyazott osteocyták érzékelik, és továbbítják az ingert az osteoblastokon keresztül az osteoclastokhoz. Az inger hatására az osteoclastok elindulnak a csontfelszín irányába és a szivacsos csontállomány trabecularis felszínén üreget (Howship-lacuna) vájnak, a corticalis csontban meg járatot (Havers-csatorna) fúrnak, amelyeket az osteoblastok csontlamellákkal töltenek fel. A folyamatot a szerves matrix mineralizációja követi, 8
mely kezdetben gyors, majd lassú, teljes ideje 3-4 hónap. A remodeling során kalcium szabadul fel és épül be a csontba, így a kalciumháztartás hátterét képezi. Míg a remodeling BMU-ban (basic multicenter unit) zajlik, az egész szervezetre vonatkoztatott csont kicserélődését, csont turnoverét a BMU-ban folyó remodeling sebessége, és időegység alatt működő BMU-k száma határozza meg (107). 1.2. A metabolikus osteopathiák jelentősége A metabolikus csontbetegség a csontanyagcsere megbetegedéseinek gyűjtőneve. Ezekben a betegségekben csökken a csont szilárdságát biztosító ásványianyag tartalom is, ezért calcipeniás osteopathiának is nevezzük őket. A calcipeniás osteopathia korunk társadalmát érintő népbetegség. A metabolikus csontbetegségek vagy a csontképződésben (formatio), vagy a csontbontásban (resorptio) okoznak zavart, csoportosításuk, felosztásuk is eszerint történik (1. táblázat). A leggyakrabban előforduló calcipeniás osteopathiák: az osteoporosis, az ostemalacia, és a hyperparathyreosis. Az osteoporosis során a csonttömeg megfogy, de a csont szerves és szervetlen állományának aránya állandó marad. A csont mennyiségi és minőségi kóros változásai a csontot törékennyé teszik (154, 166, 191, 234). Az osteoporosis a fehérbőrű lakosság 710%-t érinti (32, 109, 120), ez közel egymillió embert érint hazánkban. Az osteomalacia során D-vitamin hiányában a csontszövet szerves állománya nem, vagy nem elegendő mértékben veszi fel az ásványi anyagokat, ezért a csont szerves és szervetlen alapállományának aránya megváltozik, a szerves alapállományból a szokásosnál több, az ásványi anyagokból kevesebb lesz (15, 91, 93). A metabolikus osteopathiák jelentős hányadát a mellékpajzsmirigy túlműködése során kialakult hyperparathyreosis képezi. A mellékpajzsmirigy-túlműködés lehet a szervezet homeostasisát szolgáló szabályozás működésének következménye (secundaer hyperparathyreosis), vagy a mellékpajzsmirigy működés autonóm zavara (primaer, tertiaer hyperparathyreosis) (203, 205). A mellékpajzsmirigy-túlműködés során a csontresorptio fokozódik, a csont ásványianyag tartalom csökken, a csont szerkezete, minősége romlik, a csont törékenyebbé válik. Szemben az osteoporosissal, ahol a trabecularis összeköttetések megszakadása a jellemző, a corticalis érintettség kevésbé, primaer hyperparathyreosisban a csont corticalis réteg vastagságának csökkenése a jellemző, a trabecularis érintettség kevésbé (95).
9
A fent említett három leggyakoribb metabolikus csontbetegség keveredése is gyakori. Az involutiós osteoporosis és az öregkori osteomalacia keveredése (osteoporomalacia) az idős korra jellemző. 1. táblázat A calcipeniás osteopathiák főbb formái I. Csökkent csúcscsonttömeg
1. genetikus okból 2. hormonális okból 3. környezeti okból
II. Fokozott csontvesztés
1. involutiós osteoporosis 2. endocrinopathiák
3. más szervek krónikus betegségeihez társuló 4. tumoros 5. gyógyszeres III. Elégtelen csontképzés
1. hiányállapotok 2. gyógyszeres
IV. A fentiek változatos kombinációi
pl.: osteogenesis imperfecta Turner-syndroma pl.: hypogonadismus GH-hiány pl.: kalciumhiányos táplálkozás mozgáshiány – élettani csontvesztés – postmenopausás osteoporosis – senilis osteoporosis – hyperparathyreosis – hyperthyreosis – hypogonadismus – Cushing-kór – diabetes mellitus – egyéb (hyperprolactinaemia, acromegalia, stb.) pl.: máj vese gyomor-bélrendszer pl.: myeloma metastasisos csontbetegség pl.: heparin, glucocorticoidok pajzsmirigy hormonok – osteomalacia – egyéb (malnutritio, maldigestio, malabsorptio) pl.: glucocorticoidok anticonvulsansok pl.: osteoporomalacia
pl.: juvenilis osteoporosis terhességi osteopathia
V. Nem tisztázott
10
1.3. A betegség diagnosztikája 1.3.1. Ásványi csonttömeg mérése fotonabsorptiós módszerrel A metabolikus csontbetegségekben az ásványi csonttömeg csökken. A betegség diagnosztikájában, követésében, valamint a bekövetkező törések előrejelzésében az ásványi csonttömeg mérésnek kulcsfontosságú jelentősége van. Erre a célra a legjobban elterjedt a fotonabsorptiós módszer (111). A módszer lényege: a fotonok a csontban annak ásványianyag tartalmával arányos mértékben nyelődnek el. A mindennapi gyakorlatban egyes foton (SPA, SXA), illetve kettős foton absorptiometriát (DXA) használunk. Az axialis régiókban a lágyrészek különböző vastagsága miatt az egyes foton absorptiometria alkalmatlan a méréshez, így itt a kettős foton absorptiometriát alkalmazzuk, mely segítségével két különböző energiájú foton elnyelődése mérhető a lágyrészekben és a csontokban. Az SPA módszerrel a fotonok a radius diaphysisén 95-97%-ban, a distalis metaphysisen 60-80%-ban, míg az utradistalis végben 5-35%-ban a corticalis csontban nyelődnek el, a fent említett sorrendet követve 3-5%-ban, 14-40%, 65-95%-ban pedig a trabecularis régióban. A lumbalis régió méréseknél a fotonok anteroposterior sugárirány esetében 50%ban, lateral sugáriránynál 90%-ban a corticalis régióban nyelődnek el. Ezen adatokból következik, hogy a trabecularis elnyelődés az előbbi esetben 50%-os, az utóbbiban 10%-os. A proximalis femur vizsgálata során 60%-ban a corticalis és 40%-ban a trabecularis csontról nyerünk adatokat. A teljes test vizsgálata során 80%-ban a corticalis, és 20%-ban a trabecularis csont ásványianyag tartalma kerül megismerésre. Sarokcsont densitometriás vizsgálata hazánkban nem gyakori, de ha elvégeznénk a vizsgálatot, a mért adatokban a trabecularis állomány 85%-ban, és corticalis állomány 15%-ban reprezentált (92, 94, 233). A csontok densitasa a mérés módszerétől függetlenül eltérő a két nemben és az életkor szerint is, ezért a mért BMD közvetlenül nem jellemzi a vizsgált személy egészségi állapotát, hanem a kor és nem szerint illesztett normális értékhez kell hasonlítani. A csontdensitas a populációban normális eloszlású, az átlag±2 SD sávban található az egészségesek 95%-a. Ennek alapján a BMD értékelésére elterjedt a Z-score használata, ami a populáció szórásában kifejezve adja meg a mért BMD eltérését a kor és nem szerinti normális átlagértéktől. Azt fejezi ki, hogy a mért ásványi csonttömeg megfelel-e a fiziológiás elvárásoknak. Értéke +2.0 és -2.0 SD között normális.
A csökkent ásványi csonttömeg klinikai fontosságát a következményes csonttörés adja. A csonttömeg csökkenésével egyre nő a törési kockázat. A World Health Organisation (WHO) munkacsoportja az 1993-ig közzétett adatok metaanalízise során áttekintette a densitas és a törési rizikó kapcsolatát és új diagnosztikus kritériumokat ajánlott. Ebben az életkor nem szerepel: a törékenység szempontjából mindegy, hogy a csökkenés betegség miatt vagy a természetes öregedés folytán következett be. Ezt az eltérést a T-score fejezi ki, ami a mért adatot a populáció fiatalkori átlagértékéhez hasonlítja és a különbséget ugyancsak a populáció szórásában adja meg. A WHO munkacsoport (108) ajánlását ma világszerte alkalmazzák, az alábbiak szerint: 1. osteoporosisban a T-score értéke kisebb, mint -2,5. 2. osteopenia esetén a T-score értéke -2,5 és -1,0 közé esik; 3. egészséges emberben a T-score értéke -1,0 felett van. A csont mechanikai terhelhetőségét kétharmad részben a csont ásványianyag tartalma határozza meg (161, 164). Így még inkább érthető a csonttörés bekövetkeztének megítélésében a densitometria fontossága. Osteoporosisban például a BMD 0,1 g/cm2 értékkel történő csökkenése nőkben 60-70%-kal, még férfiakban 3040%-kal növelte a csont törékenységét. A BMD értékben minden 1 szórás csökkenés átlagosan 2,5-szer nagyobb törési kockázatot jelent (26). 1.3.2. A csont quantitativ ultrahangos (QUS) vizsgálata Míg az ásványianyag tartalomról a densitometria ad felvilágosítást (166), a törékenységnek a csonttömeggel összefüggő és ettől független meghatározó tényezőit – több más módszer mellett – a quantitativ csontultrahang (QUS) képes vizsgálni (61), melyet már az 1980 évek óta alkalmaznak a klinikai gyakorlatban (132). A QUS elméleti és gyakorlati megfontolásait a 2. fejezetben ismeretem.
1.3.3. Radiológiai vizsgálatok A csontok vizsgálatára a legrégebben használt módszer a röntgenfotonok segítségével nyert kép volt. A hagyományos röntgen felvételeken az emberi szem nem képes megítélni a 30-40%-nál kisebb csontvesztés mértékét. Igaz, hogy az ásványi csonttömeg megítélése napjainkban már densitometriás vizsgálatokkal történik, a radiológia mégis nélkülözhetetlen a metabolikus csontbetegségek diagnosztikus tárházában. Az osteomalácia,
Paget-kór,
osteogenesis
12
imperfecta,
renalis
orteodystrophia,
hyperparathyreosis számos olyan radiológiai eltérést mutat, amely a klinikus differenciáldiagnosztikus munkáját segíti. A csigolyacsontok háti- és ágyéki deformitásainak kiegészítő radiológiai vizsgálata az osteoporosisban nélkülözhetetlen. A csigolyák röntgenmorphometriás vizsgálatai során a csigolya deformitási index alkalmazásával a metabolikus csontanyagcsere betegségek szövődményeinek, a csigolya compressiós deformitásainak, töréseinek felkutatása történik (91, 157, 219). 1.3.4. Laboratóriumi vizsgálatok A
metabolikus
csontbetegségek
elkülönítéséhez,
a
betegség
súlyosságának
megállapításához, a terápia követéséhez nélkülözhetetlenek a laboratóriumi vizsgálatok. A
belgyógyászati
rutinvizsgálatok
körébe
bekerülő
szérumkalcium
és
szérumfoszfor meghatározás mérföldkövet jelentett egyes metabolikus csontbetegségek felismerésében.
Az
1970-es
években
a
rutinszerűvé
vált
szérumkalcium
meghatározásával az asymptomaticus primaer hyperparathyreosisos (pHPT) betegek felkutatása is lehetővé vált (231, 232). A
rutin
laboratóriumi
vizsgálatok
mellett
a
hormonvizsgálatok
(mellékpajzsmirigy, pajzsmirigy, mellékvese, sexuál és növekedési hormonok, D-hormonok)
is
nélkülözhetetlenné
váltak
a
metabolikus
csontbetegségek
elkülönítésében (33, 115, 214). A csont folyamatos átépülése során (turnover) az osteoblastok, osteoclastok által termelt, valamint a csontállomány elbomlásából származó anyagok kerülnek a vérbe és a vizeletbe. Ezen anyagok meghatározása lehetőséget ad a csont turnoverre való következtetésre. A csontépítés napi betegellátásban elérhető markerei: a szérum teljes és csont-specifikus alkalikus foszfatáz aktivitása, az osteocalcin, továbbá az 1-es típusú prokollagén. A csontbontás markerei: a kollagén keresztkötések, illetve keresztkötéstartalmú telopeptidek vizeletben és szérumban. Ez utóbbiak alkalmasak arra is, hogy az emelkedett csontbontás esetén a terápia effektivitását is mérjék. 1.4. A betegség klinikai manifesztációi 1.4.1. A klinikai csontbetegség A beteg számára a csontbetegség a csont alaki változásával, a fájdalom, a mozgáskorlátozottság vagy a törések megjelenésével kezdődik. Korunk egyik
13
népbetegsége, a calcipeniás osteopathia gyakran évekig tünetmentesen zajlik. Korcsoportok szerint más és más betegség veszélyezteti a betegeket. A csúcscsonttömeg elérése nemcsak társadalmi, gazdasági kérdés, hanem mikrokörnyezetre lebontva szülők, gyermekorvosok, védőnők, tanárok első lépése a metabolikus csontbetegségek primaer prevenciójára. A fiatal felnőttkort követően a középkorba átlépve csontpanaszok szempontjából még mindig többségében tünetmentes a felnőtt korosztály, de már más betegségek (felszívódási zavarok, gonadok működészavara, hyperthyreosis, diabetes mellitus, Cushing-kór) jelenléte, vagy a gyógyszeres kezelések (anticonvulsiv, szisztémás steroidok, anticoagulánsok) hívhatják fel a figyelmet a metabolikus csontbetegségek kialakulására, jelenlétére. A középú betegek csont, ízületi, izomrendszeri fájdalmai szükségessé teszik a panaszok hátterében rejlő betegségek felkutatását. A degeneratív csont és ízületi betegségek mellett a calcipeniás osteopathia már jelen lehet. A veszélyeztetett korcsoportban az osteoporosis irányában végzett szűrővizsgálatok, valamint a megfelelő terápia bevezetése csökkentheti a metabolikus csontbetegségek előfordulását (31). Az idősebb korosztálynál az osteoporosis jelenléte mellett a D-hypovitaminosis okozta klinikai tünetek még jobban fokozzák a calcipeniás osteopathia súlyos szövődményét, a csonttörés előfordulását. 1.4.2. A csonttörés A metabolikus csontbetegségek egyik legsúlyosabb szövődménye a csonttörés, amely lehet micro- vagy macroméretű. A betegség folyamán a csontban olyan kóros változások zajlanak le (az ásványi anyagmennyiség csökkent, a szerkezet károsodott), amelyek alkalmatlanná teszik a csont teherviselő funkcióját az erőbehatásra (116). A csont mechanikai teljesítőképességét, ellenállását az erőbehatásra a benne lévő anyag mennyisége, az anyag szerkezeti eloszlása, és az anyag minősége határozza meg. Az erőbehatás a csontban deformációt hoz létre: összenyomást, megnyúlást, görbülést, csavarodást. Ezzel szemben áll a csont szerves és szervetlen tömege, valamint a csont minősége által meghatározott merevség. Így háromféle deformáció jöhet létre. Az elasztikus deformáció során az erőbehatás és a csont merevsége lépést tart egymással, kapcsolatuk lineáris. Az erőhatás megszűnése után a csont eredeti alakja visszaáll. Az elasztikus-plasztikus deformációnál már microfracturák keletkeznek, mivel az erőbehatásnál nagyobb mértékű a deformáció. A plasztikus deformáció során a csont merevsége összeomlik, a csont összetörik. Általában a törések kb. 50%-a valamilyen traumához köthető, 20%-a a mindennapi élettevékenység során alakul ki (hajlás, 14
kapaszkodás, emelés) (31, 19). A csonttörés bekövetkezte tehát számos belső és külső hatástól függ, és ezt a törési rizikó fogalma jól tükrözi. 2. A quantitativ csontultrahang 2.1. A szövet és a hang interakciója Az ultrahang, miként a hang is, mechanikai hullám, mely a hallható tartományon kívül esik. A mechanikai hullám az anyagon áthalad, eközben megváltozik alakja, sebessége és veszít intenzitásából. Ezen változások a csont mennyiségével és összetételével állnak kapcsolatban, ezért a QUS vizsgálat során ezen változásokat reprezentáló paraméterek meghatározásra törekszünk. 2.1.1. Az ultrahang gyengülése a csontban A csonton áthaladó ultrahanghullám energiája a rétegvastagsággal exponenciálisan csökken, gyengülését hasonló összefüggés írja le, mint az ionizáló sugárzásét. Fontos különbség, hogy a gyengülés az anyagmennyiség mellett az ultrahang frekvenciájától is függ. Az összefüggést a következő képlet írja le: I(x)=I(o)e[-m(f)x] I(x)= x távolság megtétele utáni hangintenzitás I(o)= kibocsátott intenzitás m(f)= frekvencia dependens intenzitás gyengülési együttható, mértékegysége: dB/MHz x= megtett út
A csontvizsgálatban használt frekvenciatartományban (0,2-1,5 MHz) a gyengülés logaritmusa a frekvenciával lineáris, mégpedig más meredekséggel a csontban, mint egy referenciaként használt anyagban. A két anyagban mért gyengülés különbségének a frekvencia
függvényében
ábrázolt
a
regressziós
egyenesének
meredekségét
frekvenciafüggő ultrahang gyengülésnek (BUA, broadband ultrasound attenuation, dB/MHz) nevezik (129). Az ultrahang a trabecularis csontban dominálóan szóródás révén gyengül, az elnyelt hullámenergiát a hálózatos szerkezet összetevői sokféle irányba újra kisugározzák. A szóródás mértéke az akusztikus impedancia mellett attól függ, milyen
15
az arány a hullámhossz és a szórást okozó anyagrészek mérete között. A corticalis csontban főleg absorptio révén gyengül, miközben energiája hővé alakul. Az elnyelődés a molekularis összetétel függvénye (119, 188). Az ultrahang gyengülését az ásványianyag mennyisége, a csont anisotropiája és vastagsága befolyásolja. Az ásványianyag mennyiségének szerepét decalcinált csontokon végzett megfigyelések bizonyították, a kísérletekben a BUA fokozatosan csökkent (217, 235). Az in vitro korreláció a BUA és az ásványianyag tartalom (BMD, bone mineral density) között azonban szerény (r=0,6-0,7), jelezve, hogy a gyengülést más tényezők is alakítják (170, 206). A csont anisotropiája az a tulajdonsága, hogy a trabecularis szerkezete orientált, tehát más és más képet mutat a tér különböző irányaiból. A BUA és az anisotropia összefüggését a legérthetőbben Glüer klasszikus kísérlete
világította
meg.
Marhacsontból
frissen
kivágott,
szabályos
kockán
(1,2x1,2x1,2cm) mindhárom térirányból azonos BMD mérhető, a BUA viszont különböző az x, y, és z tengelyek mentén (59) (1. ábra). Más állatfajok és ember csontján is megfigyelték ezt a kapcsolatot (20, 170), egyesek a histomorphometria paramétereivel (18, 76). A BUA a densitastól független kapcsolatban áll a trabeculák orientációjával, elkülönültségével és összekötöttségével (60). A csont vastagsága elméletileg jelentős befolyásoló tényező, a felnőtt emberek csontjai között azonban a méreteltérések ebből a szempontból csekélyek és hatásuk a QUS során elhanyagolható (123). A csont mechanikai teljesítőképessége és az ultrahang gyengülés komplex kapcsolatát szemlélteti a sarokcsont BUA és a combcsont in vitro körülmények közti eltöréséhez szükséges erő közötti korreláció (r=0,71), ami alig rosszabb a sarokcsont BMD (0,79) és a femur BMD (0,89) korrelációjánál (18). 2.1.2. Az ultrahang sebessége a csontban A csontban haladó ultrahang sebessége megváltozik a hullámterjedés módjától és csontszövet elasztikus tulajdonságaitól függően. A hullámterjedés lehet longitudinális és keresztirányú, a csontszövet pedig összetett anyag, melynek anisotropiája a microszerkezeti orientáltságon túl az elaszticitás változékonyságában is megnyilvánul. Így az ultrahang sebességére gyakorolt befolyás a csontban igen összetett, némi egyszerűsítéssel a következő képlettel jellemezhető:
16
V= (E/δ)1/2 V= sebesség E=Young féle modolus, mint a szöveti elaszticitás mutatószáma. A Young féle modolus E=kδn képlettel számítható, ahol k=anyagi állandó, n= a sűrűség kitevője, mely a közegtől függően 2-től 3-ig terjed. δ=sűrűség, mint a vizsgált szövet tömegének és térfogatának hányadosa
Az ultrahang sebessége (SOS, speed of sound, m/s) a transducer és a detektor közti távolság megtételéhez szükséges időből számítható ki. Az ultrahang sebességét a csontban befolyásolja a csontdensitas, amely az SOS-re éppúgy befolyással van, mint a BUA-ra (217, 235), a korreláció értéke azonban kisebb. További tényező a trabecularis szerkezetben a gerendácskák elkülönültsége (60) és a csontszövet rugalmassága, amit az elasztikus modulus reprezentál (18, 87, 188). A rugalmasság közvetlen szerepének mértéke a hangsebesség alakításában szinte megítélhetetlen, mivel az elasztikus modulus értékében a csontdensitas és a szerkezet is közrejátszik. Mindazonáltal a klinikai gyakorlatban alkalmazott csontvizsgáló módszerek között a quantitativ ultrahangos mérés az egyedüli, amely a csonttörést determináló tényezők között a csontszövet rugalmasságát is figyelembe veszi. Ezt tükrözi az is, hogy az SOS és a BMD közti in vitro korreláció nem a legszorosabb, miközben Bouxsein in vitro biomechanikai kísérleteiben a sarokcsonton mért SOS éppúgy összefüggött a femur eltöréséhez szükséges erővel, mint a BUA (18). Mindezekből következik, hogy a QUS mindkét paramétere kapcsolatban áll a csontdensitassal. BUA a csont microarchitecturájára és a csonttömegre ad információt, a SOS a csonttömegre és elasticitásra (172, 189). E komplex összefüggés csábítóan ajánlja a BUA és az SOS információtartalmának összevonását egyetlen paraméterbe, remélve, hogy a csontminőség ebben még inkább tükröződik. A BUA és az SOS ismeretében megfelelő képlettel valóban számolható ilyen index, amelyet 'stiffness' vagy 'QUI' (quantitative ultasound index) néven ismer az irodalom. A két mért paraméter kombinálása csökkenti a megbízhatósági hiba mértékét, ugyanakkor különkülön olyan ismereteket közvetítenek, hogy kutatási szempontból a két komponensben rejlő információ-különbség látszik értékesebbnek. Az említett indexeknél ígéretesebb megoldás az ultrahang sebesség és gyengülés egy módszeren belüli kombinációja. A kézujjak SOS mérése alapesetben a kibocsátástól a detektorhoz érkező legelső ultrahang-szignál alapján történik. Ha ehelyett egy meghatározott hullámmérethez kötődik a detektálás és csak ennek érkezésekor kerül sor
a sebesség kiszámítására, úgy olyan sebességadat áll rendelkezésre, amelyben a hullámgyengülés befolyása is érvényesül (2, 23, 42, 227). Ez az un. amplitudódependens ultrahang sebesség (AdSOS, amplitude-dependent speed of sound, m/s), amelynek a különféle életkorban és betegségekben történő alkalmazásáról már igen nagy beteganyagban is jelentek meg publikációk. 2.2. A quantitativ ultrahang vizsgálat technikája A QUS heterogén vizsgálómódszer, mind paraméterei, mind a mérési megoldások tekintetében. A sebesség megmérhető a csonton áthaladó ultrahang esetében (ún. transzmissziós módszer) (2, 188), vagy a csont belsejében a hossztengellyel párhuzamosan utazó ultrahang reflexióinak mérésével (ún. reflexiós módszer) (175) is (2. ábra). A BUA meghatározására csak a transzmissziós eljárás alkalmas. QUS elsősorban perifériás csonton végezhető, mert ezek hozzáférhetőek a viszonylag kis energiájú mechanikai hullámok számára. Transzmissziós eljárással a sarokcsont, a patella és a kézujjak phalanxai a szokásos mérési helyek, longitudinális módszerrel pedig a hosszabb csövescsontok (tibia vagy ulna) corticalis rétege. A sarokcsontban a trabecularis állomány aránya elérheti a 80-90%-ot is, a kézujjakban ritkán több 50%-nál, a tibiában alkalmazott reflexiós módszerrel viszont csak a corticalis állomány vizsgálata történik. Legújabban azonban a csípőcsont, sőt a csigolyák ultrahangos vizsgálatára is alkalmassá vált az eljárás. A transzmissziós eljárások még azonos csonton sem teljesen azonosak, mert a mérés módja eltérő lehet aszerint, hogy a transducer-detektor rendszer fix helyzetű vagy mozgó. Ez utóbbival a densitometriához hasonló ultrahangos ábrázolás történik a sarokcsont nagy részéről, melyen belül a BUA és az SOS meghatározásra felhasznált kisebb régiót (ROI, region of interest) vagy a számítógép jelöli ki automatikusan, vagy a vizsgáló személy manuális módon. Különböznek a készülékek az ultrahangforrás és a test közötti kontaktus módjában is, ami vízzel, géllel vagy 70%-os isopropyl-alkohollal történhet (129). Az utóbbi esetben a vizsgálat szobahőmérsékleten folyik, vízkontaktus viszont szoba- és testhőmérsékleten egyaránt előfordul.
18
1. ábra A BUA és az anisotropia összefüggése. A Glüer-féle kísérlet értelmezésének vázlata
y x
z
BMD
BUA
x
y
z
x
y
z
2. ábra A quantitativ ultrahang vizsgálat során a sebesség mérésének technikai lehetőségei
TRANSZMISSZIÓS MÓDSZER
REFLEXIÓS MÓDSZER
DETEKTOR
CSONT
TRASZDUSZER
TRANSDUCER / DETEKTOR
CSONT
2.3. Metodikai szempontok Minden biológiai mérést a pontosság és a megbízhatóság adatai jellemeznek. A pontosság arról ad felvilágosítást, hogy a mért paraméter mennyire közelíti meg a fizikai és kémiai valóságot. A megbízhatóság a mérések reprodukálhatósága, azaz a metodika ismételt méréssel mennyiben képes azonos adatot szolgáltatni. A megbízhatósági hiba nagyságától függ, hogy egy biológiai változás követése céljából megismételt mérésből levonható-e következtetés (30, 57, 112), pl. a betegség progressziója vagy a kezelés hatásossága esetén. A csontultrahang metodikai paraméterei összetett problémát rejtenek. A QUS pontosságának fogalma értelmezhetetlen mindaddig, amíg a csont molekuláris, szöveti és belső szerkezeti szinten nem modellezhető. Több kísérlet irányul ugyan olyan fantomok kifejlesztésére, amelyek a QUS szempontjából nézve is antropometrikusak, de sikeres próbálkozásról eddig nem sikerült beszámolni. A megbízhatóság (reprodukálhatóság) vizsgálatáról már több adatot ismerünk (53, 97, 149, 160, 225). A régebbi eredmények a QUS megbízhatósági hibáját a BUA-ra vonatkoztatva 2-5% között, az SOS-re transzmissziós üzemmódban 1-1,5%, reflexiós mérésnél 0,5-1% között adták meg. Sokáig ezek az adatok korlátozták a QUS követéses vizsgálatokban való alkalmazását. Napjainkban a QUS készülékek új generációi kerültek forgalomba, amelyek – a technikai fejlesztéseknek köszönhetően – a megbízhatósági hibát BUA-ra vonatkoztatva 0,8-2,0%, az SOS-re transzmissziós üzemmódban 0,2-0,4%, reflexiós mérésnél 0,2-1% közötti értékre szállították le (79, 98). A javuló megbízhatósággal párhuzamosan szaporodnak a monitorozásban szerzett tapasztalatok is (67, 70, 71, 105). Hiba a mérendő cél (tárgy, ember) pozícionálásából is származik. Az újabb méréshez tehát biztosítani kell a csont és az ultrahangnyaláb azonos térbeli helyzetét, melyet a gyártók különböző segédeszközökkel támogatnak. A megbízhatósági hiba további forrásai lehetnek: a lágyrészek változékonysága (171), az akusztikus kapcsolat egyenetlenségei és a vízkontaktus (és olykor a vizsgált végtag) hőmérsékletének eltérései (169). Végül a megbízhatósági hiba a vizsgáló személy egyéni technikájának rovására is írható, bár a QUS mérés erősen automatizált és kivitelezését szigorú előírások és – hazánkban – intenzív képzés is egységesíti.
20
2.4. Quantitativ ultrahang a gyakorlatban A metabolikus csontbetegségek legsúlyosabb következménye a csonttörés. Minden módszer, mely a veszélyeztetett populáció felismerését szolgálja, intenzív kutatás tárgyát képezi. A quantitativ csontultrahangról számos tanulmány igazolta, hogy az ásványianyag tartalomtól függetlenül alkalmas a törött és nem-törött betegek elkülönítésére, és a törési rizikó becslésére (58, 66, 168). 2.4.1. A quantitativ csontultrahang vizsgálat diagnosztikus alkalmazása Bár a csontultrahanggal mért paraméterek fizikai jelentése egyértelmű, biológiai értelmezése jóval összetettebb, mert a csont densitastól részben független mechanikai tulajdonságaihoz is kötődik. Az ultrahangos módszerek heterogenitása nehezíti a tisztánlátást, mégis valószínűnek látszik, hogy az ultrahang sebessége és gyengülése a densitással részben együtt, részben attól függetlenül is változik, és e változások haszonnal alkalmazhatók az osteoporosis diagnosztikában. Diagnosztikus alkalmazás esetén azonban speciális problémát jelent az ultrahangos lelet értékelése: semmilyen adat nem támogatja azt a feltételezést, hogy a densitometriára javasolt WHO-beosztás határértékei e módszernél is alkalmazhatók lennének, noha jelenleg – jobb híján – ez a gyakorlat. A QUS nemcsak metodikai jellemzőiben tér el a fotonabsorptiós densitometriától, hanem az orvosi/biológiai információtartalmában is. Ezek alapján aligha várható tehát, hogy eközben azonos módon viselkedjék, és azonos diagnosztikus határértékeket kövessen. A teoretikus gondolatokat ráadásul a gyakorlati tapasztalat is erősíti: a hagyományosan, T-score szerint minősített QUS leletek néha ellentmondásba kerülnek a klinikai tapasztalattal és a BMD leletekkel. Új kritériumok felállítása vált szükségessé. Ezek az adatok az új készülékek megjelenésével párhuzamosan mind hazánkban, mind a nemzetközi gyakorlatban gyarapodnak (8, 35, 39, 73, 122, 196). 2.4.2. Törött és nem-törött betegek elkülönítése A sarokcsont QUS képes elkülöníteni a csípőtáji (77, 78, 80, 149, 199, 211, 223) és a distalis radius (61) törött betegeket a törést nem szenvedettektől. Kröger munkájában a distalis radius törésről beszámoló betegek csoportjában a sarokcsont BUA kisebb volt, mint a nem törött csoportban (125). A sarokcsont BUA és stiffness csigolyadeformitással bíró nők (58, 63, 193, 194) és férfiak (69, 220) esetében is alkalmas volt a törött betegek elkülönítésére. A patellán történő mérésekről hasonló 21
eredmények születtek (93, 94, 221). A proximalis phalanx és distalis radius QUS paraméterei szintén csigolyatörötteknél voltak kisebbek (64, 65, 74). Knapp és munkatársai a phalanx és a radius ultrahangos paramétereiről igazolták, hogy a Collestörést szenvedett betegek elkülönítésére alkalmasak. A tibián mért SOS a combnyaktörött betegek azonosítását tette lehetővé (53), ugyanakkor csuklótörés esetén Hollevoet ellentmondásos megfigyelésekről számolt be (88). Stegman és munkatársai bizonyították, hogy törést nem szenvedettekkel összevetve a tibia SOS kisebb a kis traumára bekövetkező törésen átesettek esetén (209). Ezen adatok alapján azt mondhatjuk, hogy a csontváz különböző pontjain végzett QUS mérések szelektív következtetésekre adnak lehetőséget. 2.4.2. A törési rizikó megítélése Számos prospectiv tanulmány igazolta, hogy QUS eljárással a femur (12, 78, 184, 186), a vertebralis (58, 63, 83, 99) és a perifériás (99, 135, 153, 212, 203) törési rizikó megítélhető. Irodalmi adatok a densitometriával azonos mértékűnek ítélik meg a QUS törés preventív hatékonyságát (77, 101). Az utóbbi években igen meggyőző, nagy esetszámú vizsgálatok eredményei láttak napvilágot. A NORA vizsgálatban közel 200000
nő
adatainak
feldolgozásával
bizonyították,
hogy
a
perifériás
osteodensitometriás vizsgálatok, közöttük a QUS vizsgálata hasznos a törések előjelzésében (203). Az EPIDOS és SOF, két nagy prospectiv, longitudinális tanulmány az elsők között elemezte a sarokcsonton végzett QUS alkalmasságát a törési rizikó megítélésében (37, 77). A sarokcsont BUA a csontdensitástól függetlenül jelezte a bekövetkező töréseket. A BUA egy szórásnyi csökkenésre jutó relatív rizikó az EPIDOS vizsgálatban 2,2, a SOF vizsgálatban 2,0 volt. Ezek közel azonosak voltak a combnyak BMD változására számolt eredményekkel. Az adatok részletesebb elemzésekor kiderült, hogy a QUS a pertrochanter töréseket kétszer akkora erővel jelezte, mint a combnyak töréseit, miközben hasonló különbség a BMD tekintetében nem mutatkozott. A densitas és az ultrahang eredmények együttes figyelembe vétele az egyik vizsgáló szerint növelte (37), a másik szerint nem változtatta (77) a csípőtáji törés kockázatát. A baseli Osteoporosis tanulmány (BOS) 65 és 75 év közötti betegeken igazolta, hogy a sarokcsont QUS vizsgálata a vertebralis törési rizikó megítélésében hasznos eljárás (82). Mele és munkatársai a phalanx AdSOS vonatkozásában a kis traumára bekövetkező perifériás törésre az Odds hányadost 1,5nek [CI95%: 1,1-1,7] találták (153). A PhOS vizsgálat 10.000 nő vizsgálatával 22
állapította meg, hogy a kézultrahang vizsgálat prediktív értékű a vertebralis törésekre vonatkozóan (237). Stegman és munkatársai olyan adatokat tettek közzé, mely szerint a tibia SOS segítségül szolgálhat a perifériás törési rizikó felmérésében (209, 210). Glüer 2005-ben megjelent adatai alapján a QUS nem csak kezeletlen esetekben, hanem antiporotikus kezelés mellett is hasznos a törési rizikó megítétésében (62). 2.5. Quantitativ ultrahang a monitorozásban A calcipenia progressziójának követésében, ill. az antiporotikus terápia hatásosságának lemérésében napjainkig egyedül az osteodensitometria állott rendelkezésre. A panaszok javulása ismerten szubjektív jelenség, a további törések számának csökkenését csak hosszú idő után lehet megítélni, s akkor is bizonytalanul, lévén a korábbi törés az újabbnak legerősebb rizikófaktora. A csontresorptio markerei használatosak az antiresorptív szerek várható effektusának előrejelzésére, de a napi gyakorlat eszköze a monitorozásban egyelőre az ásványi csonttömeg mérése maradt, pedig a mechanikai kompetencia új szemlélete egyre jobban követeli a csontminőségre gyakorolt effektusok követését is. A quantitativ csontultrahanggal történő monitorozásban szerzett tapasztalatok a javuló megbízhatósággal párhuzamosan szaporodnak. Mauloni hormonpótló kezelés (HRT) követésénél alkalmazta a kéz ultrahang vizsgálatát. A megbízhatósági adatokat is figyelembe véve, a mérések között 18 hónap telt el, így az észlelt különbség már a biológiai változást tükrözte (148). Biszfoszfonát kezelés mellett is történtek követéses phalanx vizsgálatok (56, 142). Ezekben a tanulmányokban került bevezetésre az ún. BTT (bone transmission time), mint új QUS paraméter. A BTT a csonton áthaladó ultrahang hullám terjedési idejét a lágyrészen áthaladó ultrahang hullám áthaladási idejének arányában fejezi ki. Ebből az következik, hogy amennyiben olyan területen halad át az ultrahang hullám, ahol nincs csont a BTT értéke nulla. A BTT hosszú távon kiváló megbízhatóságú, továbbá független az ultrahanghullám amplitúdójától és a lágyrész vastagságától és változásától. Más szerzők sarokcsonton mért adatokat közöltek biszfoszfonát (70), calcitonin (67) és HRT (55, 72, 198) kezelés mellett.
