A praenatalis diagnosztika jelentősége a veleszületett rekeszsérv perinatalis ellátásában Doktori értekezés
Dr. Harmath Ágnes Éva Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető:
Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár
Hivatalos bírálók:
Dr. Ertl Tibor egyetemi tanár Dr. Balogh Lídia egyetemi docens
Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai:
Dr. Machay Tamás egyetemi tanár Dr. Kisida Elek egyetemi magántanár Dr. Verebély Tibor egyetemi tanár
Budapest 2007
TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK .................................................................................................. 2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE........................................................................................... 3 BEVEZETÉS.................................................................................................................... 4 TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS.....................................................................................5 FEJLŐDÉSTAN.........................................................................................................7 KÓREREDET ..........................................................................................................10 EPIDEMIOLÓGIA...................................................................................................12 DIAGNOSZTIKA ....................................................................................................14 Praenatalis diagnózis .............................................................................................. 14 Postnatalis diagnózis .............................................................................................. 16 DIFFERENCIÁL-DIAGNÓZIS...............................................................................17 Congenitalis cysticus adenomatoid malformatio.................................................... 18 Bronchopulmonalis sequestratio ............................................................................ 20 Veleszületett izolált hydrothorax............................................................................ 23 CÉLKITŰZÉSEK........................................................................................................... 25 BETEGANYAG ÉS MÓDSZER ................................................................................... 26 EREDMÉNYEK............................................................................................................. 30 a./ Prae- és postnatalisan eltérő diagnózist adó esetek .............................................31 b./ A diagnózis felállításának ideje praenatalisan diagnosztizált esetekben.............32 c./ Postnatalisan diagnosztizált esetek ......................................................................35 d./ Anyai életkor a diagnózis felállításakor ..............................................................35 e./ Társuló rendellenességek.....................................................................................38 f./ A terhesség kimenetele ........................................................................................42 g./ Szülésvezetés módja............................................................................................46 h./ Postnatalis ellátás Klinikánkon............................................................................51 i./ Műtétre került betegek adatai ...............................................................................57 j./ A mellkasban elhelyezkedő szervek.....................................................................59 k./ A rendellenesség oldal szerinti megoszlása ........................................................63 l./ Nemek szerinti megoszlás ....................................................................................64 MEGBESZÉLÉS ............................................................................................................ 66 KÖVETKEZTETÉSEK ................................................................................................. 93 GYAKORLATI KÖVETKEZTETÉSEK, AJÁNLÁSOK............................................. 96 ÖSSZEFOGLALÁS ....................................................................................................... 97 IRODALOMJEGYZÉK ............................................................................................... 101 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE ......................................................................... 122 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ...................................................................................... 128 KÖZLEMÉNYEK MÁSOLATAI ............................................................................... 129
2
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
AFP
alfa-fetoprotein
BMI
anyai testtömeg index
CCAM
congenitalis cysticus adenomatoid malformatio
CT
computer tomographia
CVR
cystic adenomatoid malformation volume ratio
DSPC
telítettlen foszfatidil-kolin
ECMO
extracorporeal membrane oxygenation
EGF
epidermalis növekedési faktor
ELAM-1
endothelialis leukocyta adhaesiós molekula-1
ELSO
Extracorporeal Life Support Organization
EXIT
ex-utero intrapartum treatment
FETO
fetoscopos tracheaocclusió
FGF
fibroblastnövekedési faktorok
FRC
funkcionális reziduális kapacitás
HFOV
high-frequency oscillatory ventilation
ICAM-1
intracellularis adhaesiós molekula-1
IGF
inzulinszerű növekedési faktor
iNO
inspired NO
LHR
lung-to-head ratio
MRI
magnetic resonance imaging
PLUG
Plug the Lung Until it Grows
RSV
respiratory syncytial virus
Shh
sonic hedgehog
SIMV
syncronised intermittent mechanical ventilation
SP-A
surfactant protein-A
TGF-α
transforming growth factor alfa
VCAM-1
vascularissejt adhaesiós molekula-1
VEGF
vascularis endothelialis növekedési faktor
3
BEVEZETÉS Az elmúlt évtizedekben a magzati fejlődési rendellenességek, így a veleszületett rekeszsérv felismerésében figyelemre méltó változás történt. Az ultrahangtechnika fejlődése lehetővé tette a magzati anatómiai és élettani ismeretek bővülését. Az egyre részletgazdagabb vizsgálati módszerek elterjedése, a növekvő szakmai és gyakorlati tapasztalattal együtt biztosítja, hogy a rendellenességek már a terhesség korai időszakában felismerésre kerüljenek. A veleszületett rekeszsérv és a differenciáldiagnosztikai problémát jelentő, nem cardialis eredetű mellkasi elváltozások, mint a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio, a bronchopulmonalis sequestratio, a magzati
hydrothorax,
bár
embriológiai
hátterük
különböző,
az
azonos
hatásmechanizmus révén súlyos következményekkel járhatnak a magzati fejlődést és a perinatalis kimenetelt illetően. Befolyásolják a magzati tüdő normális fejlődését, a környező tüdőszövet kompressziója révén tüdőhypoplasia kialakulásához vezethetnek. A nagy elváltozások a mediastinum áttolódását, az ellenoldali tüdő hypoplasiáját, a szív és nagyerek kompressziója révén non-immun hydrops syndroma kialakulását idézhetik elő, valamint polyhydramnion kialakulásához vezethetnek. A korai praenatalis diagnózis a megfelelő kiegészítő vizsgálatokkal lehetővé teszi az esetleges társuló egyéb fejlődési rendellenességek, kromoszóma-eltérések igazolását. A praenatalis vizsgálatok során a diagnózis felállítása mellett cél a prognózis minél pontosabb megítélése. A házaspárok a fenti adatok ismeretében, korai diagnózis esetén, a genetikai tanácsadáson hallottakat mérlegelve dönthetnek a terhesség további sorsáról. Az értekezés fő tárgya a veleszületett rekeszsérv, valamint egyes nem cardialis intrathoracalis elváltozások, mint differenciál-diagnosztikai problémát jelentő kórképek. Magyarországon először került feldolgozásra nagy beteganyagon a mellkasba herniálódott szervek elhelyezkedése, teljes részletességgel a társuló rendellenességek megoszlása, a várható túlélési arány. Mindezen adatok elengedhetetlenül szükségesek a házaspárok teljeskörű és részletes felvilágosításához a terhesgondozás során.
4
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS A veleszületett rekeszsérv története, történelme mintegy 350 évvel ezelőttre nyúlik vissza. Az első veleszületett rekeszsérvnek véleményezett elváltozás leírása Lazarus Riveriustól (1589-1655) származik egy 24 éves fiatalember véletlen postmortem leleteként. Hasonló leírás olvasható Theophile Bonet (1620-1689) „Sepulchretum Sive Anatomica Practica ex Cadaveribus Morbo Denatis” című tanulmányában [1]. Sir Charles Holt 1701-ben egy kéthónapos csecsemő boncolása során a talált elváltozásokat így foglalta össze: „a gyermek születésétől kezdve nyugtalan volt, légzési nehézségekkel küzdött. … A hasüreg megnyitásakor a zsigerek közül épp csak a lép, vesék, a hólyag és a rectum volt látható. … A belek és a duodenum nagy része a mellkasban volt megtalálható, a rectum pedig ferde vonalban szállt le az anus felé. …. Nagy teret elfoglalva nem maradt hely a tüdő lebenyeinek, ezáltal mind a belégzés, mind a kilégzés nehezített volt.” [1]. Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) a „De Sedibus, Et Causis Morborum Per Anatomen Indagatis Libri Quinique” című munkájában, 1761-ben ismerteti a trauma által okozott és a veleszületett rekeszsérvvel kapcsolatos addigi ismereteket, a rekeszsérv több típusát, beleérve az elülső rekeszsérvet is, mely a szakirodalomban azóta is ő nevét viseli (1. kép). A Riverius által leírt fejlődési rendellenességgel kapcsolatban megemlíti, hogy a 1. kép G.B. Morgagni
gyomor a mellkas jobb oldalán volt, ahol tüdő nem volt,
ami arra utal, hogy ez az állapot „születéstől kezdve fennállt” [1].
5
René Theophile Hyacinthe Laënnec (1781-1826) az auscultatio, a sztetoszkóp használatának
bevezetésével
jelentősen
hozzájárult a mellkasi betegségek, így a
2. ábra Laennec sztetoszkópja
rekeszsérv klinikai képének megértéséhez (2. ábra). Elsőként vetette fel a kérdést, miszerint „megállapított elváltozás esetén nem lenne-e magától értetődő, hogy egy hasfalon ejtett metszésből a beleket visszahúzzuk” [1]. Sir Astley Cooper (1768-1841) 1827-ben megjelent tanulmányában (The Anatomy and Surgical Treatment of Abdominal Hernia) ír a veleszületett vagy „a rossz konstrukció” eredményeként létrejövő sérvről és felhívja a figyelmet a sérvtömlő különböző megjelenési formáira. [1]. Victor Alexander Bochdalek (1801-1883) prágai anatómiaprofesszor 1848-ban olyan elváltozásról számolt be, amely „defektus a rekesz hátsó részén, az ágyéki csigolyáktól lateralisan, az utolsó bordaizom és álborda magasságában
helyezkedik
háromszög, ritkábban ív,
el”.
„A
nyílás
főként
vagy ferde-ovális alakú.”
Bochdalek úgy vélte, hogy az egyszer már expandált tüdő 3. ábra V. A. Bochdalek
megfelelő alátámasztást biztosít, ez azonban tévesnek bizonyult (3. ábra) [1].
A következő fontos dátum 1946, amikor a megszületést követő 24 órán belül sikeres műtéti rekonstrukciót végzett R.E. Gross, melynek kapcsán kijelentette, hogy „ezen rendellenesség sebészi ellátása elérte azt a szintet, amikor az elváltozás korrekciója függetlenül annak kis méretétől általában lehetséges” [1,2]. R.P. Campanale és R.H. Rowland 1955-ban az Annals of Surgery-ben megjelent közleményükben a jelentős mértékű azonos oldali tüdőhypoplasia okaként a mellkasban elhelyezkedő hasi szervek okozta kompressziót tételezték fel. Megfigyelték, hogy
6
azokban az esetekben, amikor a kerülő bélkacsok a mellkasi szerveket az ellenoldal felé diszlokálják, ellenoldali hypoplasia is kialakul [1,3]. Mintegy 10 évvel később igazolódik a terminalis bronchiolusok és alveolusok számának csökkent volta is [1,4]. J. Boix-Ochoa és mtsai (1971), a barcelonai „Seguridad Social” Gyermekkórház gyermeksebészeti osztályának munkatársai 52 újszülött (a diagnózis felállítására az élet első 36 órájában került sor) adatait elemezték. Rámutattak a sav-bázis háztartás vizsgálat és a vérgázanalízis jelentőségére a prognózis megítélése szempontjából. Hangsúlyozták, hogy „a súlyos respiratoricus acidosis, mely a pozitív nyomású lélegeztetést követően nem javul, és a nagyfokú arteriovenosus shunt megléte rossz prognosztikai jel” [1,5]. Ezt követően természetesen egyre bővülő patológiai, molekuláris biológiai, genetikai, gyermeksebészeti, neonatológiai és intenzív terápiás ismeretek fejlődésével számos egyéb a veleszületett rekeszsérv kezelésében is fontos eljárás került bevezetésre. Ezek között elsősorban az ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) és a felületaktív anyag alkalmazása érdemel említést. Mindkettő a maga nemében jelentős áttörés volt, bár alkalmazásuk körül még napjainkban is megoszlik a szakmai közvélemény.
FEJLŐDÉSTAN A testüregek a mesodermából fejlődnek. A rekesz egy elülső és két hátsó telepből fejlődik. Legelőször az elülső telep, a septum transversum jelenik meg a szív alatt haladó haránt sövény formájában. Hátsó széle mögött a hasüreg a ductus pleuroperitonealison keresztül a hasüreg a későbbi mellüreg telepével közlekedik. A plica pleuroperitonealis, a rekesz két hátsó telepéből közép felé növő redő egyre inkább szűkíti a ductus pleuroperitonealist, majd középen összenőve mint membrana pleuroperitonealis teljesen elzárja azt. A septum transversum és a membrana pleuroperitonealis együttesen képezik a rekesz primer kötőszövetes telepét, melybe azután belenő a rekesz izomzata, kialakítva a végleges rekeszt (4,5. ábra) [6].
7
A rekesz izomelemei mesodermalis eredetűek. A negyedik őscsigolya szelvényből, illetve annak myotomjából vándorolnak le végleges helyükre, magukkal hozva mozgató idegüket, a nervus phrenicust [7].
4. ábra A rekesz fejlődése sagittalis metszeteken [8] (A rekesz helyzetének változása. A. A 24. napon a septum transversum a III-V. cervicalis segmentum magasságában helyezkedik el. B. 41. nap. C. 52. nap.)
5. ábra A rekesz fejlődése harántmetszeti képben [8] (A. Az ébrény az 5. terhességi hét végén. B. A növekvő pleuroperitonealis membrán C. A pleuroperitonealis membrán egyesült a rekesz elülső telepével. D. Az izomelemek növekedése a rekesz vonalában.)
A rekesz kóros fejlődése a tüdő fejlődésére is kihat. A pleuroperitonealis csatorna záródásakor, a 8-10. terhességi héten a tüdő fejlődése a pseudoglandularis szakban van [9-11]. A záródási zavar következtében egyes megfigyelések szerint a
8
bronchialis rendszer oszlása mindkét oldalon, de elsősorban az érintett oldalon csökken. A bronchusok számának csökkenése az acinusok és az alveolusok számának csökkenését eredményezi. Az alveolusok fala megvastagodik, az interstitialis szövet mennyisége növekszik, kifejezetten csökken az alveolaris tér, a gázcsere területe [12,13]. A tüdő fejlődése a saccularis szakaszban megáll [14]. Bargy és mtsai szövettani vizsgálatai ugyanakkor azt mutatták, hogy a növekedés a 26. terhességi hétig normális, majd a terhesség előrehaladtával a tüdőelváltozások először az egyik, majd mindkét oldalon progrediálnak. A tüdő súlyának és az alveolusok számának csökkenése, valamint az érfalak megvastagodása figyelhető meg [15]. Az erek száma csökken, főként az adventitia és a media vastagodik meg, a muscularis réteg pedig ráterjed a kis intraacinaris arteiolákra [12,13,16]. A tüdő fejlődését az epithelialis - mesenchymalis kölcsönhatáson kívül számos regulátor és humorális faktor, valamint mechanikus hatások szabályozzák. Kísérletes modellekben veleszületett rekeszsérv esetén a fibroblastnövekedési faktorok (FGF) közül a 7-es és 10-es faktor, továbbá a sonic hedgehog (Shh), az inzulinszerű növekedési faktor (IGF), az epidermalis növekedési faktor (EGF), a transforming growth factor alfa (TGF-α) és a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) hatásának változását figyelték meg. Az Shh kivételével az előbbiekben említett faktorok koncentrációja veleszületett rekeszsérv esetén csökken. Az Shh a normális fejlődéstől eltérően nem a pseudoglandularis szakban, hanem a canalicularis/saccularis periódusban mutat csúcskoncentrációt. A szabályozó faktorok expressziójának változása a korai magzati életben elinduló folyamatról tesz tanúbizonyságot [17-20]. Fontos megjegyezni, hogy a veleszületett rekeszsérv esetén nemcsak a tüdő morfológiai fejlődése, hanem biokémiai érése is károsodik. A szövettani vizsgálatok során a lamelláris testek számának csökkenését figyelték meg, míg a magzatvízben alacsony lecitin/szfingomielin arányt, alacsonyabb telítettlen foszfatidil-kolin (DSPC) és surfactant protein-A (SP-A) szintet mértek [21-23]. Solari és mtsai a glukokortikoidreceptorok számát egészséges újszülöttekhez viszonyítva magasabbnak találták [24].
9
KÓREREDET A veleszületett rekeszsérv kialakulásának háttere sokat kutatott, de még ma sem tisztázott. A kutatások során az állatkísérletes modellek két csoportját használták fel. A sebészi modellekben bárányoknál a megszületést követően tüdőhypoplasiát, a tüdőfejlődés
elmaradását,
valamint
magas
postnatalis
mortalitást
találtak.