23
Szerzők Mauloni és mtsai
Mérési hely Phalanx
Kezelés HRT
Követési idő
Mért
(év)
paraméter
4
SOS BTT
Machado és mtsai
Phalanx
Alendronate
Krieg és mtsai
Calcaneus
D-vitamin és Kalcium
Sahota és mtsai
Calcaneus
HRT
2 2 4
SOS SOS BUA stiffness BUA SOS
Giorgino és mtsai
Calcaneus
HRT
3
stiffness
Gonelli és mtsai
Calcaneus
HRT
2
stiffness
Gonelli és mtsai
Calcaneus
Alendronate
4
stiffness BUA SOS
Frost és mtsai
Calcaneus
HRT
2
Biszfoszfonát
SOS BUA
Kalcium Gonelli és mtsai
Calcaneus
Calcitonin
24
2
stiffness
II. CÉLKITŰZÉSEK 3. Összefoglalás és célkitűzések A calcipeniás osteopathiák egyéni és társadalmi szempontból egyaránt fontos betegségek,
mert
rendkívül
sok
embert
érintenek,
súlyos
és
költséges
következményekkel: a csontok fokozódó fragilitásával és gyakori törésével. Az extracellularis kalciumszint állandóságán őrködő, szabályozó endokrin rendszerek, ill. a csont
mechanikai
teljesítőképességének
regulációja
ugyanarra
az
effektor-
mechanizmusra (csont remodeling) van hatással, így bármelyik rendszer zavara a másik betegségét is okozhatja. Napjainkra nyilvánvalóvá vált, hogy a csont mechanikai teljesítőképességének csökkenése a tömegfogyás és a szerkezeti károsodás mellett a csontminőség romlásából is ered. Az
osteodensitometria
módszerei
az
anyagcsere
csontbetegségek
diagnosztikájának alapeszközei, mert nem-invazív módon teszik lehetővé az ásványi csonttömeg pontos és precíz meghatározását. A csont törékenységében szintén fontos szerkezeti és minőségi változások újabban többféle módszerrel megközelíthetők. A teoretikus meggondolások és az eredmények alapján a quantitativ csontultrahang is ezek körébe tartozik. Előnye a csontminőség komplex érzékelésében remélhető és abban, hogy objektív adatokat szolgáltat. Az ultrahangos adatok elemzése ígéretesnek látszik a csonttöréshez vezető folyamatok megértésében és a törésveszélynek kitett betegek azonosításában. Ezért választottam kutatásaim céljául a quantitativ csontultrahangos módszer tanulmányozását. Vizsgáltuk az eljárás metodikai jellemzőit mind in vitro, mind in vivo körülmények között, diagnosztikus alkalmazásának lehetőségeit és viselkedését a különböző calcipeniás osteopathiákban, a densitometriával összehasonlítva. A kutatások a következő célokat követték: 1. Klinikai körülmények között kívántuk megállapítani és összehasonlítani a hazánkban alkalmazott, különböző mérési helyeken mérő quantitativ ultrahangos módszerek megbízhatóságát. 2. Vizsgálni kívántuk a quantitativ csontultrahang gyakorlati alkalmazását 25
a.) az osteoporosis felismerésében b.) a csonttörés kockázatának megítélésében és c.) speciálisan a vertebralis deformitások kockázatának felmérésében. 3. Célunk volt a fotonabsorptiometriára kidolgozott WHO-határértékek ultrahangos megfelelőjének meghatározása, tekintettel arra, hogy perifériás DXA módszer hazai normálértékadatbázisának létrehozása során igazoltuk a helytelenül megválasztott T-score alkalmazásából adódó problémákat. 4. Vizsgálni kívántuk, hogy adódik-e eltérés a felső végtag densitáskülönbségéhez hasonlóan a jobb és a bal sarokcsont QUS paramétereiben és az ásványianyag tartalmában a kézdominancia figyelembevételével. 5. Vizsgálni kívántuk, hogy hogyan alakulnak a quantitativ csontultrahangos paraméterek és a densitas adatok különböző csontanyagcserét befolyásoló állapotokban; ezért a.) dohányzók körében, b.) primaer hyperparathyreosisban, c.) krónikusan haemodialysált betegeken és d.) allergiás rhinitisben szenvedő postmenopausás nőkben végeztünk QUS és densitas méréseket.
26
III. A VIZSGÁLATBAN RÉSZTVEVŐ BETEGEK ÉS ALKALMAZOTT MÓDSZEREK 4. Betegek és módszerek 4.1. Betegek Betegeink a Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika osteológiaiendokrinológiai szakrendelésére Budapestről és az ország különböző területeiről beutalt betegek köréből kerültek ki. Összesen 5953 beteg adatát dolgoztam fel. A vizsgálati protokollokat és a vizsgált személyek adatait részletesen az eredmények fejezeteiben taglalom. 4.2. Diagnosztikus módszerek 4.2.1. Osteodensitometria A csontok ásványianyag tartalmának meghatározására a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika Osteodensitometriás Laboratóriumában került sor. Az ásványi csontsűrűséget (bone mineral density, BMD; g/cm2), vagyis a sugárirányba eső csontfelszínre számított ásványianyag tartalmat, a lumbalis II-IV csigolyán és a combnyakon kétfotonos absorptiometriával (DXA) mértük. A combnyakon és a lumbalis régióban DPX-L (Lunar, Madison, WI, USA, megbízhatósági hiba gerincen: 0,67%, bal combnyakon: 0,68%), a sarokcsonton PIXI (Lunar, Madison, WI, USA, megbízhatósági hiba: 0,91%) készülékkel. Az alkar densitometriás mérését a nem-domináns oldali radius alsó harmadolópontján (középső és alsó harmad határzóna) végeztük el I-123 sugárforrással működő NK-364 (Gamma, Budapest, Magyarország, megbízhatósági hiba: 2,1%) egyfotonos absorptiometerrel (SPA), és mértük az ásványi csonttömeget (bone mineral content, BMC, g/cm). Az alkaron végeztünk méréseket pDEXA (Norland-Stratec, Fort Atkinson, WI, USA) típusú készülékekkel is, amely röntgencső sugárforrással, kettős fotonenergiával működik. Az eredményeket a distalis területen az alkar (distalis radius + ulna), a diaphysis területen az összesített alkar (proximalis radius + ulna) és külön a radius (proximalis radius) régióra csontsűrűség (BMD) formában kaptuk. A diaphysisen az eredmény ásványianyag tartalomként (BMC) is rendelkezésre állt. Ebben az esetben a
27
mérések nemcsak az I. sz. Belgyógyászeti Klinikán történetek, ezért a megízhatósági adatokat az adott fejezetben ismertetem. A BMD, BMC lelet minősítésére a készülékek automatikusan szolgáltatták a Zscore (a mért adat a populáció azonos korú és nemű normális átlagértékéhez viszonyítva, a különbség a populáció szórásában megadva) és T-score értéket (a mért adat a populáció fiatalkori átlagértékéhez hasonlítva, a különbség a populáció szórásában megadva). Diagnosztikus kritériumnak a WHO által kidolgozott határértékeket használtuk: normál densitást a T-score: –1,0 feletti érték jelentette, csökkent ásványianyag-tartalmat (osteopenia) a T-score: –1,0 és –2,5 közötti értéke, míg kóros densitásról T-score: –2,5 alatti érték esetében beszéltünk (89, 90, 92). 4.2.2. Quantitativ csontultrahang A DBM Sonic Bone Profiler (IGEA, Carpi, Olaszország) készülék használata során a nem domináns kéz II-IV ujjának proximalis phalanxán, a distalis metaphysis közelében végeztünk méréseket 1,25 MHz frekvenciájú ultrahanggal, amelyeket a készülék 128 millisecundumonként bocsát a csontra. A mérés egy ponton történt, a kontaktust gél biztosította. A mért paraméter az amplitúdó-dependens hangsebesség volt. Az Achilles Express (Lunar, Madison, WI, USA) készlékkel szobahőmérsékleten mértünk. A forrás, ill. a detektor és a beteg lába között a kontaktust gél biztosította (un. száraz készülék), alatta membránnal fedett vízréteggel. A mérés során az ultrahang frekvenciafüggő gyengülését és sebességét határoztuk meg, ezekből az adatokból a program automatikusan kiszámította a ’stiffness’ értéket. Az Achilles InSight (Lunar, Madison, WI, USA) berendezés a gyártó legújabb fejlesztésű, un. 4. generációs ultrahang készüléke. Száraz közegben, 500 KHz frekvenciával végeztünk méréseket, a kontaktust biztosító közeg alatt membránnal fedett vízréteggel (ún. AquaDryTM kontaktus). A testtel az érintkezést géllel vagy 70%os isopropyl-alkohollal biztosítottuk. A sarokcsonton a BUA és az SOS mérését a készülék automatikusan elvégte, majd ezen adatokból kiszámította az úgynevezett ’stiffness’ értéket. A Sahara (Hologic, Waltham, MA, USA) fix forrással és detektorral rendelkező, 0,2-0,6 MHz frekvenciával mérő QUS készülék. A vizsgált személy lábával a kontaktust gél biztosította. A mért csont a sarokcsont, ahol BUA és SOS mérés történt. A sebességből és a gyengülésből számított paraméter ebben az esetben a ’quantitative
28
ultrasound index’ (QUI) volt, melyből a szoftver automatikusan kiszámította a sarokcsont ásványianyag tartalmának (g/cm2) becsült értékét (estimated BMD, eBMD). A DTU-ONE (Osteometer, Roedove, Dánia) esetében a szobahőmérsékletű vízbe merített forrás és detektor távolsága fix. Automatikus vízcsere nincs. A mérések 0,30,65 MHz frekvenciájú ultrahang hullámokkal történnek. A mérés rectilinearis scanneléssel zajlott 0,6 mm lépéstávolsággal, majd a calcaneusról ábra készült, amelyen a gép automatikusan vagy az operátor manuálisan jelölte ki az érdeklődési területet. E régióban szintén BUA és SOS meghatározás történt. 4.2.3. Laboratóriumi eljárások Betegeink megfelelő diagnosztikus csoportba történő besorolásához laboratóriumi vizsgálatokat is végeztünk. A parathormon (PTH) meghatározására az intakt molekulára érzékeny elektrochemiluminescens immunoassay (ECLIA) módszert (Roche, Elecsys) használtuk. A szérum 25-OHD3 vitamin meghatározása kétféle módszerrel történt: újabban fluoreszcens nagy nyomású lipidkromatográfiával (HPLC), (Bio-Rad, München, Németország), korábban RIA módszerrel. A szérum dehidroepiandroszteronszulfát (DHEA-S) vizsgálata poliklonális ellenanyagot használó, trícium alapú RIA módszerrel történt (214). Pajzsmirigy stimuláló hormont (TSH) mikroparticularis immunoassayvel,
Abbott
készülékkel
határoztuk
meg.
Az
osteocalcin
meghatározásához az N-MID Osteocalcin (OC) ECLIA kittet (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) használtuk, a szérum I. típusú kollagén C-terminalis keresztkötés tartalmú telopeptid (β-CTx) meghatározására pedig a β-CrossLaps CalSet immunoassayt (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). A mérések elvégzése Elecsys 2010 (Hitachi, Japan) segítségével történt. Az alapvető laboratóriumi paramétereket EKTCHEM 750 XRC típusú laborautomata segítségével mértük. A szérumkalciumot, és vizeletkalciumot kolorimetriával, a szérumfoszfort ammóniummolibdát reakcióval, az alkalikus foszfatázt (ALP) P-nitrophenyl-phosphat reakcióval, csont-specifikus alkalikus foszfatázt (csALP) lektin-precipitációval, a szérum- és vizeletkreatinint módosított Jeffé-reakcióval mértük. A vizelettel történő kalciumürítést kalcium/kreatinin
hányadossal
fejeztük
ki.
A
vizsgálatok
a
Semmelweis
Orvostudományi Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika Rutin, Endokrin és Izotóp Laboratóriumában történtek. 4.2.4. Radiológiai eljárások 29
A betegek háti és ágyéki gerincéről kétirányú röntgenfelvétel készült, standard protokoll alapján (234). Az oldalirányú röntgenfelvételt a VII. thoracalis és a II. lumbalis csigolyára centrálták, a tubus-film távolság pedig 120 cm volt. A csigolyadeformitás mértékének megítélésére Minne módszerét alkalmaztuk (157). A háti gerinc kilenc csigolyáján (IV-XII.) és négy ágyéki csigolyán (I-IV.) milliméterskála segítségével megmértük a csigolyatest elülső, középső és hátsó magasságát. Ezután a következő röntgenmorfometriás indexeket (vertebral deformity index, VDI) számítottuk ki: ékképződési index – az elülső csigolyamagasság a hátsó magasság százalékában; konkavitási index – a középső magasság a hátsó magasság százalékában; crush index – a hátsó magasság a caudalis irányban legközelebbi ép csigolya hátsó magasságának százalékában. Kórosnak tekintettük, ha az összehasonlított csigolyamagasságok között 20%-ot meghaladó különbség mutatkozott. Módszerünk szubjektív hibalehetőségének megismerése céljából ellenőrző vizsgálatokat végeztünk. 11 betegnél egyazon röntgenfelvételen 5 ízben sorozatmérést végeztünk, 5 napos időközökben, amelynek során mindegyik beteg, mindegyik csigolyájának magasságát ismételten megmértük. A módszer reprodukálhatóságát a csigolyánkénti szórás és a mérési átlag értékéből képzett variációs koefficienssel jellemeztük (CV%), amelyet a csigolyatestek elülső magasságában 1,46%-nak, a középsőben 2,42%-nak, a hátsó magasság vonatkozásában pedig 2,25%-nak találtunk. 4.3. Statisztikai számítások A vizsgálati adatok bemutatásánál a mintaszámot (n), az adatok átlagértékét, a szórást (standard deviation, SD) és a középérték szórását (standard error, SE) adtuk meg. Az elemzésekben egy- és kétmintás t-próbát, Mann Whitney tesztet, varianciaanalízist, Chi négyzet próbát, Pearson-féle korrelációelemzést, lineáris regresszió- és Oddsratio-számítást alkalmaztunk SPSS version 10,0 (Chicago, IL) számítógépes statisztikai program segítségével. A tesztek statisztikai szignifikancia szintjét p<0,05 értékben határoztuk meg.
30
IV. EREDMÉNYEK 5. Öt, hazánkban alkalmazott quantitativ ultrahangos készülék megbízhatósági eredményeinek elemzése A QUS készülékek megbízhatósági hibáját in vitro és in vivo körülmények között határoztuk
meg
a
Semmelweis
Egyetem
I.
Belklinikájának
Densitometria
Laboratóriumában. Az in vitro vizsgálatban a QUS készülék napi ellenőrzésére szolgáló gyári fantomot mértük meg 11 alkalommal egymás után úgy, hogy a fantomot minden mérés után elvettük a „vizsgálóasztalról”, majd visszahelyeztük. Egy második mérési sorozatban, ha a metodika lehetővé tette, ugyanezt oly módon végeztük el, hogy a mérések között a fantomot nem elmozdítottuk el. Az in vivo megbízhatósági hibát 14 beteg azonos napon, háromszor mért QUS paraméterei alapján határoztuk meg. Amennyiben módunkban állt, a méréseket külön elmozdítás nélkül és elmozdítással is elvégeztük. Az in vivo hibamérést 7 egészséges és 7 osteoporosisos személyen is kiviteleztük. Valamennyi mérést azonos asszisztens végezte. A megbízhatósági hibát az ismételt fantommérések variációs koefficiensével jellemeztük, és a következő képlet alapján számítottuk: CV (%) = [standard deviáció / átlag] x 100]. A quantitativ ultrahangok in vitro megbízhatósági hibáinak eredményeit a 2. táblázatban tüntettem fel. Az Achilles Express és Achilles InSight készülékeknél a fantom elmozdítása nélkül is módunkban állt elvégezni a méréseket (3. táblázat). A 14 személy vizsgálatából származó in vivo CV% adatokat a 4. táblázat összegzi. Az Achilles Insight berendezéssel repozíció nélkül és repozícióval is mértük betegeink QUS paraméterekeit. Repozíció nélkül a megbízhatósági hiba SOS esetében 0,34%, BUA-ra vonatkoztatva 3,19%, a stiffness-index tekintetében 2,92%-nak bizonyult. Ugyanezen paraméterek CV adatait elmozdítással 0,67%, 4,56% és 3,49%nak találtuk. A 7 egészséges és a 7 osteoporosisos beteg ismételt vizsgálatával kivitelezett méréssorozatból származó adatainkat az 5. táblázat foglalja össze.
31
2. táblázat A fantom elmozdításával végzett mérések megbízhatósági hibája (in vitro CV%) Mért paraméter Készülék
SOS
BUA
stiffness
eBMD
0,17
DBM Sonic BP Achilles Express
0,03
Achilles InSight
0,08
1,75
1,87
0,08
1,05
1,52
Sahara
0,08
0,82
0,78
DTU-ONE
0,05
0,53
(gél)
Achilles InSight (alkohol)
AdSOS
0,95
3. táblázat A fantom elmozdítása nélkül és repozíciójával végzett mérések megbízhatósági hibája (in vitro CV%) Elmozdítás nélkül Készülék
SOS
Achilles Express
0,01
Achilles InSight (gél)
0,08
BUA
stiffness
Elmozdítással SOS
BUA
stiffness
1,75
1,87
0,03 1,05
0,86
32
0,08
4. táblázat A QUS készülékkel végzett mérések in vivo megbízhatósági hibája (CV%) Mért paraméter Készülék
SOS
BUA
stiffness
eBMD
AdSOS 0,23
DBM Sonic BP Achilles Express
0,49
4,43
3,91
Achilles InSight
0,16
1,28
2,01
0,23
1,45
1,61
Sahara
0,14
1,92
1,85
DTU-ONE
0,10
2,9
(gél)
Achilles InSight (alkohol)
2,19
5. táblázat A QUS készülékkel egészséges és osteoporosisos személyeken végzett mérések in vivo megbízhatósági hibája (CV%) Egészséges Készülék
SOS BUA
Osteoporoticus
stiffstiffeBMD AdSOS SOS BUA eBMD AdSOS ness ness 0,23
DBM Sonic BP
0,25
Achilles Express
0,45
3,13
3,13
0,54
5,73
4,69
Achilles InSight (gél)
0,14
1,10
2,00
0,18
1,47
2,02
Achilles InSight
0,12
1,22
1,28
0,33
1,68
1,95
0,12
1,80
1,45
0,16
2,04
2,24
(alkohol)
Sahara
1,63
33
2,76
6. A quantitativ csontultrahang diagnosztikus alkalmazása In vitro és in vivo adatok azt sugallják, hogy az ultrahang sebessége és gyengülése a csontban részben a csonttömegnek, részben a szerkezeti és anyagi tulajdonságoknak a függvénye. A BUA vagy SOS és a BMD között csaknem minden csonton kimutatható a kapcsolat, de ez ritkán szoros. Milyen következményei vannak e tényeknek az ultrahang diagnosztikus alkalmazásakor? Képes-e a csontultrahang elkülöníteni a densitometria fogalmai szerint értelmezett osteopeniát és osteoporosist a normális densitástól? Alkalmas-e a törési rizikó megítélésére? 6.1. A quantitativ csontultrahang az osteoporosis felismerésében Első vizsgálatunkban 192 nő (37-69 év) és 41 férfi (33-72 év) vett részt. A lumbalis gerinc, a bal combnyak és radius densitometriás mérés mellett a sarokcsont QUS paramétereit DTU-ONE készülékkel tanulmányoztuk. A betegeket a T-score alapján normális
(T-score>-1,0),
osteopeniás
(-1,0>
T-score>-2,5)
és
osteoporosisos
(T-score<-2,5) csoportokba soroltuk. Külön-külön csoportosítást végeztünk a gerinc, a femur és a radius T-score alapján. Az így felállított csoportok BUA és SOS értékeit varianciaanalízist követő t-próbával elemezve (3. ábra) megállapítottuk, hogy mind a BUA, mind az SOS különbözik a normális és az osteoporosisos csoportban, de többnyire az osteopenia is elkülönül ily módon mind a normális, mind a porosisos kategóriától. Ebben az elemzésben nők és férfiak egyaránt résztvettek, ugyanakkor a csonttörés előfordulását nem vizsgáltuk. Hasonló elrendezésű elemzést végeztünk 106 nőn (28-69 év) és 44 férfin (23-72 év), a két nemben külön. Közülük 30 nőnek és 20 férfinak volt már csonttörése (nem gerincen). A betegek besorolását illetően ld. a 6. táblázatot. A densitometria, DPX-L és NK-364, a sarokultrahang Achilles Plus készülékkel történt. A densitas alapján létrehozott csoportokban a normális és a kóros között az ultrahangos különbségek minden esetben megmutatkoztak, némelykor a kóros csoporton belül a két fokozat között is (7. táblázat). A korábban már törött és a még sosem törött betegek között ugyancsak határozott különbségek mutatkoztak mind a densitásban, mind a BUA és SOS eredményekben (8. táblázat), mindkét nemben.
34
3. ábra Sarokcsont betegcsoportban
ultrahang
vizsgálatok
densitometria
szerint
Sarokcsont BUA és SOS a gerincdensitas különböző értékei mellett 2
Femur T-score
60
p<0,01
1 0
SOS (m/s)
BUA (db/MHz)
104
50
49
1560
p<0,01 p<0,01
80
1540
40
-1
p<0,01 p<0,01 p<0,01
-2
1520
30 -3 -4
I.
II.
20
III.
80
104
49
I.
II.
III.
I. T > -1,0 II. T -1,0 - -2,5 III. T < -2.5
1500
80
104
49
I.
II.
III.
Sarokcsont BUA és SOS a combnyakdensitas különböző értékei mellett 1 0
Lumbalis T-score 75
60
BUA (db/MHz)
p<0,01
86
p<0,01 p<0,01
1560
p<0,01 p<0,01
50
72
SOS (m/s)
-1
1540
40 -2
-4
1520
30
-3
I.
II.
III.
20
72 I.
75 II.
86 III.
1500
72 I.
75 II.
86 III.
I. T > -1,0 II. T -1,0 - -2,5 III. T < -2.5
Sarokcsont BUA és SOS a radiusdensitas különböző értékei mellett 1 0
Radius T-score 69
60
BUA (db/MHz)
89
75
SOS (m/s)
p<0,01 p<0,01 p<0,01
50
p<0,05 p<0,05 p<0,05
1560
-1 -2
40 1540
-3 30 -4 -5
I.
II.
III.
20
75 I.
69 II.
I. T > -1,0 II . T -1,0 - -2,5 III. T < -2.5
35
89 III.
1520
75 I.
69 II.
89 III.
minősített
6. táblázat A vizsgálatban résztvevő nők és férfiak kora és antropometrikus adatai átlag ± SE
Nők (n=106)
Férfiak (n=44)
Kor (év)
49,0±0,9
46,8±1,7
Testsúly (kg)
64,0±1,1
80,2±1,7
Testmagasság (cm)
163,2±0,6
177,3±1,0
BMI (kg/m2)
24,1±0,6
25,5±0,5
Férfiak (n=44)
Nők (n=106)
7. táblázat Sarokcsont BUA és SOS osteopeniában és osteoporosisban (átlag±SE) átlag±SE Lumbalis T-score szerint normális osteopenia osteoporosis Femur T-score szerint normális osteopenia Radius T-score szerint normális osteopenia osteoporosis Lumbalis T-score szerint normális osteopenia osteoporosis Femur T-score szerint normális osteopenia osteoporosis Radius T-score szerint normális osteopenia osteoporosis
BUA (dB/MHz)
SOS (m/s)
107,3±2,1 104,1±3,3 89,9±4,9**†
1564±4,5 1531±4,3*** 1528±8,5***
106,5±2,4 101,1±2,5
1559±5,0 1539±4,6**
107,3±2,2 100,7±3,0 97,4±7,7
1560±4,8 1543±5,7† 1517±9,0**
123,7±3,9 109,1±3,6** 95,5±2,3***
1599±8,7 1542±12,8*** 1501±18,2***†
120,4±4, 108,1±3,2* 94,0±2,0*
1583±11,7 1547±13,9* 1491±11,5**
118,8±3,9 115,1±5,4 99,4±4,8*†
1576±8,7 1575±19,8† 1507±23,0**
( *: p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 a normálishoz képest, †: p<0,05 a osteopenia és osteoporosis között)
8. táblázat Sarokcsont BUA és SOS törött és nem törött betegekben (t-próba) átlag±SE BUA (dB/MHz) SOS (m/s)
Nők törés nincs 107,6±2,2 1558±4,4
törés van 97,9±2,4** 1538±6,5*
(*: p<0,05, **: p<0,01)
36
Férfiak törés nincs törés van 121,2±3,9 106,9±4,0* 1590±11,7 1540±12,1**
6.2. A quantitativ csontultrahang a csonttörés kockázatának megítélésében A QUS és a csonttörés kapcsolatát a 6.1. fejezetben ismertetett beteganyagon is vizsgáltuk (106 nő és 44 férfi). A különféle BMD és QUS paraméterek logisztikus regressziós elemzése a sarokcsont stiffnessnek a densitástól független effektusát igazolta a törésre: Odds ratio (95% megbízhatóság): a ROC görbe alatti terület: Nőkben a görbe alatti terület: Férfiakban:
nőkben
2,09 (1,20-3,66)
férfiakban
2,12 (1,20-3,76)
nőkben
0,716 (0,583-0,849), p=0,004
férfiakban
0,803 (0,641-0,965), p=0,007
BUA
0,698 (0,571-0,826), p=0,008
SOS
0,702 (0,564-0,840), p=0,007
BUA
0,754 (0,566-0,941), p=0,023
SOS
0,815 (0,653-0,978), p=0,005
Későbbiekben módunk nyílt nagyobb beteganyagon is vizsgálni a különböző csontokon mért quantitativ ultrahangos paraméterek és a csontdensitás kapcsolatát a csonttöréssel. 537 nőn (életkor [átlag±SE] 57,8±1,5 év, BMI 25,6±0,41kg/m2) történt a sarokcsonton (DTU-ONE), a kézujjak proximalis phalanxán (DBM Sonic) QUS, a combnyakon, a lumbalis gerincen és a radiuson densitometriás mérés. 163 beteg számolt be csonttörésről: 78 fő alkar, 3 fő csípőtáji, 64 fő egyéb törést szenvedett el. 21 beteg tudott csigolyacompressióról. Az utolsó menstruáció alapján postmenopausás alcsoportot is kialakítottunk. Ebbe a csoportba 413 nő került, átlagéletkoruk 59,5±0,5 év, BMI 25,9±0,32 kg/m2 volt, 137 nőnél szerepelt az anamnesisben csonttörés. A teljes beteganyagon a csigolyadeformitással bíró nőbetegek esetén mind a sarokcsont BUA T-score értéke (–2,58 vs –1,82, p<0,05), mind a lumbalis gerinc Tscore értéke (–2,5 vs –1,44, p<0,05) alacsonyabb volt mint a deformitással nem rendelkezőknél. Az alkartörés előfordulása alapján történt osztályozásnál a kézujjak QUS paraméterében volt eltérés (AdSOS T-score –3,04 vs –2,63, p<0,05), a femur BMD a szignifikancia határán mutatott különbséget (0,772 vs 0,803 p=0,08), de utóbbi a kis esetszám miatt nem tekinthető releváns eredménynek (4. ábra). A postmenopausás csoport hasonló elemzésének adatait az 5. ábra szemlélteti. A nőkön nyert adatok regressziós analízisében törésre az Odds-hányados femur T-score-ra 1,2 (CI95%: 1,04-1,38), csigolyacompressio esetén a lumbalis gerinc Tscore-ra 1,44 (CI95%: 1,09-1,89), a sarokcsont SOS-ra 1,32 (CI95%: 1,05-1,74), alkartörésnél a kézujjak AdSOS értékére 1,17 (CI95%: 1,02-1,34) volt. 37
4. ábra A T-score értékek alakulása a teljes beteganyagon A. törött (n=163) és nem törött (n=374) betegek 0
L
F
R
0 -0,5
-1
T-score
T-score
-0,5
-1,5 -2
*
-2,5
SBUA
AdSOS
-1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5
-3
SSOS
nem törött
törött
B. alkar törött (n=78) és nem törött (n=459) betegek 0
L
F
R
0
SBUA
SSOS
AdSOS
-1
-1
T-score
T-score
-0,5
-1,5 -2
-2 -3
-2,5
*
-3
nem törött
-4
törött
C. csigolyacompressióval bíró (n=21) és nem bíró (n=516) betegek L
F
R
0
-3 -3,5
SBUA
SSOS
AdSOS
-1
-1 -1,5 -2 -2,5
T-score
T-score
0 -0,5
-2 -3
*
*
*
-4
*
(L: lumbalis, F: femur, R: radius, S: sarokcsont, *: p<0,05)
38
nem törött
*
törött
5. ábra A T-score értékek alakulása a postmenopausás nőkön A. törött (n=137) és nem törött (n=276) betegek L
F
R
SBUA
-0,5
AdSOS
-1
-1
T-score
T-score
SSOS
0
0
-1,5 -2
-3
*
-2,5
-2
-3
nem törött
-4
törött
B. alkar törött (n=66) és nem törött (n=347) betegek L
F
R
SBUA
0 -0,5
AdSOS
-1
-1
T-score
T-score
SSOS
0
-1,5 -2
-2 -3 -4
-2,5 -3
* nem törött
-5
törött
C. csigolyacompressióval bíró (n=18) és nem bíró (n=395) betegek L
F
R
T-score
T-score
SSOS
*
*
AdSOS
-1
-1 -2 -3
SBUA 0
0
*
*
-2 -3 -4
*
-5
-4
(L: lumbalis, F: femur, R: radius, S: sarokcsont, *:p<0,05)
39
nem törött
* törött
6.3. A quantitativ csontultrahang a vertebralis deformitások kockázatának felmérésében A csigolyatörések összeurópai prevalenciája a két nemben azonos (12-12%). A férfiak csigolyatöréseinek száma 50-54 éves korban lényegesen meghaladja a nők értékét, és ez a tendencia 70 éves korig változatlan marad. A földrajzi különbségek a csigolyatörések előfordulási gyakorisága tekintetében is megfigyelhetők. A vertebralis törések számának pontos meghatározását az a tény nehezíti, hogy a töréseknek kb. 30%-a tünetmentesen zajlik, és az érintett egyéneknek kis százaléka kerül kórházba. Hazánkban 500 ezerre becsülik a legalább egy csigolyadeformitással rendelkező betegek számát. A csigolyatörés ellátásának költsége ma évi 377 millió Euróra tehető az Európai Unióban. Az adatok azt a hatalmas terhet tükrözik, amit már ez idő szerint is, de a jövőben még inkább viselnie kell az egész világnak. A probléma jelentősége miatt vizsgáltuk az ásványianyag tartalmon és ún. csontminőségi mutatók alakulását 117, 56,1±0,8 átlagéletkorú férfi adatainak feldolgozásával. A betegeknél a densitometriás és QUS (DTU-ONE) vizsgálatok mellett csigolya morfometriás vizsgálatot is végeztünk. A WHO kritériumoknak megfelelően, csontdensitásuk alapján a részvevőket osteoporosisos (T-score<-2,5), osteopeniás (-2,5
-1,0) csoportba soroltunk. A betegek jellemző adatai 8. táblázatban láthatók. Az életkorban nem (p=0,89), de a BMI értékében a 3 csoport különbséget mutatott (p<0,001). A BMI érték az osteoporosisos csoportban kisebb (átlag±SE: 23,6±0,84 kg/m2) volt, mint az osteopeniás (átlag±SE: 27,1±0,47 kg/m2) (p=0,001) és kisebb volt, mint a normál densitású csoportban (átlag±SE: 28,7±0,72 kg/m2) (p<0,0001). A BMD alapján történő csoportbesorolást jól követte a BUA érték, amennyiben a 3 csoport BUA értéke szintén különbözött (p<0,0001) egymástól. A BUA az osteoporosisos csoportban kisebb volt (átlag±SE: 39,79±1,64 dB/MHz), mint az osteopeniás (átlag±SE: 45,2±0.99 dB/MHz) (p=0,02) csoportban, és kisebb volt a normál csoporthoz való viszonyításban is (átlag±SE: 50,92±1,23 dB/MHz) (p<0,0001). Az SOS érték ezzel szemben csoporteltérést nem mutatott (p=0,41) (8. táblázat). A csigolyadeformitással rendelkező betegek BUA értéke (átlag±SE: 44,96±1,14 dB/MHz) nem tért el a deformitás nélkül betegekétől (átlag±SE: 46,34±1,05 dB/MHz) (p=0,38). Ezzel szemben a SOS érték a deformált csigolyájú betegek csoportjában kisebb volt (6. ábra). Ezt követően további csoportbontást végeztünk. Az 40
osteoporosisos és a normál densitású csoportban összehasonlítottuk a csigolyatörött betegek BMD, BUA és SOS értékeit a nem csigolyatörött betegek értékeivel. A csontdensitas és a BUA érték eltérést nem mutatott az egyes csoportok között. Az
SOS
érték
a
15
densitas
alapján
normál
csoportba
sorolt,
de
csigolyadeformitással rendelkező betegnél (átlag±SE: 1538,9±5,8 m/s) kisebb volt mint, a 19 normál densitású betegnél (átlag±SE: 1558,8±2,3 m/s), akik viszont nem rendelkeztek csigolyadeformitással (p=0,01). Ugyanezt észleltük az osteoporosis csoportban is (átlag±SE 1539,9±4,2 vs 1553,4±4,1, p=0,03) (7. ábra).
Mindezek
alapján azt mondhatjuk, hogy az SOS olyan paraméter, amely különbséget tud tenni a csigolyadeformitással rendelkező csoportok között. A továbbiakban az ultrahang paraméterek és a csontdensitas közti kapcsolatot analizáltuk. A korrelációs koefficiens az ágyéki BMD és a BUA között 0,43 (p<0,001), a combnyak BMD és a BUA között 0,55 (p<0,001), valamint a csukló BMC és a BUA között 0,43 (p<0,001) volt (8. ábra). Ezzel szemben az ágyéki BMD és a SOS (r=0,13, p>0,1), a combnyak BMD és a SOS (r=0,16, p=0,08) és a csukló BMC és a SOS (p>0,05) között nem találtuk összefüggést. A BUA és a BMD közti szoros pozitív kapcsolatot, az életkor és a BMI érték sem csökkentette. Regressziós együttható
p
BUA életkor+ BMI+ LBMD
16,96
0,0003
BUA életkor+ BMI+ FBMD
28,37
<0,0001
BUA életkor+ BMI+ RBMC
14,37
<0,001
Ugyanakkor az SOS a densitástól független paraméternek bizonyult. Regressziós együttható
p
SOS életkor+ BMI+ LBMD
5,7
0,63
SOS életkor+ BMI+ FBMD
12,96
0,46
SOS életkor+ BMI+ RBMC
11,96
0,053
A továbbiakban Odds hányados számításával arra a kérdésre kerestük a választ, hogy képes-e a QUS előre jelezni a csigolyatöréseket. Az SOS érték minden 1 SD-vel való csökkenése 1,56-szorosra (CI95%: 1,08-2,62) növelte a csigolyatörés kockázatát. Az életkor és a BMI értékek sem változtatta meg a két változó közti kapcsolatot. A
41
törési rizikó mértéke független volt a lumbalis, a combnyak BMD és a radius BMC értéktől is. A BUA érték minden 1 SD-vel való csökkenése 1,14-szorosra emelte a vertebralis törés kockázatát [Odds hányados: 1,14 (CI95%: 0,80-1,61)]. Az életkor és a BMI érték szintén nem változtatta meg a csigolyatörés rizikóját [Odds hányados: 1,22 (CI95%: 0,82-1,82)]. Az életkor és a BMI mellett azonban mindhárom régióban mért BMD értékeket is figyelembe véve, az értékek a következőképp változtak: lumbalis BMD 0,95 (CI95%: 0,60-1,51), combnyak BMD 0,91 (CI95%: 0,56-1,47) és radius BMC esetében 0,98 (CI95%: 0,62-1,56). A QUS paraméterek és a csigolyatörés rizikója közti összefüggést a 10. táblázat tartalmazza.
42
9. táblázat A törékenység és a csontminőség vizsgálat férfi betegeinek klinikai jellemzői (t-próba) Osteoporosis (n=25)
Osteopenia (n=58)
Normál densitas (n=34)
Életkor (év)
57,1±2,1
56,7±1,1
56,0±1,5
BMI (kg/m²)
23,6±0,84*,†
27,1±0,47
28,7±0,72
LBMD (g/cm²)
0,900±0,002
0,998±0,001
1,153±0,003
FBMD (g/cm²)
0,711±0,001
0,866±0,007
1,031±0,002
RBMC (g/cm)
1,033±0,003
1,0968±0,002
1,210±0,003
BUA (dB/MHz)
39,79±1,64*
45,2±0,99*
50,92±1,23
1546,27±21,63
1546,44±2,552
1550,26±3,7
átlag ± SE
SOS (m/s)
(*: p < 0,05, osteoporosis vs kontroll, †: p < 0,05, osteoporosis vs osteopenia)
10. táblázat A QUS paraméterek és a vertebralis törés kockázata férfiakban Odds ratio (CI95%) 1,14 (0,80-1,61) 1,56 (1,08-2,62)* 1,22 (0,82-1,82) 1,50 (1,02-2,22)* 0,95 (0,60-1,52) 1,43 (1,02-2,22)* 0,91 (0,56-1,47) 1,41 (1,02-2,17)* 0,98 (0,62-1,56) 1,32 (1,02- 2,0)*
BUA SOS BUA életkor + BMI SOS életkor + BMI BUA életkor + BMI + LBMD SOS életkor + BMI + LBMD BUA életkor + BMI + FBMD SOS életkor + BMI + FBMD BUA életkor + BMI + RBMC SOS életkor + BMI + RBMC (*: p<0,05)
43
6. ábra A csigolyatörött és a nem-törött férfiak adatai p<0,001
Csontdensitas
1,3
p=0,03
1,1
p=0,1
0,9 0,7 0,5 LBMD
FBMD
VF van (n=66)
60 p=0,3
50 40 30
n=51
20
VF nincs
p<0,001
1555
SOS (m/s)
BUA (dB/MHz)
VF nincs (n=51)
RBMC
1545
n=66
1535
VF van
n=51
n=66
VF nincs
VF van
(VF: vertebralis törés)
törés nincs
RBMC
FBMD
RBMC OP
LBMD
9
BUA (dB/MHz)
60
FBMD
1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
LBMD
csontsűrűség
7. ábra Az osteodensitometriás vizsgálat alapján osteoporosisos és normál densitású férfiak adatai
50 40 30 20 10 0
normál
n=9 n=16 OP törés nincs
törés van
44
n=19 n=15 normál törés van
8. ábra A QUS paraméterek és a BMD közti összefüggés férfiakban BUA és ágyéki BMD
p<0,001
LBMD (gr/cm2)
2
LBMD (gr/cm )
1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 20
30
40
50
BUA és combnyak BMD
FBMD (gr/cm2)
2
FBMD (gr/cm )
0,9 0,7 0,5
y = 0,0085x + 0,4888
50
0,9 0,7 0,5 1530
1540
1550
1560
60
1570
SOS (m/s)
SOS és combnyak BMD
1,1
40
1,1
p<0,001
1,3
30
1,3
y = 0,0011x - 0,7176
1,5
20
1,5
1520
60
BUA (dB/MHz)
y = 0,0089x + 0,6121
p=0,1
SOS és az ágyéki BMD
p=0,07
1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 1520
1530
1540
1550
1560
1570
SOS (m/s)
BUA (dB/MHz)
y = 0,0012x - 1,0231
45
7. A fotonabsorptios densitometriára kidolgozott WHO-határértékek alakulása perifériás DXA módszer és QUS mérés esetén 7.1. A normálértékek jelentősége perifériás mérések során A csontok ásványianyag tartalma genetikai és környezeti tényezők hatása alatt változik, amelyek eredményeként, pl. az európai lakosságon belül jelentős, akár 20%-os különbségek is előfordultak. A densitometria referencia értékeinek tehát földrajzi és társadalmi körülmények szerint is relevánsnak kell lennie. Hazánkban az elmúlt években számos perifériás mérő készüléket állítottak üzembe, amelyek DXA módszerrel mérik az alkarcsontok densitását. Minthogy ennek hazai normálértékei egyáltalában nem ismeretesek, célul tűztük ki magyar referencia adatbázisok létrehozását. Vizsgáltuk ezek hatását a diagnosztikus alkalmazásra is. A vizsgálat megbízhatóságát az 5. fejezetben ismertetett vizsgálati elrendezésben vizsgáltuk, az eredményeket a 11. táblázat részletezi. A normálérték adatbázis létrehozásában 4 hazai pDEXA készülék vett részt, amelyek az ország különböző részein találhatók, kisebb településen és nagyvárosban egyaránt. E négy densitométer keresztkalibrációjához az I. sz. Belklinikán üzemelő készülék alkarfantomját használtuk, amelyet minden gépen tizenegyszer mértünk meg, elmozdítás nélkül. Ezeket a méréseket is ugyanaz az asszisztens végezte. Az azonos alkarfantom körmérése a hazai normálérték adatok felvételére használt négy pDEXA készüléken szinte teljesen azonos BMD értékeket eredményezett (12. táblázat). A referencia adatbázisban szereplő egészséges egyének számát nem és tízéves korcsoportok szerint előre megterveztük, majd a résztvevő 4 Osteoporosis Centrum között egyenlő arányban elosztottuk. Így valamennyi nemi és életkori csoportban azonos számban szerepeltek az ország különböző részein élő emberek. Végül 211 nő és 92 férfi alkarján határoztuk meg az ásványi csontsűrűséget. A résztvevők írásos és szóbeli tájékoztatás után önkéntes beleegyezési nyilatkozatot írtak alá. Egészséges állapotukról
anamnesis
felvétel,
fizikális
vizsgálat
és
rutin
belgyógyászati
laborvizsgálatok alapján győződtünk meg. A magyar normálértéket a gyártó által a pDEXA készülék számítógépes programjához mellékelt európai normálértékkel vetettük össze. A 211 egészséges magyar nők proximalis radiusán és distalis alkarján mért BMD korral összefüggő változását harmadfokú regressziós görbe írja le (9. ábra) és hasonló a 46
proximalis
alkar
BMD
korfüggése
is.
Egészséges
nők
alkardensitás
hazai
referenciaértékei a proximalis régiókban csaknem minden életkorban kisebbek az európai normálértéknél (13. táblázat), a különbség mértéke megközelítette a magyar adatok szórásának (SD) nagyságát. A distalis alkaron mért hazai BMD az 50 éves korcsoportban mintegy fél-szórásnyival kisebb, más életkorokban hasonló a nemzetközi adatokhoz. Az egészséges magyar férfiak alkardensitásának korfüggése a proximalis radiuson másodfokú (10. ábra), a distalis alkaron harmadfokú regressziós görbét követ (10. ábra). A 20-50 éves korcsoportokban a férfiak alkardensitása a proximalis mérési helyen 17%-kal, a distalis régióban 29%-kal nagyobb, mint a nőké. Ezt követően a nemek közti különbség mindkét alkarrégióban 40-50%-ra növekszik. A magyar férfi normálérték a distalis alkaron minden életkorban nagyobb, mint a nemzetközi referencia BMD (14. táblázat) és a különbség mértéke több mint 1 SD. A proximalis radius BMD esetében 80 éves kor alatt hasonló a helyzet, a proximalis alkaron viszont inkább a legidősebbeken mutatható ki ugyanez. Végül megnéztük, hogy osteoporosis ambulanciánk 1434 betegének T-score szerinti besorolásán változtat-e, ha a nemzetközi helyett a magyar referenciaadathoz hasonlítva minősítjük a densitásmérést. Minthogy a magyar normálérték a nemzetközi referencia adatsortól a két nemben eltérően különbözött, nemenként külön vizsgáltuk meg, hogy milyen hatása van az osteoporosis irányában vizsgált betegek diagnosztikus besorolására annak, ha az európai helyett a magyar normálértéket alkalmazzuk. 1306 nő (életkor [átlag±SD]: 52,8±12,0 év) és 128 férfi (életkor: 59,9±12,7 év) alkardensitását a gyári normálérték szerint számított T-score alapján 3 csoportba soroltuk (egészséges, osteopeniás és osteoporosisos), majd a magyar normálérték alapján kiszámítottuk az ún. hazai T-score-t és újra elvégeztük a csoportosítást. Ennek következtében a nőknél (15. táblázat) a proximalis alkarmérés alapján az egészséges csoportba 213 további személy került, az ostepeniás és osteoporosisos csoport létszáma viszont 171, ill. 42 beteggel csökkent, azaz a betegek 20%-ának besorolása változott meg jelentősen. A distalis régióban nem okozott ilyen nagymértékű változást a hazai normálérték alkalmazása. Annál jelentősebb eltérések mutatkoztak a férfiak esetében, ámde ellenkező irányban (15. táblázat): a proximalis densitometria értékelésekor további 51 beteg került az egészséges kategóriából a nagyobb törési kockázatú csoportokba. Eszerint a magyar normálérték alkalmazása a proximalis radiuson a betegek 40%-ának, míg a distalis alkaron 20 százalékának besorolását alapvetően megváltoztatta. 47
11. táblázat A pDEXA készülékkel végzett densitasmérés (BMD) in vitro és in vivo megbízhatósági hibája (CV%) Distalis radius+ulna
Proximalis radius+ulna
Proximalis radius
Elmozdítás nélkül
0,52
0,67
0,71
Elmozdítva
0,87
0,73
1,07
Elmozdítás nélkül
1,43
1,73
1,58
Elmozdítva
1,15
2,15
2,64
Elmozdítás nélkül
1,58
1,21
1,68
Elmozdítva
2,4
1,52
2,59
In vitro
Egészséges nőkön
Osteoporosisos nőkön
12. táblázat (ANOVA)
A pDEXA fantomon mért BMD a négy hazai pDEXA készüléken
n
Distalis alkar
1
11
0,642±0,003
0,821±0,004
0,865±0,004
2
11
0,645±0,004
0,819±0,007
0,862±0,007
3
11
0,641±0,001
0,820±0,003
0,864±0,005
4
11
0,647±0,003
0,819±0,004
0,862±0,005
Átlag
44
0,644±0,004
0,820±0,005
0,863±0,005
6,78 *
0,29
1,37
átlag±SD
Proximalis alkar Proximalis radius
Készülék
ANOVA (F) (*: p<0,05)
48
9. ábra A radiuson felvett magyar női populációs adatok az életkor függvényében A. Proximalis radius BMD g/cm 2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 20
34
45
56
70
85 kor (év)
B. Distalis radius BMD g/cm 2 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 20
34
46
56
73 kor (év)
49
10. ábra A radiuson felvett magyar férfi populációs adatok az életkor függvényében A. Proximalis radius BMD g/cm 2 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 20
33
46
59
73
89 kor (év)
B. Distalis radius BMD g/cm 2 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 20
33
46
59
72
85 kor (év)
50
13. táblázat Az egészséges magyar nők alkarján pDEXA készülékkel mért csontsűrűség (BMD) eltérése az európai referencia adatoktól néhány reprezentatív életkorban Kor
Proximalis radius + ulna
(év)
Proximalis radius
Distalis radius + ulna
t
ΔBMD
t
ΔBMD
t
ΔBMD
20
-9,21***
-0,117
-5,33***
-0,072
-0,76
-0,007
50
-10,9***
-0,142
-6,68***
-0,099
-2,27*
-0,029
90
-3,09**
-0,071
-1,89
-0,046
-0,17
-0,016
(t: függetlenmintás t-próba , *: p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 ΔBMD=BMDmagyar populációs érték -BMDnyugat-európai populációs érték)
14. táblázat Az egészséges magyar férfiak alkarján pDEXA készülékkel mért csontsűrűség (BMD) eltérése az európai referencia adatoktól néhány reprezentatív életkorban Kor
Proximalis radius + ulna
(év)
Proximalis radius
Distalis radius + ulna
t
ΔBMD
t
ΔBMD
t
ΔBMD
20
0,58
0,013
2,36*
0,053
5,14***
0,097
50
-0,09
-0,001
4,2**
0,065
4,23***
0,046
90
3,68**
0,143
0,17
0,007
2,96*
0,081
(t: függetlenmintás t-próba , *:p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 ΔBMD=BMDmagyar populációs érték -BMDnyugat-európai populációs érték)
15. táblázat A nemzetközi értékek alapján történt értékelés változása a magyar normálértékek alkalmazásakor nőknél és férfiaknál (pDEXA)
T-score Nők Nemzetközi normálérték Magyar normálérték Férfiak Nemzetközi normálérték Magyar normálérték
Proximalis radius > -1 -1 – -2.5 < -2.5
Distal radius + ulna > -1 -1 – -2.,5 < -2.5
350
579
377
772
405
129
563
408
335
698
401
207
89
28
11
94
27
7
38
45
45
45
49
34
51
7.2. WHO-határértékek alakulása QUS mérés esetén Diagnosztikus alkalmazás esetén további speciális problémát jelent, hogy semmilyen adat nem támogatja azt a feltételezést, hogy a densitometriára javasolt WHO-beosztás határértékei e módszernél is alkalmazhatók lennének. Munkacsoportunkkal 1937 olyan betegen végeztünk ultrahangos csontméréseket, akiket osteoporosis feltételezésével irányítottak ambulanciánkra és emiatt sor került a lumbalis gerinc, a combnyak és a radius diaphysis densitometriás vizsgálatára. A gerinc és femur BMD-t DPX-L (Lunar) DXA-készülékkel, a radiust NK-364 (Gamma) SPAmódszerrel mértük. 1574 nőt (életkor [átlag±SD] 53.3±11.7 év) és 363 férfit (életkor 49.8±13.7 év) vizsgáltunk. Az ultrahangos mérések a sarokcsonton többféle készülékkel is megtörténtek: Sahara - 293 nő és 58 férfi, DTU-ONE - 1166 nő és 284 férfi esetében. Ezenkívül 465 nőn és 19 férfin a kézujjak proximalis phalanxain (DBM Sonic) is sor került ultrahang sebességének megmérésére. A betegeket mindhárom csontrégió (gerinc, femur, radius) hagyományos densitometriája (T-score) alapján beosztottuk -2.5 alatti, ún. "osteoporosisos" és feletti, ún. "nem-porosisos" csoportokba. Az ultrahangos méréseket különböző T-score határok szerint elemezve (-2.5, -2.0, -1.0 és 0) megállapítottuk a klasszikus densitometriához képest értelmezett specificitásukat és szenzitivitásukat (11. ábra). Eredményeink szerint a kézujjon mért SOS T=-2.0 alatt 80%-os vagy nagyobb szenzitivitással (és 40-50%-os specificitással) értékeli kórosnak azokat a betegeket, akiket az etalonként alkalmazott DXA vagy SPA mérés kórosnak talált. A DTU-val sarokcsonton mért BUA esetében ez a választóvonal -1.0 és -2.0 között húzódik (specificitás 60-70%), míg a Sahara készülékek sarokcsonton felvett stiffness-szerű érték (QUI) esetében T=-1.0 közelében (specificitás 50%). A sarokcsonton áthaladó ultrahangsebesség szenzitivitása -1.0 T-score határérték mellett még 40% körüli, T=0 határértéket használva viszont már 60-90% között mozog. Az általunk javasolt kritériumokat a 16. táblázat tartalmazza. Később, Achilles InSight készülékkel is elvégeztük a számításokat. Hasonló vizsgálati elrendezésben 507 nő (életkor [átlag±SE]: 56,0±7,3 év) adatait elemeztük. A szenzitivitási (70-80%) és specificitási (60%) adatokat figyelembe véve az osteoporosis felismerésére -1,5 T-score érték tűnik megfelelőnek (17. táblázat, 12. ábra).
52
11. ábra Különböző QUS készülékek szenzitivitása és specificitása
Sahara QUI vágópontok (T-score, nők, n=293) → javasolt ~ -1,5 % 100
Kézujj SOS vágópontok (T-score, nők, n=465) → javasolt -2,0 % 100
75
L
75
L
50
50
25
25
0 100
%
-2,5
-2
0
0
-1
100
75
F
%
-2,5
-2
0
0
-1
100
75
R
50 25 -2,5
-2
-2,5
-2
-1
0
-1
0
75 50
L
25
75 50 25
0 %
-2,5
-2
-1
0
0
100
75
F
50
-2,5
-2
-1
0
-2,5
-2
-1
0
-1
0
%
75 50
25
25
0 %
-2,5
-2
-1
0
0
100
75
R
50
%
75 50
25 0
szenz
DTU SOS vágópontok (T-score, nők, n=1173) → javasolt ~ 0,5 % 100
50
100
-2
spec
75
100
-2,5
szenz
DTU BUA vágópontok (T-score, nők, n=1166) → javasolt ~ -1,5 % 100
R
%
0
0
-1
spec
F
0
25
0
L
-1
25
0
R
-2
50
25
100
-2,5
75
F
50
%
25 -2,5
-2
spec
-1
0
0
-2,5
szenz
-2
spec
(L: lumbalis, F: femur, R: radius)
53
szenz
12. ábra Az Achilles InSight senzitivitási és specificitási adatai Lumbalis %
% 100 80 60 40 20 0 0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
-2
-2,5
-2
-2,5
T-score Femur %
% 100 80 60 40 20 0 0
-0,5
-1
-1,5
T-score Radius %
% 100 80 60 40 20 0 0
-0,5
-1
-1,5
T-score specificitás
szenzitivitás
54
16. táblázat Javasolt kritériumok az osteoporosis diagnózisára használt csontultrahang alkalmazásakor nőkben Mérés helye
Készülék típusa
Phalanx
DBM Sonic
Calcaneus
Mért paraméter
Javasolt T-score érték
AdSOS
-2,0
Sahara
QUI
-1,5
Calcaneus
DTU-ONE
SOS
-0,5
Calcaneus
DTU-ONE
BUA
-1,5
Calcaneus
Achilles InSight
stiffness
-1,5
55
8. A jobb és a bal sarokcsont quantitativ ultrahangos paramétereinek és ásványianyag tartalmának összehasonlítása a kézdominancia figyelembevételével A felső végtagon végzett, jellemzően mindig perifériás csontot érintő densitometriás mérések a nem domináns végtagon történnek. Ezzel szemben az alsó végtagon végzett kettős röntgensugár-absorptiometriás mérés helye proximalis. A legtöbb szerző a femur régióban nem észlelt az eltérő használathoz kapcsolható oldalkülönbséget. A sarokcsont DXA és QUS mérései viszont már ellentmondóbbak. Ezért vizsgálatuk meg 106 nő (életkor 26-67 év) és 44 férfi (életkor 24-73 év) jobb és a bal femur densitását, sarokcsont ásványianyag tartalmát és QUS (Sahara) paramétereit, a kézdominanciát is figyelembe véve. Kérdőív segítségével tájékozódtunk a felső végtagi dominanciáról (jobb- ill. balkezesség). A mindennapi gyakorlatnak megfelelően az ezzel azonos oldalon állapítottuk meg az alsó végtagi dominanciát is. Így pl.: jobbkezesség esetén a jobb lábat tekintettük dominánsnak. Vizsgálatunkból kizártuk azokat, akik a kalcium- és csontanyagcserét befolyásoló ismert betegségben szenvedtek (mellékpajzsmirigy-, pajzsmirigy-, máj-, vesebetegség, stb.), vagy ismert alsó végtagi anatómiai eltérésekről volt tudomásuk. Nem kerültek be a vizsgálatba azok a betegek sem, akiknek kikérdezésekor a fontosabb rizikófaktorok (alkoholfogyasztás, ismert porogén gyógyszerek – például glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok – szedése) fennállását igazoltuk. Célzott kérdésekkel kutattuk a kórtörténetben csonttörések előfordulását, de ezek közül csak az elmúlt 10 évben és a kis traumára (esés nélkül vagy legfeljebb testmagasságból történő eséstől) keletkezőket vettük figyelembe. Nőknél a mérések kapcsán rögzítettük az utolsó menstruáció idejét, és ez alapján praemenopausás és postmenopausás alcsoportokat is kialakítottunk. A vizsgálatban résztvevő személyek antropometriai jellemzőit a 6. táblázat tartalmazza. A menopausa beállta alapján a praemenopausás csoportba 42 (életkor 2857 év) a postmenopausás csoportba 64 (életkor 44-68 év) nő került besorolásra (17. táblázat). A vizsgált személyek 73% volt jobb kezes és 27% balkezes. A teljes beteganyag esetén (n= 150) szerény, de szignifikáns különbséget tapasztaltunk a két oldal között a calcaneus BMD ([átlag±SE] 0,504±0,009 vs 0,496±0,009 g/cm2, p=0,001), sarokcsont BUA (109,9±1,5 vs 105,6±1,5 dB/MHz, p<0,001) és QUI (89,3±1,8 vs 85,9±1,8, p<0,001) esetén. Nem találtunk eltérést a combnyak BMD (0,931±0,01 vs 0,925±0,01 g/cm2, p=0,261) és a sarokcsont SOS 56
(1558,6±3,8 vs 1557,4±4,9 m/s, p=0,749) vonatkozásában. A sarokcsont BMD, BUA és QUI minden esetben a nem-domináns oldalon volt nagyobb. A különbségekről igazolnunk kellett, hogy nem a készülékek megbízhatósági hibájából adódnak. Ezért első lépésként, ismerve az egyes készülékek megbízhatósági hibáját (ld. 4.2. fejezet), kiszámítottuk a legkisebb biológiai változást (least significant change, LSC, LSC=2,8 × CV%) Az LSC a combnyak BMD esetén 1,9%-nek, a calcaneus BMD esetén 2,55%-nek és a calcaneus QUI esetén 2,8%-nak bizonyult. Kifejeztük továbbá a két oldal közötti százalékos különbséget a (domináns – nemdomináns)/([domináns és nem+domináns oldal]/2) × 100% képlet felhasználásával. A kapott eredményt egymintás t-próba segítségével összevetettük a korábban kiszámított LSC értékével az adott régióban alkalmazott metodikára. A százalékos különbség a domináns és nem-domináns oldal között femur BMD, calcaneus BMD és QUI esetében 5.1±0.35%, 4,4±1.45% és 6,6±3.39% volt. Ezek az értékek minden esetben meghaladták az adott metodika LSC-t (femur BMD p=0,001, calcaneus BMD p=0,001, calcaneus QUI p=0,001). A kétoldali mérések során mind a nők, mind a férfiak esetében nagyobb volt a nem–domináns oldali sarokcsont BUA és stiffness értéke, mint a domináns oldalé (18. táblázat). Nőknél a calcaneus BMD is nagyobb értéket mutatott a nem-domináns oldalon. Egyik nemben sem találtunk viszont oldalkülönbséget a combnyak ásványianyag tartalmában és a sarokcsont SOS sem különbözött (18. táblázat). Minden eltéréseket a pre- és postmenopausás nők körében egyaránt megtaláltunk (19. táblázat). A vizsgált férfiak csoportjában hatan, a praemenopausás nők közt heten, a postmenopausás nők közt huszonhárman számoltak be kis erőbehatásra bekövetkezett perifériás csonttörésről. Összehasonlítva postmenopausában a törött és nem törött nők ásványianyag tartalmát és QUS paramétereit, az elvárásoknak megfelelően, törötteknél a femuron és a sarokcsonton mind a domináns, mind a nem-domináns oldalon kisebb densitást tapasztaltunk (20. táblázat). A QUS paramétereknél a törött és nem-törött nők között csak a domináns oldali SOS-ben találtunk eltérést (20. táblázat).
57
17. táblázat Pre- és postmenopausás nők kora és antropometrikus adatai átlag ± SE
praemenopausa (n=42)
postmenopausa (n=64)
Kor (év)
40,1±0,9
54,2±0,9
Testsúly (kg)
63,1±1,8
64,6±1,4
Testmagasság (cm)
164,2±1,1
162,5±0,7
BMI (kg/m2)
23,3±0,6
24,4±0,5
18. táblázat A vizsgálatban résztvevő nők és férfiak densitometriás és quantitativ ultrahangos adatai (t-próba) Nők (n=106) átlag±SE
Férfiak (n=44)
Domináns
Nemdomináns
p
Domináns
Nemdomináns
p
0,908±0,01
0,912±0,01
NS
0,966±0,01
0,976±0,01
NS
0,458±0,01
0,467±0,01
<0,01
0,586±0,02
0,593±0,02
NS
102,4±1,6
107,2±1,7
<0,01
113,3±2,9
116,5±2,9
<0,05
Sarokcsont SOS (m/sec)
1554±5,9
1554±3,8
NS
1565±8,9
1569±9,2
NS
Sarokcsont stiffness
82,6±1,7
86±1,9
<0,01
94,0±4,2
96,5±4,2
<0,05
Femur nyak BMD (g/cm2) Calcaneus BMD (g/cm2) Sarokcsont BUA (dB/MHz)
58
19. táblázat Pre- és postmenopausás nők adatainak összehasonlítása (t-próba) Praemenopausa (n=42) átlag±SE
Postmenopausa (n=64)
Domináns
Nemdomináns
p
Domináns
Nemdomináns
p
0,955±0,02
0,966±0,02
NS
0,887±0,02
0,881±0,02
NS
0,486±0,07
0,497±0,08
<0,01
0,443±0,01
0,452±0,01
<0,05
106,8±2,6
111,7±2,8
<0,01
99,5±1,8
104,5±1,8
<0,01
Sarokcsont SOS (m/sec)
1569±6,1
1575±12,6
NS
1540±4,2
1543±4,2
NS
Sarokcsont stiffness
89,0±2,8
93,8±3,1
<0,01
78,3±1,9
81,2±2,0
<0,05
Femur nyak BMD (g/cm2) Calcaneus BMD (g/cm2) Sarokcsont BUA (dB/MHz)
20. táblázat Törött és nem törött postmenopausás nők adatainak összehasonlítása (t-próba) átlag±SE
Domináns
törött
nem-törött
23
41
<0,01
0,812±0,02
0,920±0,02
<0,01
0,460±0,01
<0,05
0,418±0,02
0,472±0,01†
<0,01
98,1±2,8
100,4±2,4
NS
101,8±3,4
106,1±2,2
NS
Sarokcsont SOS (m/sec)
1529±6,5
1547±5,2
<0,05
1534,7±8,2
1550±4,3
NS
Sarokcsont stiffness
74,2±3,3
81,4±2,2
NS
76,7±3,5*
84,0±2,3†
NS
N (fő) Femur nyak BMD (g/cm2) Calcaneus BMD (g/cm2) Sarokcsont BUA (dB/MHz)
törött
nem-törött
23
41
0,812±0,02
0,920±0,02
0,413±0,02
Nem-domináns p
(*: p < 0,05, törött nők domináns és nem-domináns oldal, †: p < 0,05, nem-törött nők domináns és nemdomináns oldal)
59
p
9.