Bebizonyították, hogy minél korábban jön létre az elváltozás annál súlyosabb a kialakuló tüdőkárosodás [25-27]. Egy gyomirtószer, a nitrofen (2,4-diklorofenil-p-nitrofeniléter), toxikológiai vizsgálatakor 1981-ben Costlow és mtsai megfigyelték, hogy a praenatalis expozíció egyéb rendellenességek mellett veleszületett rekeszsérvet okoz [28]. Az állatkísérletes modellekben azóta leggyakrabban nitrofennel kezelt állatokat (főként egereket) használnak. A nitrofen az embriológiai vizsgálatokban hasznosnak bizonyult, mivel a fejlődészavar egészen korai időszaka is modellezhető vele [29-31]. Meg kell azonban jegyezni, hogy napjainkig nem ismert olyan teratogén szer, mely emberben veleszületett rekeszsérv kialakulását eredményezné [27]. Az embriológiai vizsgálatok során a veleszületett rekeszsérv kialakulásának okaként számos feltevés látott napvilágot. 1. Az érintett oldali tüdő kóros fejlődése következtében alakul ki a rekeszhiány [27]. 2. A beidegzés károsodása vezet a rekesz fejlődésének zavarához. Az érintett oldalon az idegrostok száma kevesebbnek bizonyult, bár felmerült a lehetőség, hogy ez az ébrény fejlődése során a motoneuronokban bekövetkező programozott sejthalál következménye [27, 32]. 3. A
myotubulusok
kialakulásának
károsodása
vékony
rekeszizom
kialakulásához vezet, mely később az intraabdominalis nyomás következtében átszakad. Más vizsgálatok során azonban a myotubulusok szövettani eltérését nem igazolták [27, 32].
10
4. A leginkább elfogadott álláspont szerint a veleszületett rekeszsérv a pleuroperitonealis csatorna záródási zavarának következtében alakul ki [27, 33]. A feltételezés szerint a 10. terhességi héten a hasüregbe jutó belek belépnek a pleuroperitonealis csatornába ezzel gátolva annak záródását. Megfigyelték, hogy a rekeszelváltozás legtöbbször a pleuroperitonealis csatornától medialisan helyezkedik el [27, 32]. 5. Az előzőekben említettek ismeretében Allan és Greer újabb hipotézist állított fel [32]. Állatkísérletben igazolták, hogy a pleuroperitonealis lemez fejlődése és beidegzése károsodott. Nem tisztázott, hogy a cervicalis somiták fokozott sejtelhalása okozza-e a myogenesis zavarát, vagy a rekesz amuscularis mesenchymája nem biztosít megfelelő alapot a rekeszizomzat kialakulásához [34, 35]. 6. Az 1940-es években már megfigyelték, hogy A-vitamin-hiány esetén a veleszületett rekeszsérv előfordulási gyakorisága magasabb [36]. Egyre több vizsgálat bizonyítja, hogy a retinoidrendszer károsodása nem csak a veleszületett rekeszsérv, hanem a tüdőhypoplasia és a veleszületett szívfejlődési rendellenességek kialakulásában is szerepet játszik [35, 3740]. Major és mtsai klinikai vizsgálatban igazolták, hogy veleszületett rekeszsérvben szenvedő újszülöttekben a szérum retinolszintje és retinolkötőfehérje-szintje mintegy fele az egészséges újszülöttekben mért értéknek [41]. 7. A genetikai kutatások során felmerült a lehetőség, hogy a veleszületett rekeszsérv kialakulásának hátterében a 15-ös kromoszóma hosszú karján lévő deléció vagy transzlokáció állhat (15q24-26). Ez a szakasz felelős a cellularis retinolsavkötő fehérje (CRABP-1) szintéziséért [42, 43]. A két utolsóként felsorolt feltevés különösen figyelemre méltó, hiszen ismert a veleszületett rekeszsérvhez társuló fejlődési rendellenességek magas aránya. Ezek a feltevések magyarázatot adhatnak nemcsak a veleszületett rekeszsérv, hanem az egyéb rendellenességek kialakulásának patomechanizmusára is.
11
EPIDEMIOLÓGIA A veleszületett rekeszsérv előfordulási gyakoriságára vonatkozóan változatos adatok találhatók az irodalomban. Tonks és mtsai 10 000 szülésre számítva 3-5 beteget, Eren és mtsai 1,7-5,7 beteget említenek [44,45]. Gosche és mtsai a Bochdalek-típusú sérv gyakoriságát 1/2500 élveszületésnek találták [27]. Egyes szerzők széles határokat adnak meg (1/1800-1/5900 élveszületés) megemlítve, hogy a magas gyakoriság becslésénél a rejtett mortalitást, a spontán vetélést és halvaszületést is figyelembe vették [46-49]. A leggyakrabban szereplő adat az 1/2000-5000 élveszületésre számított gyakoriság [35, 38, 42, 50-64]. A veleszületett rekeszsérvnek alapvetően két formája ismert. A rekeszizom dorsolateralis részén helyezkedik el a lumbocostalis, posterolateralis vagy Bochdalek-típusú rekeszsérv. Az esetek döntő többségében bal oldali, ritkán jobb és még ritkábban mindkét oldali előfordulását figyelték meg (6. ábra).
6. ábra
A rekeszsérvek predilekciós helyei [65]
A rekeszizom sternalis és costalis eredése között lévő izommentes terület a trigonum sternocostale, melyet savós hártyák zárnak. Igen ritkán (1/1 000 000) alakul ki a parasternalis, retrosternalis vagy Morgagni–típusú hernia (6.ábra) [53,65-69]. Morgagni-sérv kialakulását gyakrabban figyelték meg fiúkban. Az esetek 90%-a a jobb oldalon, 8%-a a bal oldalon és 2%-a bilateralisan fordul elő. Sokszor, az esetek 95%ában, a sérvtömlő megtalálható [70].
12
A rekeszhiány a centrum tendineum területén is kialakulhat. A rekeszdefectus helyén a hasi szervek felcsúsznak a mellüregbe, posterolateralis sérvvel megegyező tüneket okozva [65]. A leggyakoribb a posterolateralis sérv: az esetek mintegy 90-95%-ában ez az elváltozás figyelhető meg. A többi típus, mint a Morgagni-típusú sérv, a septum transversum defectusa vagy a paraoesophagealis sérv, csak mintegy 2%-ban figyelhető meg [45, 58]. A rekesz fejlődési zavarainak többféle további felosztása is megtalálható az irodalomban. A mellüregbe jutó szervek hashártyaborítása szerint megkülönböztethető hernia (hashártyaborítás van) és defectus (hashártyaborítás nincs) [66]. Más meghatározás szerint, amikor a rekesz egy vékony lemez formájában, sérvtömlőként választja a mellkasi és a hasi szerveket, az elváltozást eventeratiónak nevezhetjük. Az elkülönítés azonban akadémikus, gyakorlati jelentősége csekély. Mindkét esetben, akár van, akár nincs sérvtömlő, a klinikai tünetek megegyeznek, az újszülött sürgős ellátást, az állapot sebészi korrekciót igényel [71]. Az eventeratió, hasonlóan a veleszületett rekeszsérv két leggyakoribb formájához, szintén társulhat egyéb rendellenességekkel [53]. A rekesz ritka előfordulású rendellenessége, a „pars sternalis” sérv külön csoportot képez [53]. A rekesz elülső, sternalis részének hiánya sokszor komplex rendellenesség (pl. Cantrell-pentalogia: a sternum alsó részének, a rekesz pericardium felé eső területének, a köldök feletti hasfalnak a záródási zavara, melyhez rendszerint ectopia cordis társult szívfejlődési rendellenességgel együtt) részeként fordul elő. [55, 72,73]. A rekeszrelaxatio szintén külön említést érdemel. A rekeszkupola magasan a mellkasba domborodik. Kialakulhat az izomzat fejlődési zavara következtében, de gyakrabban a beidegzés zavara áll a háttérben. Klinikai megjelenése hasonlíthat a posterolateralis sérv klinikai tüneteihez, de sokszor csak az ismétlődő pneumoniák hívják rá fel a figyelmet [67]. A veleszületett rekeszsérv eseteinek 2%-a familiaris. Ezekben az esetekben feltételezik az autoszomális recesszív, valamint többgénes öröklődést. Egyértelmű bizonyíték ugyan nincs, de úgy tűnik, hogy teratológiai tényezők is szerepet játszanak kialakulásában. Ismert tény, mely a kóreredet fejezetben már szerepelt, hogy a peszticidként használt pajzsmirigyhormon-analóg, a nitrofen, rekeszsérvet okoz
13
rágcsálókban. Emberben ez a hatás még nem bizonyított. Egy-egy eset kapcsán felmerült a phenmetrazin és a thalidomid szerepe a veleszületett rekeszsérv kialakulásában [74,75]. Nem hagyható figyelmen kívül a „Kóreredet” című fejezetben már említett megfigyelés, hogy az A-vitamin hiánya növeli a rekeszsérv kialakulásának esélyét [36]. Waller és mtsai egy retrospektív vizsgálat során összefüggést találtak az anyai testtömeg index (BMI), valamint a veleszületett rekeszsérv kialakulása között. Megfigyelték, hogy ha az anya BMI-je 19 kg/m2-nél kisebb volt, az izolált veleszületett rekeszsérv kockázata emelkedett, de a társuló rendellenességek kialakulásának kockázata nem változott. Nem tisztázott azonban az összefüggés a veleszületett rekeszsérv és az alacsony BMI okai (diéta, túlzott fizikai munka, gyógyszerszedés, alultápláltság) között [76].
DIAGNOSZTIKA
Praenatalis diagnózis A praenatalis diagnosztika alapja a magzati ultrahangvizsgálat. Az I. (12-13. terhességi hét) és II. (18-19. terhességi hét) szűrővizsgálat elsődleges célja a magzati anatómia megítélése, a fejlődési rendellenességek felismerése. Az ultrahangvizsgálat során a magzat kóros állapotára utaló jel lehet a magzatvíz mennyiségének eltérése, a magzat kényszertartása, egyéb biometriai eltérések, a szervek felépítésének rendellenességei, fejlődési rendellenességre karakterisztikus jelek, a testkontúr eltérései és a magzati szívműködés anomáliái [77]. A veleszületett rekeszsérvre utaló jelek és bizonyos mértékig jelentőségük is már közel két évtizede ismertek [78-84]. Ultrahangvizsgálattal észlelhető elváltozás a mellkasban elhelyezkedő magzati bél, gyomor, máj, valamint a mediastinum eltolódása, ami a magzati tüdő kompresszióját és következményes tüdőhypoplasiát okoz. A máj mellkasi elhelyezkedése esetén az umbilicalis és portalis erek a rekesz felett ábrázolódnak, valamint a gyomor a mellkas hátsó részében ábrázolódik.
14
A magzati élet sajátosságai miatt a tüdőfunkció közvetlen vizsgálatára nincs lehetőség, ezért az ultrahangvizsgálat során észlelt elváltozások utalnak a prognózisra. A hagyományos 2D ultrahangvizsgálat alapján a prognózis megítélésére számos jellemzőt vizsgáltak: a jobb/bal kamra arányát, a tüdő/fej arányát, a tüdőátmérő és a mellkas körfogat arányát, a máj és a gyomor helyzetét, a magzatvíz mennyiségének változását, a mediastinum eltolódását [82, 84-88]. Az 1990-es évek végen az ultrahangtechnika gyors fejlődése egyre több lehetőséget kínált a prognosztikai faktorok meghatározására. Albanese és mtsai a magzati máj helyzetének megítélését, a portalis erek color-Doppler-vizsgálattal történő vizsgálatát tekintették elsődlegesnek [87]. Lipshutz és mtsai a magzati tüdő és fej arányát (lung/head ratio, LHR) találták a legérzékenyebb prognosztikai faktornak, melynek kapcsán az ellenoldali tüdő volumenét viszonyították a terhességi kornak megfelelő fejkörfogathoz. Ha az arány meghaladta az 1,4-et, megfelelő III. szintű neonatalis ellátás esetén a prognózist jónak ítélték [85]. Merz és mtsai a tüdőhypoplasia megítélésére a magzati mellkasátmérő és tüdőátmérő arányát mérték. A 20. és 33. terhességi hét között vizsgált 32 magzat adatai alapján azt találták, hogy a tüdőhypoplasia a 24. terhességi hét előtt meghatározható, azonban veleszületett rekeszsérv és hydrothorax esetén az intrathoracalis szervek helyzetének változása akadályozza a pontos mérést, így önmagában a tüdő mérése megbízható módszer [89]. Szintén a mellkasi körfogat és a tüdőátmérő arányának mérését tűzte ki célul egy Japán kutatócsoport. Nakata és mtsai bal oldali rekeszsérves magzatokban csak a jobb tüdőfél és a mellkas arányát mérték. Hét magzat vizsgálata során szignifikánsan magasabb arányt találtak az egészséges magzatokban [90]. Az egyre részletgazdagabb képminőség a számítástechnika fejlődésével további távlatokat nyit a tüdővolumen meghatározására. Egy amerikai kutatócsoport a magzati arteria pulmonalis átmérőjét mérte és hasonlította össze a terhesség befejezését követően a tüdő súlyával. Azokban az esetekben, ahol a terhesség szüléssel végződött az érintett oldali arteria pulmonalis átmérője szignifikánsan kisebbnek bizonyult. A két oldal közötti különbség nagysága pozitív korrelációt mutatott a postnatalis légzéstámogatási és oxigénigénnyel [91]. Ruano irányításával 2004-ben egy francia kutatócsoport számolt be 3D ultrahangkészülékkel végzett vizsgálatairól, melynek során az előbbiekhez hasonlóan alacsonyabb tüdővolument mértek. A 12 magzat/újszülött
15
vizsgálata során az újszülöttkorban meghaltaknál lényegesen kisebb tüdővolument találtak normális fejlődést mutató újszülöttekben mért volumenhez képest [51]. A tüdővolument több kutatócsoport MRI-vel (magnetic resonance imaging) próbálta meghatározni, bár néhányan ennek értékét megkérdelőjelezték [92-94]. Az MRI vizsgálatoknak a tüdővolumen meghatározásán kívül még számos előnyéről beszámolnak. Az ultrahangtól eltérően az anyai túlsúly, az oligohydramnion, vagy polyhydramnion nem zavarja a vizsgálatot. A társuló rendellenességek felismerésében segítséget nyújthat, valamint a máj mellkasi elhelyezkedésének, pontos volumenének meghatározására alkalmas [64, 94-95]. Walsh és munkatársai megfigyelése szerint a máj/mellkas arány (amelyet máj/rekesz arányként adnak meg) prognosztikai értéke jó [94]. Rode és mtsai nem a tüdővolumen, hanem a haskörfogat mérésével végeztek vizsgálatokat. Megfigyelésük szerint a haskörfogat az egészséges magzatokhoz viszonyítva még a máj mellkasi herniatiója esetén sem változott jelentősen, ezért az a terhesség végéig alkalmas a magzati súly becslésére [96]. Rendkívül fontos a magzati kardiológiai ultrahangvizsgálat részben az ismert, az epidemiológiai fejezetben már említett társuló cardialis rendellenességek feltárására, részben a bal kamra méretének, illetve a két kamra egymáshoz viszonyított arányának meghatározására. Felmerült annak a lehetősége is, hogy a bal kamra fejlődésbeli elmaradása összefüggést mutat a mediastinum eltolódásával. Non-immun hydrops syndroma ritkán alakul ki, de az elváltozás jelentősen befolyásolja a kimenetelt.
Postnatalis diagnózis A fizikális jelek nagymértékben függenek attól, hogy milyen fokú a hasi szervek mellkasba herniálódása. Gyakran már a születéstől kezdve megjelennek a súlyos légzési elégtelenség tünetei, a dyspnoe, a retractio és a cyanosis. Ha a fejlődési rendellenesség súlyos, az újszülött hasa kicsi és homorú. A sérv oldalán légzési hang nem, esetleg néhány bélhang hallható a későbbiekben. A mellkas röntgenvizsgálata bal oldali sérv esetén a mellkast kitöltő, polygonalis, folyadékkal és gázzal telt bélkacsokat, esetleg gyomrot, míg jobb oldali
16
sérv esetén a mellkasban ábrázolódó májat igazol. A mediastinum az ép oldal felé tolódik. A hasüregben bal oldali sérv esetén csak kevés, gázt tartalmazó bélkacs van [67,97]. Holt és mtsai megfigyelései szerint a mellkasröntgen a diagnózis felállításában, igazolásában jelent segítséget, de a látott kép alapján a prognózis megítélése nem lehetséges [98]. A közlemények egy része a postnatalis, praeoperativ diagnosztikában, különösen solid mellkasi terimék esetén kiemeli más képalkotó eljárások, pl.: a computer tomographia (CT) jelentőségét [70].
DIFFERENCIÁL-DIAGNÓZIS A veleszületett rekeszsérv praenatalis diagnosztikája során a nem cardialis eredetű mellkasi rendellenességek, mint a bronchopulmonalis sequestratio és a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio, valamint a veleszületett hydrothorax jelentenek differenciál-diagnosztikai problémát. A veleszületett tüdő rendellenességek elkülönítése az érellátás alapján látszólag egyszerű, mint ahogy ez majd a részletes leírásból kitűnik, azonban sok esetben, mintegy 50%-ban hibrid formában fordulnak elő [99,100]. Clements és Warner 1987ben a bronchopulmonalis malformatiók fő formáinak kialakulását közös eredetre visszavezető elméletet tett közzé. Szerintük az egész folyamat a bronchialis rendszer és érellátásának függvénye. A korai léghólyagok érellátását a primitív szisztémás rendszerből eredő capillarisok biztosítják. A tüdő fejlődésével ezek a capillarisok visszafejlődnek és az artéria pulmonalis biztosítja a vérellátást. A fejlődési folyamat különböző időben és területen bekövetkező zavara vezet az egyes formák vagy a hibrid elváltozás kialakulásához [101,102]. Mindezek ismeretében Achiron és mtsai 2004-ben a magzati tüdőfejlődési rendellenességek új osztályozását, öt csoportba sorolását (tüdőagenesia; normális tüdőszerkezet rendellenes érellátással; kóros tüdőszerkezet normális vagy rendellenes érellátással és vegyes forma) javasolta [99].