A
quantitativ
ultrahangos
paraméterek
és
a
densitas
különböző
csontanyagcserét befolyásoló állapotokban A legizgalmasabb kérdések egyike a QUS terén az, hogy a csontok szerves és szervetlen állományát különbözőképpen érintő calcipeniás osteopathiákban – a mindegyikben közös densitáscsökkenés mellett – hogyan alakul a BUA és az SOS, továbbá milyen kapcsolat mutatkozik e paraméterek és a calcipeniáért felelősnek tartott egyes kórélettani tényezők között. 9.1. Dohányzó nők quantitativ ultrahangos és densitas értékeinek összehasonlítása Az osteoporosis többnyire nem egyetlen okra, hanem az involuciós életszakaszban szaporodó rizikótényezők összeadódó hatásaként megjelenő betegség. Bizonyítottan növeli az osteoporosis előfordulását az öregedés, a női nem, a fehér vagy ázsiai származás, a kis testtömeg, a korábbi csonttörés, számos betegség (pl.: hyperthyreosis, glükokortikoid-túltermelés, renalis hypercalciuria, stb.), porogen gyógyszerek szedése és az alkoholfogyasztás. A rizikófaktorok közt szerepel a dohányzás is. A dohányzás és az osteoporosis egyaránt a népesség jelentős hányadát érinti, így intenzív kutatás tárgyát képezik a köztük lévő esetleges összefüggések. Ezért hazai beteganyagon is vizsgáltuk a dohányzás csontmennyiségre és minőségre gyakorolt hatását pre- és postmenopausás nőkben. Vizsgálatunkba 45 dohányzó nőt vontunk be (életkor 25-72 év). Adataikat 45, korban és testparaméterekben illesztett nemdohányzó nő adataival vetettük össze. A vizsgálatba olyan személyeket vontunk be, akik ismert osteoporosisban vagy kalciumés
csontanyagcsere
betegségeiben
(mellékpajzsmirigy-,
pajzsmirigy-,
máj-,
vesebetegség, stb.) nem szenvedtek. Nem kerültek be a vizsgálatba azon betegek sem, akiknél az osteoporosis legfontosabb rizikófaktorai (alkoholfogyasztás, ismert porogén gyógyszerek, például glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok szedése) fennálltak. Célzott rákérdezéssel kutattuk a kórtörténetben a kis traumára bekövetkező csonttörések előfordulását. A betegeknél densitometriás és csontultrahang (Achilles InSight) méréseket végeztünk. A mérések kapcsán rögzítettük az utolsó menstruáció idejét, és ez alapján pre- és postmenopausás alcsoportokat is kialakítottunk. A vizsgálatban résztvevő személyek antropometriai jellemzőit a 21. táblázat tartalmazza. A dohányzó csoportban 2 nő, míg a nemdohányzó csoportban 1 nő 60
anamnézisében szerepelt hysterectomia kétoldali ovariectomiával. Egyéb osteoporosist okozó
betegséget,
kalcium-anyagcserét
befolyásoló
gyógyszerszedést
a
kórtörténetekben nem találtunk. A dohányzó csoportban 13 fő, a nemdohányzó csoportban 12 fő számolt be kis erőbehatásra bekövetkezett csonttörésről. A dohányzók kórtörténetében csuklótörés 6, bokatörés 6, kulcscsonttörés 1 esetben fordult elő. Nemdohányzó csoportban a csuklótörés 8, a bokatörés 3, a sípcsontcsonttörés 1 nő anamnézisében szerepelt. A két csoport BUA, SOS és stiffness értéke nem különbözött (21. táblázat), bár dohányzó nők esetében mindhárom ultrahangos paraméter tendenciájában kisebb volt, mint nemdohányzó társaiké. Ez a jelenség külön-külön megmutatkozott a pre- és postmenopausás nőkben egyaránt (22. táblázat). A két csoport ásványianyag-tartalma különbözött (21. táblázat). A dohányosok esetében a lumbalis gerinc ásványianyag tartalma kisebb volt, tendenciájában a femur és a radius esetében is hasonlót figyeltünk meg. A postmenopausás dohányzó nők csontdensitásában a csökkent tendencia jóval határozottabban mutatkozott, a gerincen és a combnyakon elérte a szignifikancia határát (22. táblázat). A törött postmenopausás csoporton belül összehasonlítottuk a dohányzó és nem dohányzó betegek QUS és BMD paramétereit. Dohányosok körében kisebb SOS értékeket találtunk (1508,9 vs 1525,3 m/sec, p=0,01). A BUA és a régiónként mért csontsűrűséget nem különbözött, a stiffness esetében az eltérést a szignifikancia határán észleltük (23. táblázat). Praemenopausában hasonló irányú eltérést nem találtunk.
61
21. táblázat Dohányzó és nemdohányzó nők antropometrikus adatai, továbbá densitometriás és QUS adatainak összehasonlítása (kétmintás t-próba) Dohányzó
Nemdohányzó
(n=45)
(n=45)
Kor (év)
52,4±1,9
51,9±1,9
Testsúly (kg)
63,8±1,7
63,5±1,4
Testmagasság (cm)
163,2±0,9
162,0±1,0
BMI (kg/m2)
23,9±0,5
24,0±0,6
Sarokcsont BUA (dB/MHz)
102,6±2,6
106,5±2,5
0,64
Sarokcsont SOS (m/sec)
1527,6±3,9
1534±4,5
0,46
Sarokcsont stiffness
76,8±2,8
82,7±3,6
0,61
Lumbalis BMD (g/cm2)
1,01±0,03
1,08±0,02
0,05
Lumbalis Z-score
-0,33±0,16
-0,84±0,17
0,03
Lumbalis T-score
-1,47±0,21
-0,91±0,18
0,05
Femur BMD (g/cm2)
0,884±0,02
0,936±0,02
0,08
Femur Z-score
-0,37±0,16
-0,04±0,14
0,14
Femur T-score
-0,98±0,18
-0,60±0,16
0,12
Radius BMC (g/cm)
0,732±0,02
0,771±0,02
0,20
Radius Z-score
-0,23±0,21
-0,25±0,18
0,94
Radius T-score
-1,36±0,26
-1,29±0,22
0,78
átlag ± SE
62
p
22. táblázat Pre- és postmenopausás nők adatainak összehasonlítása (kétmintás t-próba) Praemenopausa
Postmenopausa
dohányzó (n=15)
nemdohányzó (n=15)
p
dohányzó (n=30)
nemdohányzó (n=30)
p
Kor (év)
41,1±3,1
39,5±2,9
0,65
58,7±1,5
58,2±1,4
0,89
Testsúly (kg)
63,1±2,4
62,9±2,5
0,95
64,2±2,4
64,0±1,8
0,65
Testmagasság (cm)
165,7±1,0
166,3±1,8
0,16
161,9±1,3
161,8±1,0
0,24
BMI (kg/m2)
22,8±0,8
22,9±0,6
0,15
24,4±0,8
24,8±0,7
0,85
46,9±1,2
48,3±0,9
0,22
98,4±2,7
102,7±1,9
0,45
átlag ± SE
Menopausa (év) Sarokcsont BUA (dB/MHz)
111,5±5,0
Sarokcsont SOS (m/sec)
1544,8±7,7 1551,8±9,2
0,36 1518,0±3,0 1525,9±4,0 0,32
Sarokcsont stiffness
87,93±5,8
96,1±8,6
0,23
75,6±2,1
0,26
Lumbalis BMD (g/cm2)
1,11±0,04
1,15±0,03
0,40 0,965±0,03 1,05±0,02
0,03
Femur BMD (g/cm2)
0,968±0,04 1,00±0,04
0,48
Radius BMC (g/cm)
0,784±0,03 0,886±0,05
0,11 0,701±0,02 0,718±0,02 0,52
113,6±6,1
0,24
63
70,8±2,5
0,842±0,2 0,906±0,02 0,05
23. táblázat Törött, postmenopausás nők adatainak összehasonlítása (kétmintás t-próba) átlag ± SE
Dohányzó (n=12)
Nemdohányzó (n=11)
p
Kor (év)
59,7±2,5
59,3±2,2
0,88
Testsúly (kg)
61,2±2,5
63,0±3,1
0,64
Testmagasság (cm)
160,4±2,0
161,0±1,4
0,78
BMI (kg/m2)
23,8±0,9
24,2±1,1
0,76
Sarokcsont BUA (dB/MHz)
96,0+/3,4
99,6±2,4
0,40
1508,9±2,9
1525,3±5,3
0,01
66,7±2,6
73,4±2,6
0,08
Lumbalis BMD (g/cm2)
0,980±0,04
1,00±0,03
0,71
Femur BMD (g/cm2)
0,817±0,04
0,851±0,02
0,25
Radius BMC (g/cm)
0,714±0,04
0,726±0,02
0,79
Sarokcsont SOS (m/sec) Sarokcsont stiffness
64
9.2. A csont minőségi és mennyiségi paramétereinek vizsgálata primaer hyperparathyreosisban 136 primaer hyperparathyreosisos (pHPT) beteget volt módunkban vizsgálni: 97 postmenopausás nőt, (életkor [átlag ± SD]: 66,43±8,6 év), 23 fertilis korban lévő nőt (életkor: 39,44±12,3 év) és 16 férfit (életkor: 65,3±9,72 év) vizsgáltunk. A betegek alapadatait a 24. táblázat mutatja be. A vizsgált pHPT betegek közül csak 5 fertilis korú betegnek volt asymptomaticus hyperparathyreosisa, míg 131 betegnél már a betegség különböző klinikai manifesztációját észleltük. A klinikai kép megjelenése a három betegcsoportban különbözött. Postmenopausás nőknél leggyakrabban a csontfájdalom (n=76/97), a csonttörés (n=29/97) és a magas vérnyomás (n=53/97), a férfiaknál a gastrointestinalis ulcus betegség (n=8/16), vesekövesség (n=8/16) és a hypertonia (n=10/16) fordult elő. Fertilis korban lévő nőknél a vesekövesség dominált (n=17/23) és 4 veseköves betegnek hypertoniája volt. A primaer hyperparathyreosis egyéb klinikai tünetei depressio (10/136) és a pancreatitis (4/136) is jelen volt. A csontanyagcserére utaló laboratóriumi paraméterek tükrözték a pHPT jellemzőit, de a három csoport között különbség nem mutatkozott (25. táblázat). A csonttöréssel rendelkező betegek aránya hasonló volt férfiaknál (n = 1/16) és fertilis korban lévő nőknél (n = 2/23), míg postmenopausás nőknél jelentősen gyakrabban fordult elő csonttörés (n = 29/97). A csont ultrahangos paraméterek közül [átlag±SE] a sarokcsonton (DTU-ONE) kóros értéket mértünk (BUA) pHPT-ban a postmenopausás nőknél (T-score: -2,67±0,61) és a férfiaknál (T-score: –2,32±0,51). A kéz ujjain mért érték (DBM Sonic) mind a férfiaknál (AdSOS T-score: –3,73±0,71), mind a postmenopausás nőknél (T-score: –3,84±0,69) alacsony volt. SOS sem a postmenopausában (T-score: -0,47±0,12), sem a férfiaknál (T-score: –0,40±0,13) nem volt kóros. Fertilis nőknél a mért csont ultrahangos paraméterek nem érték el a kóros értéket sem a sarokcsonton (BUA T-score: –1,40±0,85, SOS T-score: –0,47±0,13 ), sem a kéz ujjain (AdSOS T-score: -1,61±0,2) (12. ábra). Megmérve a csont ásványianyag-tartalmát (átlag±SE) mindhárom csoportban a vizsgálata során a férfiak esetében a radiuson (T-score: -3,19±0,33), és femuron (T-score: –3,62±0,41) kórosan alacsony értéket mértünk, míg a L2-4 csigolyákon (T-score: 1,91±0,41) mérsékelten alacsony értéket. A férfiaknál a radius és combnyak ásványianyag-tartalma különbözött a fertilis korban mért értéktől, de hasonló volt a postmenopausában mért értékekhez (13., 14., 15. ábra). 65
24. táblázat A primaer hyperparathyreosisos betegek alapadatai Esetszám
Kor (év)
Testmagasság (cm)
Testsúly (kg)
BMI (kg/m2)
Postmenopausás nők
97
66,4±8,7
159±8,1
64,7±13,3
25,6±4,6
Fertilis nők
23
39,4±12,3
162±6,2
66,2±14,8
25,4±5,3
Férfiak
16
65,3±9,7
168±9,0
72,8±15, 7 23,3±4,5
Összesen
136
61,9±13,7
160±8,1
65,9±13,9 25,6±4, 7
átlag ± SD
25. táblázat Laboratóriumi paraméterek primaer hyperparathyreosisban Postmenopausás nők (n=97)
Fertilis nők (n=23)
Férfiak (n=16)
186,10±19,62
145,12±15,42
130,12±15,67
Se kalcium
2,98±0,03
3,02±0,01
2,88±0,12
Se foszfát
0,80±0,02
0,73±0,04
0,70±0,05
Se ionizált kalcium
1,48±0,02
1,53±0,05
1,48±0,07
Se Mg
0,81±0,02
0,88±0,04
0,75±0,03
288,02±17,09
271,56±48,4
223,27±41,83
Se összfehérje A/G
0,62±0,01
0,61±0,01
0,67±0,02
0,58–0,68
Se kreatinin
90,69±1,93
85,30±2,03
100,75±5,64
44–106 (µmol/l)
vizelet Ca/kreat
0,654±0,08
1,007±0,03
0,690±0,05
0,395–0,438
25-OH D-vitamin
88,33±14,36
93,33±16,5
101,06±10,29
OC
35,13±4,97
27,4±4,32
22,74±4,65
DHEA-S
2,31±0,2
3,52±0,17
2,70±0,29
TSH
1,38±0,45
1,73±0,44
1,12±0,14
átlag ± SE PTH
ALP
66
Normálérték 10–65 (pg/ml) 2,25–2,61 (mmol/l) 0,85–1,45 (mmol/l) 1,05–1,25 (mmol/l) 0,7–1,03 (mmol/l) 90–290 (IU/l)
60–180 (nmol/l) 5,5–10,2 (ng/ml) életkor- és nemfüggő 0,49–4,67 (mIU/l)
12. ábra A csont ultrahangos vizsgálatának paraméterei pHPT-ben postmenopausás nőknél, fertilis nőknél és férfiaknál (átlag ± SE) A. Sarokcsont 0 BUA Z-score
BUA (dB/MHz)
50 40 30 20 10
-0,5 -1 -1,5 -2
0
postmenopausas nők (n = 97) fertilis nők (n = 23) férfiak (n = 16) * p < 0,05
BUA T-score
0 -1 -2 -3 -4
1580 1560 1540 1520
1,5 SOS Z-score
SOS (m/s)
1600
1 0,5 0
1500
SOS T-score
1 0,5 0 -0,5 -1
2100 2000 1900 1800 1700
Ad-SOS T-score
Ad-SOS (m/s)
B. Phalanx 0 -1 -2 -3 -4 -5
* Ad-SOS Z-score
0 -1 -2 -3 -4
67
*
13. ábra A csont ásványianyag tartalma a radiuson pHPT-ban (átlag ± SE)
postmenopausás nők
fertilis nők
férfiak
n = 23
n = 16
postmenopausás nők
fertilis nők
férfiak
n = 97
n = 23
n = 16
n = 97
0
Z-score
-0,4 -0,8 -1,2 -1,6 -2 -2,4
0
T-score
-0,8 -1,6 -2,4 -3,2 -4 -4,8
*: p < 0,05 *
*
68
14. ábra A csont ásványianyag tartalma a L2–L4 csigolyákon pHPT-ban (átlag ± SE)
postmenopausás nők
fertilis nők
férfiak
n = 97
n = 23
n = 16
postmenopausás nők
fertilis nők
0 Z-score
-0,5 -1 -1,5 -2 -2,5
n = 97
n = 23
férfiak
n = 16
T-score
0 -1 -2 -3
*: p < 0,05
-4
69
15. ábra A csont ásványianyag tartalma combnyakon pHPT-ban (átlag ± SE)
postmenopausás nők
0
fertilis nők
n = 97
n = 23
postmenopausás nők
fertilis nők
férfiak
n = 16
Z-score
-0,5 -1 -1,5 -2
n = 97
férfiak
n = 23
n = 16
T-score
-0,5 -1,5 -2,5 -3,5 -4,5
*
*: p < 0,05
70
9.3. A phalanx ultrahangos vizsgálata krónikusan haemodialysált betegekben A krónikus veseelégtelenséget kísérő renalis osteodystrophia a densitometria gyakori indikációja. A kórképben korábban a secundaer és terciaer hyperparathyreosis és az osteomalaciás elemek voltak túlsúlyban, manapság mind gyakrabban ismerik fel az adynamiás csontbetegséget. Ebben a kórállapotban a densitas kevésbé csökken, a csontok mégis törnek. 32 haemodialysált beteg és 21, nem, kor és testméret szerint illesztett egészséges személy ultrahangos csontmérését végeztük a kézujjakon (DBM Sonic), továbbá densitometriát a gerincen, a combnyakon és a radius diaphysisen (26. táblázat). Meghatároztuk a kalcium és csontanyagcsere rutin és specifikus laboratóriumi paramétereit is (27. táblázat). Minden beteg normocalcaemiás volt, terciaer hyperparathyreosis tehát nem fordult elő. A PTH szint mérsékelten volt emelkedett. 100 pg/ml alatt PTH-t csupán 7 betegnél találtunk. Ezeknél a betegeknél felmerült az adynamiás csontbetegség, de csontbiopsziát nem végeztünk. A csont-specifikus ALP és a 25-OHD3 vitamin szint ugyancsak normális volt, ami a jelentősebb osteomalaciát kizárja. Az AdSOS mindkét nemben kisebb volt vesebetegekben, mint kontrollokban. A combnyak BMD is kisebb volt mindkét nemben, a gerinc csak a beteg nőkben. Nőknél a palanxon mért AdSOS és a kor között negatív kapcsolatot találtunk (r=-0,647, p<0,001), míg az AdSOS pozitívan korrelált a femur és az alkar densitásával (r=0,524, p=0,006 és r=0,364, p=0,05), valamint az alkalikus foszfatáz csont-izoenzimével (r=0,692, p=0,05). Férfiaknál az AdSOS az életkorral és az alkar ásványianyag tartalmával a szignifikancia határán mutatott kapcsolatot, a femur ásványi sűrűségével egyértelmű pozitív korreláció állt fenn (r=0,571, p=0,002) (28. táblázat).
71
26. táblázat A vizsgált haemodialysált és kontroll személyek klinikai jellemzői (kétmintás t-próba)
átlag ± SD Életkor (év) Testsúly (kg) Testmagasság (cm) BMI (kg/m2)
Nők Haemodialysált Kontroll (n=14) (n=12) 54±13,8 50,75±10,3 69,4±15,4 70,2±11,7
Dialysálás időtartama (hó)
Lumbalis BMD (g/cm2) Femur BMD (g/cm2) Radius BMC (g/cm)
Férfiak Haemodialysált Kontroll (n=18) (n=9) 52,9±14,8 47,6±13,5 77,7±14,2 76,8±12,7
162,9±6,4
161,3±3,4
171,8±8,0
172,0±7,3
26,2±5,5
27,0±4,8
26,1±3,5
27,3±3,2
30,2±36,0
23,0±30,6
0,937±0,16**
1,078±0,06
1,100±0,20
1,097±0,10
0,725±0,18**
0,895±0,07
0,811±0,17
0,942±0,12
0,725±0,17
0,778±0,04
1,180±0,21
1,220±0,12
1997,0±31,7
1909,9±34,2*
2024,0±46,2
Kézujj AdSOS
1888,6±40,2* (dB/MHz) (*: p<0,05, **: p<0,01)
27. táblázat A csontanyagcsere néhány biokémiai jellemzőinek és endokrin szabályozójának vizsgálati eredményei haemodialysált betegeken átlag ± SD Se kalcium Se foszfát PTH ALP csALP Se kreatinin
Nők (n=14)
Férfiak (n=18)
Normálérték
2,36±0,18 1,66±0,80 236,7±166 208,3±74,0 108,7±34,1 >500
2,43±0,24 1,76±0,65 110,1±62,7 141,9±59,1 64,9±40,2 >500
2,25-2,61 (mmol/l) 0,85-1,45 (mmol/l) 10-65 (pg/ml) 90-290 (U/l) 10-146 (U/l) 44-106 (μmol/l)
28. táblázat A phalanxokon mért ultrahang sebesség és a különböző csontok densitása, valamint a csontanyagcsere biokémiai jellemzői közötti összefüggés haemodialysált betegeken (regressziós analízis r értékei)
AdSOS
Életkor
LBMD
FBMD
RBMC
csALP
PTH
Nők
-0,647**
0,143
0,524**
0,364*
0,692*
0,178
Férfiak
-0,354**
0,160
0,571**
0,262*
0,070*
0,162
(L: lumbalis, F: femur, R: radius, *: p<0,05, **: p<0,01)
72
9.4. A csont minőségi és mennyiségi paramétereinek vizsgálata allergiás rhinitisben szenvedő postmenopausás nőkben Néhány adat szerint a megnövekedett hisztamin felszabadulás negatív hatást gyakorol a csontanyagcserére, azonban a patomechanismus nem teljesen tisztázott. Hízósejteket érintő betegségekben a klinikai tünetek kialakulásáért a hízósejtekből felszabaduló mediátorok, a felszaporodott hízósejtek szöveti infiltrációja vagy mindkét folyamat egyidejű jelenléte tehető felelőssé. A hízósejt az egyik legfontosabb sejttípus, amely szerepet játszik az allergiás rendellenességek kialakulásában és a legtöbb allergiás tünet összefüggést mutat a hisztamin felszabadulásával. Vizsgálatunk célja volt, hogy összefüggést keressünk a pollen
allergiában
szezonálisan
fokozott
hisztamin
szekréció
és
a
csonttömegben/minőségben valamint a csonttörések gyakoriságában bekövetkező esetleges változások között. Továbbá vizsgáltuk, hogy van-e kimutatható hatása a hisztamin-1-receptor (H1R) antagonista kezelésnek a csontmennyiségre és a csonttörési prevalenciára pollen-allergiás postmenopausás nők körében. Keresztmetszeti vizsgálatunkba 125 postmenopausás, pollen allergiában szenvedő nőt (életkor [átlag±SE]: 61,26±0,57 év) vontunk be. A betegek allergológiai szakrendelésről kerültek kiválogatásra. Az allergia diagnózisának felállítása a jellegzetes klinikai tüneteken túl speciális laboratóriumi tesztek alapján történt (prick teszt, specifikus IgE assay). 43 allergiás nő nem részesült H1R antagonisa, illetőleg inhalatív corticosteroid kezelésben. A pollen allergiás tünetek átlagosan 22,3 éve tartottak (7-től 45 évig terjedő intervallumban) ebben a vizsgálati csoportban. 53 allergiás nőbeteg csak H1R antagonista kezelést kapott [cetirizine (10 mg/nap), vagy loratidine (10 mg/nap), vagy ketotifen (2 illetve 4 mg/nap)]. A tünetek átlagosan 16,5 éve tartottak (7-től 15 évig terjedő intervallumban). 17 allergiás beteg kombinált H1R (a fent leírt típusú és dózisú) és inhalatív corticosteroid [budesonide (maximum 512 μg/nap), vagy fluticasone (maximum 400 μg/nap), vagy mometasone (maximum 36 μg/nap)] kezelésben részesült. A betegség tünetei átlagosan 8,5 éve tartottak (5-től 16 évig terjedő intervallumban) ebben a kezelési csoportban. 12 allergiás beteg csupán inhalatív corticosteroid (a fent leírt típusú és dózisú) kapott. A tünetek átlagban 7,4 éve tartottak ezen betegcsoportban (5-től 14 évig terjedő intervallumban). A beválogatott betegek minden csoportjában legalább 5 éve fennálltak az allergiás tünetek és a
73
szezonálisan alkalmazott kezelés legalább 5 éve tartott. Az allergiás tünet leggyakrabban tüsszögés, szipogás, orrfolyás, orrdugulás, conjunctiva belövelltség volt. A legtöbb tünet előfordult minden vizsgálati csoportban, azonban a tünetek rövidebb ideig álltak fenn a kezeletlenek körében (2-3 hét), mint a H1R antagonista és/vagy inhalatív corticosteroid kezelésben részesülők csoportjaiban (1-2 hónap). H1R antagonista vagy inhalatív corticosteroid használatát a kezelőorvos akkor nem ajánlotta, ha a tünetei kevésbé voltak súlyosak vagy nagyon rövid ideig tartottak. A vizsgált allergiás betegekhez 100, életkor, testtömegindex és a menopausa óta eltelt idő alapján illesztett allergiás betegségben nem szenvedő páciense került kiválasztásra, a vizsgálat kontroll csoportjaként. Mind a kontroll, mind az allergiás betegek csoportjából kizártuk azokat, akik secundaer osteoporosist kiváltó betegségben szenvedtek (asthma, pajzsmirigy vagy mellékpajzsmirigy betegség, vesekő, vagy csökkent vesefunkció, diabetes mellitus, májbetegség, gastrointestinális megbetegedés, ovarietomia) vagy a csontanyagcserét befolyásoló gyógyszereket szedtek (D-vitamin, bisphosphonatok, nemi hormonok, szelektív ösztrogén receptor modulátorok [SERM], calcitonin, fluoridok, thiazid típusú diuretikumok, anticoagulánsok, anticonvulsiv szerek, antacidumok, orális vagy intravénás corticosteroidok, kivételt képeznek az inhalatív corticosteroidok és a H1R antagonisták). Minden betegnél mértük a bal combnyak, a lumbalis gerinc ásványianyag tartalmát és a sarokcsont QUS paramétereit (Sahara). A WHO ajánlásának értelmében a BMD T-score alapján a következő kategóriákat állítottuk fel: normális (T-score≥-1,0), osteopenia (-1,0>T-score>-2,5) vagy osteoporosis (T-score≤-2.5). Osteopeniát akkor diagnosztizáltunk, ha legalább egy mérési területen a T-score értéke kisebb volt, mint – 1,0 vagy osteoporosis esetén kisebb/egyenlő, mint -2,5. Orvosi
dokumentáció
alapján
a
kis
vagy
közepesen
erős
traumára
(testmagasságnál kisebb magasságból bekövetkező esés hatására), 10 éven belül bekövetkező distalis alkartörés, csípő illetve morphometriával validált klinikai tünetekkel járó csigolyatörést vettünk figyelembe. A súlyos traumát követő csonttörést (a testmagasságnál nagyobb magasságból bekövetkező esés, illetve közlekedés baleset következtében létrejött csonttörés), vagy a fenti skeletalias régiótól eltérő területen bekövetkező csonttöréseket nem vettük figyelembe. A csupán morphológiai csigolyatöréseket, amelyek nem jártak klinikai tünetekkel, szintén figyelmen kívül hagytuk. Kérdőíves módszerrel érdeklődtünk a csontokat, izületeket érintő fájdalomról, különös tekintettel a hátfájásról. 74
A vizsgált beteganyag antropometrikus adatait a 29. táblázat mutatja. A kezeletlen allergiás nők körében közel háromszoros csonttörési prevalencia volt megfigyelhető (34,9%, 15/43, 12 distalis alkartörés, 1 klinikai csigolyatörés, 2 csípőtáji csonttörés) a nem allergiás nőkhöz viszonyítva (13%, 13/100, p=0,003). A distalis alkartörés sokkal gyakoribb volt a csupán H1R antagonista kezelésben részesülőkben, mint a nem allergiás kontrollban (30,19%, 16/53 vs 9%, 9/100, p=0,001) és a hátfájás is gyakoribb volt az allergiások utóbbi csoportjában (73,6%, 39/53 vs 44%, 44/100, p<0,001). A csupán H1R antagonista kezelt, vagy a H1R antagonista és inhalatív steroid kombinációs kezelést kapok körében nem fordult elő sem klinikai csigolyatörés sem csípőtáji csonttörés. A csonttörések (50%, 6/12 vs 29,4%, 5/17), kiváltképpen a klinikai csigolyatörés és a csípőtáji csonttörés (8,3%, 1/12 vs 0%, 0/17) sokkal gyakoribb volt a csupán inhalatív steroidot kapok csoportjában, mint a H1R antagonista és inhalatív steroid kombinációs kezelésen lévő nőbetegek körében. A hátfájás gyakoribb volt a csak steroidot kapóknál, mint a kombinált antihisztamin és steroid kezelésen lévők között (91,6%, 11/12 vs 64,7%, 11/17). A különbség azonban nem mutatott statisztikai szignifikanciát. A kontroll csoporthoz viszonyítva mind a csupán H1R terápiában részesülők, mind a csak inhalatív steroiddal kezelt allergiás betegek között gyakoribb a kis traumára bekövetkező csonttörés (16. ábra). Nem találtunk dokumentált klinikai tünetekkel járó csigolyatörést vagy csípőtáji törést azon pollen allergiások körében, akit csak H1R antagonistával vagy H1R antagonista és inhalatív steroid kombinációjával kezeltek. A kezelésben nem részesülő allergiás betegek femurnyak T- és Z-score értékei (29. táblázatban) szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a kontroll csoportban mért értékek, és a többi DXA és QUS paraméter többsége is alacsonyabb (nem szignifikánsan) volt a nem allergiásokhoz viszonyítva. Az osteopeniát sokkal gyakrabban találtunk a kezeletlen allergiásokban, mint a kontrollban, sőt normális csontdensitas nem fordult elő az előbb említett pollen allergiás betegek között. (17. ábra). A H1R antagonista kezelt allergiás és a nem allergiás kontroll egyének DXA és QUS eredményei között nem találtunk különbséget, sőt az allergiás egyének eredményei esetenként meghaladták a kontroll egyének eredményeit. A QUS és DXA eredmények között gyenge korrelációt találtunk minden mérési helyen (az r értéke 0,276 és 0,584 közötti tartományban volt) a nem allergiás kontrollban, a kezeletlen és a csupán H1R antagonista kezelésben részesülő allergiás nők körében. Ezzel szemben nem találtunk
75
összefüggést a QUS és DXA eredmények között a steroiddal kezeltek csoportjaiban, függetlenül a H1R antagonista adásától (30. táblázat). Adataink alapján a kontroll csoportban a 2-4 lumbalis csigolya T-score értékében lévő 1 SD csökkenés 2,01-szeresére (CI95%: 1,06-3,82) növelte a kis energiára létrejövő csonttörés esélyét a BMI-re való normalizálás után (p=0,034). Több csonttörésen átesett beteget találtunk a magasabb BMD-vel rendelkező kezeletlen allergiás betegek körében. A DXA és QUS értékek nem jelezték a csonttörést egyik allergiás csoportban sem. Nem találtunk szignifikáns különbséget az életkorban, a menopausa évében a törött és nem törött nem allergiás kontroll egyének csoportjában. A törött nem allergiás nők lumbalis densitása és sarokcsont QUS paraméterei alacsonyabbak voltak. Ezzel szemben a törött kezeletlen allergiás nők BMD egyik skeletalis régióban sem tért el a nem törött társaik értékeitől és QUS paraméterekben sem volt különbség. A törött allergiás egyének idősebbek voltak, nagyobb testtömegük volt és a menopausa korábbi életkorban következett be (31. táblázat). A törött kezeletlen allergiásoknál a lumbalis gerinc BMD-je és a lumbalis T-score értéke nagyobb volt, mint a nem allergiás, nem törött kontroll személyeknél mért értékek. A nem törött allergiás betegek fiatalabbak voltak és kisebb combnyak Z-score értékük volt, mint a nem törött kontroll nőknek.
76
29. táblázat Az allergiás és a kontroll csoport klinikai jellemzői (kétmintás t-próba) átlag ± SD
Kontroll
Allergiás H1R antagonista inhalatív + inhalatív corticosteroid corticosteroid
∅
∅
H1R antagonista
100
43
53
17
12
Kor (év)
61,84±0,85
60,19±1,29
62,06±1,29
60,41±1,91
59,33±2,08
BMI (kg/m2)
28,61±0,52
28,03±0,69
29,43±0,67
28,35±0,96
30,73±1,64
48,52±1,19
48,07±0,71
49,38±0,55
47,35±1,31
48,75±1,16
0,898±0,02
0,891±0,02
0,924±0,03
0,857±0,04
0,891±0,04
T-score
-1,48±0,14
-1,65±0,14
-1,47±0,16
-1,89±0,26
-1,68±0,26
Z-score
-0,34±0,13
-0,56±0,14
-0,33±0,16
-0,79±0,25
-0,54±0,28
Combnyak BMD (g/cm2)
0,768±0,02
0,735±0,02
0,761±0,02
0,755±0,03
0,715±0,03
T-score
-1,93±0,12
-2,33±0,13*
-2,09±0,14
-2,17±0,26
-2,33±0,19
Z-score
-0,27±0,09
-0,67±0,13**
-0,34±0,13
-0,51±0,23
-0,73±0,23
0,472±0,015
0,451±0,015
0,471±0,02
0,455±0,03 0,451±0,046
T-score
-0,97±0,14
-1,13±0,14
-1,01±0,18
-1,13±0,29
-1,16±0,4
QUI
88,26±9,95
83,54±2,48
86,09±3,27
83,95±5,11
83,31±7,2
1543,12±6,51
1532,3±3,91
1535,5±5,04 1533,48±8,4 1537,2±10,2
64,19±2,37
64,06±2,52
Kezelés n (fő)
Menopausális kor (év) L2-4 BMD (g/cm2)
Calcaneus eBMD (g/cm2)
SOS (m/s) BUA (dB/MHz)
67,6±3,21
63,9±4,93
(*: p < 0,05, kezeletlen allergiás és kontroll, **: p < 0,01, kezeletlen allergiás és kontroll)
77
58,7±7,97
30. táblázat A BUA, az SOS és az egyes régiókban mért ásványianyag tartalom korrelációja az allergiás és a kontroll csoportban (Pearson korreláció) BUA
SOS
r
p
r
p
L2-4 BMD (g/cm2)
0,384
0,001
0,276
0,015
Combnyak BMD (g/cm2)
0,283
0,013
0,113
0,327
L2-4 BMD (g/cm2)
0,474
0,004
0,487
0,003
Combnyak BMD (g/cm2)
0,308
0,068
0,481
0,003
L2-4 BMD (g/cm2)
0,353
0,023
0,402
0,009
Combnyak BMD (g/cm2)
0,334
0,033
0,379
0,015
L2-4 BMD (g/cm2)
0,168
0,583
0,27
0,372
Combnyak BMD (g/cm2)
0,298
0,323
0,071
0,818
L2-4 BMD (g/cm2)
0,521
0,186
0,519
0,188
Combnyak BMD (g/cm2)
-0,054
0,898
-0,17
0,687
78
Csoport Kontroll (n=100)
Kezeletlen allergiás (n=43)
Allergiás; H1R antagonistával kezelt (n=53) Allergiás; H1R antagonistával és inhalatív corticosteroiddal kezelt (n=17) Allergiás; inhalatív corticosteroiddal kezelt (n=12)
31. táblázat A törött és nem-törött betegek klinikai jellemzőinek, densitas adatainak és QUS paramétereinek alakulása a kezeletlen allergiás és a kontroll csoportban (MannWhitney teszt) átlag ± SD
Kontroll
Allergiás betegek
nem-törött (n=87)
törött (n=13)
p
nem-törött (n=28)
törött (n=15)
p
Kor (év)
61,91±0,89
61,38±2,74
0,53
58,14±1,44
64,12±2,3
0,03
BMI (kg/m2)
28,78±0,57
27,54±1,17
0,54
26,84±0,77
30,24±1,23
0,02
48,0±1,47
50,6±0,6
0,58
49,21±0,78
45,93±1,31
0,03
0,92±0,02
0,78±0,038
0,01
0,88±0,03
0,91±0,36
0,47
T-score
-1,34±0,16
-2,39±0,24
0,01
-1,71±0,19
-1,55±0,22
0,51
Z-score
-0,21±0,15
-1,19±0,27
0,01
-0,7±0,18
-0,46±0,12
0,14
Combnyak BMD (g/cm2)
0,78±0,014
0,66±0,07
0,05
0,74±0,22
0,722±0,25
0,69
T-score
-1,91±0,13
-2,1±0,35
0,56
-2,28±0,18
-2,44±0,21
0,61
Z-score
-0,22±0,1
-0,7±0,3
0,24
-0,74±0,17
-0,53±0,19
0,49
Calcaneus eBMD (g/cm2)
0,48±0,016
0,4±0,05
0,01
0,47±0,02
0,424±0,03
0,22
T-score
-0,863±0,14
-1,63±0,47
0,01 -1,025±0,16 -1,35±0,30
0,23
QUI
101,87±10,7
74,66±13,9
0,12
85,75±2,81
79,11±4,8
0,22
SOS (m/s)
1546,8±7,2
1520,6±12,2
0,01
1535,7±4,8
1524,8±7,1
0,26
65,6±2,4
55,59±8,1
0,02
66,17±2,5
59,85±5,5
0,24
Menopausális kor (év) L2-4 BMD (g/cm2)
BUA (dB/MHz)
79
16. ábra Az allergiás és a kontroll csoportban a töröttek aránya
Töröttek aránya (%)
60
*
50 40
*
*
30 20 10 0
K
A
A;H1R
A;H1R;Cort
A;Cort
* p<0,05 K= nem-allergiás kontroll (n=100) A= kezeletlen allergiás (n=43) A; H1R= allergiások, akik H1R antagonista kezelést kapnak (n=53) A; H1R; Cort= allergiások, akik H1R antagonista és corticosteroid kezelést kapnak (n=17) A; Cort= allergiások, akik inhalatív steroid kezelést kapnak (n=12).
17. ábra A kontroll és allergiás csoportokban a normál, az osteopeniás és az osteoporosisos személyek megoszlása
100% 80%
Osteoporosis (T-score≤-2.5) Osteopenia (-2.5
60% 40% 20% 0% K
A
A; H1R
A; H1R;Cort
A; Cort
K= nem-allergiás kontroll (n=100) A= kezeletlen allergiás (n=43) A; H1R= allergiások, akik H1R antagonista kezelést kapnak (n=53) A; H1R; Cort= allergiások, akik H1R antagonista és corticosteroid kezelést kapnak (n=17) A; Cort= allergiások, akik inhalatív steroid kezelést kapnak (n=12).
80
V. MEGBESZÉLÉS, KÖVETKEZTETÉSEK A csont ásványianyag-tartalmának csökkenése magában hordozza annak veszélyét, hogy a csonttörések gyakoribbá válnak, de csont mechanikai terhelhetőségét csak kétharmad részben határozza meg az ásványianyag-tartalom. Így a törékenység megítélésére a densitásvizsgálat önmagában nem elegendő (161, 164). Napjaink pathophyisiologiai kutatásának köszönhetően világossá vált, hogy az ásványianyagcsökkenés mellett a csontszövet microarchitecturájának károsodása és a csontminőség romlása is a csontok törékenységének a fokozódásához vezet (146, 147). Törés akkor következik be, ha erőbehatással szemben a csont nem tud eleget tenni a teherviselő funkciónak. A szerkezetében és minőségében meggyengült csont nem képes ellenállni az erőhatásnak: összeroppan, eltörik (167). A csontot érő erőhatással szemben áll a csont szerves és szervetlen tömege, valamint anyagi minősége által meghatározott merevsége, tehát számos olyan tényező, amelynek megítélésére a densitásvizsgálat önmagában nem elegendő. Az ultrahang vizsgálat segítségével pontosabb képet kapunk betegeink csonttörésre való esendőségéről. A quantitativ csont ultrahang vizsgálattal - attól függően, hogy mely régióban végezzük el - információt kaphatunk a corticalis vagy trabecularis csontok rugalmasságáról, szerkezetéről, minőségéről, architecturájáról és a csont ásványi tömegéről. Az ultrahang vizsgálat során nem mindegy, hogy hol és mit mérünk. A csontban haladó ultrahang sebesség a csont densitásáról, a trabecularis szerkezetben a gerendácskák elkülönültségéről, a csontszövet rugalmasságáról ad információt (16, 60, 235). A csontban az ultrahang gyengülését befolyásolja a csont ásványianyag mennyisége, vastagsága, anisotropiája és architecturája (59, 60, 123, 217). A kézujjak meghatározott hullámértékhez kötött SOS mérésekor (amplitudó-dependens ultrahang sebesség) összetett információt hordozó paramétert kapunk, amely a csont elasticitása mellett a csont szerkezetére is utal (68). A kéz ujjain az AdSOS a corticalis csont mérési helyét jelenti, míg a sarokcsonton a BUA és SOS a trabecularis csontot (68). Összefoglalva tehát elmondható, hogy a QUS in vivo alkalmas a csont ún. „mass” és „non-mass” tulajdonságainak megítélésére. Mindezen tények irányították figyelmünket a quantitativ csontultrahangos módszer felé. Vizsgálataink alapgondolata volt felmérni a módszer helyét a calcipeniás osteopathia diagnosztikájában, továbbá összehasonlítani a
81
QUS
paraméterekből
nyert
információkat
az
osteodensitometriás
értékek
viselkedésével. Első lépésként a módszer metodikai vizsgálatai végeztük el. •
A quantitativ ultrahangos készülék megbízhatósági eredményeinek elemzése
A 2. fejezetben ismertetett műszaki adatokból is látszik, hogy a QUS mérés részben technikai okból adhat az előző méréstől kissé eltérő eredményt. A módszer műszaki teljesítőképességének tükre részben az in vitro reprodukálhatóság, mely az általunk vizsgált öt készülék mért paraméteri esetében nem haladta meg a 2%-ot. Ezek az adatok azonban nem elégségesek a metodika pontos megítéléséhez. Szükségesek az in vivo információk is. Megfigyeléseink szerint in vivo körülmények között a megbízhatósági hiba az összes mért paraméter vonatkozásában két-háromszor nagyobb, mint in vitro. Megjegyezzük, hogy az SOS variációs koefficiense mind in vivo, mind in vitro kisebb, mert e paraméter értékei szűkebb tartományban mozognak a vizsgált populációkban, mint a BUA-é (53, 225). Az Achilles Express és Achilles InSight készülékek eredményeinek összevetéséből a fejlesztések hatása is érzékelhető. Eredményeink bizonyítják, hogy a mérendő cél (tárgy, ember) pozicionálásából is származik hiba. A gyártók különböző segédeszközökkel támogatnak, hogy az újabb méréshez biztosított legyen a csont és az ultrahangnyaláb azonos térbeli helyzete. A megbízhatósági hiba további forrásai lehetnek: a lágyrészek változékonysága, az akusztikus kapcsolat egyenetlenségei és a vízkontaktus (és olykor a vizsgált végtag) hőmérsékletének eltérései (9, 102). Iki és munkatársai számoltak be arról, hogy vízkontaktussal működő sarokcsont QUS esetén júliusban SOS értéke kisebb, mint februárban. A BUA esetén hasonlót nem tapasztaltak. Később ezt száraz (gél) módszerrel is bizonyították (102). Jelenlegi munkánkban ezeket a tényezőket nem vizsgáltuk, ezt a későbbiekben tervezzük. Végül, de nem utolsó sorban a megbízhatósági hiba a vizsgáló személy egyéni technikájának rovására is írható, bár a QUS mérés erősen automatizált és kivitelezését szigorú előírások szabályozzák. Ugyanakkor izgalmas adat, hogy a mérendő terület manuális megválasztásával a CV 3,8%-ról 1,2%-ra volt csökkenthető (106). •
A quantitativ csontultrahang gyakorlati alkalmazása és szerepe a csonttörés
kockázat megítélésében
Bár a csontultrahanggal mért paraméterek fizikai jelentése egyértelmű, biológiai értelmezése jóval összetettebb, mert a csont densitastól részben független mechanikai 82
tulajdonságaihoz is kötődik. A tudományos világ éppen azért, mert a QUS kevert információt hordoz, kezdetben megosztott volt. Egyesek kétkedéssel fogadták a QUS metodikát, míg mások – ahogy munkacsoportunk is – inkább a paraméterek értelmezést és a megfelelő alkalmazási terület megtalálását tűzték ki célul. Munkacsoportunk a nemzetközi tanulmányok (61) megjelenésével egyidejűleg ismertette adatait, melyben igazolta, hogy a QUS alkalmas a normál és kóros densitású egyének elkülönítésére. Ezeknek az adatoknak köszönhetően napjainkban a QUS elfogadott eljárás az osteoporosis mennyiségi alapú felismerésére. A csontultrahang eredmények densitástól függetlenül is különböztek az egészséges és a porosisos perifériás törést szenvedett betegek vizsgálata során. Adataink szerint a sarokcsonton vizes közegben történő mérésre vonatkozóan kb. 2-szeres a törési rizikó a stiffness 1 szórásnyi csökkenésére. Eredményeinket a nemzetközi tapasztalatok is megerősítették. Igazolták, hogy a QUS eljárás alkalmasságát a femur (184, 186), a vertebralis (58, 63, 83, 99) és a perifériás (99, 121, 203, 212, 136) törési rizikó megítélésében. Mind azt korábban már részleteztem (2.4.2. fejezet), irodalmi adatok a densitometriával azonos mértékűnek ítélik meg a QUS töréspreventív hatékonyságát (78, 101). Nagy esetszámú vizsgálatok eredményei szerint (12, 37, 78, 203) egy szórásnyi QUS paraméter-csökkenés 1,5-2,5-szeres törésfrekvenciával járt, miközben a BMD-re ugyanez 1,5-3,0 közé esett. Fontos megfigyelés, hogy a QUS nem csak kezeletlen, hanem kezelt betegekben is alkalmas a törési rizikó megítélésére (62). •
A
quantitativ
csontultrahang
a
vertebralis
deformitások
kockázatának
felmérésében
Az idiopathias osteoporosisban a törések gyakran és súlyos formában fordulnak elő. Minden részletében még nem megállapított, hogy a felnőttkorban a resorptio fokozódása vagy a formáció csökkenése, esetleg mindkettő vezet-e oda, hogy az idiopathias osteoporosisban a törések gyakoribbá válnak. A csont mennyiségében és minőségében bekövetkező változások csak részben magyarázhatók a felnőttkor fokozott csontvesztésével. Az még egyelőre nem tisztázott, hogy a mechanikai terhelés csökkenéséhez vezető eltérések a gyermekkori csontfejlődés vagy az életkori változások idején alakulnak-e ki. Amennyiben a fejlődés végeredménye kisebb csontméret/ csökkent csonttömeg lesz, az fokozott törékenységet rejt magában. A csont mechanikai szilárdságának egy részét a kovalens keresztkötésekkel rögzített kollagénrostok adják. A kollagén-keresztkötések számának csökkenésével 83
törékenyebbé válik a csont (177). A microfracturák száma az életkor előrehaladtával egyre fokozódik, rontva a csont mechanikai szilárdságát (22). Megállapították, hogy a microfracturákat nagy számban tartalmazó régiókban alacsony volt az osteocyta sűrűség, vagyis a csontsejt-hálózat működészavara esetén felgyorsul a microtraumák halmozódása (159). A gondolat továbbvitele az osteocyta szabályozó funkciójának elméletéhez vezetett el (163). Az osteocyták a csontot szokványosan érő mechanikai ingerek következtében feszülést érzékelnek, ezt követően stimulálják vagy gátolják a csontképzést. Ily módon a csontszövet az osteocyta szabályozó szerepének közvetítésével valósítja meg a mechanikai funkcióhoz való alkalmazkodást. Ezáltal egy új koncepció körvonalai bontakoznak ki, amely szerint nem a csonttömeg, hanem a mechanikai kompetencia szabályozása történik (95). A csonttömegen kívüli tulajdonságok mérésére napjainkban széles körben alkalmazható, noninvazív vizsgálati lehetőséget a quantitativ csontultrahang biztosít a számunkra. Az ultrahanggal kapcsolatban hipotézisünk az, hogy az ultrahang mindkét paramétere kapcsolatban áll a csontdensitással, ezen túlmenően a BUA a csont microszerkezetére, az SOS pedig kisebb szerkezeti komponens mellett főleg az elasztikusságára mutat rá (95). A csíkgonád syndromát – az ösztrogén hiány következtében – alacsony csonttömeg jellemzi, ennek ellenére a törékenység nem tartozik a betegség specificitásához. A Turner syndromában a densitas és a törékenység „szétkapcsolódására“ a QUS vizsgálat rámutatott, amennyiben a BUA a BMD-hez hasonlóan viselkedett, ezzel szemben az SOS normális maradt. A férfiakra nem volt adatunk. Nem tudtunk, hogy vajon alkalmas-e férfiakban is a QUS vizsgálat a „non-mass” tulajdonságok megítélésére. Érdeklődésünk az osteoporosisos vertebralis deformitással bírók csoportja felé fordult, tekintettel arra, hogy Poor tanulmányaiból ismert, hogy a csigolyadeformitás férfiakban gyakoribb, mint nőkben (185). A csigolyatörött férfiak csigolyáinak mérete kisebb és csonttömege alacsonyabb, a keresztmetszeti area kisebb (27, 47, 137, 145, 187, 195). A csontgerendák konnektivitása az életkori változásnál nagyobb mértékben vész el (5, 138), vastagságuk is csökken, a corticalis réteg pedig vékony és porosus (25, 200, 201). Látszik, hogy a csontmennyiségi és minőségi paraméterek változása is hozzájárul a törékenységhez. Az általunk talált eredmények több következtetés levonására is alkalmasak voltak. A vizsgálat eredménye egyrészt azt az eredeti elképzelést támasztotta alá, amely szerint a csigolyadeformitást nemcsak a csontok tömege, hanem a csonttömegtől független 84
egyéb tényezők is determinálják. Munkacsoportunk a Turner syndroma és a postmenopausás osteoporosis után a férfi osteoporosis eseteiben is igazoltnak látta annak a feltételezésnek a helyességét, hogy a quantitativ csontultrahang két paramétere az SOS és a BUA nem ugyanazt méri. A csigolyatörött és a nem-törött betegek összehasonlításakor a törött csoport kisebb SOS értéke, a különbséget nem mutató BMD, a BMD-vel azonos módon viselkedő BUA érték arra engedett következtetni, hogy a SOS a nem a csonttömeget, hanem a csont egyéb tulajdonságát határozza meg. Az SOS olyan paraméter, amely szoros kapcsolatban áll a törékenységgel. •
A normálértékek jelentősége perifériás mérések során
Minthogy az osteoporosis diagnosztikája és kezelése drága, ugyanakkor a betegek száma a lakosság 10%-át közelíti (155), napjainkra kiemelt fontosságú céllá vált, hogy a densitometria hiteles eredményeket szolgáltasson. Ennek érdekében jól kell megválasztani a mérendő csontrégiót és a densitásmérés módszerét, biztosítani és ellenőrizni kell a densitométerek kalibrációját és a vizsgálat magas színvonalú kivitelezését. Nem véletlen, hogy a Nemzetközi Klinikai Densitometria Társaság (ISCD) tudományos és oktatási tevékenységének középpontjában éppen e célok állnak (6). Mindezen szempontok biztosításán túl azonban további bizonytalansági tényezőt jelent, hogy a mért BMD értékelése nem önmagában, hanem az egészséges fiatalok densitásához hasonlítva történik (T-score). A nem megfelelő populáción alapuló, vagy fel nem ismert zavaró tényezőket tartalmazó normálértékek tévútra vihetik a csontsűrűség mérésére alapozott diagnosztikus és terápiás tevékenységet (180), s ez nemcsak a beteg sorsát érinti kedvezőtlenül, hanem az osteoporosis társadalmi költségeit is. Ennek tulajdoníthatóan egyre több referencia adatbázis lát napvilágot, amelyben egészséges személyek csontdensitását publikálják, többségében az axialis csontokra vonatkozóan (126, 197, 207). Meglepően kevés a perifériás densitometria normálértékeiről szóló közlés (218, 236), pedig az alkarmérés a legrégebbi densitometriás eljárás és az európai densitométerek kétharmada perifériás készülék. Vizsgálatunkban először teszünk közzé női és férfi normálértékeket a pDEXA (Norland-Stratec) készülékkel mért alkardensitásról. Az adatokat az ország különböző régióiban működő készülékeken gyűjtöttük össze, amelyek keresztkalibrációjával biztosítottuk a mérések azonosságát. A beválasztandó személyeket nem és életkor tekintetében arányosan osztottuk el a négy műszer között, adatbázisunk tehát – az 85
esetszámból adódó korlátok mellett – valóban reprezentálja a magyarországi viszonyokat. Mindazonáltal a pDEXA-val felvett hazai normálérték adatsor jól követi az ásványi csonttömeg biológiai viselkedésének ismert jellemzőit (110). A BMD már fiatal korban is nagyobb volt férfiakban. A nők csontvesztése a korai postmenopausában jelentős (100), ami anyagunkban igen szépen megmutatkozott. A nők azonban ezt követően is másfélszer gyorsabban veszítik csonttömegüket (81, 118), aminek eredményeképpen a két nem között időskorban közel 50%-os a különbség. A hazai referencia adatbázis jelentőségét már az jelezte, hogy mennyire különbözött a gyártó által európai adatként rendelkezésre bocsátott normálértéktől. Az adatokra illesztett regressziós görbe a gyári normálérték lineáris jellegével szemben a magyar vizsgálatban többnyire harmadfokú, a proximalis régióban olykor másodfokú görbe, ami inkább megfelel a korántsem lineárisnak ismert életkori csontvesztésnek. A hazai adatbázis gyakorlati jelentőségét azonban a másfélezer betegen végzett kétféle besorolás mutatta meg igazán, amikor a gyári és a magyar normálérték alapján egyaránt kiszámított T-score szerint kerültek normális vagy kóros csoportba a betegek. A hazai besorolással a proximalis alkaron vizsgált nők 20%-a átkerült a kórosból a normális csonttömegű csoportba, a distalis alkarmérésben viszont szinte azonos eredményt adott a kétféle normálérték. A férfiaknál ellenkező különbséget találtunk: mindkét régióban több kóros értéket detektált a magyar referencia adatbázis és a vizsgált férfiak közel 40%-ának besorolása megváltozott. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hazai normálérték alkalmazása a mindennapi gyakorlatban valóban igen fontos. Ha a nőbetegek egyötöde tévesen kerül antiporotikus gyógykezelést igénylő kategóriába, ez nagyszámú és indokolatlan gyógyszermellékhatás mellett százmilliós nagyságrendű és szintén indokolatlan többletköltséget is eredményez. A probléma jelentősége miatt, terevezzük a különböző QUS készülékek esetén is a normálértékadatbázisok létrehozását. •
A fotonabsorptios densitometriára kidolgozott WHO-határértékek alakulása
sarokcsonton végzett quantitativ ultrahangos mérés esetén
A perifériás normálérték alkalmazásának jelentőségét igazoló vizsgálatunk után kérdésként merült fel, hogy a fotonabsorptios densitometriára kidolgozott WHOhatárértékek alkalmazhatók-e egy a fotonabsorptiós densitometriától metodikai jellemzőiben eltérő QUS eljárás során. 86
A WHO által javasolt T-score beosztás a fehér nők radius densitometriájának és a postmenopausás életkorukban mérhető csípőtáji törésprevalenciának az alapján készült, miközben a radiusnál elterjedtebben alkalmazott mérési helyeken a csonttömeg változása a korral más ütemű, az osteoporosis más töréseket is okoz és nemcsak a nők betegsége. A kritérium kiszolgáltatott a referencia adatbázisban megállapított fiatalkori átlagértéknek és szórásnak, mely utóbbinak pl. 10%-os értéke a csúcs-csonttömegnél 25%-kal kisebb densitasú betegeket minősíti osteoporosisosnak, míg 15%-os szórásnál csak 37%-os BMD csökkenés, 20%-os szórásnál pedig 50%-os BMD-csökkenés vezet ugyanerre a következtetésre, továbbá az egyes densitometriás módszerek más-más pontossági hibával terheltek és eltérő populációs szórásuk van. Emiatt pl. a -2,5 T-score érték alá 60 éves női populációban a gerinc anteroposterior DXA vizsgálatával a betegek 14%-a esik, radius méréssel 12%-a, femur DXA-val 6%-a és sarokultrahanggal mindössze 3%-a (!), miközben pl. a gerinc quantitativ coumputer-tomographiás vizsgálatával 50% (44). Másként fogalmazva: ugyanazt a beteget a gerinc QCT osteoporosisosnak tartja, a gerinc és radius DXA osteopeniásnak, a femur DXA és a sarok QUS egészségesnek. Mindezek a problémák különös hangsúllyal jelentkeznek újabban, éppen az ultrahangos csontvizsgálat elterjedésének köszönhetően. A QUS ugyanis nemcsak metodikai jellemzőiben tér el a fotonabsorptiós densitometriától, de az egyébként orvosi/biológiai információ tartalmában is. Ezek alapján aligha várható hogy a QUS azonos módon viselkedjék és azonos diagnosztikus határértékeket kövessen. A teoretikus
gondolatokat
hagyományosan,
-2,5
ráadásul T-score
a
gyakorlati
szerint
tapasztalat
minősített
QUS
is
leletek
támogatja: olykor
a
akár
ellentmondásba is kerülhetnek a BMD leletekkel. Új kritériumok felállítása vált szükségessé. Eredményeink
szerint
a
metodikában,
vizsgált
csontrégióban,
technikai
paraméterekben és jelenlegi populációs adatbázisokban egyaránt heterogén ultrahangos eljárásokban más és más az a T-score határérték, amely alatt a módszer már klinikai körülmények
között
is
megfelelő
érzékenységgel
ismeri
fel
a
DXA-val
"osteoporosisosnak" látszó állapotot. Az eredmények a két nemben igen hasonlóak, a határok tehát férfiakban lényegében ugyanazok, mint nők számára. Az SOS és a BUA vagy a kettő keverékét jelentő stiffness/QUI többféle módszer esetén is eltérő módon viselkedik. Miközben a BUA jó párhuzamban fut a densitással, az SOS - inkább az elaszticitást reprezentálva - ezúttal is kevésbé követte a BMD-t. Vizsgálatunk szerint tehát az egyes ultrahangos metodikákra külön-külön megadhatók azok a T-score 87
határok, amelyek gyakorlati alkalmazása javasolt. Eredményeink egyrésze mára már szerves része a Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság diagnosztikus ajánlásának (92). Az irodalmi adatokkal az összevetés nehéz, mert a világban folyó vizsgálatok nem az általunk használt készülékekkel történtek. Kivételt képez a kézujjakon és Sahara típusú készülékkel sarokcsont történő QUS mérés. A kézujjakon mért AdSOS esetében Wüster tanulmányában törés alapján adatainkhoz igen közel, -3,0 körül találta a T-score határértékét (237). Ugyancsak eredményeinket támogatja, hogy a Sahara készülékkel becsült sarokcsont BMD T-score csaknem 1 SD-vel kisebb értékű csigolyatöréssel járó osteoporosisban, mint a gerinc DXA T-score (51). •
Melyik oldalt mérjük? A jobb és a bal sarokcsont quantitativ ultrahangos
paramétereinek és ásványianyag tartalmának összehasonlítása a kézdominancia figyelembevételével
A mindennapi gyakorlatban a felső végtagon a densitometriás vizsgálatait a distalis régiójában (az alkaron) végezzük, ahol a distalis régióban ismert az oldalkülönbség. A felső végtagon számos tanulmány igazolta a kézdomincia hatását az ásványianyag tartalomra. A domináns kéz ásványianyag tartalma (BMC) és csontsűrűsége (BMD) jelentősen nagyobbnak bizonyult teniszezőknél (4, 24, 151), squash (113) és röplabda (3, 135, 85) játékosoknál a nem domináns oldallal történt összehasonlítás során. Fokozott fizikai aktivitást nem végzők körében ez az eltérés szerényebb mértékben volt kimutatható (1, 230). Ezen megfigyelések hatására, a mindennapi gyakorlatban az alkar vizsgálatakor
törekszünk
a
nem
domináns
oldal
ásványi
csonttömegének
meghatározására. A proximalis (humerus) régió vonatkozásában nem ismerünk ilyen jellegű adatokat, tekintettel arra, hogy nincs ezen régió vizsgálatára elfogadott mérési eljárás. Az alsó végtagon mód nyílik a proximalis (femur) és a distalis (sarokcsont) régió vizsgálatára. A klinikai megfigyelések ellentmondóbbak. A femur vizsgálata során, férfiak körében Dane és mtsai (36) jobb kezeseknél a bal combcsont, bal kezeseknél a jobb femur BMD értékét találták nagyobbnak. Gümüştekin ezeket az adatokat fiatal nőkben (17-29 éves) is megerősítette (75). Ezen adatokkal ellentétben más kutatók a BMD-t a jobb oldali combnyakon detektálták nagyobbnak (239, 182), vagy nem találtak eltérést a jobb és a bal femur ásványianyag tartalma közt (140, 150, 238, 239). Beteganyagunkban, mind a férfiakban, mind a pre- és a postmenopausás nőkben a nem88
domináns oldali femur BMD értékét csak tendenciájában tapasztaltuk nagyobbnak a nem domináns oldallal történt összehasonlítás során, statisztikailag igazolt különbség nem adódott. A sarokcsonton a hasonló összehasonlítások elsősorban a QUS eljárásokra születtek. Párhuzamos sarokcsont QUS és DXA meghatározást eddig alig végeztek (41). A QUS-ról már régóta bizonyított tény, hogy a csonttömegtől függetlenül és a densitometriával azonos mértékben alkalmas a törési rizikó megítélésére (12, 114, 226). A QUS azon túl, hogy információt szolgáltat a csontok ún. non-mass tulajdonságairól (84, 172), alkalmas az osteoporosisos betegek elkülönítésére is (49, 50), méghozzá sugárterhelés nélkül (173) és alacsony költségek mellett. A kedvező tulajdonságok számos kutató érdeklődését keltették fel. A vizsgálatok eredményeként egyesek a jobb (17, 183), mások a bal (130, 131) calcaneus QUS mérést javasolják a diagnosztikus hatékonyság növelésé érdekében. Születtek ajánlások a domináns (178, 208) és a nemdomináns
(34)
sarok
vizsgálatára
is,
ahol
a
lábdominancia
meghatározása
vizsgálatunkhoz hasonlóan a kézpreferenciára épült. Egyes kutatócsoportok a kétoldali mérést javasolják (13, 143, 174). Saját keresztmetszeti munkánkban az alsó végtag proximalis régiójában, azaz a combnyakon
nem találtunk
oldalkülönbséget,
ugyanakkor
distalisan
pre-
és
postmenopausában a nem-domináns sarokcsont BMD, BUA és stiffness értékét nagyobbnak találtunk. Férfiaknál a calcaneus BMD-ben nem mutatkozott különbség, ugyanakkor a QUS paraméterek a nőknél megfigyeltekhez hasonlóan alakultak. A sarokcsont SOS nem különbözött egyik nemben sem. Fontos és figyelmet felkeltő megfigyelésünk, hogy törött és nem törött postmenopausás nők körében a törékenységet tükröző SOS csak a domináns oldalon különbözött, tehát a törési rizikó csak a domináns oldal vizsgálatával itélhető meg pontosan. Ilyen megfigyeléssel az irodalom áttekintése során nem találkoztunk. Beteganyagunkban a calcaneus BMD és QUS paraméterei a kézpreferencia alapján, számos előző tanulmányhoz hasonlóan (36, 174) a nem-domináns oldalon voltak nagyobbak. Megfigyelésünk értelmezését segíthetik Tan 1980-as években publikált vizsgálatai eredményei. Tan igazolta, hogy a jobbkezeseknél a bal, a balkezeseknél jobb musculus soleus motoros innervációja fokozott (215). A mechanostát elmélet értelmében a jobban innervált izom nagyobb fizikai terhelést ró a csontra, fokozva a csontképződés folyamatát (48). Ebből következően a jobbkezeseknél a bal, míg balkezeseknél a jobb alsó végtag ásványianyag tartalma várható nagyobbnak. 89
Ezek irodalmi adatok alapján értelmezve saját adataink azt a gyakorlati következtetést sugallják, hogy az alsó végtagi perifériás DXA és csontultrahangos méréseket a domináns (jobbkezeseknél a jobb, balkezeseknél a bal) oldalon célszerű végezni, mert ezen az oldalon várhatók kisebb értékek. Ezt támogatja azon megfigyelésünk is, hogy a SOS is a domináns oldal vizsgálata esetén különbözött a törött és nem-törött postmenopausás nőkben. Vizsgálatunk korlátai között első helyen áll a közepes esetszám, továbbá az, hogy a domináns oldalt a résztvevők bevallása alapján értelmeztük. Csak a kis traumára bekövetkezett törések tényét vettük figyelembe, nem vizsgáltuk a törések megoszlását a domináns és nem-domináns végtagok között, továbbá az osteoarthritis lehetőségét sem. Az utóbbi problémát a femuron a combnyak BMD vizsgálatával küszöböltük ki, a sarokcsonton ez kisebb klinikai jelentőséggel bír. A megfigyelt különbségek hátterében meg kell említeni, hogy az eltérés esetleg a QUS technikájából is adódhat. A metodika szerint a bal sarok külső oldalán találjuk a transducert és belső oldalán a detektort. Jobb sarok esetén fordított a helyzet, mert a transducer és a detektor helyzete nem felcserélhető. Sajnos, nincs tudomásunk olyan készülékről, mellyel az azonos vizsgálati elrendezés biztosítható lenne (azaz a ’fordított’ trabecularis orientációt tudnánk vizsgálni). A DXA technika esetén ilyen problémával nem kell számolnunk, hiszen az absorptio független a röntgen-sugár irányától. Eredményeink - a felső végtagi oldalkülönbséghez hasonlóan - az alsó végtagon is a distalis régió ilyen irányú eltérését igazolta. Megfigyelésünk gyakorlati jelentősége, hogy az osteoporosis valódi megítélésekor az alsó végtag perifériás DXA és QUS vizsgálatait talán nem véletlenszerűen, hanem a kézdominancia alapján egyénileg meghatározott oldalon, vagy előzetes konszenzus szerint kiválasztott egyik oldalon kellene végezni és az adatokat az adott oldalra megállapított T-score alapján értékelni. •
A dohányzás hatása a csontminőségi és mennyiségi paramétereire
A dohányzás hatását keresztmetszeti vizsgálatunkban tanulmányoztuk. A nemzetközi adatokkal összecsengően (54), jelen beteganyagunkon postmenopausás dohányzó nőkben kisebb ásványi csonttömeget tudtunk kimutatni. Még menstruáló nőkön hasonló irányú eltérést nem találtunk. A klinikai megfigyelések hátterében a dohányzás kalcium- és csontanyagcserére gyakorolt összetett hatását igazolták. A dohányzás károsítja a csont progenitor sejteket (141), és az osteoblastok csökkent aktivitását eredményezi (133). A dohányzás hatására 90
fokozódik az ösztradiol májban zajló metabolizmusa (10, 152), amelynek következtében ösztrogénhiány alakul ki. Az ösztrogénhiányt fokozza, hogy a dohányosok zsírszövete kevesebb (134), ezért a zsírszövetben található aromatáz enzim hatására kevesebb ösztrogén keletkezik az androgének perifériás konverziójával (72, 127). Dohányzó nők menopausája is pár évvel korábban jelentkezhet, mint nemdohányzó társaiké (103). Megjegyezzük, hogy az általunk vizsgált csoportok életkori adatai és testparaméterei megegyeztek, továbbá a menopausa időpontjában sem találtunk különbség, így eredményeink az utóbbi két biológiai hatástól függetlenek. Dohányzóknál
károsodik
a
bélből
történő kalcium
felszívás
(204),
a
következményes secundaer hyperparathyreosis miatt pedig csökkenhet az ásványianyag tartalom. A dohányzás valószínűleg direkt módon is fokozza a parathormon elválasztást. Dohányfüstnek kitett állatok mellékpajzsmirigyének szövettani feldolgozásakor a prosecretoros granulumok felszaporodását, továbbá a plazmamembrán közelében található
secretoros granulumok
mennyiségének növekedését észlelték (240).
Állatkísérletekben bizonyították a nikotin dózisfüggő hatását (21, 213). Dohányosok körében csak a postmenopausában észlelt kisebb ásványianyag tartalom alapján kumulatív hatást feltételeznek (10), amelynek manifesztálódásához valószínűleg hozzájárul a postmenopausára jellemző csökkenő ösztrogénhatás (43). A fent ismertetett változások hatására megbomlik a formatio és resorptio dinamikus egyensúlya, csökken a csontszövet mennyisége, fokozódik a törési rizikó (134, 156, 176). Ugyanakkor kevés adat áll rendelkezésünkre arról, hogy dohányosok körében hogyan változnak a csont minőségi paraméterei (14, 29, 54). Munkánkban a törékenységnek a csonttömeggel összefüggő és ettől független meghatározó tényezőit a sarokcsonton quantitativ csontultrahangos módszerrel vizsgáltuk. Mértük a BUA és az SOS értékét. Minthogy a BUA a csontdensitással és a microszerkezettel áll összefüggésben, az SOS pedig elsősorban a csont elasztikus tulajdonságait tükrözi (172) ezért, korábbi eredményeink alapján a BUA értékét kisebbnek vártuk dohányosok körében, de Cheng tanulmányához hasonlóan (29) nem találtunk különbséget a QUS paraméterekben dohányzók és nemdohányzók között. Más munkacsoportok a QUS eredmények és a dohányzás között találtak összefüggést a sarokcsonton (14, 54), míg a proximalis phalanxokon összefüggés nem igazolódott (54). Ez arra enged következtetni, hogy a dohányzás nem egyformán hat a trabecularis és corticalis csontszerkezetre.