17
CONGENITALIS CYSTICUS ADENOMATOID MALFORMATIO A congenitalis cysticus adenomatoid malformatio a tüdő hamartomája, mely rendszerint csak az egyik oldalon és az egyik tüdőlebenyt érintően fordul elő. A magzati mellkasi elváltozások több mint 80%-a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio, melynek gyakorisága 1/25 000-35 000-re tehető [103,104]. Etiológiája ismeretlen. Feltehetően a bronchusrendszer fejlődésének az 5-6. terhességi héten, a terhesség 35-50. napján történő változása eredményezi, melyhez a mesenchymalis elemek túlburjánzása társul [105,106]. A terminalis bronchiolusok túlzott növekedése, az alveolaris növekedés gátlása jellemzi [107,108]. A patogenezisben úgy tűnik, hogy a csökkent apoptozis is szerepet játszik [109]. Kialakulását az epithelium és a mesenchyma kölcsönhatására épülő, FGF-7 által irányított folyamatok változása befolyásolja [110,111]. Számos felosztása létezik. A klasszikus, a mai napig legtöbbször használt szövettani felosztását, melynek használata nagy körültekintést igényel, Stocker és mtsai a Human Pathology hasábjain közölték 1977-ben [112]. A cysta átmérőjétől (2 cm-nél nagyobb, 1 cm-nél kisebb vagy cystákat nem tartalmazó képlet) és a szövettani feldolgozás
során
talált
meghatározó
sejtcsoportoktól
függően
(bronchialis,
bronchiolaris vagy bronchiolaris/alveolaris) három csoportba sorolták az elváltozást. Az I. és III. típus gyakran vezet a mediastinum eltolódásához, a II. és III. típus az eredeti közleményben rossz prognózisú elváltozásként szerepel. Később új beosztás készült, melyben az eredettől (trachealis, bronchialis, bronchiolaris, bronchiolaris/alveolaris vagy alveolaris/distalis acinaris eredet) függően öt alcsoport szerepel [108]. Adzik és mtsai a fő anatómiai és ultrahangos eltérések alapján módosították az eredeti felosztást [113]. A microcystás elváltozás (a cysták átmérője <5mm) sokkal tömörebbnek ábrázolódó solid, nagy kiterjedésű képlet, melynek prognózisa rosszabb a macrocytás formáénál (7,8. ábra). A 12. terhességi héten végzett ultrahangvizsgálat során a diagnózis már felállítható. Jellegzetes a kísérő mediastinalis eltolódás, sok esetben társul polyhydramnion [114-116]. A nagy és atípusos veleszületett
18
tüdőelváltozások anatómiai és szöveti meghatározásához az MRI vizsgálat hasznos segítséget nyújt [117]. A congenitalis cysticus adenomatoid malformatio igen változatos viselkedést mutat. Az intrauterin életben néhány nagy elváltozás méretbeli csökkenése, eltűnése is megfigyelhető. Mások mérete nem változik, vagy éppen növekedésnek indul esetleg a környező szövetek, szervek kompressziójához, esetenként hydrops syndromához vezet [103]. Az esetek kb. 6%-a mutat növekedést, míg kb. 6-43%-ban méretbeli csökkenés, vagy a terime intrauterin felszívódása figyelhető meg. A felszívódásnak látszó folyamat azonban nem szükségszerűen jelenti a primer elváltozás teljes eltűnését. Általában a jellemző elváltozás megmarad, ezért a képalkotó eljárásokkal, elsősorban computer tomographiás vizsgálattal, történő postnatalis vizsgálat elengedhetetlen.
B
B
A
A C
C 8. ábra Magzati ultrahang felvétel, horizontalis metszet. Bal oldali szivet diszlokáló, homogen szerkezetű, hyperechogén terime (A). Congenitalis cysticus adenomatoid malformatio III típus (microcystás forma) (B. szív, C. gerinc)
7. ábra Magzati ultrahang felvétel, horizontalis metszet. Bal oldali a szívet diszlokáló, cysticus szerkezetű terime. Congenitalis cysticus adenomatoid malformatio II típus (A. CCAM, B. szív, C. gerinc)
A diagnózis felállítását követően a congenitalis cysticus adenomatoid malformatio ultrahanggal mért volumene és a fejkörfogat terhességi kor szerint korrigált aránya (CVR) jó prognosztikai lehetőségnek bizonyul. Magas kockázatú esetekben, ha a CVR ≥ 1,6 és az elváltozás macrocystás jellegű, rendszeres, heti 2-3 alkalommal történő
19
kontroll ultrahangvizsgálat szükséges. Kisebb tüdőelváltozások (CVR < 1,2) hetenkénti nyomon követése elegendő [118]. Más elváltozások, mint a cardialis funkció, a mediastinumeltolódás, a placenta megvastagodása, az amnion folyadék mennyiségének meghatározása, valamint az arteria umbilicalis és a ductus venosus áramlásának mérése rendszeresen szükséges. Kromoszóma-rendellenességgel vagy más szervrendszer (szívérrendszer, kiválasztó rendszer vagy gastrointestialis rendszer) eltérésével való társulása ritka [103,111,119]. Praenatalis kezelése vitatható, bár számos lehetőség áll rendelkezésre. A macrocystás elváltozások aspirálhatók, magzati sebészeti eljárással eltávolíthatóak, vagy thoracoamnialis shunt helyezhető be. A microcystás elváltozások kimetszhetőek, vagy percutan lézer-kezeléssel eltávolíthatóak [120]. Monni és mtsai megfigyelése szerint azonban a magzati sebészeti beavatkozások a hagyományos kezelési stratégiához viszonyítva a túlélés tekintetében jelentős javulást nem eredményeztek [107]. Nonimmun hydrops syndroma kialakulása, a placenta megvastagodása, a polyhydramnion gyors progressziója, súlyos mediastinumeltolódás, vagy a rekesz eversiója a rossz prognózis lehetőségét vetítik előre [103]. A tünetmentes újszülöttek sebészi kezelése kérdéses. Néhány szerző az onkológiai szempontokat figyelembe véve még tünetmentes esetben is javasolja a cystás tüdőelváltozások eltávolítását, míg mások csak a tüneteket, légzészavart okozó esetekben mérlegelik a sebészi beavatkozás lehetőségét [106,121].
BRONCHOPULMONALIS SEQUESTRATIO
A bronchopulmonalis sequestratióról, mint járulékos tüdőlebenyről először Rokitansky ír 1861-ben. Pryce 1946-ban említi először az elváltozást pulmonalis sequestratio néven [120]. A congenitalis bronchopulmonalis sequestratio olyan elváltozás, amikor rendellenes arteriával rendelkező, a tracheobronchialis rendszerrel nem kommunikáló, nem funkcionáló tüdőrészlet fejlődik ki (9. ábra). A vénás visszaáramlás mind a pulmonalis, mind a szisztémás rendszer felé lehetséges. A szisztémás rendszerbe jutó, rendszerint az extralobaris sequestratumból származó erek a
20
vena cava inferiorba (10. ábra), a vena azygosba vagy portalis venákba szájadzanak. A vena pulmonalisba az intralobaris sequestratumból érkező erek vezetődnek. A rendellenes vérellátás nagy bal-jobb shunt-öt, cardialis elégtelenséget eredményezhet. A bronchopulmonalis sequestratio a visceralis pleurához és a normál tüdőszövethez való viszonya alapján két formára osztható. Intralobaris sequestratio esetén az ép és sequestrált
tüdőszövet
közös
pleuraborítással
rendelkezik,
míg
extralobaris
sequestratiónál a kóros tüdőszövetnek saját mellhártyaborítása van. Az elváltozás rendszerint a rekesz felett helyezkedik el, de néhány esetben infradiaphragmaticus előfordulásról is beszámoltak. Kissé gyakrabban fordul elő fiúkban és a bal oldalon [103,122,123].
B
A A
C
9 ábra Magzati ultrahangvizsgálat, horizontális metszet. Hyperechogén képlet a bal alsó lebenyben (A). Sequestrationak megfelelően érképletek láthatók (B. szív, C. gerinc)
10. ábra Magzati ultrahangvizsgálat, frontális metszet. A szisztémás keringésből származó nagy erek láthatóak a sequestratumban (A)
A praenatalis diagnózis alapja az ultrahangvizsgálat során látható echodens, homogén vagy microcystás képlet a mellkas alsó segmensében vagy a has felső régiójában, melyhez az aortából eredő rendellenes arteria vezet. Fontos elkülöníteni a pulmonalis sequestratiót (11. ábra) a congenitalis cysticus adenomatoid malformatiótól (8. ábra), nemcsak a szülők felvilágosítása, a genetikai tanácsadás, hanem a postnatalis ellátás megtervezése szempontjából is. Ruano és mtsai szerint a 3D power-Doppler-
21
ultrahangvizsgálat segítséget jelent a magzati malformatiók pontos meghatározásában, a kanyargós tápláló artériás rendszer feltérképezésében [123]. A
congenitalis
rendellenességként duplicatio,
cysticus
adenomatoid
tracheooesophagealis
neuroentericus
cysta,
fistula,
szív-érrendszeri
malformatión
kívül
oesophagusdiverticulum rendellenesség,
társuló vagy
veleszületett
rekeszsérv, vese- és központi idegrendszeri eltérések, valamint a vázizomrendszer rendellenességei fordulhatnak elő. Néhány esetben hydrops fetalist, hydrothoraxot, polyhydramniont, valamint a placenta megvastagodását is megfigyelték, de ezekben az esetekben a prognózis rossz, halvaszületés, korai neonatalis halálozás várható [103, 122]. Az elváltozás a tápláló erek elzáródása következtében spontán regressziót mutathat a harmadik trimeszterben, de a tüdőben észlelt ultrahangeltérés eltűnése, hasonlóan a congenitalis cysticus adenomatoid malformatiónál leírtakhoz, nem jelenti feltétlenül az elváltozás gyógyulását is [124]. A nem regrediált elváltozás a postnatalis mellkasröntgen-felvételen
jól
elhatárolódó
képletként
ábrázolódik
(12.
ábra).
Lobectomia vagy angiographia során embolisatio végezhető [123,125,126].
B
A
C
12. ábra
11. ábra Magzati ultrahangvizsgálat, horizontalis metszet. Kis hyperechogen képlet (A) mellkas jobb oldalán, mely a szív enyhe dislocatióját okozza (B. szív, C. gerinc)
Antero-posterior irányú mellkas röntgenfelvétel. A jobb oldali rekesz felett terime ábrázolódik (nyilal jelölt képlet). A sebészi és szövettani diagnózis sequestratum
22
VELESZÜLETETT IZOLÁLT HYDROTHORAX A magzati hydrothorax előfordulási gyakorisága terhességre számítva 1/15 000, születésre számítva 1/10 000 [114, 127, 128]. A veleszületett chylothorax a primer hydrothorax speciális formája, melyben nyirok halmozódik fel a mellüregben. A folyadékgyülem egy vagy kétoldali lehet. Az egyoldali folyadékgyülem általában a két oldalon egyforma gyakorisággal fordul elő, eredete általában egy primer okra vezethető vissza. A kétoldali folyadékgyülem egyéb társuló rendellenesség miatt másodlagosan alakul ki vagy hydrops syndroma részeként jelentkezik [114]. Ultrahangvizsgálattal a hydrops syndroma és az izolált hydrothorax elkülöníthető. A chylothorax diagnózis csak a folyadék citológiai és biokémiai vizsgálata után állítható fel. A veleszületett chylothorax gyakrabban fordul elő fiúkban és a jobb oldalon [129]. A pleuralis folyadékgyülem kialakulásának pontos mechanizmusa nem ismert. A primer magzati folyadékgyülemet úgy tűnik, hogy a vena cava elzáródása okozta csökkent vénás visszaáramlás, a szív kompressziója és a következményesen kialakuló alacsony perctérfogat eredményezi [127]. Különösen a fejlődés korai szakában kialakuló formánál, a folyadék okozta kompresszió miatt tüdőhypoplasia jön létre. Magzati mellkasi folyadékgyülem a tüdő fejlődési rendellenességeihez (pl. cysticus adenomatoid malformatio, tüdősequestratio) vagy veleszületett szívbetegségekhez társulva is kialakulhat. A folyadékgyülem kórismézését követően adenovírus, Parvovírus B19, cytomegalovirus okozta intrauterin infectio lehetőségének kizárása javasolt. Előfordul, hogy a magzati ultrahangvizsgálat során infectióra utaló jelek ábrázolódnak. Mellkasi folyadékgyülem társulhat kromoszóma-rendellenességekhez (pl.: 21-es trisomia, X- monosomia), ezért a kivizsgálás részeként citogenetikai vizsgálat elvégzése is javasolt [114,127,128]. A praenatalis ellátás a folyadékgyülem eredetétől függően igen változó. Kis mennyiségű, átmeneti folyadékgyülem sorozatos kontroll ultrahangvizsgálat mellett tolerálható. Nagy hydrothorax esetén thoracocentesis vagy thoracoamnialis shunt behelyezése jöhet szóba. Első lépésként az egyszeri thoracocentesis javasolt, részben az esetleges spontán felszívódás miatt, részben, mert az így nyert folyadék segíthet
23
tisztázni a kialakulás pontos okát. Shunt behelyezése a 32. terhességi hétnél fiatalabb magzatoknál javasolt, azonban az esetek 26%-ában szövődmény (magzati halál, a shunt elzáródása vagy elmozdulása) fordult elő [114]. Az esetek döntő többségében a beavatkozásra a második trimeszterben kerül sor a magzati hydrops és tüdőhypoplasia kialakulásának megelőzésére [127]. A halálozásra vonatkozó adatok széles határok között változnak. Kezeletlen esetekben az összes esetet figyelembe véve a kórkép mortalitása 25-53% között változik. Progresszió, vagy hydrops syndroma kialakulása esetén a halálozás a 76%-ot is elérheti. Spontán regresszióról 9-22%-ban számolnak be, 100%-os túlélés mellett [114,128].
24
CÉLKITŰZÉSEK Az
értekezésben
a
Semmelweis
Egyetem
Általános
Orvostudományi
Kar
I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika adatbázisában az elmúlt 15 évben szereplő azon magzatok és újszülöttek rendelkezésre álló adatainak feldolgozása során, ahol a diagnózis veleszületett rekeszsérv volt, az alábbi célkitűzéseket fogalmaztam meg: 1. Milyen gyakorisággal okoztak diagnosztikus nehézséget a nem cardialis eredetű mellkasi
rendellenességek
(congenitalis
adenomatoid
malformatio,
bronchopulmonalis sequestratio)? 2. Milyen arányban került felismerésre a terhességi kor függvényében az elváltozás, milyen az oldal szerinti megoszlás aránya eseteinkben? 3. Melyek a leggyakrabban előforduló társuló rendellenességek veleszületett rekeszsérv esetén? 4. Mennyiben kórjelző a polyhydramnion izolált veleszületett rekeszsérv esetén? 5. Hogyan alakult a terhesség kimenetele, változott-e a túlélés aránya a diagnosztika és a kezelési lehetőségek bővülésével az elmúlt másfél évtizedben, befolyásolja-e a rekeszsérv oldal szerinti elhelyezkedése a túlélést? 6. Mely szervek herniálódnak leggyakrabban a mellkasba, és azok hogyan befolyásolják a túlélést? 7. Szerepet játszik-e a túlélés alakulásában a szülésvezetés módja, a születési súly, a születéskor betöltött terhességi kor? 8. Mennyiben utal az Apgar érték a várható túlélésre, és mutat-e összefüggést a szülésvezetés módjával, befolyásolja-e a szülésvezetés módja a korai (24 órán belüli) postnatalis halálozást? 9. Milyen hatást gyakorolt az elmúlt 15 év neonatalógiai fejlődése a postnatalis ellátásra klinikánk gyakorlatában? 10. Szerepet játszik-e az anyai életkor és a magzat neme a veleszületett rekeszsérv kialakulásában?