91
Vizsgáltuk a csonttörést szenvedett nők csontminőségi és mennyiségi jellemzőit a két vizsgálati csoportban. Postmenopausában dohányzó és nemdohányzó nők között azonos csontsűrűség mellett, a dohányzók SOS értéke kisebb volt, mint nemdohányzó társaiké. Ez alapján feltételezhető, hogy a dohányzás a csontminőség elasztikus komponensén keresztül fokozza a törési kockázatot. Adatainkból kitűnik a dohányzás negatív csontrendszeri hatása. Vizsgálatunk a dohányzók körében kisebb ásványianyag tartalmat igazolt, ugyanakkor feltételezhető, hogy a csak postmenopausában manifesztálódó eltéréshez szükséges az erre az életszakaszra jellemző csökkenő ösztrogénhatás. A csont minőségi paramétereinek vizsgálata alapján feltételezhetjük, hogy a dohányzás valószínűleg a csontminőség elasztikus komponensén keresztül fokozza a törési kockázatot. •
A csont minőségi és mennyiségi paraméterei primaer hyperparathyreosisban
A primaer hyperparathyreosisban elvégzett QUS vizsgálatok alapján, SOS-t értékelve, a PTH termelés a csont elasticitását, rugalmasságát nem károsította sem nőben, sem férfiban. Postmenopausás nőknél a csonttörések száma növekedett, de különbség a csontultrahangos paraméterek között nem volt, ha a férfiakhoz viszonyítottuk, akiknek csonttörésük alacsony volt. A csonttörékenység fokozódása pHPT-ben nem volt összefüggésbe hozható sem a csont ásványianyag tartalom csökkenéssel, sem a csont minőségi változásával. Eredményeinket összevetettük a pHPT betegek törési adatait összegző két nagy vizsgálattal, amelyekre a 1990-es években került sor. Rochesterben 407 asymtomaticus pHPT betegnek (77%-uk konzervatívan volt kezelve) 28 évi követés után (1965-1992) vizsgálták törési adatait (117). Dániában 674 olyan pHPT beteg került vizsgálatra és követésre 18 éven át (1979-1997), akik mellékpajzsmirigy műtéten esetek át (229). A két tanulmányból megállapítható volt, hogy a pHPT betegek törékenyebbek, még akkor is, ha a mellékpajzsmirigy adenoma eltávolítása megtörtént. A törés gyakorisága mindkét csoportban közel egyforma volt, az átlagpopulációhoz viszonyítva a csigolyatörések háromszor, az alkartörések kétszer, a medencetörések másfélszer, és az összes törések másfélszer gyakrabban fordultak elő. Eredményeink egybecsengenek a legfrissebb nagy nemzetközi tanulmányokkal (232), hiszen betegeinknél a csonttörékenység fokozódását észleltük mi is. Ez a fokozott csonttörékenység viszont nem volt összefüggésben betegeinknél a csont ásványianyag tartalom csökkenésével, a csont minőségének romlásával, de az idősebb kor, a női nem jelenléte fokozta a csonttörékenységet. 92
•
A phalanx ultrahangos vizsgálata krónikusan haemodialysált betegekben
A krónikus veseelégtelenség a kalcium-, a foszfát-, valamint a D-vitamin-metabolizmus progresszív zavarához vezet, s mindezek általában a szérum parathormon-koncentráció emelkedését,
azaz
secundaer
hyperparathyreosist
eredményeznek.
A
csontanyagcserében a krónikus veseelégtelenség során kialakult kóros elváltozásokat összefoglalóan renalis osteodystrophiának (ROD) nevezzük. A ROD valójában nem egységes csontbetegség, hanem több, szövettanilag jól karakterizált csontelváltozás összefoglaló elnevezése. A szakirodalomban a különböző klinikai vizsgálatok során a ROD egyes formáinak elkülönítéséhez a referenciát a kettős tetracyclines
jelölést
követő
transiliacalis
csontbiopszia
standardizált
histomorphometriás elemzése jelenti (179, 202). A csontátépülési ráta (BFR, bone formation rate) alapján e formákat gyors és lassú átépüléssel járó kategóriákba sorolhatjuk. A gyors átépüléssel járó formák legfontosabbika az osteitis fibrosa, kialakulásában döntő szerepet játszik a secundaer hyperparathyreosis. Szövettanilag a gyorsult csontátépülés mellett az osteoblastok és az osteoclastok nagyobb száma és fokozott aktivitása jellemzi (179). A lassú átépüléssel járó elváltozások közé az osteomalacia és az adynamiás csontelváltozás tartozik. Az adynamiás csontbetegségben mind az osteoblastok, mind az osteoclastok aktivitása csökken. Szövettani jellegzetessége a csontmátrix képződésének és mineralizálódásának zavara, amelyhez nem társul az osteoid felszaporodása, sem fibrosis. A ROD a vesebetegség bármely stádiumában előfordulhat (162). A hyperphosphataemia miatt még normális szérumkalcium szint mellett is magas lehet a kalcium foszfor szorzata, amely metasztatikus meszesedést okozhat a szervezet különböző részeiben, így például az aortában is. Az aortameszesedés a lumbalis DXA mérés eredményét torzítja. Saját eredményeink alapján a krónikus vesebetegségben szenvedők calcipeniás osteoathiájának kimutatására alkalmas mind a kézujjak QUS, mind a femur DXA vizsgálata. A lumbalis régió esetében csak a nőknél észleltünk különbséget a dialysált és a kontroll személyek BMD értéke között. A dialysált betegek radiusdensitása nem különbözött a kontroll csoport ásványianyag tartalmától. A kézujjakon mért AdSOS mindkét nemben korrelált a combnyak ásványianyag tartalmával, továbbá nőknél az alkalikus foszfatáz csont-specifikus izoenzimével.
93
Montagnani és munkatársai hasonló megállapításra jutottak. Haemodialysált betegeknél mind a phalanx, mind a sarokcsont QUS paraméterei alacsonyabbak voltak a kontroll csoporthoz viszonyítva. Az AdSOS szignifikáns korrelációt mutatott a PTHval, az ALP-vel és a csont-specifikus alkalikus foszfatázzal. A biokémiai markerek alapján gyors átépülési formájúnak tartott ROD-s betegek AdSOS értéke kisebb volt, mint a lassú átépülési formájúnak ítélt betegeké. A sarokcsont QUS esetén hasonló eltérést nem találtak (158). A krónikus vesebetegséghez társuló calcipeniás osteopathia felismerésére a sarokcsont QUS alkalmasságát számos kutató igazolta (181). A tibián végzett vizsgálatokkal is bizonyították, hogy a haemodialysált betegeknél a corticalis állományban mért SOS kisebb, mint a kontroll csoportban. A corticalis állomány érintettsége a secundaer hyperparathyreosis súlyosságával mutatott összefüggést (46). Fontos, hogy a krónikus vesebetegeknél gyakori interstitialis oedema a sarokcsont és a tibia QUS mérését zavarhatja, az eredményeket torzíthatja (104). A ROD monitorozásra a kézujjak QUS mérésével bíztató adatok láttak napvilágot (158, 190). •
A csont minőségi és mennyiségi paramétereinek vizsgálata allergiás rhinitisben szenvedő postmenopausás nőkben
Zséli munkájából ismert, hogy mastocytosisban az ásványianyag tartalom csökken (141).
Munkacsoportunk
állatkisérletes
modellben
igazolta,
hogy
ez
hisztaminfelszabadulással függhet össze (45). Keresztmetszeti vizsgálatunkban magas csonttörési rátát találtunk a kezeletlen pollenallergiás postmenopausás nők körében, ahol a hisztaminfelszabadulás a tünetek kialakulásban kulcsfontosságú. A csonttörések gyakrabban fordultak elő a csak inhaltív corticosteroiddal kezelt allergiás nők csoportjában, mint a csupán antihisztaminnal kezelt vagy corticosteroid és antihisztamin kombinációs kezelésben részesülők csoportjában. A kis erőhatásra bekövetkező csonttörések nem mutattak összefüggést a quantitativ ultrahangos eredményekkel, illetve a csontmennyiséggel sem. Az inhalatív steroiddal kezelt allergiás nők körében tapasztalt mérsékelten kisebb csontdensitas nem volt meglepő adat. Korábbi vizsgálatokban hasonló eredményeket találtak (52, 128, 216). Jelen vizsgálatunkban a csupán inhalatív steroiddal kezelt betegek körében is gyakorta fordult elő csonttörés. Eredményeinkkel ellentétben Vestergaard és munkatársai (228) szerint a törési rizikó nem nő az inhalatív 94
corticosteroid kezelés következtében. A vizsgálatokat nehéz azonban összevetni, hiszen jelen vizsgálatunk kis számú, csupán inhalatív steroiddal kezelt beteg bevonásával történt. A kezeletlen pollenallergiás betegek között tapasztalt nagyobb csonttörési ráta azonban nem magyarázható a steroidok lehetséges előnytelen csonthatásával. Vizsgálatunk valószínűsíti, hogy az allergia, a steroid adásától függetlenül növeli a csonttörés rizikóját. Jól ismert, hogy az allergiás tünetek nagy része a hisztamin nagy mennyiségben történő termelésével és felszabadulásával magyarázható. Bizonyítást nyert, hogy a hisztamin serkenti az osteoclastogenesis folyamatát (7, 38, 165). Ezen megfigyelések azt sugallják, hogy allergiás betegségben a hisztamin túltermelés elősegítheti a csontbontás folyamatát, amely a törési rizikó fokozódásához vezethet. Feltételezhető, hogy azon postmenopausás nők, akik allergiás rhinitis és inhalatív steroidkezelés miatt nagyobb csonttörési rizikónak vannak kitéve, H1R antagonista kezeléssel valamelyest védhetők a csonttörés bekövetkeztétől. Kijelentésünket arra a megfigyelésre alapozzuk, hogy klinikai tünetekkel járó vertebrális, illetve csípőtáji törés nem fordult elő az antihisztamint kapó csoportokban. Az antihisztaminnal kezeltek között jelzetten magasabb értékeket mértünk a DXA és a legtöbb QUS eredményt tekintve. Néhány vizsgálat szerint a hisztamin hiánya, vagy a hisztamin receptorok blokkolása gátolja a csontbontás folyamatát. Korábbi vizsgálatunkban kimutattuk, hogy hisztamin hiányos transgenikus egerek nagyobb csonttömeggel rendelkeznek (45). A hisztaminhiány és a promethazine - egy H1R antagonista - gátolta az ovariectomiával indukált csontvesztést patkányokkal végzett vizsgálatok során (45, 139). Humán vizsgálatokban a promethazine jelzetten növelte a csonttömeget a csigolyák területén postmenopausás nők csoportjában (224). Vizsgálatunk
megerősíti
a
korábban
közölt
adatokat,
melyek
szerint
postmenopausás, nem allergiás személyek esetén a BMD és a törési rizikó összefüggést mutat. Ezzel szemben az allergiás csoportokban a csonttörés nem függ a csontdensitástól. A kezeletlen allergiás nők csonttörési rátája háromszorosa a nem allergiás kortoll személyek csoportjában kapott értéknek, annak ellenére, hogy a csonttömeg nem különbözik lényegesen a két csoportban. Ezen megfigyelés felveti, hogy a csontok károsodása a pollenallergiás postmenopausás betegek körében nem elsősorban a csontmennyiséget érinti. Ezért vizsgáltunk QUS technikával az úgynevezett non-mass (csontdensitástól független) csonttulajdonságot. A sarokcsonton mért QUS paraméterek közül az SOS nagyságában különbség mutatkozott a csonttörést elszenvedett és 95
csonttörésen át nem esett postmenopausás betegek között a kontroll csoportban, amely eredmény összhangban van a korábbi vizsgálatokkal (40, 86). Az allergiás csoportokban nem tudtunk kimutatni hasonló összefüggést. Csupán jelzetten alacsonyabb QUS értékek mutatkoztak a kezeletlen törött allergiás nők csoportjában a kezeletlen nem törött allergiás nők értékeihez viszonyítva. Új eredmény a jelzetten csökkent QUS értékek a pollen allergiás postmenopausás nők körében. Ismert adat, hogy a calcaneuson és phalanxon mért QUS paraméterek értékei szisztémás corticosteroiddal kezelt betegeknél kisebbek, mint a kontroll csoportban (28). Ezidáig nem állt rendelkezésünkre irodalmi adat inhalatív corticosteroiddal kezelt betegek QUS adataira vonatkozólag. A QUS a törési rizikó megbecslésére jól használható a postmenopausás osteoporosis esetén (77), azonban a módszer klinikai használhatósága más betegcsoportokban, úgy mint allergiában, nem egyértelmű.
96
VI. ÖSSZEFOGLALÁS: ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK 1. Kimutattuk, hogy a két módszer alapvető fizikai és biológiai különbözősége ellenére a quantitativ ultrahangos csontvizsgáló eljárás megbízhatóságát hasonló sajátosságok jellemzik, mint a fotonabsorptiós densitometriáét. Igazoltuk, hogy az in vitro mért megbízhatósági hiba a mechanikai hullámmal végzett csontvizsgálatban in vivo akár háromszorosára is növekedhet, bár klinikai alkalmazását még ez sem veszélyezteti. Kimutattuk, hogy a mérendő cél (fantom, végtag) pozicionálása a QUS esetén is jelentős hibaforrás. Fontos új megállapításnak tartjuk azt is, hogy az ultrahang sebesség megbízhatósági hibája a gyengülés hibájánál jóval kisebb, talán az SOS kisebb populációs varianciájából eredően. Eredményeink a gyakorlatban hasznosíthatók a betegek ultrahangos követésekor. 2. A quantitativ csontmérések (BMD, QUS) diagnosztikus felhasználásának közös sarokpontja a kóros határérték (T-score) megfelelő kijelölése. Perifériás densitometriára hazai normálértéket fejlesztettünk ki és ezt a nemzetközi referencia-adatokkal összevetve megállapítottuk, hogy a betegek jelentős részén változtatja meg a diagnosztikus besorolást - s ezzel a beteg további sorsát - a lokális normálérték alkalmazása. E tapasztalat alapján feltehető, hogy a QUS esetében is szükséges a helyi normálértékhez történő hasonlítás. 3. Megállapítottuk ezen túlmenően, hogy az eltérő fizikai alapú és biológiai jelentésű ultrahangos csontmérésben az egészséges és kóros határa más T-score értéknél húzódik, mint a fotonabsorptiós módszer esetében, sőt ezek a vizsgált csontrégió és az alkalmazott mérési technika függvényében még az ultrahangon belül is eltérőek lehetnek. Nem találtunk viszont eltérést a két nem között, a határok tehát férfiakban ugyanott húzódnak, mint nőkben. A hazánkban működő fontosabb ultrahangos műszertípusokra vonatkozóan kidolgoztuk a napi betegellátásban használható diagnosztikus határértékeket. 4. Kimutattuk, hogy a felső végtagok között a domináns használatból eredő, jól ismert densitaskülönbség az alsó végtagon is megvan, főleg annak distalis végén. A korábbi várakozással ellentétben a BMD oldalkülönbségét az alsó végtagon ellentétesen találtuk meg, mint a felsőn. Megállapítottuk, hogy az ultrahang gyengülése a sarokcsonton a 97
densitashoz hasonló oldalkülönbséget mutat. További új megfigyelésünk, hogy az SOS viszont nem érzékeny az oldalkülönbségre, az ebben tükröződő csonttulajdonságok talán a mechanikai használattól kevésbé dependensek. Vizsgálataink gyakorlati jelentősége az, hogy az oldalkülönbségből eredő QUS (és BMD) különbségek befolyással lehetnek a mérések diagnosztikus értékelésére: ennek elkerüléséhez vagy oldal-specifikus referenciaértékre lesz szükség a sarokcsonton, vagy szakmai konszenzusra az alsó végtagi QUS és BMD oldaliságáról. 5. Megállapítottuk, hogy a quantitativ csontultrahang egyértelmű különbségeket észlel a normális, csökkent vagy határozottan kóros csonttömegű betegek között, tehát képes a densitas alapján (WHO) definiált osteoporosis felismerésére. Hazai beteganyagon és további QUS eljárásokkal is igazoltuk, hogy a sarokcsonton az ultrahang különbséget tesz a végtagtörést szenvedett és a nem-törött osteoporosisos betegek között, mégpedig azok csontdensitásától függetlenül. Úgy találtuk, hogy a BUA és az SOS jelentését integráló stiffness 1 szórásnyi csökkenése kétszeresre növelte a törési kockázatot. 6. Az osteoporosishoz csatlakozó leggyakoribb csonttörés, a csigolyadeformitás esetében férfiak vizsgálatával megállapítottuk, hogy a csigolyafractura egyforma gyakorisággal következik be a normális és a csökkent densitású betegeknél. Kimutattuk, hogy a sarokcsonton mért BUA ebben a vonatkozásban is a BMD-vel egyezően alakult, ellenben jelentősen kisebb SOS jellemzi a csigolyatörötteket. Úgy találtuk, hogy a hangsebesség 1 szórásnyi csökkenése 60 %-kal növeli a csigolyadeformitás rizikóját. Eredményünk azt valószínüsíti, hogy a csigolyák összeroppanásában a csontváz egészében kialakuló rugalmasság-csökkenés fontos szerepet játszik, legalábbis férfiak esetében mindenképpen. 7. Miközben az involutiós osteoporosisokban számos megfigyelés utal a csont mennyiségi
megfogyatkozása
mellett
az
anyagi
minőség
rosszabbodásának
pathogenetikai szerepére és saját vizsgálataink szerint ezt a quantitativ ultrahang a klinikai gyakorlatban is használható módon tükrözi, addig az egyéb csontkárosító tényezők, azaz a secundaer osteoporosisok esetében hiányosak az ismeretek a csontminőség alakulásáról. Néhány ilyen modellben alkalmazva a QUS vizsgálatot, az alábbi megfigyeléseket tettük:
98
a, Eredményeink szerint a dohányzás az ismert, csonttömeget csökkentő hatása mellett a rugalmasságot is rontja. Az általunk kimutatott effektus kismértékű, a menopausa állapotában azonban már jelentős járulékos kockázatot jelent. b, A primaer hyperparathyreosisban fokozott csonttörékenység elsősorban a betegség tartamával és a beteg életkorával párhuzamban jelentkezik, kevésbé kötődik a densitas csökkenéséhez. Vizsgálatunk azt mutatta, hogy a QUS-ban reflektálódó minőségi csonttulajdonságok sem felelősek a PTH többlethez járuló törékenységért. c, Krónikus vesebetegségben megállapítottuk, hogy a kéz ujjain végzett QUS vizsgálat a csípőtáji densitometriával azonos értékűen képes kimutatni a renalis eredetű csontbetegséget, ezért a módszer a gyakorlatban is alkalmazható. d, A krónikus allergiás rhinitisben is nagyszámú csonttörés fordul elő. Megállapítottuk, hogy ezek hátteréhez sem a densitas, sem a QUS csökkent értékei nem szolgáltatnak magyarázatot.
Eredményeink
azt
valószínűsítik,
hogy
a
secundaer
osteoporosishoz
vezető
állapotokban a csontban zajló kóros történések jelentősen különböznek az involutiós osteoporosisban zajló eseményektől. Míg az utóbbiban a csontvesztés mellett az anyagi minőség károsodása is fontos tényező, addig az előbbiben ennek nyomai az ultrahangos csontvizsgálattal kevésbé észlelhetők. 8. Kutatásaink különféle klinikai csontbetegség-modellekben elemezték az ultrahang gyengülését és sebesség változását. Eredményeink több új támpontot szolgáltattak ahhoz a munkahipotézishez, amely szerint a BUA elsősorban a densitást követő ultrahangos paraméter, a hangsebesség ellenben - napjaink csontvizsgáló eljárásai között egyedülállóként - a rugalmasságnak a törékenységben betöltött szerepére világít rá, gyakorlati konzekvenciákkal is járó fontos új értelmezésként.
99
VII. IRODALOM 1.
Akar S, Sivrikaya H, Canikli A, Varoglu E.: Lateralized mineral content and density in distal forearm bones in right-handed men and women: relation of structure to function. Int J Neurosci 2002;112:301-311.
2.
Alenfeld FE, Wüster C, Goetz M.: Diagnostic value of ultrasound measurements of bone mineral density on the metacarpals in healthy and osteoporotic subjects. Bone 1995;16:S147.
3.
Alfredson H, Pietila T, Lorentzon R.: Concentric and eccentric shoulder and elbow muscle strength in female volleyball players and non-active females. Scand J Med Sci Sports 1998;8:265-270.
4.
Ashizawa N, Nonaka K, Michikami S, Mizuki T, Amagai H, Tokuyama K, Suzuki M.: Tomographical description of tennis-loaded radius: Reciprocal relation between bone size and volumetric BMD. J os Applied Physiology 1999;86:13471351.
5.
Audran M, Chappard D, Legrand E.: Bone microarchitecture and bone fragility in men. DXA and histomorfometry in humans and in the orchidectomized rat model. Calcif Tissue Int 2001;69:214-217.
6.
Avecilla LS.: Professional certification and site accreditation in bone densitometry. Journal of Clinical Densitometry 1998;1:81-89.
7.
Bachert C.: Histamine-a major role in allergy? Clin Exp Allergy 1998;28(suppl 6):15-19.
8.
Bachman DM, Crewson PE, Lewis RS.: Comparison of heel ultrasound and finger DXA to central DXA in the detection of osteoporosis. Implications for patient management. J Clin Densitom 2002;5:131-141.
9.
Barkman R, Heller M, Glüer CC.: The influence of soft tissue- and watherbathtemperature on quantitative ultrasound transmission parameters: an in vivo study. Osteoporosis Int 1996;6(suppl1):181.
10. Baron JA, La Vecchia C, Levi F.: The antiestrogenic effect of cigarette smoking women. Obstet Gynecol 1990;162:502-514. 11. Baron R.: Anatomy and ultrastructure of bone. In Favus M (ed): Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Raven Press, New York, 1993, pp. 3-10.
100
12. Bauer DC, Gluer CC, Cauley JA, Vogt TM, Ensrud KE, Genant HK, Black DM.: Broadband ultrasound attenuation predicts strongly and independently of densitometry in older women: prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arch Intern Med 1997;157:629-634. 13. Bayer M, Kutilek S.: Ultrasound transmission through the Os calcis in children: which side should we measure? Calcif Tissue Int. 1997;61:441-442. 14. Bernaards CN, Twisk JWR, Snel J.: Smoking and quantitative ultrasound parameters in calcaneus in 36-year-old men and women. Osteoporosis Int 2004;15:735-741. 15. Bettica P, Bevilacqua M, Vago T.: High prevalence of vitamin D deficiency among free-living postmenopausal women in Northem Italy. J Bone Miner Res 1997;12:218. 16. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel-H, Kleerekoper M, Neer R, Peacock M, Rastad J, Silverberg SJ, Udelsman R, Wells SA Jr.: Summary statement from a Workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Bone Miner Res 2002;17(S2):2-12. 17. Blanchet C, Giguere Y, Prud'homme D, Turcot-Lemay L, Dumont M, Leduc G, Cote S, Laflamme N, Rousseau F, Dodin S.: Leisure physical activity is associated with quantitative ultrasound measurements independently of bone mineral density in postmenopausal women. Calcif Tissue Int 2003,73:339–349. 18. Bouxsein ML, Courtney AC, Hayes WC.: Ultrasound and densitometry of the calcaneus corrlate with the failure loads of cadaveric femurs. Calcif Tissue Int 1995;56:99-103. 19. Bouxsein ML, Radloff SE, Hayes WC.: Quantitative ultrasound of the calcaneus reflects trabecular bone strength, modulus, and morphology. J Bone Miner Res 1995;10(S1):175. 20. Bouxsein ML, Radloff SE, Hayes WC.: Quantitative ultrasound reflects the anisotropy of calcaneal trabecular bone. Abstracts of 11th International Bone Densitometry Workshop, 1995, p.29. 21. Broulik PD, Jarab J.: The effect of chronic nicotine administration on bone mineral content in mice. Horm Metab Res 1993;25:219-221. 22. Burr DB, Forwood MR, Fyhrie DP, Martin RB, Schaffler MB, Turner CH.: Bone microdamage and skeletal fragility in osteoporotic and stress fractures. J Bone Miner Res 1997;12:6-15. 101
23. Cadossi R, Cané V.: Pathways of transmission of ultrasound energy through the distal metaphysis of the second phalanx of pigs: an in vitro study. Osteoporosis Int 1996;6:196-206. 24. Calbet JA, Moysi JS, Dorado C.: Bone mineral content and density in professional tennis players. Calcif Tissue Int 1998;62:491-496. 25. Carter Dr, Hayes WC.: The compressive behaviour of bone as a two-phase porous structure. J Bone Joint Surg Am 1997;59:954-962. 26. Caudarella R, Vescini F, Buffa A, Stefoni S.: Bone mass loss in calcium stone disease: focus on hypercalciuria and metabolic factors. Journal of Nephrology 2003;16,260-266. 27. Cauley JA, Zmuda JM, Wisniewski SR, Krishnaswami S, Palermo L, Stone KL, Black DM, Nevitt MC.: Bone mineral density and prevalent vertebral fractures in men and women. Osteoporosis Int 2004;15:32-37. 28. Cepollaro C, Gonnelli S, Rottoli P, Montagnani A, Caffarelli C, Bruni D, Nikiforakis N, Fossi A, Rossi S, Nuti R.: Bone ultrasonography in glucocorticoidinduced osteoporosis. Osteoporosis Int 2005;16:743-748. 29. Cheng S, Fan B, Wang L, Wu E.: Factors affecting broadband ultrasound attenuation result of the calcaneal using a gel-coupled quantitative ultrasound system. Osteoporosis Int 1999;10:495-504. 30. Christiansen C.: Postmenopausal bone loss and the risk of osteoporosis. Osteoporosis Int 1994;4(S1):47-51. 31. Cooper C, Campion G, Melton LJ III.: Hip fractures in the elderly: a world-wide projection. Osteoporosis Int 1992;2:185-189. 32. Cummings SR, Kelsey JL, Nevitt MC.: Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures. Epidemiol Rev 1985;7:178-208. 33. Cummings SR.: Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. New Engl J Med 1998;339:733-738. 34. Cvijetic S, Baric IC, Bolanca S, Juresa V, Ozegovic DD.:
Ultrasound bone
measurement in children and adolescents. Correlation with nutrition, puberty, anthropometry, and physical activity. J Clin Epidemiol 2003,56:591-597. 35. Damilakis J, Perisinakis K, Gourtsoyiannis N.: Imaging ultrasonometry of the calcaneus: optimum T-score threshold for the identification of osteoporotic subjects. Calcif Tissue Int 2001;68:219-224.
102
36. Dane S, Akar S, Hacibeyoglu I, Varoglu E.: Differences between right- and leftfemoral bone mineral densities in right- and left-handed men and women. Int J Neurosci 2001;111(3-4):187-192. 37. Dargent-Molina P, Piault S, Breart G.: A comparison of different screening strategies to identify elderly women at high risk of hip fracture: result the EPIDOS prospective study. Osteoporosis Int 2003,14:969-977. 38. Deyama Y, Kikuiri T, Ohnishi G, Feng YG, Takeyama S, Hatta M, Yoshimura Y, Suzuki K.: Histamine stimulates production of osteoclast differentiation factor/receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand by osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun 2002;298:240-246. 39. Diez-Perez A, Martin F, Vila J.: Evaluation of calcaneal quantitative ultrasound in a primary care setting as a screening tool for osteoporosis in postmenopausal women. J Clin Densitom 2003;6:237-245. 40. Drozdzowska B, Pluskiewicz W.: The ability of quantitative ultrasound at the calcaneus to identify postmenopausal women with different types of nontraumatic fractures. Ultrasound Med Biol 2002;28:1491-1497. 41. Drysdale IP, Hinkley HJ, Shale M, Bird D, Walters NJ.: Bilateral variation in calcaneal broadband ultrasound attenuation. Part II: as measured by three bone densitometers employing ultrasound or X-ray. J Clin Densitom 2001;4:337-41. 42. Duboeuf F, Hans D, Schott AM, Giraud S, Delmas PD, Meunier PJ.: Ultrasound velocity measured at the proximal phalanges: precision and age-related changes in normal females. Rev Rhum 1996;63:427-434. 43. Elgán C, Samsioe G, Dykes AK.: Influence of smoking and oral contraceptive on bone mineral density and bone remodeling in young women: a 2-year study. Contraception 2003;67:439-447. 44. Faulkner KG, von Stetten E, Miller P.: Discordance in patient classification using T-scores. J Clin Densitom 1999;2:343-350. 45. Fitzpatrick LA, Buzas E, Gagne TJ, Nagy A, Horvath C, Ferencz V, Mester A, Kari B, Ruan M, Falus A, Barsony J.: Targeted deletion of histidine decarboxylase gene in
mice increases bone formation and protects against ovariectomy-induced bone loss. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:6027-6032. 46. Foldes A, Arnon E, Popotzver M.: Reduced speed of sound on tibial bone in hemodialyzed patients: association with serum PTH levels. Nephrol Dial Transplant 1999;11:1318-1321. 103
47. Francis RM, Peacock M, Marshall DH, Horsman A, Aaron JE.: Spinal osteoporosis in men. Bone Miner 1989;5:347-357. 48. Frost HM.: On our age-related bone loss: Insights from a New Paradigm. J Bone Miner Res 1997;12:1539-1546. 49. Frost ML, Blake GM, Fogelman I.: Can the WHO criteria for diagnosing osteoporosis be applied to calcaneal quantitative ultrasound? Osteoporosis Int 2000;11:321-330. 50. Frost ML, Blake GM, Fogelman I.: Changes in QUS and BMD measurements with antiresorptive therapy: a two-years longitudinal study. Calcif Tissue Int 2001;69:138-146. 51. Frost ML, Blake GM, Fogelman I.: Contact quantitative ultrasound: an evaluation of precision, fracture discrimination, age-related bone loss and applicability of the WHO criteria. Osteoporosis Int 1999;10:441-449. 52. Fujita K, Kasayama S.: Inhaled corticosteroids reduce bone mineral density in early postmenopausal but not praemenopausal asthmatic women. J Bone Miner Res 2001;16:782-787. 53. Funck C, Wuster C, Alenfeld FE, Pereira-Lima JF, Fritz T, Meeder PJ, Gotz M, Ziegler R.: Ultrasound velocity of the tibia in normal German women and hip fracture patients. Calcif Tissue Int 1996;58:390-394. 54. Gerdhem P, Obrant KJ.: Effect of cigarette-smoking on bone mass as assessed by dual-energy X-ray absorptiometry and ultrasound. Osteoporosis Int 2002;13:932936. 55. Giorgino R, Lorusso D, Paparella P, Scirpea P.: Ultrasound bone densitometry and 2-year hormonal replacement therapy efficacy in the prevention of early postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int 1996;6(S1):569. 56. Giorgino R, Paparella P, Lorusso D, Del Bosco A, Scirpea P et al.: Effects of oral alendronate treatment and discontinuance on ultrasound measurements of the heel in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11(S1):639. 57. Glüer CC, Blake G, Lu Y, Blunt BA, Jergas M, Genant HK.: Accurate assessment of precision errors: how to measure the reproducibility of bone densitometry techniques. Osteoporosis Int 1995;5:262-270. 58. Glüer CC, Eastell R, Reid DM, Felsenberg D, Roux C, Barkmann R, Timm W, Blenk T, Armbrecht G, Stewart A, Clowes J, Thomasius FE, Kolta S.: Association of five quantitative ultrasound devices and bone densitometry with osteoporotic 104
vertebral fractures in population-based sample: The OPUS study. J Bone Miner Res 2004;19:782-793. 59. Glüer CC, Wu CY, Genant HK.: Broadband ultrasound attenuation signals depend on trabecular orientation: an in vitro study. Osteoporosis Int 1993;3:185-191. 60. Glüer CC, Wu CY, Goldstein SA.: Three quantitative ultrasound parameters reflect bone structure. Calcif Tissue Int 1994;55,46-52. 61. Glüer CC.: Quantitative ultrasound techniques for the assessment of osteoporosis: expert agreement on current status. The International Quantitative Ultrasound Consensus Group. J. Bone Miner Res 1997;12,1280-1288. 62. Glüer MG, Minne HW, Glüer CC, Lazarescu AD, Pfeifer M, Perschel FH, Fitzner R, Pollahne W, Schlotthauer T, Pospeschill M.: Prospective identification of postmenopausal osteoporotic women at high vertebral fracture risk by radiography, bone densitometry, quantitative ultrasound, and laboratory findings. J Clin Densitometry 2005;8:386-395. 63. Glüer MG, Minne HW, Lazarescu A, Pfeifer M.: Quantitative ultrasound and BMD but not biomarkers predict vertebral fractures in a high risk populationprospective study. Osteoporosis Int 2000;11:S1 64. Gnudi S, Gualtieri G, Malavolta N.: Simultaneous densitometry and quantitative bone sonography in the estimation of osteoporotic facture risk. Br J Radiol 1998;71:625-629. 65. Gnudi S, Malovata N, Ripamonti C.: Ultrasound in the evaluation of osteoporosis: a comparison with bone mineral density at distal radius. Br J Radiol 1995;68:476480. 66. Gnudi S, Ripamonti C, Malavolta N.: Quantitative ultrasound and bone density to evaluate the risk of nonspine fractures: A prospective study. Osteoporosis Int 2000;11:518-523. 67. Gonnelli S, Cepollaro C, Pondrelli C, Martini S, Rossi S, Gennari C.: Ultrasound parameters in osteoporotic patients treated with salmon calcitonin: a longitudinal study. Osteoporosis Int 1996;6:303-307. 68. Gonelli S, Montagnani A.: Quantitativ ultrasound and bone mineral density in patients with primary hyperparathyroidism before and after surgical treatment. Osteoporos Int 2000;11:255-260. 69. Gonnelli S, Cepollaro C, Gennari L, Montagnani A, Caffarelli C, Merlotti D, Rossi S, Cadirni A, Nuti R.: Quantitative ultrasound and dual-energy X-ray 105
absorptiometry in the prediction of risk factor in men. Osteoporosis Int 2005;16:963-8. 70. Gonnelli S, Cepollaro C, Montagnani A, Martini S, Gennari L, Gennari C.: Heel ultrasonography in monitoring alendronate therapy: a 4-years longitudinal study. Osteoporosis Int 2002;13:415-421. 71. Gonnelli S, Cepollaro C, Pondrelli C.: Ultrasound parameters in the follow-up of osteoporotic women treated with oestrogen. J Clin Densitom 1998; 1(S1):97. 72. Grodin JM, Siiteri PK, MacDonald PC.: Source of estrogen production in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1977;36:207-214. 73. Gudmundsdottir SL, Indradason OS, Franszon L, Sigurdsson G.: Age-related decline in bone mass measured by dual-energy X-ray absorptiometry and quantitative ultrasound in a population-based sample of both sexes: identification of useful ultrasound thresholds for osteoporosis screening. J Clin Densitometry 2005;8:80-86. 74. Guglielmi G, Cammisa M, De Serio A, Scillitani A, Chiodini I, Carnevale V, Fusilli S.: Phalangeal US velocity discriminates between normal vertebrally fractured subjects. Eur Radiol 1999;9:1632-1637. 75. Gumustekin K, Akar S, Dane S.: Handedness and bilateral femoral bone densities in men and women. Int J Neurosci. 2004;114:1533-1547. 76. Hans D, Arlot ME, Schott AM, Roux DP, Koczki PO, Meunier JP.: Do ultrasound measurements on the os calcis reflect more the bone microarchitecture than the bone mass? A two-dimensional histomorphometric study. Bone 1995;16:295-300. 77. Hans D, Dargent P, Schott AM, Sornay E, Delmas DP, Meunier JP.: Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. Lancet 1996;348:511-514. 78. Hans D, Dargent-Molina P, Schott AM, Sebert JL, Cormier C, Kotzki PO, Delmas PD, Pouilles JM, Breart G, Meunier PJ, for the EPIDOS prospective study group: Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. Lancet 1996;348:511–514. 79. Hans D, Njeh CF, Genant HK, Meunier JP.: Quantitative ultrasound in bone status assessment. Rev Rhum 1998;65:7-9. 80. Hans D, Schott AM, Duboeuf F, Durosier C, Meunier JP.: Does follow-up duration influence the ultrasound and DXA prediction of hip fracture? The EPIDOS prospective study. Bone 2004;35:357-363. 106
81. Hansen M, Overgaard K, Riis B, Christiansen C.: Role of peak bone mass and bone loss in postmenopausal osteoporosis: 12 year study. BMJ 1991;303:961-964 82. Hartl F, Tyndall A, Kraenzlin M, Bachmeier C, Guckel C, Senn U, Hans D, Theiler R.: Discriminatory ability of quantitative ultrasound parameters and bone mineral density in a population-based sample of postmenopausal women with vertebral fractures: result of the Basel Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2002;17:321-330. 83. Heaney RP, Avioli LV, Chesnut CH.: Ultrasound velocity through bone predicts incident vertebral deformity. J Bone Miner Res 1995;10:341-345. 84. Heaney RP, Kanis JA.: The interpretation and utility of ultrasound measurements of bone. Bone 1996;18:491–492. 85. Heinonen A, Oja P, Kannus P, Sievanen H, Haapasalo H, Manttari A, Vuori I.: Bone mineral density in female athletes representing sports with different loading characteristics of the skeleton. Bone 1995;17:197-203. 86. Hernandez JL, Marin F, Gonzalez-Macias J, Diez-Perez A, Vila J, Gimenez S, Galan B, Arenas MS, Suarez F, Gayola L, Guillen G, Sagredo T, Belenguer R, Moron A, Arriaza E, ECOSAP study investigators: Discriminative capacity of calcaneal quantitative ultrasound and of osteoporosis and fracture risk factors in postmenopausal
women
with
osteoporotic
fractures.
Calcif
Tissue
Int
2004;74:357-365. 87. Hodgskinson R, Njeh CF, Currey JD, Langton CM.: The ability of ultrasound velocity to predict the stiffness of cancellous bone in vitro. Bone 1997;21:183190. 88. Hollevoet N, Verdonk R, Goemaere S, Van Maele G.: Tibial ultrasound velocity in women with wrist fracture. J Clin Densitom 2004;7:302-306. 89. Horváth
Cs,
Balogh
Á,
Forgács
I.:
A
MOOT
Osteodensitometria
munkacsoportjának ajánlása a fotonabszorpciós csontvizsgálat leletére. Ca és Csont 2004;7:81-82. 90. Horváth Cs, Balogh Á., Bors K.: Ajánlás az osteoporosis és anyagcserecsontbetegségek diagnosztikájára. Ca és Csont 1999;2:135-143. 91. Horváth Cs, Kollin É, Holló I.: Ajánlás az osteoporosis és anyagcserecsontbetegségek diagnosztikájára (A Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság módszertani ajánlása az Osteoporosis Centrumok részére). Orv Hetil 1996;137:2333-2338. 107
92. Horváth Cs, Lakatos P, Marton I, MOOT vezetősége.: Ajánlás az osteoporosis és más metabolikus csontbetegségek diagnosztikájára 2006-ben. Ca és Csont 2005;7:78-88. 93. Horváth Cs, Novothny Gy, Mészáros Sz, Lakatos P, Szűcs J.: A D-vitamin-hiány szerepe a gondozóintézetben ápolt betegek osteopeniájában. Ca és Csont 1998;1:10-16. 94. Horváth Cs.: Osteodensitometria In: Lakatos P (szerk) A kalcium-háztartás és a csontszövet anyagcsere betegségei, Medicina, Budapest, 1998; 208-226. 95. Horváth Cs.: Osteodenzitometria. Klasszikus és új alkalmazások a metabolikus csontbetegségek kutatásában és klinikumában. MTA Doktori érkezelés. 2000. 96. Horváth, Cs. Az osteodensitometria néhány módszertani és fogalmi problémájáról. LAM 1995;5:996-1000. 97. Hosszú É, Mészáros S, Bors K, Krasznai I, Szűcs J, Horváth Cs.: Imaging ultrasound at the os calcis: precision and diagnostic use of a new method. In: Current Research in osteoporosis and bone mineral measurement V: 1998 (eds: Ring EFJ, Elvin DM, Bhalla AK), The British Institute of Radiology, London, 1998;70-71. 98. Hosszu E, Meszaros S, Ferencz V, Horvath C.: Performance evaluation of the Achilles InSight: Precision, Accuracy, and Comparison to Central DEXA. Journal of Bone and Mineral Research 2003;18(S2):SU117. 99. Huang C, Ross PD, Yates AJ, Walker RE, Imose K, Emi K, Wasnich RD.: Prediction of fracture risk by radiographic absorptiometry and quantitative ultrasound: A prospective study. Calcif Tissue Int 1998;63:380-384. 100. Hui SL, Slemenda CW, Johnston CC.: The contribution of bone loss to postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 1990;1:30-34 101. Huopio J, Kroger H, Honkanen R, Jurvelin J, Alhava E.: Calcaneal ultrasound predicts early postmenopausal fractures as well as axial BMD. A prospective study of 422 women. Osteoporos Int 2004;15:190-195. 102. Iki M, Kajita E, Mitamura S, Nishino H, Yamagami T, Nagahama N.: Precision of quantitative ultrasound measurement of the heel bone and effects of ambient temperature on the parameters. Osteoporosis Int 1999;10:462-467. 103. Jick H, Porter J.: Relationship between smoking and age of natural menopause. Lancet 1977;1:1354-1355.
108
104. Johansen A, Stone M.: The effect of ankle oedema on bone ultrasound assessment at the heel. Osteoporosis Int 1997;7:44-47. 105. Jones PRM, Hardman AE, Hudson A.: Influence of brisk walking on the broadband ultrasonic attenuation of the calcaneus in previously sedentary women aged 30-61 years. Calcif Tissue Int 1991;49:112-115. 106. Jorgensen HL, Hassager C.: Improved reproducibility of broadband ultrasound attenuation of the os calcis by using a specific region of interest. Bone 1997;21:109-112. 107. Kadlecsek Sz, Lakatos P.: A csontanyagcsere sejtszintű szabályozása. Ca és Csont 2001; 4:54-60. 108. Kanis JA and the WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of WHO report. Osteoporosis Int 1994;4:368. 109. Kanis
JA,
McCloskey
EV.:
Epidemiology
of
osteoporosis.
Bone
1992;13;(suppl2)S1-10. 110. Kanis JA.: Osteoporosis. Oxford. Blackwell Sience, 1994 111. Kanis JA.: Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 2002;359:1929-1936. 112. Kanis, Miller PD, Bonnick SL.: Clinical application of bone densitometry. In: Favus MJ (ed): Primer on the metabolic bone disease and disorders of mineral metabolism. Lippincott, Philadelphia, 1999, pp.152-160. 113. Kannus P, Haapasalo H, Sievanen H, Oja P, Vuori I.: The site-specific effects of long-term unilateral activity on bone mineral density and content. Bone 1994;15:279-84. 114. Karlsson MK, Duan Y, Ahlborg H, Obrant Jk, Johnell O, Seeman E.: Age, gender, and fragility fractures are associated with differences in quantitative ultrasound independent of bone mineral density. Bone 2001;28,118-122. 115. Kasperk CH, Walkly GK.: Gonadal and adrenal androgenes are potent regulators of human bone cell metabolism in vitro. J Bone Min Res 1997;12:464-474. 116. Keller TS.: Predicting the compressive mechanical behaviour of bone. J Biomech 1994;27:1159-1168. 117. Khosla S, Melton III JM, Wermers R, Crowson CS, O’Fallon W, Riggs B.: Primary hyperparathyroidism and the risk of fracture: a population-based study. J Bone Miner Res 1999;14:1700-1707. 109
118. Khosla S, Riggs BL, Atkinson EJ, Oberg AL, McDaniel LJ, Holets M, Peterson JM, Melton LJ 3rd..: Effect of sex and age on bone microstructure at the ultradistal radius: Population-based noninvasive in vivo assessment. J Bone Miner Res 2006;21:124-132. 119. Kinsler LE, Frey AR, Coppens AB, Cross E, Dric T.: Fundamentals of acoustics. Wiley, New York, 1992. 120. Kleeman CR, Norris K, Coburn JW.: Is the clinical expression of primary hyperparathyroidism a function of the long-term vitamin D status of the patient? Min Electrolyte Metab 1987;13:305-310. 121. Knapp KM, Blake GM, Fogelman I, Doyle DV, Spector TD.: Multisite quantitative ultrasound: Colles’ fracture discrimination in postmenopausal women. Osteoporosis Int 2002;13:474-479. 122. Knapp KM, Blake GM, Spector TD, Fogelman I.: Can the WHO definition of osteoporosis be applied to multi-site axial transmission quantitative ultrasound? Osteoporos Int 2004;15:367-374. 123. Kotzki PO, Buyck D, Hans D, Thomas E, Bonnel F, Favier F, Meunier PJ, Rossi M.: Influence of fat on ultrasound measurements of the calcaneus. Calcif Tissue Int 1994;54:91-95. 124. Krieg MA, Jacquet AF, Bremgartner M, Cuttelod S, Thiebaud D, Burckhardt P.: Effect of supplementation with vitamin D3 and calcium on quantitative ultrasound of bone in elderly institutionalized women: a longitudinal study. Osteoporosis Int 1999;9:483-488. 125. Kröger H, Jurvelin J, Arnala I, Rask A, Alhava E.: Ultrasound attenuation of the calcaneus in normal subjects with wrist fracture. Acta Orthop Scand 1995;66:4752. 126. Kudlacek S, Schneider B, Peterlik M.: Normative data of bone mineral density in an unselected adult Austrian population. Eur J Clin Invest 2003;33:332-339. 127. Langcope C, Pratt JW, Schneider SH.: Aromatization of androgens by muscle and adipose tissue in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1977;46:146-152. 128. Langhammer A, Norjavaara E, de Verdier MG, Johnsen B, Bjermer L.: Use of inhaled corticosteroids and bone mineral density in a population based study: the Nord-Trondelag Health Study (the HUNT Study). Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13:569-579.
110
129. Langton CM, Ali AV, Riggs CM, Evans GP, Bonfield W.: A contact method for the assessment of ultrasonic velocity and broadband attenuation in cortical and cancellous bone. Clin Phys Physiol Metab 1990;11:243-249. 130. Langton CM, Langton DK.: Comparison of bone mineral density and quantitative ultrasound of the calcaneus: site-matched correlation and discrimination of axial BMD status. Br J Radiol 2000;73:31–35. 131. Langton CM, Langton DK.: Male and female normative data for ultrasound measurement of the calcaneus within the UK adult population. Br J Radiol 1997;70:580–585. 132. Langton CM, Palmer SB, Porter RW.: The measurement of broadband ultrasound attenuation in cancellous bone. Eng Med 1984;13:89-91. 133. Laroche M, Lasne Y, Felez A, Moulinier L, Bon E, Cantagrel A, Leophonte P, Mazieres B.: Osteocalcin and smoking. Rev Rheum Ed Fr 1994;61:433-436. 134. Law MR, Hackshaw AK.: A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of fracture: recognition of a major effect. J Bone Miner Res 1997;315:841-846. 135. Lee EJ, Long KA, Risser WL, Poindexter HB, Gibbons WE, Goldzieher J.: Variations in bone status of contralateral and regional sites in young athletic women. Med Sci Sports Exerc 1995;27:1354-1361. 136. Lee SH, Dargent-Molina P, Breart G.: Risk factors for fractures of the proximal humerus: result from the EPIDOS prospective study. J Bone Miner Res 2002;17:817-825. 137. Legrand E, Chappard D, Pascaretti C, Duquenne M, Rondeau C, Simon Y, Rohmer V, Basle MF, Audran M.: Bone mineral density and vertebral fractures in men. Osteoporosis Int 1999;10:265-270. 138. Legrand E, Chappard D, Pascaretti C, Duquenne M, Krebs S, Rohmer V, Basle MF, Audran M.: Trabecular bone microarchitecture, bone mineral density, and vertebral fractures in male osteoporosis. J Bone Miner Res 2000;15:13-19. 139. Lesclous P, Guez D, Saffar JL.: Short-term prevention of osteoclastic resorption and osteopenia in ovariectomized rats treated with the H2 receptor antagonist cimetidine. Bone 2002;30:131-136. 140. Lilley J, Walters BG, Heath DA, Drolc Z.: Comparison and investigation of bone mineral density in opposing femora by dual-energy X-ray absorptiometry. Osteoporosis Int 1992;2:274-278. 111
141. Liu XD, Zhu YK, Umino T, Wang H.: Cigarette smoke inhibits osteogenic differentiation and proliferation of human osteoprogenitor cells in monolayer and three-dimensional collagen gel culture. Lab Clin Med 2001;137:208-219. 142. Machado ABC, Ingle BM, Eastell R.: monitoring alendronate therapy with QUS and dual energy X-ray absorptiometry (DXA). J Bone Miner Res 1999;14:U377. 143. Magkos F, Manios Y, Babaroutsi E, Sidossis LS.: Contralateral differences in quantitative ultrasound of the heel: the importance of side in clinical practice. Osteoporosis Int online published , 2005;16(8):879-86. 144. Manalogas SC, Jilka RL.: Mechanism of disease. Bone marrow, cytokines and bone remodeling: emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Eng J Med 1995;332:305-311. 145. Mann T, Oviatt SK, Wilson D.: Vertebral deformity in men. J Miner Res 1992;7:1259-1265. 146. Martin R.: Aging and strength of bone as a structural material. Calcif Tissue Int. 1993,53(S1),S34-40. 147. Martin RB.: Determinants of mechanical properties of bones. J Biomech 1991;24(suppl1):79-88. 148. Mauloni M, Rovati LC, Cadossi R, de Terlizzi F, Ventura V, de Aloysio D.: Monitoring bone effect of transdermal hormone replacement therapy by ultrasound investigation at the phalanx. A 4-year follow up study. Menopause 2000;7:402-412. 149. Mautalen C, Vega E, Gonzales D, Tros D, Nord H.: Ultrasound and dual X-ray absorptiometry in women with hip fracture. Calcif Tissue Int 1995;57:165-168. 150. Mazess RB, Nord R, Hanson JA, Barden HS.: Bilateral measurement of femoral bone mineral density. J Clin Densitom 2000;3:133-140. 151. McClanahan BS, Harmon-Clayton K, Ward KD, Klesges RC, Vukadinovich CM, Cantler ED.: Side-to-side comparisons of bone mineral density in upper and lower limbs of collegiate athletes. J Strength Cond Res. 2002;16:586-590. 152. Meek MD, Finch GL.: Diluted mainstream cigarette smoke condensate active estrogen receptor and aryl hydrocarbon receptor-mediated gene transcription. Environ Res 1999;80:9-17. 153. Mele R, Masci G, Ventura V, de Aloysio D, Bicocchi M, Cadossi R.: Three-years longitudinal study with quantitative ultrasound at the hand phalanx in a female population. Osteoporosis Int 1997;7:550-557. 112
154. Melton LJ III: How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992;7:1005-1010. 155. Melton LJ III: How many women have osteoporosis now? J Bone Miner Res 1995;10:175-177 156. Mészáros Sz, Ferencz V, Deli M, Bors K, Horváth Cs.: A dohányzás hatása csont ásványianyag tartalmára. Ca és Csont 2005;7:141-145. 157. Minne HW, Leidig C, Wuster C.: A newly developed spine deformity index (SD) to quantitative vertebral crush fractures in patients with osteoporosis. Bone Miner 1988;5:59-67. 158. Montagnani A, Gonelli S, Ceppolaro C, Mangeri M, Monaco R, Gennari L, Gennari C.: Quantitative ultrasound in the assessment of skeletal status in uremic patients. J Clin Densitom 1999;2:389-395. 159. Mori S, Harroff R, Ambrosius W.: Trabecular bone volume and microdamage accumulation in the femoral heads of women with and without femoral neck fractures. Bone 1997;21:521-526. 160. Moris M, Peretz A, Tjeka R, Negaban N, Wouters M, Bergmann P.: Quantitative ultrasound bone measurements: normal values and comparison with bone mineral density by dual X-ray absorptiometry. Calcif Tissue Int 1995;57:6-10. 161. Moro M, Hecker AT, Bouxsein ML, Myers EB.: Failure load of thoracic vertebrae correlates with lumbar bone mineral density measure by DXA. Calcif Tissue Int 1995;56:206-209. 162. Mucsi I, Gavril H.: Adynamiás csontbetegség: a renalis osteodystrophia egyre gyakoribb formája. Ca és Csont 1999;2:5-13. 163. Mullender M, van Rietbergen B, Rüegsegger P, Huiskes R.: Effect of mechanical set point of bone cells on mechanical control of trabecular bone architecture. Bone 1998;22:125-131. 164. Myers E, Sebeny EA, Hecker AT, Corcoran TA, Hipp JA, Greenspan SL, Hayes WC.: Correlation between photon absorption properites and failure load of distal radius in vitro. Calcif Tissue Int 1991;49:292-297. 165. Nakamura M, Kuroda H, Narita K, Endo Y.: Parathyroid hormone induces a rapid increase in the number of active osteoclasts by releasing histamine from mast cells. Life Sci 1996;58:1861-1868. 166. National Institute of Healths. Consensus development panel 2000. Osteoporosis, prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785-795. 113
167. National Institutes of Health: Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. NIH Consensus Statement 2000;17,1-45. 168. Nguyen TV, Center JR, Eisman JA.: Bone mineral density-independent association of quantitative ultrasound measurements and fracture risk in women. Osteoporosis Int 2004;15:942-947. 169. Nicholson PHF, Bouxsein ML.: Effect of temperature on ultrasound propertiess of the calcaneus in situ. Osteoporosis Int 2002;13:888-892. 170. Nicholson PHF, Haddaway MJ, Davie MW.: The dependence of ultrasonic properties on orientation in human vertebral bone. Phys Med Biol 1994;39:10131024. 171. Nicholson PHF.: The dependence of ultrasonic properties on oedema et the heel. Osteoporosis Int 1997, 7:44-47. 172. Njeh CF, Fuerst T, Diessel E, Genant HK.: Is quantitative ultrasound depend on bone structure? Reflection. Osteoporosis Int 2001;12:1-15. 173. Njeh CF, Hans D, Fuerst T, Diessel E, Gluer CC, Genant HK (eds): Quantitative ultrasound assessment os osteoporosis and bone status. 1999, 1st edn. Martin Dunitz, London 174. Oral A, Yaliman A, Sindel D.: Differences between the right and the left foot in calcaneal quantitative ultrasound measurements. Eur Radiol. 2004;14:1427-31. 175. Orgee JM, Foster H, McCloskey EV, Khan S, Coombers G, Kanis JA.: A precise method for the assessment of tibial ultrasound velocity. Osteoporosis Int 1996;6:17. 176. Ortego-Centeno N, Muñoz-Torres M, Jódar E, Hernandez-Quero J, Jurado-Duce A, de la Higuera Torres-Puchol J.: Effect of tobacco consumption on bone mineral density in healthy young males. Calcif Tissue Int 1997;60:496-500. 177. Oxlund H, Mosekilde L, Ortof G.: Reduced concentration of collagen reducible cross-links in human trabecular bone with respect to age and osteoporosis. Bone 1996;19:479-484. 178. Paakkunainen U, Raittinen P, Viikari J, Seppanen R, Simmell O.: The impact of low-saturated fat, low cholesterol diet on bone properties measured using calcaneal ultrasound in prepubertal children. Calcif Tissue Int 2002;71:219-226. 179. Parfitt M, Drezner MK, Glorieux FH.: Bone histomorphometry standardization of nomenclature, symbols and units. J Bone Miner Res 1987;2:595-610.
114
180. Patel R, Blake GM, Jefferies A, Sautereau-Chandley PM, Fogelman I.: A comparison of a peripheral DXA system with conventional densitometry of the spine and femur. Journal of Clinical Densitometry 1998;1:235-244. 181. Patel S, Kwan J, McGee G, Thomas G, Johnson D.: Calcaneal bone ultrasonometry in patients with renal failure treated with dialysis. Clin Nephrol 1999;51:387-388. 182. Petley GW, Taylor PA, Murrills AJ, Dennison E, Cooper C.: An investigation of the diagnostic value of bilateral femoral neck bone mineral density measurements. Osteoporosis Int 2000;11:675-679. 183. Pinheiro MM, Castro CH, Frisoli A, Szejfeld VL.: Discriminatory ability of quantitative
ultrasound
measurements
is
similar
to
dual-energy
X-ray
absorptiometry in a Brazilian women population with osteoporotic fracture. Calcif Tissue Int 2003;73:555–564. 184. Pluijm SMF, Graafmans WC, Bouter LM.: Ultrasound measurements for the prediction of osteoporotic fractures in elderly people. Osteoporosis Int 1999;9:550-556. 185. Poór Gy, Kiss Cs, Szilágyi M, Mituszova M, O'Neill TW, Felsenberg D, Silman AJ.: A csigolyadeformitás prevalenciája hazánkban az Európai Vertebral Osteoporosis Study. Orv Hetil 1997;138:2647-2652. 186. Porter R, Miller C, Grainger D, Palmer SB.: Prediction of hip fracture in elderly women: A prospective study. BMJ 1990;301:638-641. 187. Reeve J, Lunt M, Felsenberg D, Silman AJ, Scheidt-Nave C, Poor G, Gennari C, Weber K, Lorenc R, Masaryk P, Cannata JB, Dequeker J, Reid DM, Pols HA, Benevolenskaya LI, Stepan JJ, Miazgowski T, Bhalla A, Bruges Armas J, Eastell R, Lopes-Vaz A, Lyritis G, Jajic I, Woolf AD, Banzer D, Reisinger W, Todd CJ, Felsch B, Havelka S, Hoszowski K, Janott J, Johnell O, Raspe HH, Yershova OB, Kanis JA, Armbrecht G, Finn JD, Gowin W, O'Neill TW.: Determinant of size of incident vertebral deformities in European men and women in the sixth to ninth decades of age: the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). J Bone Miner Res 2003;18:1664-1673. 188. Rho JY, Ashman RB, Turner CH.: Young's modulus of trabecular and cortical bone
material:
ultrasonic
and
microtensile
1993;26:111-119.
115
measurements.
J
Biomech
189. Rice JC, Cowin SC, Bowmann JA.: On the dependence of elasticity and strength of cancellous bone on apparent density. J Biomech 1988;21:155-68. 190. Rico H, Aguado F, Revilla M, Villa LF, Martin J.: Ultrasound bone velocity and metacarpal radiogrammetry in hemodialyzed patients. Miner Electrolyte Metabol 1994;20:103-106. 191. Riggs BL, Melton LJ III, O’Fallon WM.: Drug therapy for vertebral fractures in osteoporosis: Evidence that decreases in bone turnover and increases in bone mass both determine antifracture efficacy. Bone 1996;18:197-201. 192. Roodman GD, Ibbotson KJ, MacDonald BR, Kuehl TJ, Mundy GR.: 1,25dihydroxyvitamin D3 causes formation of multinucleated cells with several osteoclast characteristics in cultures of primate marrow. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:8213-8217. 193. Rosenthall L, Caminis J, Tenenhouse A.: Correlation of ultrasound velocity in the tibial cortex, calcaneal ultrasonography, and bone mineral densitometry of the spine and femur. Calcif Tissue Int 1996;58:415-418. 194. Ross P, Huang C, Davis J, Imose K, Yates J, Vogel J, Wasnich R.: Predicting vertebral deformity using bone densitometry at various skeletal site and calcaneus ultrasound. Bone 1995;16:325-332. 195. Ross PD, Wasnich RD, Vogel JM.: Detection of prefracture spinal osteoporosis using bone mineral absorptiometry. J Bone Miner Res 1988;3:1-11. 196. Rothenberg RJ, Boyd JL, Holcomb JP.: Quantitative ultrasound of the calcaneus as a screening tool to detect osteoporosis: different reference ranges for caucasian women, african american women, and caucasian men. Journal of Clinical Densitometry 2004;7:101-110. 197. Sadat-Ali M, Al-Habdan IM, Al-Mulhim FA, El-Hassan AY.: Bone mineral density among postmenopausal Saudi women. Saudi Med J 2004;25:1623-1625. 198. Sahota O, San P, Cawte SA, Pearson D, Hosking DJ.: A comparison of the longitudinal changes in quantitative ultrasound with dual-energy X-ray absorptiometry: the four-year effects of hormone replacement therapy. Osteoporosis Int 2000;11:52-58. 199. Schott AM, Weill-Engerer S, Hans D, Duboeuf F, Delmas PD, Meunier PJ.: ultrasound discriminates patients with hip fracture equally well as dual energy Xray absorptiometry and independent of bone mineral density. J Bone Miner Res 1995;10:243-249. 116
200. Seeman E.: Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002;359:841-850. 201. Seeman E.: The structural basis of bone fragility in men. Bone 1999; 25: 143-147. 202. Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, Segre G.: The spectrum of bone disease in end-stage renal failure – An evolving disorder. Kidney Int 1993;43:436-442. 203. Siris ES, Miller PD, Barrett-Connor E, Faulkner KG, Wehren LE, Abbott TA, Berger ML, Santora AC, Sherwood LM.: Identification and fractures outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women: Result from the National Osteoporosis Risk Assessment. JAMA 2001;286:2815-2822. 204. Sirola J, Kröger H, Hinkanen R, Honkanen R, Sandini L, Tuppurainen M, Jurvelin JS, Saarikoski S.: Smoking may impair the bone protective effects of nutritional calcium: a population-based approach. J Bone Miner Res 2003;18:1036-1042. 205. Slatopolsky E, Finch J, Clay P.: A novel mechanism for skeletal resistance in uraemia. Kidney Int 2000;58:753-761. 206. Smeets AJ, Kuiper JW, Slis HW.: A comparison of site-matched ultrasound, QDR and DXA measurements in the os calcis in vitro: a pilot study. Osteoporosis Int 1995;5:303. 207. Sosa M, Hernández D, Estévez S, Rodriguez M, Liminana JM, Saavedra P, Lainez P, Diaz P, Betancor P.: The range of bone mineral density in healthy Canarian women by dual x-ray absorptiometry radiography and quantitative computer tomography. Journal of Clinical Densitometry 1998;1: 385-393. 208. Sosa M, Saavedra P, Munoz-Torres M, Alegre J, Gomez C, Gonzalez-Macias J, Guana.: Quantitative ultrasound calcaneus measurements: normative data and precision in the spanish population. Osteoporos Int 2002, 13:487-492. 209. Stegman MR, Heaney RP, Recker RR, Leist J.: Velocity of ultrasound and its association with facture history in rural population. Am J Epidemiol 1994;139:1027-1034. 210. Stegman MR, Heaney RP, Travers-Gustavson DT.: Cortical ultrasound velocity as an indicator of bone status. Osteoporosis Int 1995;5:349-353. 211. Stewart A, Reid DM, Porter RW.: Broadband ultrasound and dual energy X-ray absorptiometry in patients with hip fractures: which technique discriminates fracture risk? Calcif Tissue Int 1994;54:466-469.
117
212. Stewart A, Tolgerson DJ, Reid DM.: Prediction of fractures in perimenopausal women: A comparison of dual energy x-ray absorptiometry and broadband ultrasonic attenuation. Ann rheum Dis 1996;55:140-142. 213. Syversen U, Nordsletten L, Falch JA, Madsen JE, Nilsen OG, Waldum HL.: Effects of lifelong nicotine inhalation on bone mass and mechanical properties in female rat femurs. Calcif Tissue Int 1999;65:246-249. 214. Szathmari M, Szucs J, Feher T, Hollo I.: Dehydroepiandrosterone sulphate and bone mineral density. Osteoporosis Int. 1994;4:84-88. 215. Tan U.: Relationships between hand skill and excitability of motoneurons innervations the postural soleus in human subjects. International Journal of Neuroscience 1985;26:289-300. 216. Tangsinmankong N, Bahna SL, Good RA.: Osteoporosis for the allergist. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;82:5-12. 217. Tavakoli MB, Evans JA.: Dependence of the velocity and attenuation of ultrasound in bone on the mineral content. Phys Med Biol 1991;36:1529-1537. 218. Thoo FL, Chng SM, Lam KS, Lee J, Tan MC, Khoo TK.: To establish the normal bone mineral density reference database for the Singapore male. Ann Acad Med Singapore 2002;31:21-25. 219. Tóth E, Horváth Cs.: Férfiak csigolyakompresszióval járó osteoporosisa. Ca és Csont 1998;1:56-61. 220. Toth E, Meszaros Sz, Hossze E, McClovskey E, Horvath C.: Heel ultrasound discriminates osteoporotic males with and without vertebral fractures. J Bone Miner Res 2001;16 (S1): S552. 221. Travers-Gustavson DT, Stegman MR, Heaney RP.: Ultrasound, densitometry, and extraskeletal appendicular fracture risk factors: a cross-sectional report on the Sounders County bone quality study. Calcif Tissue Int 1995;57:267-271. 222. Turner CH, Burr DB.: Basic biomechanical measurements of bone: a tutorial. Bone 1993;14,595-560. 223. Turner CH, Peacock M, Timmerman L, Neal JM, Johnson CC.: Calcaneal ultrasonic measurements discriminate hip fracture independent of bone mass. Osteoporosis Int 1995;5:130-135. 224. Tyan ML.: Effect of promethazine on lumbar vertebral bone mass in postmenopausal women. J Intern Med 1993;234:143-148.