25
BETEGANYAG ÉS MÓDSZER
A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika adatbázisából 1990. július 1. és 2005. június 30. között azokat az eseteket gyűjtöttem össze, ahol diagnózisként veleszületett rekeszsérv szerepelt. A nem cardialis eredetű mellkasi rendellenességek, mint differenciál - diagnosztikai kórképek kerültek említésre. A Genetikai Tanácsadás adatbázisában szereplő adatokból figyelmen kívül hagytam azokat az eseteket, ahol a házaspár az anamnézisben szereplő beteg magzat vagy újszülött miatt a tervezett terhesség kockázatának megítélése céljából kereste fel klinikánkat. A veleszületett rekeszsérv diagnózis miatt a feldolgozott esetek száma 107. A vizsgált esetek két adatbázisból származnak. Az esetek jelentős részét (97 eset) a klinikánk Genetikai Tanácsadásán megjelent várandósok és magzataik adatai képezik. A kisebb betegcsoport (10 eset) azokat az újszülötteket jelenti, akiknek édesanyját a szülés körül észlelt eltérés miatt irányították a klinikára, illetve akiket a megszületést követően észlelt állapotromlás, légzészavar miatt szállítottak a klinika Neonatalis Intenzív Centrumába. A várandósok kóros lelet (ultrahangvizsgálat eredménye, AFP-szint) vagy anyai életkor miatt keresték fel a tanácsadást. A genetikai tanácsadás Magyarországon hét centrumban, területi elv szerint történik. A klinikát elsősorban budapesti, valamint Fejér, Komárom, Nógrád és Pest megyében élő várandósok keresik fel, de az egész ország terültéről érkeznek az ambulanciára betegek. A diagnózis végleges felállítására minden esetben a klinikán került sor. Az ultrahangvizsgálat ATL Ultramark 9 (Bothell, Washington, USA) és GE Voluson 730 (Fairfield, Connecticut, USA) gépeken történt linear array, 5-7,5 MHz transducer használatával. Az ultrahangvizsgálat során észlelt elsődleges eltérések közé a magzati
26
máj, bél vagy gyomor mellkasi elhelyezkedését soroltam. A vizsgálat a továbbiakban kiterjedt a rekesz vonalának, a mediastinum helyzetének megítélésére, a magzatvíz mennyiségének meghatározására, valamint az esetlegesen társuló rendellenességek felismerésére (13, 14. ábra).
B
B C B
A
A
C D
D
13. ábra
14. ábra Magzati ultrahangvizsgálat. Hanyatt fekvő magzat median sagittalis metszet. A rekesz hátsó része hiányzik. A gyomor a szív mögött ábrázolódik (A. rekesz, B. szív, C. gyomor, D. gerinc)
Magzati ultrahangvizsgálat, parasagittalis metszet. A peritoneum mellkasi herniatiója (A) és hydrothorax (B. rekesz, C. hiatus, D. gerinc)
A diagnózis felállítását követően magzati kardiológiai ultrahangvizsgálatra, kontroll ultrahangvizsgálatokra és genetikai tanácsadásra került sor. A genetikai tanácsadás során javasolt a magzati karyotypus meghatározás, melyre genetikai amniocentesist (GAC) követően kerülhet sor. A magzatvízsejtekből citogenetikai (kromoszóma), biokémiai és molekuláris genetikai vizsgálat is végezhető. A tanácsadás során a házaspárok minden esetben felvilágosítást kaptak a klinikai szülés előnyeiről. Azokban az esetekben (2 eset), amikor a szülés más intézetben történt, a szülés módjára, a magzat/újszülött sorsára vonatkozó kérdőív adatai kerültek felhasználásra. Néhány esetben (3 eset) a terhesség kimeneteléről adat nem állt rendelkezésemre, de a biztos praenatalis diagnózis ismeretében ezek az esetek is feldolgozásra kerültek. A megszakítással végződött esetekben feldolgoztam a fetopatológiai adatokat. A szüléssel végződött esetekben csak a közvetlen perinatalis ellátás történt a klinika neonatalis intenzív osztályán. A stabilizálást követően, amennyiben műtétre kerülhetett
27
sor, az újszülöttek gyermeksebészeti centrumba kerültek, perioperativ ellátásuk és túlélés esetén további gondozásuk ott történt. A műtét a perinatalis ellátás tárgyköréhez sorolható, azonban a műtéti megoldás annak speciális gyermeksebészeti vonatkozásai miatt jelen értekezésben nem került feldolgozásra.
15. ábra 16. ábra Antero-posterior irányú mellkas röntgen- Antero-posterior irányú mellkas röntgenfelvétel. A bal mellkasfélben vékonybél- felvétel. Jobb oldali, sérvtömlővel rendelkező kacsok ábrázolódnak rekeszsérv
A postnatalisan felismert esetekben már a szülőszobai ellátás során a „sajkaszerű”, a mellkas vonala alatt elhelyezkedő has, a mellkas feletti hallgatódzási eltérés, a megszületést követően észlelt légzészavar felhívta a figyelmet az elváltozás lehetőségére. A diagnózis végleges felállítására az intenzív osztályon készített mellkas röntgenfelvétel alapján került sor. Bal oldali elváltozás esetén (15. ábra) a vékonybelek, illetve egyes esetekben a gyomor, míg jobb oldali elváltozásnál a máj ábrázolódik a mellkasban (16. ábra). A herniálódott szervek pontos felméréséhez a fetopatológiai adatokat, a kórbonctani jegyzőkönyveket, az átadott műtéti leírások adatait használtam fel. A mellkasban elhelyezkedő szervek megítélése kilenc esetben a perinatalis ultrahang- és radiológiai vizsgálat alapján történt. Nyolc esetben a szervek leírása hiányos vagy nem kellően részletes volt. További egy esetben a műtét előtt kialakult pneumothorax miatt a műtétkor a herniálódott szervek pontosan nem voltak megítélhetőek.
28
Túlélőnek tekintettem azokat az újszülötteket, akik a közvetlen perinatalis ellátást követően hazatávoztak az ellátó intézetből. A feldolgozott adatokat a vizsgált időszak két részében (1990. július 1 - 1997. december 31. és 1998. január 1 - 2005. június 30.) tovább elemeztem. Az eltelt 15 évben végbement technikai fejlődés – az egyre jobb felbontású ultrahangkészülékek, a felületaktív anyag és a nagyfrekvenciás lélegezetés alkalmazásának elterjedése, a műtéti időpont meghatározásának nemzetközi változása -, valamint a diagnosztika és mindegyik társszakma terén az egyre növekvő gyakorlati tapasztalat indokolttá teszi a két időszak összehasonlítását. A társuló fejlődési rendellenességek nagy száma miatt összehasonlítottam az összes beteg és a társuló rendellenességgel is járó betegek egyes adatait: a diagnózis felállításának idejét, az édesanya életkorát, a mellkasba herniálódott szerveket, a túlélést, valamint a rendellenesség oldal és nem szerinti megoszlását.
STATISZTIKAI ANALÍZIS Az eredmények abszolút számok, százalékos arány és átlag formájában szerepelnek.
A
százalékszámításánál
a
számítás
alapját
képező
adatok
(betegszám/betegcsoport), az átlagok számításánál a szélső értékek kerültek zárójelben feltüntetésre. A kategorikus változók csoportok közötti összehasonlítása az egy-egy betegcsoportra jutó kis elemszám miatt Fisher-féle exact próbával történt. Az összehasonlítások
során
megadtam
továbbá
a
kérdéses
változóra
vonatkozó
esélyhányadost és annak 95%-os konfidencia intervallumát is. Az esélyhányad számításánál a két periódus adatainak összehasonlítása esetén a második periódus adatait viszonyítottam az első periódus adataihoz. A különbséget akkor tekintettem szignifikánsnak, ha a próbák p értéke 0,05 alatt volt.
29
EREDMÉNYEK Retrospektív adatgyűjtést követően az elmúlt 15 évben a klinikán ellátott 107 újszülött/magzat adatait elemeztem. A vizsgált időszak két felében a betegek száma közel azonos, az első hét és fél évben (1990. július 1-1997. december 31.) 51, a második időszakban (1998. január 1-2005. június 30.) 56 beteg szerepel az adatbázisban. Praenatalis ultrahangvizsgálat 96 (44 és 52) esetben történt, 7 esetben a veleszületett rekeszsérv postnatalisan nem igazolódott. Az értekezésben 100 veleszületett rekeszsérves eset adatait dolgoztam fel, melyből a diagnózis felállítására 89 esetben prae- és postnatalisan, 11 esetben postnatalisan került sor. Társuló fejlődési rendellenességet az esetek 71%-ában (71/100) találtam. A rekeszsérv 29 esetben (12 és 17 eset) izolált volt. Izoláltnak tekintettem a rekeszsérvet, ha azt a rendellenességhez mérten átlagosnak mondható tüdőhypoplasián vagy polyhydramnionon kívül egyéb elváltozás nem kísérte (1. táblázat).
1. táblázat Esetszámok a diagnózis felállításának idejét figyelembe véve (a százalékok az adott periódus esetszámaira vonatkoztatva szerepelnek az utolsó oszlop kivételével, ahol a százalékok az adott periódusban észlelt társuló rendellenességgel kísért eseteknek a teljes vizsgált időszak társuló rendelleneséggel kísért esetinek számához viszonyított arányát jelölik.) Vizsgálati periódus
Rendellenesség Összes rendellenesség
1990-1997
Társuló rendellenességgel járó esetek Összes rendellenesség
1998-2005
Társuló rendellenességgel járó esetek Összes rendellenesség
Összesen
Társuló rendellenességgel járó esetek
Praenatalis diagnózis
Postnatalis
Összesen
≤24. hét
≥25. hét
diagnózis
14 (30%)
25 (54%)
7 (15%)
46
12 (35%)
17 (50%)
5 (15%)
34 (48%)
32 (59%)
18 (33%)
4 (7%)
54
25 (68%)
10 (27%)
2 (5%)
37 (52%)
46
43
11
100
37 (52%)
27 (38%)
7 (10%)
71
30
a./ Prae- és postnatalisan eltérő diagnózist adó esetek A praenatalisan rekeszsérvnek véleményezett esetek postnatalisan 7 (5 és 2) esetben egyéb, nem cardialis eredetű mellkasi rendellenességnek bizonyultak. A vizsgált időszak betegeinek számához viszonyítva ez 11% (5/44) és 4% (2/52), az összes vizsgálat vonatkozásában 7% (7/96) álpozitív praenatalis diagnózis arányt jelent. A két vizsgálati periódus között ebből a szempontból nem volt szignifikáns különbség [p=0,24, OR:0,31, (95%CI: 0,06-1,69)]. A praenatalis diagnózis pozitív prediktív értéke az előbbiekből adódóan a két időszakban 89%-nak (39/44) illetve 96%-nak (50/52) bizonyult. A postnatalis diagnózis egy-egy esetben magasan álló rekesz, rekesz-relaxatio, bal oldali congenitalis lobaris emphysema, tüdőcysta és tüdősequestratio, valamint két esetben congenitalis cysticus adenomatoid malformatio volt (2. táblázat).
2. táblázat Prae- és postnatalisan eltérő diagnózist adó esetek Vizsgálati periódus
1990-1997
1998-2005
Diagnózis ideje (hét)
Postnatalis diagnózis
Társuló rendellenesség
37
Magasan álló rekesz
NA
Rekeszrelaxatio
32
Emphysema pulmonis sinistri
32
Cysta pulmonis sinistri
-
21
CCAM l. d. (III. típus)
19.
CCAM l. d. (I. típus)
Polyhydramnion Hypoplasia pulmonum l. s., Hydrothorax l. d., Vena cava superior persistens l. s.
35
Sequestratio l. d.
Ectopia cordis, Cor uniloculare Polydactylia mind a négy végtagon Rövid csöves csontok, Hypoplasia pulmonum l. u., VSD, Meckeldiverticulum, Ureter dulpex l. d.
-
Kimenetel PVN (38. hét), Exitus letalis SC (39. hét) Él PVN (32. hét) Exitus letalis SC (39. hét) Él megszakítás megszakítás SC (38. hét) Él
(NA: nincs pontos adat, VSD: ventricularis septumdefectus, CCAM: congenitalis cysticus adenomatoid malformatio, PVN: per vias naturales, SC: sectio caesarea)
A diagnózis felállítására négy esetben a 32-37., két esetben a 19-21. terhességi héten került sor. Egy esetben a diagnózis pontos idejéről adat nem állt rendelkezésre. Öt
31
esetben az elváltozáshoz egyéb rendellenesség is társult. A társuló rendellenességek két esetben több szervrendszert érintettek. Szív-érrendszeri eltérés három, végtagi rendellenesség két betegnél igazolódott. Öt terhesség szüléssel, míg két terhesség megszakítással fejeződött be. A megszületett újszülöttek közül hárman élnek, ketten a születést követő 48 órán belül meghaltak. A congenitalis lobaris emphysema diagnózis postmortem diagnózis, a praenatalis vizsgálat során a mediastinum jelentős jobb oldali dislocatiója ábrázolódott. Feltehetően az emphysaema szokatlanul nagy kiterjedése vezetett az újszülött halálához.
b./ A diagnózis felállításának ideje praenatalisan diagnosztizált esetekben A praenatalis diagnózis felállítására átlagosan a 24,8 (12-39. hét) terhességi héten került sor. Az első periódusban az átlag 27,4 (12-39. hét), a második periódusban 22,7 (13-36. hét) terhességi hét volt. A két időszak átlaga között öt hét különbség észlelhető. Az elváltozás a 24. terhességi hét előtt az esetek 52%-ában (46/89) került felismerésre. Az első időszakban az esetek 36%-ában (14/39 eset), a második periódusban 64%-ában (32/50 eset) volt korai (24. terhességi hét előtt felállított) a diagnózis, ami szignifikáns különbséget jelent [p=0,01, OR: 3,18, (95%CI: 1,33-7,6)]. 3. táblázat A 24. terhességi hét előtt felállított diagnózisok terhességi hét szerinti megoszlása Esetszám
8 6 4 2 0
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
1990-1997 (n=14) 1
-
-
-
-
-
3
2
2
3
-
1
2
1998-2005 (n=32)
-
3
-
-
3
4
3
2
6
3
5
2
1
Összesen (n=46)
1
3
-
-
3
4
6
4
8
6
5
3
3
32
Terhességi hét
Az elváltozás a korai időszakban leggyakrabban a 16-22. héten került felismerésre. A két időszakot külön-külön vizsgálva jelentős eltérés észlelhető. Az első periódusban a diagnózis felállítására az esetek 72%-ában (10/14) a 18-21. terhességi héten került sor. A második vizsgálati időszak esetszáma egyenletesebb eloszlást mutat. Kissé magasabb esetszám a 20. és a 22. héten észlelhető (3. táblázat). Társuló rendellenességek esetén a diagnózis felállításának áltagos idejét összehasonlítva hasonló eredményt, öt hét különbséget (26,7 hét és 21,4 hét), találtam. A 24. terhességi hét előtt a praenatalisan diagnosztizált 64 eset 58%-a került felismerésre. A második vizsgálati periódusban a korai diagnózisok száma jelentősen emelkedett. Az első periódusban a felismerési arány 41% (12/29), míg a másodikban 71% (25/35). A két periódus közötti különbség szignifikánsnak bizonyult [p=0,02, OR:3,54, (95%CI: 1,25-10,03) ]. A diagnózis felállítására a második periódusban az esetek 88%-ában (22/25) a 16-22. terhességi héten került sor. Az első periódusban a leggyakrabban a 18-21. terhességi héten (8/12, 67%) igazolódott a rendellenesség (4. táblázat). 4. táblázat A 24. terhességi hét előtt felállított diagnózisok terhességi hét szerinti megoszlása társuló rendellenességek esetén
Esetszám
6 5 4 3 2 1 0
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Terhességi hét
1990-1997 (n=12)
1
-
-
-
-
-
2
1
2
3
-
1
2
1998-2005 (n=25)
-
2
-
-
3
4
3
2
4
3
3
1
-
Összesen (n=37)
1
2
-
-
3
4
5
3
6
6
3
2
2
Ami a 24. terhességi hét után felismert esetek megoszlását illeti, a diagnózis felállítása az első vizsgálati időszakban leggyakrabban a 28-32. héten (13/25, 52%), a második
33
periódusban a 25-29. héten (12/18, 67%) történt. A második periódusban a 37. hét után veleszületett rekeszsérv nem került felismerésre. (5. táblázat) 5. táblázat A 24. terhességi hét után felállított diagnózisok terhességi hét szerinti megoszlása Esetszám
7 6 5 4 3 2 1 0
25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
1990-1997 (n=25)
1
1
1
4
2
2
2
3
1
2
-
3
1
1
1
1998-2005 (n=18)
2
5
-
3
2
1
1
1
1
-
1
1
-
-
-
Összesen (n=43)
3
6
1
7
4
3
3
4
2
2
1
4
1
1
1
Terhességi hét
Társuló rendellenesség esetén az esetek 42%-a került a 24. hét után felismerésre. Az első időszakban a felismerés ideje szinte egyenletes eloszlást mutat. A második vizsgálati periódusban az esetek nagyobb része a 30. hét előtt igazolódott. A második hét és fél évben a 33. terhességi hét után egyéb fejlődési rendellenességgel társuló veleszületett rekeszsérves eset nem volt (6. táblázat). 6. táblázat A 24. terhességi hét után felállított diagnózisok terhességi hét szerinti megoszlása társuló rendellenességek esetén Esetszám
6 5 4 3 2 1 0
2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1990-1997 (n=17) 1 1 1 3 1 2 1 2
-
-
- 2 1 1 1
- 1
-
-
2 4 1 6 1 3 2 2 1
-
- 2 1 1 1
1998-2005 (n=10) 1 3 Összesen (n=27)
- 3
- 1 1
34
-
-
-
-
Terhességi hét
c./ Postnatalisan diagnosztizált esetek A rekeszérv diagnózisának felállítására 11 (7 és 4) esetben postnatalisan került sor. A postnatalisan diagnosztizált veleszületett rekeszsérv esetei közül 10 bal oldali, egy jobb oldali elváltozás volt. Az első periódusban a társuló rendellenesség két esetben (az egyik esetben hydrcephalus és spina bifida, a másik esetben hydrocephalus), a 26., illetve 29. terhességi héten került felismerésre. Az első eset egy ikerterhesség „A” tagja volt, ahol a születés után a veleszületett rekeszsérv és súlyos tüdőhypoplasia mellett bal oldali veseagenesia is igazolódott. A második esetben a postnatalisan mélyen ülő, nyak nélküli fej és rövid vékonybél igazolódott. A periódus további egy esetében a bal oldali rekeszsérv mellett a megszületést követően jobb oldali chylothorax is felismerésre került. A második periódus eseteiből egyben praenatalisan a 36. héten tágult magzati belek és tág jobb szívfél igazolódott. Egy másik esetben, ahol az érett, hüvelyi úton született, fokozódó légzészavar miatt felvételre került újszülöttnél a neonatalis intenzív osztályon végzett mellkasröntgen-vizsgálat bal oldali veleszületett rekeszsérvet, pneumothoraxot és pneumoperitoneumot igazolt, a súlyos mindkét oldali tüdőhypoplasia mellett sinus sigmoideus, transversus és sagittalis thrombosis is volt. Császármetszés négy esetben történt. Egy esetben fejlődési rendellenesség és ikerterhesség, két esetben intrauterin retardatio, egy esetben idő előtti burokrepedés miatt. Négy újszülött koraszülött volt, közülük hárman meghaltak. Mindhárom esetben társuló malformatio is ismert volt. A 11 újszülöttből 5-en élnek. A hat újszülött az első két életnapon belül halt meg, műtéti beavatkozásra egy esetben került sor.
d./ Anyai életkor a diagnózis felállításakor Az átlagos anyai életkor 27,4 év (15-47 év) volt, melytől a két vizsgálati periódusban észlelt átlagos életkorok (27,1 év vs. 27,6 év) jelentős eltérést nem mutatnak. Az átlagos anyai életkor jelentősen, közel két évvel magasabb volt a második periódusban az izolált (25,3 év vs. 27,1 év) és a postnatalisan diagnosztizált (28,7 év vs.
35
31,0 év) rendellenességek esetén. A megszakításoknál (29,0 év vs. 27,1 év) és a 24. terhességi hét előtt felállított diagnózis esetén (29,5 év vs. 27,4 év) az átlagos anyai életkor hasonló mértékben, közel két évvel, de fiatalabbnak bizonyult a második periódusban. A praenatalisan diagnosztizált esetekben az átlagos anyai életkor alacsonyabb (27,2 év) a postnatalisan diagnosztizált esetekben észlelthez (29,9 év) viszonyítva. A 24. terhességi hét után felállított diagnózis esetén az anyai életkor mindkét periódusban alacsonyabbnak bizonyult a 24. terhességi hétnél korábban diagnosztizált esetek átlagos anyai életkoránál (7. táblázat). 7. táblázat Átlagos anyai életkor a diagnózis felállításakor Összes Élve Izolált Társult Megszakítás eset született
Év 19901997 19982005 Összes eset
Intrauterin Diagnózis ideje vagy sub ≤24. ≥25. partu Postnatalis hét hét elhalás
27,1
25,3
27,7
26,3
29,0
27,6
27,1
27,9
27,1
27,1
26,6
27,4
26,2
27,8
26,7
28,1
26,6
29,5
25,2
28,7
27,4 28,5
26,5 25,9
31,0 29,9
27,2
Az anyai életkorokat korcsoportonként vizsgálva a veleszületett rekeszsérv az összes esetet figyelembe véve legnagyobb gyakorisággal 25-29 év közötti korosztályban fordult elő. Az első periódusban a 20-24 és a 25-29 éves korosztályban az előfordulás azonosnak mutatkozott, míg a második periódusban már az idősebb korosztály felé történő eltolódás figyelhető meg (8. táblázat). 8. táblázat Anyai életkor a diagnózis felállításakor korcsoportonkénti felosztásban Esetszám
40 35 30 25 20 15 10 5 0 <19
20-24 1990-1997
25-29
30-34
1998-2005
36
35-39
>40
Összesen
Életkor
9. táblázat Az esetek anyai életkor szerinti megoszlása izolált és társult rendellenesség esetén (az I. és II. jelölés a periódusok sorszámát jelentik)
Esetszám
14 12
I. Izolált I. Társult II. Izolált
10 8 6
II. Társult
4 2 0 <19
20-24
25-29
30-34
35-39
>40 Anyai életkor
10. táblázat Anyai életkor a terhesség kimenetelét is figyelembe véve
Izolált Társult rendell. Társult rendellenesség
1998-2005
Izolált
1990-1997
≤19 Élve született Megszakítás Nincs adat Összesen Élve született Megszakítás Nincs adat Összesen Élve született Megszakítás Nincs adat Összesen Élve született Megszakítás Intrauterin vagy sub partu elhalás Nincs adat Összesen
1
1 1 1 2 1
Anyai életkor (év) 20- 25- 30- 3524 29 34 39 4 4 2 1 4 8 2 1 11 2 1 3
5 7 3
2 1 4
10 4 3
5 4 1 5 3
1 1 5
1 1 1
8
7 4 8
1
1
1
3
9
13
37
≥40
Összesen 11 1
1 3
2
4
2
1 1 2 1
3
12 20 13 1 34 11 5 1 17 10 21
3
5 1 37
1 4
Az anyai életkort a rendellenesség típusa szerint vizsgálva izolált rendellenesség, egy kivétellel, 35 éves kor felett nem fordult elő, míg a társult rendellenességgel kísért esetek 18%-a (6/34, 18% és 7/37, 19%) ebben a korcsoportban figyelhető meg. Fiatal, 20 év alatti életkorban mind izolált, mind társult rendellenességgel járó eset volt. Idős, 40 év feletti életkorban fordult elő a három igazolt 18-as trisomia két esete (9. és 10. táblázat). A terhesség kimenetelét figyelembe véve jelentős különbség az anyai életkor szerinti megoszlásban a megszakítással végződött társult rendellenességek esetén látható a két időszak között. A 20-30 éves korosztályban, az első periódusban az esetek 38%-a (5/13), míg a második vizsgálati időszakban az esetek 76%-a (16/21) fordult elő, ami szignifikáns emelkedést jelent [p=0,04, OR=5,12, (95%CI:1,14-23,0)] (9. táblázat).
e./ Társuló rendellenességek Társuló rendellenességet azonos gyakorisággal [az első periódusban 74%-ban (34/46), míg a másodikban 69%-ban (37/54)] találtam a két periódusban [p=0,66; OR:0,77; (95%CI:0,32-1,84)]. Amennyiben csak a társuló rendellenességgel járó eseteket vizsgáljuk, a gyakoriság enyhe emelkedése figyelhető meg a második időszakban [az első periódusban 48% (34/71), míg a másodikban 52% (37/71)]. Többszörös rendellenesség 51 esetben (72%) volt. A második vizsgálati időszakban az adott időszak esetszámához viszonyítva szignifikánsan [p=0,03; OR:3,62; (95%CI:1,19-10,97)] több többszörös rendellenesség fordult elő [59% (20/34) az
első,
míg
84%
(31/37)
a
második
periódusban].
A
rendellenességek
szervcsoportonkénti és időszakonkénti felosztásban a 11. táblázatban szerepelnek. A táblázatban minden felismert rendellenesség szerepel, függetlenül attól, hogy esetleg a veleszületett rekeszsérv okozta másodlagos eltérés lehet. A szív-érrendszeri rendellenességek kiemelt jelentőségük miatt külön részletezésre kerültek. A táblázatban szereplő százalékos adatok az adott időszak összes betegszámához viszonyított arányokat jelentik.
38
Az összes esetszámot figyelembe véve leggyakrabban szívfejlődési (44%, 31/71) és mellkasi (28%, 20/71) rendellenesség társult. Mindkét csoportban az előfordulási gyakoriság megduplázódása figyelhető meg. A tüdőhypoplasiát csak abban az esetben tekintettem társuló rendellenességnek, ha annak súlyosságára a dokumentációban külön utalás történt. Szignifikáns esetszámváltozás egyik rendellenességnél sem igazolódott. A szív- és érrendszeri eltérések között a conotruncalis rendellenességek (praeductalis coarctatio, Fallot-tetralogia, truncus arteriosus communis) csökkenése mellett a komplex elváltozások számának emelkedése látható. Ezen komplex elváltozások között két esetben önállóan előforduló atrioventricularis septumdefectust, egy esetben az atrioventricularis defectushoz társuló jobbszívfél-hypoplasiát találtam. A negyedik esetben a háromüregű szívhez nagyértranspositio, valamint a vena umbilicalis és hepatica eltérése társult. Az ötödik esetben az univentricularis eltérés mellett teljes tüdővena-transpositio (cardialis típus) és mitralisbillentyű-stenosis volt. Az első periódusban conotruncalis rendellenesség négy esetben [praeductalis coarctatio aortae (2), Fallot-tetralogia (1), truncus arteriosus communis (1)], a második periódusban egy esetben [ventricularis septumdefectussal társuló semilunaris billentyű hypoplasia] fordult elő. A balszívfél-rendellenességekhez soroltam a hypoplasiás balszívfél syndromát (2 és 3 eset), valamint a balkamra hypoplasia mindkét periódusban előforduló egy-egy esetét. Jobbszívfél-malformatio az első időszakban egy esetben (arteria pulmonalis atresia), a második periódusban három esetben [hypoplasiás jobbszívfél syndroma (2) és tricuspidalis billentyű atresia (1)] igazolódott. Minor szívfejlődési rendellenességként került felsorolásra az első periódusban a jobbszívfél tágulat és a kamrai septumdefectus egy-egy esete, míg a második időszakban a kamrai septumdefectus
négy
esete,
valamint
pitvari
septumdefectus,
pericardialis
folyadékgyülem és hyperechogen papillaris izom egy-egy esete. Az arcdeformitás és idegrendszeri eltérések száma a 15 év tekintetében azonos (24%, 17/71), bár a két vizsgálati időszakban gyakoriságuk ellentétesen változott. Az arcdeformitások száma a második vizsgálati időszakban szinte megduplázódott, ugyanakkor a központi idegrendszeri eltérések száma felére csökkent.
39
11. táblázat Társuló rendellenességek megoszlása (a százalékok az adott időszak összes betegszámához viszonyított arányt jelentik) (A táblázat a következő oldalon is folytatódik). Megnevezés Szív-érrendszer Komplex rendellenességek Conotruncalis rendellenességek Balszívfél-rendellenességek Jobbszívfél-rendellenességek Minor eltérések Mellkas
Esetek száma 1990-1997 1998-2005 (N=34) (N=37) 11 (29%) 20 (54%) 4 3 2 2 6 (18%)
5 1 4 3 7 14 (38%)
1 4
11
Ellenoldali chylothorax Hydrothorax Subdiaphragmaticus tüdősequestratio Arcdeformitás
1 6 (18%)
2 1 11 (30%)
Ajak-szájpadhasadék Pterygium Nyak nélküli fej (iniencephalia) Hygroma colli Minor eltérések (micrognathia, szem- és
1 1 1 3
4 1 6
Központi idegrendszer
11 (32%)
6 (16%)
Velőcső-záródási rendellenességek Koponyán belüli eltérések Minor eltérések (plexus chorioideus cysta) Gastrointestinalis
4 6 1 8 (24%)
1 4 1 7 (19%)
2 1 1 4
4 2 1
4 (12%)
5 (14%)
2 2 -
3 2
Hasfalzáródási rendellenességek
3 (9%)
4 (11%)
Gastroschisis Omphalocele Felső-középső záródási zavar
2 1
2 2 -
Bal oldalon egy tüdőlebeny Tüdőhypoplasia
p (OR, 95%CI) p=0,09 (2,46; 0,94-6,47)
p=0,07 (2,84; 0,94-8,57) p=0,08 (3,17; 0,90-11,18)
p=0,28 (1,97; 0,64-6,11)
füldeformitás, microstomia)
Malrotatio Invaginatio Anorectalis rendellenességek Minor eltérések (Meckel-div., rövid
p=0,16 (0,40; 0,13-1,25)
p=0,77 (0,76; 0,24-2,38)
vékonybél, béldistensio, urachus persistens)
Urogenitalis Veserendellenességek A vizeletelvezető-rendszer eltérései Minor eltérések (pyelon- és ureterdilatatio,
p=0,99 (1,17, 0,29-4,78)
clitorismalformatio)
40
p=0,99 (1,25; 0,26-6,05)
Végtag
6 (18%)
7 (19%)
1 1 4
1 6
2 (6%)
5 (14%)
2 11 (32%)
1 1 1 1 1 9 (24%)
Oligohydramnion
2 (6%)
1 (3%)
Non-immun hydrops syndroma
2 (6%)
3 (8%)
Arteria umbilicalis singularis
2 (6%)
3 (8%)
Méhen belüli növekedési elmaradás
3 (9%)
1 (3%)
Polydactylia Syndactylia Minor eltérések (clinodactylia, négyujjas
p=0,99 (1,09; 0,33-3,64)
barázda, egyéb végtagdeformitások)
Egyéb rendellenességek Polysplenia Epehólyag-hypoplasia Hasi cysta Járulékos májlebeny Szemagenesia Sinus thrombosis Polyhydramnion
p=0,43 (2,5; 0,45-13,85)
p=0,60 (0,67; 0,24-1,9) p=0,60 (0,44; 0,04-5,14) p=0,99 (1,41; 0,22-9,01) p=0,99 (1,41; 0,22-9,01) p=0,34 (0,29; 0,28-2,9)
A központi idegrendszeri eltérések között az első hét és fél évben a záródási rendellenességek magas száma figyelhető meg. Két esetben spina bifida, két esetben rachischisis és anencephalia/exencephalia, egy esetben iniencephalia igazolódott. A második hét és fél év craniospinalis eltérései megoszlanak [hydrocephalus (2), dolichocaput (1), holoprosencephalia (1)]. A hasfalzáródási rendellenességek (10%, 7/71) közül omphalocele négy, míg gastroschisis csak két esetben fordult elő. Felső-középső záródási zavar esetén a köldökgyűrű felül a középvonalban nem záródott, ez ráterjedt az epigastriumra és a pericardium üregével közlekedetett úgy, hogy a sternum a szokásosnál rövidebb volt, a processus xyphoideus hiányzott. A máj a mellüreget és a pericardium üregét zárta. A szív (mindkét pitvar és a jobb kamra összenyomott) csúcsa kifli alakban megtörve az omphalocelébe ért. Gastrointestinalis, urogenitalis és végtagi eltérések közel azonos számban fordultak elő a két vizsgálati periódusban, mindössze az adott időszak esetszámaihoz viszonyított százalékos előfordulásukban mutatkozik minimális eltérés. Polyhydramnion az esetek 23%-ában (20/89), míg oligohydramnion az esetek 3%-ában (3/89) volt. Társult rendellenességgel kísért esetekben a magzatvíz
41
mennyiségének eltérése az esetek 24%-ában (17/71) fordult elő. Oligohydramnion kizárólag, míg polyhydramnion döntő többségében, 70%-ban (14/20) társuló rendellenesség esetén volt megfigyelhető. Izolált veleszületett rekeszsérv esetén mindössze hat esetben (21%, 6/29) igazolódott polyhydramnion. Kromoszóma-vizsgálat az összes eset 20%-ában (7 + 13/100 eset), a társuló rendellenesség előfordulásakor az esetek 23%-ban (7 +9/71 eset) történt. Három esetben 18-as trisomia igazolódott. Egy esetben a zavaros magzatvíz a vizsgálat elvégzését akadályozta, de a magzat terhesség megszakítást követő vizsgálata során 21-es trisomia lehetősége merült fel. A 18-as trisomia minden esete a második vizsgálati időszakban fordult elő. Ezekben az esetekben a veleszületett rekeszsérvhez omphalocele (1), plexus chorioideus cysta (1), artéria umbilicalis singularis (1), kamrai septum defectus illetve atrioventricularis septumdefectus (1-1 eset), spina bifida (1), végtagdeformitás (2), micrognathia (2), valamint vesefejlődési rendellenesség (1) társult. Meckel-diverticulum és micrognathia volt megfigyelhető 21-es trisomia esetén. A non-immun hydrops syndroma és az arteria umbilicalis singularis egyenlő arányban, az esetek 7%-ában fordult elő.