118
225. van Daele PL, Burger H, Algra D, Hofman A, Grobbee DE, Birkenhager JC, Pols HA.: Age-associated changes in ultrasound measurements of the calcaneus in men and women: the Rotterdam study. J Bone Miner Res 1994;9:1751-1757. 226. van Lenthe GH., van den Bergh JP, Hermus AR, Huiskes R.: The prospects of estimating trabecular bone tissue properties from the combination of ultrasound, dual-energy X-ray absorptiometry, microcomputed tomography, and microfinite element analysis. J. Bone Miner Res 2001;16,550-555. 227. Ventura V, Mauloni M, Mura M, Paltrinieri F, de Aloysio D.: Ultrasound velocity changes at the proximal phalanges of the hand in pre-, peri-, and postmenopausal women. Osteoporosis Int 1996;6:368-375. 228. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L.: Fracture risk associated with systemic and topical corticosteroids. J Intern Med 2005;257:374-384. 229. Vestergarard
P,
Mosekilde
L.:
Fractures
in
patients
with
primary
hyperparathyroidism: nationwide follow-up study of 1201 patients. World J Surg 2003;27:343-349. 230. Walters J, Koo WW, Bush A, Hammami M.: Effect of hand dominance on bone mass measurement in sedentary individuals. J Clin Densitom 1998;1:359-367. 231. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Oberg AL, Grant CS, Melton LJ III.: Incidence of primary hyperparathyreodism in Rochester, Minnesota, 1993-2001: An update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res 2006;21:171-178. 232. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, Hodgson SF, O’Fallon WM, Melton LJ III.: The rise and fall of primary hyperparathyreodism: A population-based study in Rochester, Minnesota, 1965-1992. Ann Intern Med 1997;126:433-440. 233. Whitehouse RW.: Methods for measuring bone mass. Curr Imaging 1991; 3:213220. 234. World Health Organization Study Group Report 1994 Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report Series No. 843. WHO, Geneva, Switzerland. 235. Wu C, Glüer CC, Fuerst T, Wu CY, Lu Y, Genant HK.: Ultrasound characterization of bone demineralization. J Bone Miner Res 1995;10(S1):374. 236. Wu XP, Liao EY, Zhang H, Shan PF, Cao XZ, Lui SP.: Establishment of BMD reference plots and determination of peak BMD at multiple skeletal regions in
119
mainland Chinese women and the diagnosis of osteoporosis. Osteoporosis Int 2004;15:71-79. 237. Wüster C, Albanese C, de Aloysio D, Duboeuf F, Gambacciani M, Gonnelli S, Gluer CC, Hans D, Joly J, Reginster JY, De Terlizzi F, Cadossi R.: Phalangeal osteosonogrammetry study (PhOS): age related changes, diagnostic sensitivity and discrimination power. J Bone Miner Res 2000;15:1603-1614. 238. Yang RS, Chieng PU, Tsai KS, Lu KT.: Symmetry of bone mineral density in the hips is not affected by age. Nucl Med Commun. 1996;17:711-716. 239. Yang RS, Tsai KS, Liu TK, Chieng PU, Dorey FJ.: Risk of underestimation of the bone mineral density of proximal femur. Bone 1997;20:295-300. 240. Yano R, Hayakawa D, Emura S, Chen H, Ozawa Y, Shoumura S.: Effect of cigarette smoke exposure on ultrastructure of the golden hamster parathyroid gland. Histopathol 2002;17:375-381. 241. Zséli J, Szűcs J, Csillag J, Lehoczky D, Holló I.: Mastocytosis osteoporosissal, csökkent calcitonin-reservvel. Magyar Belorv Arch 1984;37:251-254.
120
VIII. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE Értekezés témájához kapcsolódó saját közlemények 1.
Mészáros Sz, Berkő P, Genti Gy, Hosszú É, Keszthelyi B, Krasznai I, Teremi F, Vargha P, Horváth Cs.: Az alkarcsontok DEXA-módszerrel mért ásványi csontsűrűsége egészséges magyar nőkben és férfiakban – I: pDEXA normálértékek és metodikai jellemzők. Ca és Csont 2000;3:76-84.
2.
Toth E, Csupor E, Meszaros S, Ferencz V, Nemeth L, McCloskey EV, Horvath C.: The effect of intranasal salmon calcitonin therapy on bone mineral density in idiopathic male osteoporosis without vertebral fractures-An open label study. Bone 2005;36:47-51.
3. Csupor E, Toth E, Meszaros S, Ferencz V, Szucs J, Lakatos P, Horanyi J, Perner F, Horvath C.: Is there any connection between the presence of kidney stones in primary hyperparathyroidism and the location of an underlying adenoma? Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113(5):257-61. 4. Mészáros Sz, Ferencz V, Deli M, Bors K, Horváth Cs.: A dohányzás hatása a csont ásványianyag-tartalmára. Ca és Csont 2005;8:47-51. 5. Ferencz V, Meszaros S, Csupor E, Toth E, Bors K, Falus A, Horvath C.: Increased bone fracture prevalence in postmenopausal women suffering from pollen-allergy. Osteoporos Int. 2006;17:484-491. 6. Mészáros Sz, Ferencz V, Deli M, Csupor E, Tóth E, Horváth Cs.: A dohányzás hatása a nők csontjának minőségi jellemzőire. Orvosi Hetilap 2006;147:495-499. 7. Mészáros Sz, Horváth Cs.: A quantitatív ultrahang a gyakorlatban (összefoglaló közlemény). 2006; LAM közlésre benyújtva 8. Mészáros Sz, Ferencz V, Csupor E, Tóth E, Horváth Cs.: Öt, hazánkban alkalmazott quantitativ csontultrahang készülék megbízhatósági adatai. Ca és Csont 2006, közlésre benyújtva 9. Mészáros Sz, Tóth E, Ferencz V, Csupor E, Hosszú E, Horváth Cs.: Calcaneus quantitative ultrasound measurements predicts vertebral fractures in idiopathic male osteoporosis. Joint Bone Spine 2006; közlésre elfogadva 10. Mészáros Sz, Berkő P, Genti Gy, Hosszú E, Keszthelyi B, Krasznai I, Teremi F, Vargha P, Horváth Cs.: Comparative evaluation of local and international reference databases in forearm densitometry: Different impact for diagnostic decisions. Journal of Clinical Densitometry 2006; közlésre elfogadva
121
11. Mészáros Sz, Ferencz V, Csupor E, Mester A, Hosszú E, Tóth E, Horváth Cs.: Comparison of the femoral neck bone density, quantitative ultrasound and bone density of the heel between dominant and non-dominant side. European Journal of Radiology 2006; közlésre elfogadva Értekezés témájához közvetlenül kapcsolódó idézető előadáskivonatok 12. Horváth Cs, Hosszú É, Krasznai I, Szűcs J, Mészáros Sz.: Discriminative force of different methods for bone mineral assessment: comparison of heel and phalanx ultrasound to DEXA. Osteoporosis Int 1998;8 (suppl3):48. 13. Hosszú É, Mészáros Sz, Bors K, Krasznai I, Szűcs J, Horváth Cs.: Imaging ultrasound at the os calcis: precision and diagnostic use of a new method. In: Current Research in osteoporosis and bone mineral measurement V: 1998 (eds: Ring EFJ, Elvin DM, Bhalla AK), The British Institute of Radiology, London, 1998;70-71. 14. Hosszú É, Horváth Cs, Mészáros Sz, Zséli J, Holló I.: Decreased BUA but not SOS in Streak Gonad Syndrome. J Clinical Densitomety 1998;1:99-100. 15. Horváth Cs, Mészáros Sz, Bors K, Hosszú É, Krasznai I, Szűcs J, Vargha P.: Imaging quantitative ultrasound differs in patients with osteoporosis from normals. J Clinical Densitometry 1998;1:99. 16. Horváth Cs, Hosszú É, Mészáros Sz, Krasznai I, Szűcs J.: Az ásványi csonttömegmérés különféle módszereinek diagnosztikus alkalmazhatósága: csontultrahang és denzitometria összehasonlító értékelése. Magyar Belorv Arch 1998;51:239. 17. Csupor E, Szűcs J, Mészáros Sz, Horváth Cs.: Primer hyperparathyreosis klinikai formáinak összefüggése a csonttömeggel és a csont törékenységével. Ca és Csont 2000;3(suppl1):S10. 18. Mészáros Sz, Szédelyi N, Deák Gy, Mucsi I, Hosszú É, Szűcs J, Horváth Cs.: A phalanx ultrahangos vizsgálata krónikusan hemodializált vesebetegeken. Ca és Csont 2000;3(suppl1):S12. 19. Horváth Cs, Mészáros Sz, Ferencz V, Tóth E, Csupor E, Bors K, Hosszú É, Holló I. A sarokcsonton mért ultrahangsebesség denzitástól független változása az életkorral. Ca és Csont 2000;3(suppl1):S13. 20. Mészáros Sz, Horváth Cs.: Az Achilles Express sarokcsont-ultrahangvizsgáló teljesítőképessége és viszonya a fotonabszorpciós denzitometriához. Ca és Csont 2000;3(suppl1):S19. 122
21. Csupor E, Soos P, Basch L, Vargha P, Mészáros Sz, Horváth Cs.: BUA and SOS value of the calcaneus in elderly women depends on mechanical load of the sole. Osteoporosis Int 2000;11 (suppl2):S117-118. 22. Horváth Cs, Mészáros Sz, Hosszú É, Szűcs J, Szédelyi N, Deak Gy, Mucsi I.: Quantitative ultrasound of phalanges in patients with end-stage renal failure treated with hemodialysis. Osteoporosis Int 2000;11(suppl2):S123. 23. Hosszú É, Ferencz V, Mészáros Sz, Csupor E, Tóth E, Bors K, McCloskey E V, Horváth Cs.: Age-related decrease in bone ultrasonometry in density-adjusted women. Osteoporosis Int 2000;11(suppl2):S124. 24. Mészáros Sz, Tóth E, Ferenc J, Horváth Cs.: Vertebralis deformitással rendelkező férfiak csontminőségének vizsgálata. Magyar Belorv Arch 2000;53(suppl1):122. 25. Mészáros Sz, Tóth E, Csupor E, Ferenc J, Horváth Cs.: A csontminőség vizsgálata csigolyadeformitással rendelkező férfiaknál. Ca és Csont 2001;4(suppl1):S22. 26. Mészáros Sz, Tóth E, Csupor E, Terlizzi F, McClovskey E, Horvath Cs.: Multicenter study of the evaluation of phalangeal quantitative ultrasound technique in Hungary. ESSR Előadáskivonatok 2001;54. 27. Genti Gy, Mészáros Sz, Licker-Flóris E, Urbanek K, Gyarmati J, Horváth Cs.: Evaluation of short-term precision using a new type of DXA device (Osteocore) in Hungary. ESSR Előadáskivonatok 2001;55. 28. Tóth E, Mészáros Sz, Hosszú E, McClovskey E, Horváth Cs.: Heel ultrasound discriminates osteoporotic males with and without vertebral fractures. J Bone Miner Res 2001;16 (suppl1):S552. 29. Mészáros Sz, Ferencz V, Bors K, Csupor E, Tóth E, Horváth Cs.: A kvantitatív ultrahangos paraméterek és a csontdenzitás kapcsolata a csonttöréssel. Ca és Csont 2002;5 (suppl1):S24. 30. Csupor E, Szűcs J, Mészáros Sz, Lakatos P, Ferencz V, Tóth E, Horváth Cs.: A csont
ásványianyag-tartalmának,
szerkezetének
vizsgálata
primer
hyperparathyreosisban. Ca és Csont 2002;5(suppl1):S33. 31. Ferencz V, Mészáros Sz, Tóth E, Csupor E, Terlizzi F, McClovskey E, Horvath Cs.: Multicenter study of the evaluation of phalangeal quantitative ultrasound technique in Hungary. Calcif Tissue Int 2002;(70):278. 32. Csupor E, Szűcs J, Tóth E, Mészáros Sz, Ferencz V, Lakatos P, McCloskey E V, Horváth Cs.: Bone mass or bone quality is the major determinant of fracture in primary hyperparathyroidism. Calcif Tissue Int 2002;(70):272. 123
33. Mészáros Sz, Ferencz V, Horváth Cs.: A sarokcsont-ultrahangvizsgálat megbízhatósági hibája gélkontaktus nélküli (alkoholos) üzemmódban. Ca és Csont 2003;6 (suppl1):S53. 34. E Hosszu, S Meszaros, V Ferencz, C Horvath: Performance evaluation of the Achilles InSight: Precision, Accuracy, and Comparison to Central DEXA. Journal of Bone and Mineral Research 2003;18(suppl2):SU117. 35. Mészáros Sz, Deli M, Horváth Cs.: Kvantitatív ultrahang-és denzitometriás vizsgálatok 507 betegen. Ca és Csont 2004;7(suppl1):S17. 36. Ferencz V, Mészáros Sz, Falus A, Horváth Cs.: Légúti allergiás betegek csonttömegének vizsgálata. Ca és Csont 2004;7 (suppl1):S12. 37. Mészáros Sz, Ferencz V, Horváth Cs.: Alkalmas-e a kvantitatív ultrahangos csontvizsgálat a metabolikus osteopatiák felismerésére. Magyar Belorvosi Archívum 2004;57(suppl. 2):96. 38. Meszaros S, Verboven C, Ferencz V, Hosszu E, Csupor E, Toth E, Horvath C.: quantitative ultrasound of the heel: screening or diagnostic tool for osteoporosis. Osteoporosis Int 2005;16(suppl3): S92. 39. Mészáros Sz, Csupor E, Ferencz V, Tóth E, Hosszú E, Horváth Cs.: Melyik oldalt mérjük? A jobb ás a bal femur, valamint a sarokcsont densitásának és quantitativ ultrahangos paramétereinek összehasonlítása. Ca és Csont 2005;8(suppl1):S21. Értekezés témájához nem közvetlenül kapcsolódó saját közlemények 40. Horváth Cs, Novothny Gy, Mészáros Sz, Lakatos P, Szűcs J.: A D-vitamin-hiány szerepe a gondozóintézetben ápolt betegek osteopeniájában. Ca és Csont 1998;1:S10-17. 41. Horváth Cs, Lakatos P, Vargha P, Bereczky J, Kudlák K, Seregély K, Szalóczy P, Halász F, Varga L, Mészáros Sz.: Alkar-denzitometriás vizsgálatok 60 123 betegen. Ca és Csont 1998;1:20-28. 42. Horváth Cs, Krasznai I, Lakatos P, Szűcs J, Mészáros Sz, Bors K, Hosszú É.: Az alkaron végzett csontsűrűségmérés módszereinek összehasonlító vizsgálata. Magyar Belorv Arch 1999;52:163-168. 43. Mátrai Z, Sas G, Erdélyi J, Mészáros Sz, Naszlady A, Szűcs J, Horváth Cs.: Osteoporosis tartós acenocumarol kezelés során. Ca és Csont 1999;2:14-21.
124
44. D Hegedus, V Ferencz, PL Lakatos, S Meszaros, P Lakatos, C Horvath, F Szalay: Decreased bone density, elevated serum osteoprotegerin, and β-Cross-Laps in Wilson Disease. Journal of Bone and Mineral Research 2002;11:1961-1967. 45. J Gaál, V Ferencz, S Mészáros, C Horváth. Bone biomechanical competence in rat model of experimental osteoporosis. Research News 2003;1:2-5. 46. Mészáros Sz, Győri G, Horváth Cs, Magdics M, Lakatos P, Horváth Cs.: Hypophosphatasia ─ Esetismertetés. Ca és Csont 2003;6:18-21. 47. Csupor E, Tóth E, Mészáros Sz, Ferencz V, Szűcs J, Lakatos P, Horányi J, Perner F, Horváth Cs.: Befolyásolja-e a mellékpajzsmirigy-adenoma elhelyezkedése a primer hyperparathyrosis veseköves vagy nem veseköves klinikai formáinak megjelenését. Ca és Csont 2003;6:13-17. 48. Tóth E, Németh L, Mészáros Sz, Horváth Cs.: Klinikai jellegzetességek férfi osteoporosisban. Magyar Reumatológia, 2003;44:133-146. 49. Csupor E, Tóth E, Mészáros Sz, Ferencz V, Szűcs J, Lakatos P, Horányi J, Perner F,
Horváth
Cs.:
hyperparathyreosis
Befolyásolja-e veseköves
a
vagy
mellékpajzsmirigy-adenoma
a
nem
formáinak
veseköves
klinikai
primer
megjelenését? Ca és Csont 2003;6:13-17. 50. Csupor E, Szűcs J, Mészáros Sz, Lakatos P, Tóth E, Horváth Cs.: A csont ásványianyag tartalom vizsgálata primaer hyperparathyreosis renalis formájában. LAM 2003;13:134-138. 51. Tóth E, Csupor E, Mészáros Sz, Ferencz V, Németh L, Varga P, Horváth Cs.: A kalcitonin orrspray csonttömegre kifejtett hatásának vizsgálata az idiopathiás férfi osteoporosis csigolyadeformitással nem járó formájában. Ca és Csont 2003;6:44-50. 52. Ferencz V, Bors K, Mészáros Sz, Bereczki J, Csupor E, Gujás M, Horváth K, Korányi A, Lakatos P, Magdics M, Rápolthy I, Szekeres L, Torma O, Tóth E, Valkai T, Horváth C.: A rövidtávú kalcium- és D-vitaminpótlás hatása a posztmenopauzában lévő osteopeniás vagy osteoporosisos nőkre, a D-vitaminellátottság függvényében Ca és Csont 2003;6:148-156. 53. Ferencz V, Horváth Cs, Folhoffer A, Kári B, Gaal J, Mészáros Sz, Wolf Zs, Mester A, Hegedűs D, Horváth A, Szalay F.:A csontfejlődés zavara kísérletes májcirrhosisban, növekedésben lévő patkányokban. Ca és Csont 2005;8:52-58. 54. Ferencz V, Horvath C, Kari B, Gaal J, Meszaros S, Wolf Z, Hegedus D, Horvath A, Folhoffer A, Szalay F.: Bone disorders in experimentally induced liver disease in growing rats. World J Gastroenterol. 2005;11(45):7169-73. 125
Értekezés témájához közvetlenül nem kapcsolódó idézető előadáskivonatok 55. Mátrai Z, Horváth Cs, Sas G, Erdélyi J, Mészáros Sz, Naszlady A, Szűcs J: Osteoporosis tartósan Syncumarral kezelt betegekben. Magyar Osteoporosis és Osteoarthologiai Társaság Kongresszusa, Előadáskivonatok 1996;17:E12. 56. Horváth Cs, Krasznai I, Hosszú É, Mészáros Sz: A DTX-200 alkardenzitométer mérési paramétereinek vizsgálata. Magyar Osteoporosis és Osteoarthologiai Társaság Kongresszusa, Előadáskivonatok 1997;23. 57. Mészáros Sz, Kormányos E, Cseke Zs.: Osteoporosis laboratóriumi és osteodensitometriai diagnosztikája válogatott beteganyagon. Klin. Kisérl. Lab. Med. 1997;24:131 58. Mészáros Sz, Kormányos E, Lakatos P, Novothny Gy, Horváth Cs. Plasma 25OHD3 level is responsible for low forearm density and low phalanx SOS in women living in old people’s home. Clinical and Experimental Laboratory Medicine 1998;25:141. 59. Mátrai Z, Horváth Cs, Sas G, Erdélyi J, Mészáros Sz, Naszlady A, Szűcs J: Osteoporosis
in
patients
under
long-term
anticoagulant
therapy
with
acenocumarol. Br J Haematology 1998;102:266. 60. Hagymási K, Mészáros Sz, Bárkovits S, Kormányos E, Zajkás G, Fehér J, Blázovics A.: Trends of nutritional habits in a special group of health-worker in Budapest, Hungary. J Prevention in Clin Med 1998;1(suppl1) 61. Mészáros Sz, Novonthny Gy, Hosszú É, Lakatos P, Szűcs J, Horváth Cs.: Plasma 25-OHD3 level is responsible for low forearm density and low phalanx SOS in women but not in men living in old people’s home. Osteoporosis Int 1998;8(suppl3):38. 62. Horváth Cs, Hosszú É, Mészáros Sz, Krasznai I, Szűcs J, Bors K.: Comparative evaluation of the DTX-200 bone densitometer. In: Current Research in osteoporosis and bone mineral measurement V: 1998 (eds: Ring EFJ, Elvin DM, Bhalla AK), The British Institute of Radiology, London, 1998;31. 63. Horváth Cs, Hosszú É, Mészáros Sz, Krasznai I, Szűcs J.: Az ásványi csonttömegmérés különféle módszereinek diagnosztikus alkalmazhatósága: csontultrahang és denzitometria összehasonlító értékelése. Magyar Belorv Arch 1998;51:239. 64. Mészáros Sz., Horváth Cs, Moravcsik B. és mtsai.: A primaer hyperparathyreosis hatása az ásványi csonttömegre. Ca és Csont 1999;2 (suppl2):S13. 126
65. Mészáros Sz.: Egészséges magyar populáció alkardenzitás értékei pDEXA készülékkel. III. Budapest Szimpózium, Előadáskivonatok 1999. 66. Horváth Cs, Bors K, Boros E, Lakatos P, Szűcs J, Mészáros Sz.: Bone mineral density in patients 2 years after stroke. J Bone Miner Res 1999;14:S514. 67. Mátrai Z, Sas G, Erdélyi J, Mészáros Sz, Naszlady A, Szűcs J, Horváth Cs.: Osteoporosis tartós acenocumarol kezelés során. Ca és Csont 1999;2:14-21. 68. Bors K, Hosszú É, Mészáros Sz, Bodnár A, Horváth Cs.: Az axialis és a perifériás csontdenzitás kapcsolata a gyakoribb perifériás csonttörésekkel. Ca és Csont 2000;3(suppl1):S17. 69. Mészáros Sz, Csupor E, Hosszú É, Bors K, Tóth E, Horváth Cs.: Evaluation of heel densitometry by Pixi for the diagnosis of osteoporosis in patients with and without non-spine fractures. Osteoporosis Int 2000;11(suppl2):S142. 70. Tóth E, Mészáros Sz, Ferenc J, Horváth Cs.: Vertebralis deformitással rendelkező férfiak csontminőségének vizsgálata. Magyar Reumatológia 2000;41:153. 71. Horváth Cs, Bors K, Mészáros Sz, Bodnár A, Hosszú É.: Az axialis és a perifériás csontdenzitás kapcsolata a gyakoribb perifériás csonttörésekkel. Magyar Belorv Arch 2000;53 (suppl1):91. 72. Csupor E, Szűcs J, Mészáros Sz, Horváth Cs.: Csont ásványianyag-tartalom és törésgyakoriság a primer hyperparathyreosis különféle klinikai formáiban. Magyar Belorv Arch 2000;53(suppl1):67. 73. Csupor E, Szűcs J, Mészáros Sz, Horváth Cs.: Csont ásványianyag-tartalom és törésgyakoriság a primer hyperparathyreosis különféle klinikai formáiban. Semmelweis
Egyetem
Doktori
Iskola,
Ph.D.
Tudományos
Napok
2001
Előadáskivonatok 74. Tóth E, Mészáros Sz, Szathmári M, Lakatos P, Csupor E, Horváth Cs.: Férfiak Dvitamin-hormon-szintjének alakulása az életkor függvényében. Ca és Csont 2001;4(suppl1):S18. 75. Csupor E, Mészáros Sz, Tóth E, Vargha P, Horváth Cs.: Valóban védelmet jelent-e a súlyfelesleg az osteoporosis ellen. Ca és Csont 2001;4(suppl1):S21 76. Horváth Cs, Mészáros Sz, Kricsfalusy M, Somogyi P.: The number of non-spine fractures
and
its
financial
consequences
2001;12(suppl1):S3.
127
in
Hungary.
Osteoporosis
Int
77. Genti Gy, Mészáros Sz, Licker-Flóris E, Urbanek K, Gyarmati J, Horváth Cs.: Evaluation of short-term precision using a new type of DXA device (Osteocore) in Hungary. ESSR Előadáskivonatok 2001;55. 78. Horváth Cs, Hosszú É, Mészáros Sz, Ferencz Viktória, Bors Katalin.. A D-vitamin renalis aktivitásának zavara időseknél. Ca és Csont 2002;5(suppl1):S12. 79. Bajnok É, Takács I, Tabák Á, Nagy Zs, Horváth Cs, Mészáros Sz, Speer G, Lakatos P.: az ösztrogénreceptor-α-gén Pvull- és Xbal-polimorfizmusa és annak hatása a hyperthyreosis kialakulására, valamint a pajzsmirigyhormonok által stimulált csontvesztésre. Ca és Csont 2002;5 (suppl1):S13. 80. Csupor E, Szűcs J, Mészáros Sz, Lakatos P, Ferencz V, Tóth E, Horányi J, Perner F, Horváth Cs.: Összefügg-e a primer hyperparathyreosis vesekővel járó és vesekővel
nem
járó
formáinak
klinikai
manifesztációja
az
adenoma
lokalizációjával? Ca és Csont 2002;5(suppl1):S14. 81. Tóth E, Mészáros Sz, Csupor E, Ferencz V, Vargha P, Horváth Cs.: Az idiopáthiás férfi osteoporosis kalcitoninkezelése. Ca és Csont 2002;5(suppl1):S18. 82. Mester Á, Kári B, Makó E, Mészáros Sz, Ferencz V, Máté E, Búzás E, Falus A, Horváth Cs.: a high resolution-CT, A mikrofókuszú röntgenfelvételek és az SPA összehasonlító metodikai értékelése experimentális osteoporosisban. Ca és Csont 2002;5 (suppl1):S18. 83. Ferencz V, Mészáros Sz, Búzás E, Krasznai I, Kári B, Mester Á, Falus A, Horváth Cs.: Hisztamionhiány hatása génkiütött egerek csontdenzitására. Ca és Csont 2002;5 (suppl1):S19. 84. Mészáros Sz, Győri G, Kisfalvi K, Földes G, Lakatos P, Magdics M, Horváth Cs.: Ritka kórkép a mozgásszervi panaszok hátterében. Ca és Csont 2002;5(suppl1):S35. 85. C Horvath, E Hosszú, S Meszaros, V Ferencz, K Bors, EV McClovsky.: Senile defect in the renal activation of vitamin D. J Bone Miner Res 2002;17(suppl1):S277. 86. E Tóth, S Meszaros, V Ferencz, E Csupor, K Bors, EV McClovsky, C Horvath.: Nasal calcitonin increases spinal bone density in male osteoporosis without vertebral deformity. J Bone Miner Res 2002;17 (suppl1):S275. 87. Ferencz V, Mészáros Sz, Búzás E, Krasznai I, Kári B, Mester Á, Falus A, Horváth Cs.: Hisztaminhiány hatása génkiütött egerek csontdenzitására. Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Ph.D. Tudományos Napok 2002 Előadáskivonatok
128
88. Tóth E, Csupor E, Mészáros Sz, Németh L, Horváth Cs.: Hároméves kalcitoninterápia hatása a csonttömegre és törékenységre idiopathiás férfi osteoporosisban. Ca és Csont 2003;6(suppl1):S34. 89. Bors K, Wolf Zs, Tordy B, Kónya Cs, Mészáros Sz, Lakatos P, Horváth Cs.: A Dvitamin-ellátottság vizsgálata budapesti felnőtt lakossági mintában – Ferencvárosi osteoporosis program. Ca és Csont 2003;6(suppl1):S35. 90. Ferencz V, Bojszkó Á, Pállinger É, Falus A, Mészáros Sz, Lakatos P, Horváth Cs.: Allergiás gyermekek csontanyagcseréjének vizsgálata. Ca és Csont 2003;6 (suppl1):S41. 91. Mészáros Sz, Bors K, McCloskey EV, Horváth Cs.: A ‘Hip Axis Length’ (HAL) és a kézujjak quantitative ultrahangos vizsgálatának összefüggése postmenopausás életkorú nőkön. Ca és Csont 2003;6(suppl1):S43. 92. Csupor E, Szűcs J, Mészáros Sz, Tóth E, Lakatos P, Ferencz V, Horváth Cs.: A primer hyperparathyreosis köves és nem köves formájának összehasonlítása posztmenopauzában, illetve ferilis korban lévő nőbetegeknél. Ca és Csont 2003;6(suppl1):S45. 93. Wolf Zs, Ferenz V, Mészáros Sz, Szalay F, Horváth Cs.: A csont ásványianyagtartalmának vizsgálata kísérletes májcirrhosisban, patkánymodellen. Ca és Csont 2003;6 (suppl1):S52. 94. V Ferenz, B Kári, Zs Wolf, E Máté, Sz Mészáros, Á Mester, Cs Horváth: Multimodality measurement technical applications in small animal bone experiments. Nuclear Medicine Review 2003;6:85 95. C Horvath, S Meszaros, V Ferencz: Precision comparison of Hologic and Lunar DXA Densitometers using the European Spine Phantom. Journal of Bone and Mineral Research 2003;18(suppl2):M089. 96. Ferencz V, Bojszkó Á, Pállinger É, Falus A, Mészáros Sz, Lakatos P, Horváth Cs.: Az antihisztamin kezelés csonthatása allergiás gyermekek csontanyagcseréjének vizsgálatán keresztül. Ph.D tudományos napok 2004. E-IV/6. 58.o. 97. Tóth E, Ferencz V, Csupor E, Mészáros Sz, Horváth Cs.: Az életkor és a testtömeg hatása egészséges férfiak csonttömegére. Ca és Csont 2004;7(suppl1):S13. 98. Csupor E, Ferencz V, Mészáros Sz, Tóth E, Horváth Cs.: Kalcium-oxalát tartalmú vesekövességben
szenvedő
betegek
csontanyagcseréjének
vizsgálata
mellékpajzsmirigy-működés függvényében. Ca és Csont 2004;7(suppl1):S16.
129
a
99. Ferencz V, Bors K, Meszaros S, Csupor E, Toth E, Lakatos P, Horvath C.: Calcium supplementation fails to reduce bene turnover in elderly women with osteoporosis or osteopenia with witamin D insufficiency. International osteoporosis foundation, Word Congress on Osteoporosis, Osteoporosis Int 2004;15(suppl1):P357. 100.
Mészáros Sz, Réti M, Demeter J.: Kritikus hypophosphataemia krónikus
myeloid
leukaemia
blastos
fázisában.
Magyar
Belorvosi
Archívum
2004;57(suppl2):96. 101.
Csupor E, Tóth E, Mészáros Sz, Ferencz V, Lakatos P, szűcs J, Horváth Cs.:
Kalcium-oxalát
veseköves
mellékpajzsmirigy-működés
betegek
csontanyagcseréjének
függvényében.
Magyar
vizsgálta
Belorvosi
a
Archívum
2004;57(suppl2):49. 102.
Ferencz V, Mészáros Sz, csupor E, Tóth E, Falus A, Horváth Cs.: Allergiás nők
csonttömegének és a csonttörések előfordulásának vizsgálata. Magyar Belorvosi Archívum 2004;57(suppl2):55. 103.
Horváth Cs, Mészáros Sz, Ferencz V, Wagner R, Kiss G, Kónya Cs, Kovács J,
Bors K.: A D-vitamin-hiány gyakorisága és ossealis következményei lakossági szűrővizsgálatban. Magyar Belorvosi Archívum 2004;57(suppl2):70. 104.
Nikolova R, Mészáros Sz, Sinkó J, Demeter J.: Blastoschisomyces capitatus
okozta fertőzés akut myeloid leukaemiában: esetismertetés. Magyar Belorvosi Archívum 2004;57(suppl2):105. 105.
Tóth E, Mészáros Sz, Csupor E, Ferencz V, Horváth Cs.: Kalcitonin-kezelés
férfi osteoporosisban: randomizált, placebo-kontrollált, nyílt vizsgálat eredményei. Magyar Belorvosi Archívum 2004;57(suppl2):133. 106.
Ferencz V, Bojszko A, Pallinger E, Meszaros S, Toth E, Csupor E, Falus A,
Horvath C.: Decreased bone resorption in H1 histamine receptor antagonist treated allergic children. Osteoporosis Int 2005;16(suppl3):S86. 107.
Hosszu E, Bors K, Meszaros S, Ferencz V, Wagner C, Konya C, Kovacs J,
Horvath C.: The frequency of vitamin D deficiency and its osseal consequences in Hungarian population. Osteoporosis Int 2005;16(suppl3):S86. 108.
Ferencz V, Kari B, Érdi G, Mészáros Sz, Gaál J, Szalay F, Mester Á, Máté H,
Horváth C.: Relationship between the bone strength and bone mineral content in experimentally induced osteoporosis rats. Nuclear Medicine Review 2005;8:69. 109.
Csupor E, Tóth E, Ferencz V, Mészáros Sz, Szűcs J, Horváth Cs.: Az extrém
nagyfokú parathormom-termelés hatásának vizsgálata az ásványi csonttömegre, a 130
csontminőségre és a csonttörékenységre mellékpajzsmirigy-carcinomás betegekben. Ca és Csont 2005;8(suppl1):S13. 110.
Ferencz V, Kári B, Mészáros Sz, Szalay F, Mester Á, Horváth Cs A különböző
csontrégiókban mért ásványi csonttömeg és a csontszilárdságának összefüggése patkánycsontokon,
experimentális
osteoporosisban.
(suppl1):S14.
131
Ca
és
Csont
2005;8
IX. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Szeretettel és tisztelettel köszönöm témavezetőmnek, Horváth Csaba professzor úrnak, hogy elindított a kutatómunka rögös útján és szakmai segítség mellett emberi támogatást is nyújtott a kutatásaim során. Köszönöm Tulassay Zsolt professzor úrnak, a Doktori Iskola igazgatójának és de Châtel Rudolf professzornak, hogy lehetőséget biztosított kutatásaim folytatásához. Mély tisztelettel megköszönöm Holló István Professzor úrnak azt a figyelmet, amellyel kísérte munkámat. Ph.D. hallgató társaim, dr. Ferencz Viktória, dr. Tóth Edit és dr. Csupor Emőke szakmai segítsége, gondoskodása sokat jelentett, és lelkesítő szavaik nem egyszer átsegítettek a nehéz pillanatokon. Emberségük, szeretetük sokszor segített hozzá a tudományos és emberi problémák megoldásához. Hálásan szívvel köszönöm azt az aktív segítséget, amelyet az I. Belgyógyászati Klinika Osteodensitometriás Laborjának munkatársaitól - Arany Zoltánétól, Gálné Szántó Erikától és Geréné Csordás Ildikótól - kaptam. Köszönettel tartozom közvetlen és közvetett munkahelyi feletteseimnek, hogy biztosították számomra a tudományos munka feltételeit. Hálásan köszönöm kollegáimnak és a Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika minden dolgozójának, hogy segítették munkámat. Külön köszönet illeti meg a klinika Rutin, Endokrin és Izotóp Laboratóriumát, ahol betegeim diagnosztikus besorolásához szükséges laborleletek készültek. Végezetül szüleimnek és testvéremnek tartozom hálával a sok éves biztatásukért és segítségükért, amellyel körülvettek. Külön köszönettel tartozom édesanyámnak, akinek töretlen bizalma, bátorítása és tevőleges segítsége nélkül nem tudtam volna elérni célomat.
132