f./ A terhesség kimenetele Szüléssel végződött 52 terhesség, 5 esetben intrauterin vagy sub partu elhalás volt, 40 esetben megszakítás történt. A terhesség kimenetele három esetben ismeretlen (17. ábra). 17. ábra A terhesség kimenetele valamennyi esetet figyelembe véve (n=100)
3 40
52 5
Szülés
Intrauterin/sub partu elhalás
Megszakítás
Ismeretlen kimenetel
42
A 24. terhességi hét előtt diagnosztizált esetek 85%-ában (39/46 eset) a terhesség megszakítására került sor. A 24. terhességi hét után diagnosztizált 43 esetből megszakításra egy esetben, tekintettel a társuló rendellenességre, az első periódusban, az akkori (1991) jogszabályok figyelembe vételével került sor. Intrauterin elhalás összesen öt esetben, a második periódusban volt. Két esetben a diagnózis felállítására a 24. terhességi hét előtt került sor. A rekeszsérvhez mind az öt esetben egyéb rendellenesség is társult. A perinatalis ellátást követően az újszülöttek 27%-a (14/52 beteg) hazatávozott. A túlélés időszakonkénti megoszlása 26% (8/31 beteg) és 29% (6/21 beteg) volt, szignifikáns változás nem történt [p=0,99; OR:1,15; (95%CI: 0,33-3,99)]. Túlélő a 24. terhességi hét előtt felismert rendellenesség esetén nem volt, a négy élve született újszülött az első 48 órán belül meghalt. Postnatalisan diagnosztizált elváltozás esetén az újszülöttek 46%-a (5/11) távozott a perinatalis ellátást követően. A postnatalisan diagnosztizált esetekből az első két életnapon hat beteg meghalt (12. táblázat). Izolált rekeszsérv 29 esetben fordult elő. Megszakítás az esetek 21%-ban (6/29), korai diagnózis esetén 67%-ban (6/9) történt. Korai diagnózisnál, bár az esetszám alacsony, jelentős változás figyelhető meg. Az első időszakban az esetek fele (1/2), míg a második periódusban közel kétharmada (5/7) volt megszakítás. Izolált rekeszsérv esetén a túlélés 46%-nak (10/22) bizonyult. A kimenetelről egy esetben adat nem állt rendelkezésemre (12. táblázat).
43
12. táblázat A terhesség kimenetele a diagnózis felállításának idejét és a rendellenesség típusát is figyelembe véve
Év
Diagnózis ideje (terhességi hét)
1990-1997
≤24. hét
≥25.hét
Postnatalis
1998-2005
≤ 24. hét ≥25.hét
Postnatalis
Összesen
Rendellenesség típusa Izolált Társult rendell. Összesen Izolált Társult rendell. Összesen Izolált Társult rendell. Összesen Izolált Társult rendell. Összesen Izolált Társult rendell. Összesen Izolált Társult rendell. Összesen
Megszakítás
Intrauterin Élve született, vagy sub de 48 órán belül partu elhalás meghalt
1 12 13
Szülés Élve született, de 48 órán túl meghalt
Nincs adat
Él
1 1 2 12 14 1 3 4 2 1 3 1 5 6
14
1 1
5 21 26
2 2 26
5
3 3
19
11
2 2 4
4
3 1 4
4
2 2
Izolált Társult rendell.
6 34
5
Összesen
40
5
8
1
1
1 1 1
3 1 4 2
6
2 1
2 7 23
5 3
10 4
30
8
14
52
44
4 1 5 1 2 3
1 2 3
Összesen 2 12 14 8 17 25 2 5 7 7 25 32 8 10 18 2 2 4
46
54
29 71 100
Társuló rendellenesség esetén szüléssel végződött 30 terhesség, 5 esetben intrauterin vagy sub partu elhalás volt, 34 esetben megszakítás történt. A terhesség kimenetele két esetben nem ismert (18. ábra). 18. ábra A terhesség kimenetele társuló rendellenesség esetén (n=71)
2 30
34 5
Szülés
Intrauterin/sub partu elhalás
Megszakítás
Ismeretlen kimenetel
A 24. hét előtt diagnosztizált esetek 89%-ában (33/37 eset) terhességmegszakítás történt. A 24. terhességi hét után praenatalisan diagnosztizált 27 esetből megszakításra egy esetben, az első vizsgált időszakban került sor. A 27. terhességi hétnek megfelelő érettségű, polyhydramnionban elhelyezkedő magzatnál anencephalia és rachischisis igazolódott a veleszületett rekeszsérv mellett. Intrauterin vagy sub partu elhalás a 24. hét előtt felismert esetek közül kettőben következett be. Az egyik esetben hydrothorax, a másik esetben súlyos fokú tüdőhypoplasia volt. Három esetben az elváltozások a 24. terhességi hét után kerültek felismerésre. Közülük két esetben multiplex rendellenesség igazolódott; a társuló malformatiók gastroschisis (1), hydrocephalus internus (2), hydrops syndroma (1) és malrotatió (1) voltak. A perinatalis ellátást követően az újszülöttek 13%-a (4/30 beteg) távozott. A túlélőknél a társuló rendellenesség két-két esetben malrotatio illetve méhen belüli súlybeli elmaradás volt. Az egyik esetben a malrotatio mellett tüdőhypoplasia is igazolódott.
45
A 24. terhességi hét előtt ebben a csoportban egy rendellenesség került felismerésre. Az újszülött, aki a 38. terhességi héten, oligohydramnionból, császármetszéssel született az első 48 órán belül meghalt. A társuló rendellenességek anus atresia, clitoris hypertrophia, patkóvese és a hüvelybe nyíló urethra voltak. Postnatalisan diagnosztizált, társuló rendellenességgel kísért 7 újszülöttből 5-en (71%, 5/7) az első két életnapon meghaltak. Az első hét és fél évben hárman haltak meg, közülük
két
esetben
multiplex
rendellenesség
(spina
bifida,
veseagenesia,
tüdőhypoplasia és mélyen ülő, nyak nélküli fej, hydrocephalus és rövidebb vékonybél), egy esetben jobb oldali chylothorax társult a veleszületett rekeszsérvhez. A második periódus két betegénél a súlyos fokú tüdőhypoplasia meghatározó volt, melyhez az egyik esetben tágabb jobb szívfél és tágult belek, a másik esetben sinusthrombosis, valamint szövődményként pneumothorax és pneumoperitoneum társult (12. táblázat).
g./ Szülésvezetés módja A szülésvezetés módját mindkét periódusban a rendellenesség típusától függetlenül a szülészeti szempontok határozták meg. Az összes beteget figyelembe véve császármetszés 27 (53%), spontán hüvelyi szülés 24 (47%) esetben történt. Az első vizsgálati időszakból a szülés módjáról adat egy esetben nem áll rendelkezésre.
19. ábra Szülésvezetés módja
1998-2005
1
NA
9
18
SC PVN
0
5
12
12
Szülésvezetés módja
1990-1997
10
15
20
25
30 Esetszám
(SC = császármetszés, PVN = spontán hüvelyi szülés, NA = nincs adat)
46
A két időszakot összehasonlítva a hüvelyi szülések száma [12/31 (39%) vs. 12/21 (57%)] azonos, bár az adott vizsgálati időszak esetszámaihoz viszonyított arány jelentősen, csaknem 20%-al emelkedett, az eltérés azonban nem szignifikáns [p=0,26, OR:2,11, (95%CI:0,68-6,52)]. Az első periódusban a terhességek 58%-a (18/31), míg a másodikban 43%-a (9/21) végződött császármetszéssel [p=0,40, OR:0,54, (95%CI:0,181,66)] (19. ábra). A két időszak között a terhesség átlagos időtartamának tekintetében nincs lényeges eltérés. A császármetszéssel a második periódusban születettek átlagos terhességi ideje a többi csoporthoz viszonyítva 1 héttel több (13. táblázat). Az átlagos születési súly az első periódusban 2489 gramm, a másodikban 2417 gramm. A hüvelyi úton születettek átlagos súlya lényegesen (több mint 500 grammal) kevesebb a második periódusban. A császármetszés útján világra jöttek között az első periódus betegeinek születési súlya kevesebb, ami az egy héttel kevesebb átlagos születési időből adódó különbségnek megfelel (13. táblázat).
Császármetszés
Per vias naturales
13. táblázat A szülésvezetés módja az átlagos születési súlyt, a terhesség korát, valamint a túlélők számát is figyelembe véve
1990-1997
1998-2005
Összesen
Esetszám
12
12
24
Átlagos terhességi kor (hét) Átlagos születési súly (gramm)
36,6 (27-41) 2512 (1400-3500)
36,7 (25-41) 1983 (850-3750)
Túlélők száma
1 (8%)
2 (17%)
3 (13%)
Esetszám
18
9
27
Átlagos terhességi kor (hét) Átlagos születési súly (gramm)
36,6 (32-39) 2466 (1500-3220)
37,6 (34-40) 2851 (2200-3500)
Túlélők száma
7 (39%)
4 (44%)
Nincs adat
1
36,65 2247,5
37,1 2659 11 (41%) 1
47
A császármetszéssel születettek között 11-en, míg hüvelyi szülés esetén 3-an távoztak haza [p=0,03, OR:4,81, (95%CI:1,15-20,17)]. Az első vizsgálati időszakban császármetszés esetén 39% (7/18), hüvelyi szülés esetén 8% (1/12) [p=0,10, OR:7,0, (95%CI:0,77-66,84)] volt a túlélés. A második periódusban a távozott betegek aránya császármetszés esetén 44% (4/9), míg spontán hüvelyi szülés esetén 17% (2/12) [p=0,33, OR:4,0, (95%CI:0,54-29,82)] volt. A túlélés császármetszés esetén 6%-kal, spontán hüvelyi szülés esetén 8%-kal emelkedett (13. táblázat). 14. táblázat A szülésvezetés módja és a terhesség kora a szülés időpontjában
Koraszülött
Érett újszülött
Összesen
14
10
24
0
3
3
Császármetszés Túlélők száma
8 2
19 9
27 11
Nincs adat
1
Per vias naturales szülés Túlélők száma
1
A megszületés ideje és a szülésvezetés módja közötti kapcsolatot elemezve látszik, hogy az érett újszülöttek között a hüvelyi úton születettek egyharmada (3/10) túlélt, míg a koraszülöttek között nem volt túlélő (0/14) [p=0,06, OR:0,07, (95%CI:0,003-1,63)]. Császármetszés esetén az érett újszülöttek 47%-a (9/19), míg a koraszülöttek 25%-a (2/8) volt túlélő [p=0,40, OR:0,37, (95%CI:0,06-2.32)]. Császármetszés során 15-25%-kal jobb a túlélés mind az érett újszülöttek, mind a koraszülöttek esetén. A különbség jelentősnek látszik, de nem szignifikáns (érett újszülötteknél [p=0,45, OR:0,48, (95%CI:0,09-2.42)], koraszülöttek esetén [p=0,12, OR:0,09, (95%CI:0,004-2.15)] (14. táblázat). A szülésvezetés módjának hatását a meghalt újszülötteknél elemezve az látszik, hogy a hüvelyi úton születettek nagyobb arányban haltak meg 1 órán belül (15. táblázat).
48
15. táblázat A meghalt újszülöttek száma a szülésvezetés módját és a halál időpontját figyelembe véve
Halál időpontja
1 órán belül 12 órán belül 24 órán belül 48 órán belül 168 órán belül 168 órán túl
1990-1997 spontán császárhüvelyi metszés szülés 1 3 3 1 4 3 3 2 1 1 -
1998-2005 spontán császárhüvelyi metszés szülés 2 1 2 2 1 1 2 2 1 1 -
Az 1 órán belül meghalt újszülötteknél minden esetben társuló rendellenesség igazolódott. Az első periódus egy betegénél a rekeszsérv postnatalisan került felismerésre. A társuló rendellenesség ebben az esetben mélyen ülő, nyak nélküli fej, hydrocephalus és rövid vékonybél volt. A második periódusban a két hüvelyi úton született újszülöttnél szívfejlődési rendellenesség (atrioventricularis septumdefectus és arteria pulmonalis stenosis), a császármetszéssel született újszülöttnél non-immun hydrops syndroma társult a veleszületett rekeszsérvhez. A teljes vizsgálati időszakot figyelembe véve az első életnapon belül bekövetkező halál esetében nem mutatkozik jelentős különbség a szülésvezetés módjában. Spontán hüvelyi úton 11, míg császármetszéssel 9 újszülött született (16. táblázat). Izolált rendellenesség négy esetben fordult elő, közülük ketten spontán hüvelyi úton (25-26. terhességi héten), ketten császármetszéssel a (32. és 39. terhességi héten) születtek. A spontán hüvelyi úton született egyik újszülöttnél a lép és belek mellett a bal mellékvese is a mellkasba herniálódott, a másik esetben a máj bal lebenyén kívül egyéb szerv nem volt a mellkasban. Mindkét császármetszéssel született újszülöttnél több szerv herniálódott a mellkasba (máj, gyomor, lép, vékonybél, illetve máj, gyomor, vékony és vastagbél).
49
16. táblázat Az első életnapon meghaltak adatai Szülésvezetés módja Spontán hüvelyi szülés Császármetszés Vizsgálati Születési periódus Terhességi Születési Halál Terhességi Halál súly súly kor (hét) időpontja kor (hét) időpontja (gramm) (gramm)
19901997
19982005
27 30 33 38 38
2190 1400 1900 3500 3350
2 óra 10 perc 24 óra 5 óra 9 óra
25 26 30 30 33 40
850 1200 1050 1340 990 3500
2 óra 20 óra 20 perc 20 perc 14 óra 10 óra
32 34 36 36 37 37 39 38 34
1820 1980 2000 2500 2800 2700 3020 2200 2520
15 óra 16 óra 6 óra 6 óra 20 óra 7 óra 20 óra 24 óra 15 perc
17. táblázat A mellkasban elhelyezkedő szervek a 24 órán belül meghalt újszülöttek esetén szülésvezetés módját is figyelembe véve
Szervek
Vékonybél Vastagbél Belek Máj Gyomor Lép Vese Mellékvese Hasnyálmirigy Melléklép Epehólyag
1990-1997 1998-2005 spontán spontán császármetszés császármetszés Összesen hüvelyi hüvelyi Izolált Társult Izolált Társult Izolált Társult Izolált Társult (n=0) (n=5) (n=1) (n=6) (n=2) (n=4) (n=0) (n=2) -
5 4 3 4 1 -
1 1 1 1 -
5 4 3 2 1 -
50
1 1 1 1 -
1 4 4 2 3 -
-
1 2 1 1 1 -
3 15 16 10 12 1 2 -
A mellkasban elhelyezkedő szervek tekintetében a lép mellkasi elhelyezkedése az első periódusban az esetek 64%-ban (7/11), a második periódusban 56%-ban (5/9) figyelhető
meg.
A
hüvelyi
úton
születettek
esetén
lép
73%-ban
(8/11),
császármetszésnél 44%-ban (4/9) [p=0,36, OR:3,33, (95%CI:0,51-21,60)] volt a mellkasban. A különbség a második periódusban kifejezettebb, az 5 esetből 4-ben az újszülött per vias naturales született. A többi szerv vonatkozásában eltérés a szülésvezetés módja szerinti csoportosításban nem mutatkozik (17. táblázat). A veleszületett rekeszsérv három esetben a jobb oldalon helyezkedett el, egy esetben kétoldali volt. Császármetszéssel egy jobb oldali veleszületett rekeszsérves újszülött született.
h./ Postnatalis ellátás klinikánkon Az élve születettek 94%-a (49/52) a klinikán született. Az első vizsgálati időszakból egy újszülöttről részletes adatok nem állnak rendelkezésre, további két esetben az adatok csak részlegesen maradtak fenn. A perinatalis állapot felmérésére az Apgar-pontszámokat használtam. Az átlagos Apgar-értékeket vizsgálva az összes beteg tekintetében, függetlenül a szülésbefejezés módjától az eredmény szinte azonos volt a két vizsgálati periódusban. A császármetszéssel születettek értékei átlagosan két-két pontszámmal magasabbnak bizonyultak. A legalacsonyabb átlagos érték mind az 1, mind az 5 perces érték esetén a második időszakban per vias naturales született, társult rendellenességgel kísért újszülötteknél volt. A legmagasabb 1 perces átlag az első periódusban izolált rendellenességgel, császármetszéssel, míg a legmagasabb 5 perces átlagérték a második periódus azonos csoportjában volt. A túlélő és meghalt újszülöttek átlagos Apgarértékeinek összehasonlításakor a túlélőknél magasabb az átlagos érték. Az első periódusban egy hüvelyi úton született és túlélő újszülött volt, itt azonban az Apgar értékről adat nem áll rendelkezésre. A császármetszéssel születetteknél az átlagos Apgar-értékek a meghalt újszülötteknél is lényegesen magasabbnak bizonyultak (18. táblázat).
51
18. táblázat Az Apgar-értékek átlagai figyelembe véve a rendellenesség izolált, vagy társult jellegét és a szülésvezetés módját.
Időszak
Apgar Túlélő érték ideje PVN SC
Izolált
Meghalt
Társult rendellenesség
Összes
PVN
SC
PVN
SC
PVN
SC
PVN
SC
19901997
1 perc
NA
7,6
4,5
6,4
5,5
7,5
4,3
6,3
4,5
6,9
5 perc
NA
8,6
5,8
7,5
6
8,4
5,8
7,6
5,8
7,9
19982005
1 perc
7,5
7,25
3,9
6,8
5,9
6,7
2,6
3,8
4,5
7
5 perc
8,5
8,5
5,1
7,4
7,8
8,8
6,4
7,2
5,7
7,9
A születés idejét figyelembe véve az átlagos Apgar-értékek emelkedést mutatnak. A 32. terhességi hét előtt csak hüvelyi szülés volt. Az 1 és 5 perces átlagos Apgar érték a második periódusban lényegesen magasabbnak bizonyult (1,5 vs. 3,7 és 1,5 vs. 4,3). A 32-36 terhességi héten születettek esetén a szülésvezetés módjától függetlenül mindkét periódusban gyakorlatilag azonos átlag adódott. A 37. terhességi hét után császármetszéssel világra jött újszülöttek átlagos Apgar értéke mindkét periódusban 1,5-2 ponttal magasabbnak bizonyult (19. táblázat). 19. táblázat Az Apgar-értékek átlagai a születés idejét és a szülésvezetés módját is figyelembe véve
Születési idő (terhességi hét) 32-36 ≥37 SC PVN SC PVN
Apgar érték ideje
PVN
19901997
1 perc 5 perc
1,5 1,5
5 7,3
5,2 6,7
5,4 6,4
7,8 8,6
19982005
1 perc 5 perc
3,7 4,3
6 7
6 6,5
5 7
7,3 8,3
Időszak
≤31
SC
A 20 ábra egyes részein az Apgar-értékek pontszám szerinti megoszlása szerepel a szülésvezetés módja szerinti felosztásban. Hüvelyi szülésvezetés esetén az Apgarpontszámok tekintetében az esetszámok eloszlása egyenletesnek mondható. Az első periódusban az 1 perces értéket vizsgálva 7-es Apgar értéknél magasabb pontszám a hüvelyi úton születetteknél nem volt. Egyperces életkorban 1-es Apgar értéket két, a 27. és 33. terhességi héten született újszülöttnél találtam. A 27.
52
20/a. ábra 1990 és 1997 között születettek Apgar-értékei Spontán hüvelyi szülés - 5 perc (n=11)
5
5
4
4
Esetszám
Esetszám
Spontán hüvelyi szülés - 1 perc (n=11)
3 2
3 2 1
1
0
0 0
1
2
3
4 5 6 Apgar érték
7
8
9
0
10
2
3
4 5 6 7 Apgar érték
8
9
10
Császármetszés - 5 perc (n=17)
Császármetszés - 1 perc (n=17) 10
10
8
8
Esetszám
Esetszám
1
6 4
6 4 2
2 0
0 0
1
2
3
4 5 6 Apgar érték
7
8
9
10
0
1
2
3
4 5 6 Apgar érték
7
8
9
10
20/b. ábra 1998 és 2005 között születettek Apgar-értékei Spontán hüvelyi szülés - 1 perc (n=12)
Spontán hüvelyi szülés - 5 perc (n=12)
4 Esetszám
Esetszám
4
3 2 1 0
3 2 1 0
0
1
2
3
4 5 6 Apgar érték
7
8
9
0
10
2
3
4 5 6 7 Apgar érték
8
9
10
Császármetszés - 5 perc (n=9)
Császármetszés - 1 perc (n=9) 4
4
3
3
Esetszám
Esetszám
1
2 1
2 1 0
0 0
1
2
3
4 5 6 7 Apgar érték
8
9
0
10
1
2
3
4
5
6
Apgar érték
53
7
8
9
10
terhességi héten született újszülöttnél a jobb oldali rekeszsérvhez társulóan súlyos nonimmun hydrops syndroma igazolódott, a mellkasban a máj jobb lebenyén kívül a vékonybelek a coecum és az appendix helyezkedett el. A másik esetben a bal oldali rekeszsérvhez coarctatio aortae társult. A második periódusban 1-es Apgar értékkel szintén két újszülött született, a 25. és 30. terhességi héten. Az első eset izolált rendellenesség volt, de a patológiai feldolgozás során a mellkasban a vékony- és vastagbélen kívül lép és mellékvese helyezkedett el. A 30. terhességi héten született újszülöttnél a jobb oldali rekeszsérvhez atrioventricularis septumdefectus
társult,
valamint
minor
anomaliák
voltak
megfigyelhetőek
(microstomia, tömpe ujjak, mélyen ülő fülek).
A császármetszéssel született újszülöttek között 1-es Apgar-értékkel született újszülött egyik periódusban sem volt. Egy, a 36. terhességi héten született újszülöttnél az első vizsgálati időszakban az Apgar-érték 2-es volt. Itt a spina bifida és hydrocephalus praenatalisan, a veleszületett rekeszsérv és a bal oldali veseaplasia postnatalisan került felismerésre. A második periódusban a császármetszéssel születettek között a legalacsonyabb Apgarérték a 3-as volt. Ez az újszülött a 34. terhességi héten született. A jobb oldali rekeszsérvhez non-immun hydrops syndroma társult. A társuló rendellenességgel kísért és az izolált rendellenességként előforduló eseteket külön-külön vizsgálva látszik, hogy mind az 1 perces, mind az 5 perces életkorban a társult rendellenességgel, per vias naturales születettek között a legmagasabb az alacsony (0-5) Apgar-értékek aránya. Az első periódusban hüvelyi úton születettek között 1 perces életkorban az esetek 2/3-ában (6/9), a második periódusban 100%-ában (5/5), míg 5 perces életkorban, az első periódusban az esetek 44%-ában (4/9), a második periódusban pedig a betegek 80%-ában (4/1) bizonyult 5-nél alacsonyabbnak az Apgar-érték. (21. ábra).
54
21. ábra Az 1 és 5 perces Apgar-értékek a szülés módját és a rendellenességhez társuló elváltozásokat is figyelembe véve (az I. és II. jelölés a periódusok sorszámát jelentik)
Esetszám
Apgar-érték 1 perces életkorban
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
6-10 0-5 3
NA 7
4 8 1 1 1
6
5
3
3 1
4 2 1
1
I. izolált, II. izolált, I. társult, II. társult, I. izolált, II. izolált, I. társult, II. társult, PVN PVN PVN PVN SC SC SC SC
Esetszám
Apgar-érték 5 perces életkorban 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
6-10 0-5 NA 5 1
6 1 1 1
8
4
4
1
8 4
3 1
1 1
1
I. izolált, II. izolált, I. társult, II. társult, I. izolált, II. izolált, I. társult, II. társult, PVN PVN PVN PVN SC SC SC SC
A társult rendellenességgel születettek esetében a császármetszéssel születettek Apgar-értéke volt magasabb. Az első periódusban az 1 perces érték 9 esetből (egy esetben adat nem áll rendelkezésre) 7-ben, az 5 perces érték 8-ban, míg a második periódusban az 1 és 5 perces érték 5 esetből 4-ben magasabb volt mint 5 (21. ábra). Praenatalisan diagnosztizált elváltozás esetén azonnali intubálást követően került sor az újszülött további ellátására. Kizárólag szülőszobai ellátás a két időszakban összesen 3 esetben (1, illetve 2 eset) volt. Az intenzív újszülöttosztályon az alkalmazott
55
légzéstámogatás 36 (25 és 11) esetben konvencionális lélegezetés, 10 (2 és 8) esetben nagyfrekvenciás lélegeztetés (HFOV, high-frequency oscillatory ventilation) volt. A konvencionális lélegeztetés SIMV (syncronised intermittent mechanical ventilation) lélegeztetést jelentett. Gyermeksebészeti háttérrel rendelkező neonatalis intenzív centrumba egy napon belül 19 (12 és 7) újszülött került áthelyezésre. Felületaktív anyag alkalmazására 7 esetben (3 és 4 esetben) volt szükség. A felületaktív anyag az első periódusban két alkalommal Exosurf®, a továbbiakban az újszülött súlyától függően Curosurf®, Survanta® vagy Alveofact® volt. A második periódusban, 4 újszülött szteroidot kapott. A szteroidkészítmény minden esetben Oradexon® volt (20. táblázat). 20. táblázat A perinatalis időszakban alkalmazott kezelések
1990-1997 n=31 25 2 1 1 2 3 12
SIMV HFO Resuscitatio Légzéstámogatás nélkül Nincs adat Surfactant Oradexon Áthelyezés 24 órán belül
1998-2005 n=21 11 8 2 4 4 7
Az adatok adott időszak lélegeztetést igénylő összes eseteinek számához viszonyítva látszik, hogy a nagyfrekvenciás lélegezetés aránya szignifikánsan, 8%-ról (2/27) 42%-ra (8/19) emelkedett [p=0,009, OR:9,09, (95%CI:1,65-49,99)]. A felületaktív anyag alkalmazása, a légzéstámogatást igénylők számát figyelembe véve szinte megduplázódott (11% 3/27 vs. 21% 4/19) [p=0,42, OR:2,13 (95%CI:0,4210,89)]. A második időszakban a 24 órán belül áthelyezett újszülöttek aránya csökkent. Az első időszak 39%-os áthelyezési arányával szemben ekkor a betegek 1/3-a került a korai időszakban gyermeksebészeti intenzív centrumba [p=0,77, OR:0,79, 95%CI:0,252,53)].
56
i./ Műtétre került betegek adatai Műtét összesen 22 esetben (14 és 8), átlagosan a 3. életnapon (58 óra; azaz 2 nap és 10 óra) történt. A két időszakot külön vizsgálva a műtét átlagos ideje között két nap különbség mutatkozik: ez az első időszakban 33 óra (1 nap és 9 óra), míg a második periódusban 83 óra (3 nap és 11 óra) volt. A szülés módja szerint csoportosítva a betegeket az első időszakban a spontán hüvelyi úton születettek korábban kerültek műtétre, mint a császármetszéssel születettek. A második időszakban ez a különbség fordítva mutatkozik, a császármetszéssel születetteknél átlagosan közel két nappal korábban kerülhetett sor a műtéti beavatkozásra. A műtétre került újszülötteknél, az összes élve született beteg adataihoz hasonlóan, a vizsgálati periódusokat és szülés módját is figyelembe véve fordított arányú eltérés figyelhető meg az átlagos súly vonatkozásában. Az első periódusban a spontán hüvelyi úton születettek átlagos súlya, míg a második periódusban a császármetszéssel születettek átlagos súlya bizonyult magasabbnak. A terhességi kor magasabb volt azok között, akik császármetszést követően kerültek műtétre. A teljes vizsgálati időszakot figyelembe véve műtéti beavatkozásra több fiúnál került sor, mint leánynál. A különbség a második időszak betegeinek nemek szerinti megoszlásából adódik, itt a betegek 88%-a (7/8) fiú volt (21. táblázat). 21. táblázat A műtétre került betegek átlagos adatai figyelembe véve a szülésvezetés módját is.
Időszak
Szülés módja
1990-1997
1998-2005
spontán hüvelyi császármetszés spontán hüvelyi császármetszés
Átlag
Műtét időpontja (óra)
Születési súly (g)
Terhességi hét
2570
35,8
2497
36,9
2495
35,3
3125
38,8
4 fiú
60
2672
36,7
14 fiú 8 leány
58
57
Nem 2 fiú 2 leány 5 fiú 5 leány 3 fiú 1 leány
22 45 105
A 29 izolált rendellenességből 14 esetben került sor műtéti beavatkozásra. Az izolált rendellenességgel műtétre került operált és túlélő betegek száma mindkét periódusban azonos volt. Az izolált rendellenességgel, császármetszéssel világra jött operált betegek egy kivételével hazatávoztak. A két periódus összes betegét figyelembe véve izolált rendellenességgel, spontán hüvelyi úton született újszülöttek esetén a túlélés 50% volt (22. táblázat).
22. táblázat A műtétre került betegek adatai
Szülés módja
császármetszés (n=10) spontán hüvelyi (n=4) császármetszés (n=4)
1998-2005
1990-1997
spontán hüvelyi (n=4)
Időszak
Születési súly
Terhességi Rendellenesség hét
Nem
Műtét időpontja
1880
29
társult
fiú
13 óra
3000
33
társult
leány
25 óra
2700
39
izolált
leány
1. nap
2700 1500 2400 1850
41 34 34 37
izolált társult izolált társult
fiú leány leány leány
1. nap 9. nap 1. nap 4. nap
3000
37
társult
fiú
1. nap
2930
37
izolált
fiú
1. nap
2500
38
izolált
fiú
1,5 órás
2300
37
társult
leány
8 órás
2520 3220 2750
37 39 39
izolált izolált társult
fiú leány fiú
1. nap 1. nap 3 órás
1160
29
izolált
leány
8. nap
2150
35
izolált
fiú
5. nap
2920 3750 3500 3000 2700 3300
39 38 38 38 36 40
izolált izolált izolált izolált izolált társult
fiú fiú fiú fiú fiú fiú
12 óra 4. nap 1. nap 4. nap 3. nap 2. nap
58
Kimenetel meghalt (13. nap) meghalt (29 óra) meghalt (2. nap) él él él él meghalt (34 óra) él meghalt (2. nap) meghalt (2. nap) él él él meghalt (15. nap) meghalt (7. nap) él él él él él él
Társult rendellenességgel túlélt betegeknél a társuló rendellenesség egy esetben méhen belüli súlybeli elmaradás, két esetben malrotatio volt. A postoperativ időszakban elveszített betegek 75%-a (6/8) az első 48 órában halt meg. Két beteg egy hétnél tovább élt.
j./ A mellkasban elhelyezkedő szervek A mellkasba herniálódott szervek besorolása a műtéti lelet és a kórbonctani leírás alapján történt. Kilenc betegnél (megoszlásuk a két vizsgálati periódusban közel egyenlő) a szervek helyzetét a röntgenfelvétel és az ultrahangleírás alapján lehetett megállapítani. A mellkasi szervek helyzetének pontos megítélését nehezítette, ha pneumothorax alakult ki, ha a terhesség befejezése során a magzat súlyosan roncsolódott, ha a leírás pontos meghatározást nem tartalmazott, vagy ha a terhességről teljes adat nem állt rendelkezésre. Hasfalzáródási rendellenesség esetén a hasűri szervek nem feltétlenül a hasfal előtt helyezkedtek el. Az első periódusban észlelt omphalocele esetekből az egyikben a máj, a gyomor és a belek a mellüregben voltak, a másik esetben, a mellüregben a vese és mellékvese helyezkedett el. A teljes középvonalra terjedő záródási zavar (upper midline defect) esetében a máj a pericardiumot is zárta. A második periódusban a hasfalzáródási rendellenességek mindkét típusa előfordult. Gastroschisisnél a hasűri szervek mindkét esetben a hasfal előtt helyezkedtek el, míg omphalocele esetén az egyik esetben a máj, a gyomor és a lép, a másik esetben a lép és a vékonybél volt a mellkasban. A mellkasban mindig egynél több szerv volt. A leggyakrabban a belek, a máj, a gyomor és a lép helyezkedett el a mellkasban. A gyomor és a máj szinte azonos gyakorisággal herniálódott. Lép 57 esetben volt a mellkasban, szinte azonos gyakorisággal, mint a gyomor és a máj (22. ábra).
59
22. ábra A mellkasba herniálódott szervek az összes esetet figyelembe véve
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Bél Máj Gyomor Lép
81 61 63
Vese
57
Mellékvese 2
6
6
3
3
Hasnyálmirigy Melléklép Epehólyag
A ritka mellkasi előfordulású szervek szinte kizárólag a társult rendellenességgel kísért esetekben voltak a rekesz vonala felett. Izolált rendellenesség esetén mindössze két esetben fordult elő mellékvese illetve melléklép a mellkasban, mindkét beteg műtéti beavatkozás nélkül meghalt (23. ábra). 23. ábra A szervek mellkasi elhelyezkedése társult rendellenesség és izolált forma esetén 11
2 5 6 2 3 17
40
53
44
19
28 15
46
Társult rendellenesség Bél Lép Hasnyálmirigy
Izolált rendellenesség Máj Vese Melléklép
Gyomor Mellékvese Epehólyag
A mellkasban elhelyezkedő bél típusáról 71 esetben szerepelt pontos adat, 10 esetben a leírásokban „bél” megfogalmazás szerepelt. A vékony- és vastagbél megoszlását vizsgálva látszik, hogy izolált vékonybél-herniatio (21/71) szignifikánsan gyakrabban fordult elő [p<0,0001, OR:14,49, (95%CI:3,25-64,66)], mint vastagbélherniatio (2/71). Izolált vastagbél-herniatio kizárólag társult rendellenességekben volt megfigyelhető. Leggyakrabban (48 esetben) a vékony- és vastagbél együttesen került a
60
rekesz vonala fölé. Bél mellkason kívüli elhelyezkedése az esetek 18%-ban volt megfigyelhető (24. ábra). 24. ábra A belek mellkasi elhelyezkedésének megoszlása figyelembe véve a rendellenesség típusát is (izolált vagy társult rendellenesség)
1998-2005 Társult 1998-2005 Izolált
Bél nem herniálódott
1990-1997 Társult 1990-1997 Izolált
Bél Vékony és vastagbél Vastagbél Vékonybél 0
5
10
15
20
A 29 élve született beteg közül, ahol a mellkasban máj helyezkedett el, mindössze két beteg gyógyult meg (7%). Lép herniátiója esetén az összesített túlélés 24% (7/29), időszakonként vizsgálva 13% (2/16), illetve 39% (5/13) [p=0,19, OR:4,48, (95%CI:0,68-28,0)] volt. Gyomor mellkasi elhelyezkedése esetén a túlélés 18%-nak (5/28) bizonyult. A léphez hasonlóan a második periódusban a túlélési arány 20%-kal emelkedett [11% (2/19), illetve és 33% (3/9)] [p=0,29, OR:4,25, (95%CI:0,57-31,95)] (23. táblázat). A rekesz vonala fölé került melléklépet, vesét és mellékvesét, hasnyálmirigyet, illetve epehólyagot az esetek 20%-ában találtam, ezekben az esetekben túlélő nem volt. A mellkasba herniálódott mellékvese és hasnyálmirigy esetén az élve született újszülöttek az első 24 órán belül meghaltak (23. táblázat). Vese, hasnyálmirigy, epehólyag mellkasi elhelyezkedése kizárólag társult rendellenességgel kísért esetekben fordult elő (23. táblázat). Vizsgáltam az érintett szerv mellkasi előfordulását megszakítás esetén az adott periódus szervre vonatkozó összes mellkasi előfordulásának arányában.
61
23. táblázat A mellkasba herniálódott szervek a rendellenesség típusát és a terhesség kimenetelét is figyelembe véve 1990-1997 Szervek és rendellenesség típusa Vékonybél Vastagbél Bél Máj Gyomor Lép Vese Mellékvese Hasnyálmirigy Melléklép Epehólyag
Izolált
Él 4
Társult 3 Izolált 4 Társult 3 Izolált 1 Társult Izolált
2
Társult Izolált
2
Társult Izolált
1
Társult 1
Meghalt
7 7 1 2 2 2
6 12 5 11 2 5 11 6 11 5 9
18 16 2 16 17 14
Megszakítás 1 8 1 5 2 1 9 1 10 1 7
Izolált 2
Társult Izolált
3
Társult Izolált Társult
2
Izolált
1
Társult
Nincs adat
23 10
6 2
19 1
1
8 2 3
1 5 8
10 11
Összesen 11
9
2 1
1998-2005
20 1
1
9 22 7 17 2 3 2
2
2
1 2
34 29
Él 5 1 4 1
Meghalt
6 5
6
24
6 3 5 1 2
28 31
5
9 3 4 1
3 5
2 4 3 5
11 8 1 11 6 8
Megszakítás 5 10 3 3 2 5 14 5 15 3 14
14 6
Intrauterin Nincs vagy sub adat partu elhalás
3 2
19 20 17
15
3
20 10
2
11 1
2
3 2 3
1
3
1 3 7
3 2
Összesen
26 1
1
10 22 10 23
35 21 4 33 32 33
2
Összesen
26 43 20 30 2 8 15 46 19 44 17 40 2
1
3 2
1
1 1
1 2
1 2
1 1
1 1
1 2 4
3 4
1 5 6 1
3
2
Izolált 2
Társult
62
2
1
1
3
69 50 10 61 63 57 2 6 6 3 3
A második vizsgálati periódusban gyakoriságuk jelentősen, több mint másfélszeresére emelkedett (máj 36% vs. 58%, gyomor 36% vs. 63%, lép 33% vs. 52%). Egymáshoz viszonyított arányuk nem változott (23. táblázat). Vizsgáltam a szervek mellkasi elhelyezkedésének arányát az adott időszak túlélő esetszámaihoz viszonyítva. A túlélők között a vékony– és vastagbél 85-100%-ban helyezkedett el a mellkasban mindkét vizsgálati időszakban. A máj, gyomor és lép mellkasi előfordulásának gyakoriságában változás figyelhető meg. Az első periódus túlélő betegeinél egyformán 25%-ban, míg a második periódus túlélő betegeinél gyomor 60%-ban (3/6), a lép 83%-ban (5/6), máj nem volt a rekesz vonala felett. Társult rendellenességgel kísért esetekben a túlélőknél a mellkasban az esetek döntő többségében bél, egy-egy esetben lép helyezkedett el. Az első periódusban az élve született, de meghalt betegek 74%-ban (17/23) gyomor, 70%-ában (16/23) vastagbél és máj, 61%-ában gyomor volt a mellkasban. A második vizsgálati időszakban a vékonybél és a máj mellkasi előfordulása 93% (11/15), a vastagbél és a lép előfordulása 53% (8/15), míg a gyomor-é 40% (6/15) volt. A megszakításra került esetek több mint 70%-ában a máj, több mint 75%-ban a gyomor, 57-65%-ban a lép és kevesebb mint 65%-ban a bél volt a mellkasban.
k./ A rendellenesség oldal szerinti megoszlása Bal oldali veleszületett rekeszsérv 85 (85%), jobb oldali elváltozás 10 (10%), míg kétoldali elváltozás 5 (5%) esetben volt (24. táblázat). A két időszakot vizsgálva az összesített adathoz képest eltérés a jobb oldali sérvek arányában észlelhető. Az első hét és fél évben mindössze 3 esetben (7%, 3/46), míg a második hét és fél évben 7 esetben (13%, 7/54) igazolódott jobb oldali rekeszsérv [p=0,34, OR:2,14, (95%CI:0,52-8,79)]. Izolált rendellenesség sem a jobb oldali, sem a kétoldali elváltozások csoportjában nem volt. Jobb oldali elváltozás esetén a túlélés 17%-nak (1/6) adódott. Az egy túlélőnél a társuló rendellenesség mindössze méhen belüli súlybeli elmaradás volt, a rekeszsérv postnatalisan került felismerésre. Izolált bal oldali elváltozás esetén 46%-os (10/22) túlélés igazolódott. Kétoldali elváltozásnál túlélő nem volt.
63
1990-1997
Időszak
24. táblázat Oldal szerinti megoszlás (zárójelben a túlélő újszülöttek száma) Rendellenesség típusa Jobb oldal Kimenetel
Kétoldali
Összesen
Összesen
Izolált Társult Izolált Társult Izolált Társult Izolált Társult
Élve született Megszakítás
3 (1)
11 (5)
16 (2)
1
11 (5)
20 (3)
31 (8)
1
12
1
1
13
14
1
1
12
34
46
11 (5)
10 (1)
21 (6)
5
21
26
5
5
1
1
2 54
Nincs adat
1
Összesen Élve született Megszakítás 1998-2005
Baloldal
Intrauterin vagy sub partu elhalás Nincs adat
3
12
29
3
11 (5)
7 (1)
3
5
16
2
3
1
1
Összesen
Összesen
2
1
1
7
17
27
3
17
37
10
29
56
5
29
71
10
85
5
100
l./ Nemek szerinti megoszlás Az összes esetet vizsgálva a betegek között 10%-al több fiú (54 fiú és 44 leány) fordult elő. Két esetben pontos adat nem állt rendelkezésre, ezt is figyelmebe véve a a különbség 9%-nak adódik [55% (54/98), illetve 45% (44/98)]. Az első vizsgálati periódusban a nemek között eltérés gyakorlatilag nem észlelhető. A második periódusban az élve született fiúk aránya [52% (16/31), illetve 57% (12/21)] magasabbnak bizonyult; a megszakításra került esetekben a leányok aránya [50% (7/14), illetve 42% (10/24)] csökkenést mutatott. Különbség mutatkozik az izolált és társult rendellenességek esetén. Izolált elváltozás a fiúknál (19/54), míg egyéb fejlődési rendellenességgel társuló forma a lányoknál (34/44) igazolódott gyakrabban (25. táblázat).
64
1998-2005
1990-997
Időszak
25. táblázat Nemek szerinti megoszlás (A százalékok az adott időszak nemek szerinti összes betegre vonatkozó értékeit jelentik) Rendellenesség típusa Izolált
Kimenetel
Élve született Megszakítás Nincs adat Összesen Élve született Megszakítás
Összesen
Leány
Fiú
6
5
10
10
16
15
31
6
7
6
7
14
1
1
23
23
46
1
1 18 5 16 7 (30%) (22%) (70%) (78%) 8
3
4
6
12
9
21
4
1
10
9
14
10
24
4
1
4
1
5
2
1
1
2
4
2
31
21
2
54
2
54
44
2
100
Nincs adat
Összesen
Nincs Nincs Leány adat Fiú Leány adat
Fiú
Intrauterin vagy sub partu elhalás
Összesen
Összesen
Társult
12
1 5
1 19
16
(39%)
(24%)
(61%)
(76%)
19
10
35
34
(35%) (23%) (65%) (77%)
65
MEGBESZÉLÉS
A veleszületett rekeszsérv a praenatalis ultrahangvizsgálat során felismerhető elváltozás, azonban a nem cardialis eredetű rendellenességek elkülönítése differenciáldiagnosztikai problémát jelenthet, néhány esetben álpozitív vizsgálati eredményhez is vezethet. Praenatalisan veleszületett rekeszsérvnek véleményezett, de postnatalis vizsgálatok során nem igazolódó esetekről az irodalomban nem található említés. Különösen kevés adat áll rendelkezésre a praenatalisan rekeszsérvnek véleményezett, de a megszületés után nem cardialis eredetű mellkasi rendellenességnek (pl. CCAM vagy pulmonalis sequestratio) bizonyult eltérések gyakoriságáról. Tonks és mtsai az álpozitív esetek előfordulási gyakoriságát 12%-nak találták [44]. Eseteik jelentős részében, a 14 esetből 11-ben egyéb fejlődési rendellenesség is igazolódott. A 11 esetből 8-ban mellkasi rendellenesség (congenitalis adenomatoid malformatio 3, bronchopulmonalis sequestratio 1, mellkasi folyadékgyülem 3 esetben) jelentett differenciál-diagnosztikai nehézséget. Jelen értekezésben feldolgozott esetekben az álpozitív esetek aránya a praenatalisan diagnosztizált esetek 7%-a (7/96) volt. A technika fejlődését, az egyre növekvő tapasztalatot jelzi a két vizsgálati időszak közötti jelentős eltérés: a második periódusban a tévesen diagnosztizált esetek abszolút száma több mint felére csökkent, de ez az arányok tekintetében közel 70%-os javulást jelent. A tévesen rekeszsérvnek véleményezett elváltozás két eset kivételével tüdőelváltozás volt. A másik két esetben a rekesz egyéb eltérése igazolódott. A rekesz álpozitív csoportba sorolt elváltozásait (magasan álló rekesz, rekeszrelaxatio) bizonyos felosztásokat figyelembe véve nem is feltétlenül kellene ezek közé sorolni [67, 69]. A tüdőelváltozások közül leggyakrabban (2/5) a jobb oldalon elhelyezkedő congenitalis cysticus adenomatoid malformatio jelentett diagnosztikus nehézséget, melyhez egy esetben hydrothorax is társult. A további három tévesen diagnosztizált elváltozás közül kettő a bal oldalon, egy a jobb oldalon helyezkedett el. A bal oldali elváltozások cystás jellegűek, míg a jobb oldali sequestratio volt. Ezek az adatok is bizonyítják, hogy az álpozitív diagnózis aránya nem
66
elenyésző, így a házaspárok felvilágosítása során ezt a lehetőséget is figyelembe kell venni. Veleszületett rekeszsérv esetén a praenatalis diagnózis arányára vonatkozó adatok igen széles határok között mozognak. Dillon és mtsai 13 év adatait elemezték az Egyesült Királyság északi régiójában. A vizsgált 13 év alatt a praenatalis diagnózis aránya eseteikben jelentősen változott; míg 1985 és 1987 között az eseteik 15%-a került felismerésre, addig 1995 és 1997 között az izolált esetek 59%-a (ebből 22% a 25. terhességi hét előtt) igazolódott a megszületés előtt [53]. Skari és mtsai retrospectív multicentrikus tanulmányukban 12 skandináv gyermeksebészeti centrum négyéves anyagát (1995 - 1998) hasonlították össze. A praenatalis diagnózis átlagos arányát 27%nak találták. A legjobb eredményt Svédországban (30%), a legalacsonyabb diagnózisarányt Finnországban (17%) észlelték [130]. Garne és mtsai 12 európai ország (Svájc,
Németország,
Ausztria,
Franciaország,
Spanyolország,
Olaszország,
Franciaország, Hollandia, Dánia, Horvátország, Litvánia és Ukrajna) 20 centrumának adatait elemezték. A praenatalis diagnózis aránya az egyes térségekben nagy szórást mutatott, átlagos értéke 59% volt. Horvátországban, Litvániában és Ukrajnában a felismerési arány 30%-osnak, míg a többi, rendszeres szűrőprogrammal rendelkező országban 74%-osnak bizonyult. Muratore és mtsai a praenatalisan felismert rendellenességek arányát 45%-ban határozták meg, melyhez hasonló adatot közöltek Arioni és mtsai is [131, 132]. Szignifikáns különbséget találtak az izolált és társult rendellenességgel kísért esetek felismerési arányában. Az izolált rendellenességek átlagosan 51%-ban, míg a társult rendellenességek átlagosan 74%-ban kerültek felismerésre [47]. Colvin és mtsai 10 év alatt Nyugat-Ausztráliában felismert esetek adatait közölték. A 116 eset feldolgozása során 53%-os praenatalis diagnózis arányt találtak [133]. Bagolan és mtsai a római Bambini Gesù Gyermekkórház 1996 és 2001 közötti adatait elemezték. A praenatalis diagnózis aránya itt 66%volt. Vizsgálatuk elsősorban a postnatalis ellátásra terjedt ki, ezért a betegeket az ellátás változásának függvényében csoportokra osztották. A praenatalis diagnózis aránya 59 és 79% között, míg a 24. terhességi hét előtt felismert esetek aránya 46-78% között változott, átlagosan 61% volt [134]. Egy vizsgálatban, amely 61 európai szülészeti osztály adatait dolgozta fel a praenatalisan felállított diagnózis aránya 1990 és 1993 között 58%-nak bizonyult
67
[135]. Egy francia központ adatai szerint az esetek 45%-a került praenatalisan felismerésre [136]. Az előzőeket figyelembe véve a praenatalis diagnózisarány átlagosan mintegy 50%, bár Bétrémieux és mtsai 2004-ben már 90%-os diagnózisarányról is beszámoltak [137]. Az értekezésben feldolgozott adatok az utóbbihoz hasonlóan, magas, átlagosan 89%-os praenatalis diagnózisarányt mutattak. A két időszakot vizsgálva a praenatalis diagnózis arányának 8%-os emelkedése figyelhető meg. Az első periódusban a praenatalis diagnózis pozitív prediktív értéke 85%, míg a második vizsgálati időszakban 93%-os volt. A praenatalis diagnózis felállításának átlagos idejét egy 1996-ban megjelent közlemény a 26,2. terhességi hétben jelölte meg, melyből a 24. terhességi hét előtt felismert esetek aránya kevesebb, mint 50% [57] volt. Magyarországon 1993-ban az esetek jó részében az elváltozás a 28. terhességi héten végzett szűrővizsgálatnál került felismerésre [138]. A technika és a gyakorlati képességek fejlődésével a nemzetközi statisztikák egyre korábban felismert veleszületett rekeszsérves esetekről számolnak be. Gallot és mtsai a diagnózis átlagos idejét 26,1 terhességi hétben, társuló rendellenesség esetén 23,9 terhességi hétben jelölték meg [136]. Garne és mtsai 2002-ben a diagnózis átlagos idejét 24,2 hétben adta meg, a legnagyobb gyakoriságot a 20-22. terhességi héten és a harmadik trimeszter elején észlelték [47]. Az általam feldolgozott 100 eset 46%-a, a praenatalisan diagnosztizált esetek 52%-a (46/89) a 24. hét előtt került felismerésre. A két vizsgálati időszak között jelentős eltérés mutatkozik. A második periódusban szignifikánsan emelkedett a korai diagnózis aránya (36% vs. 64%). A diagnózis felállításának átlagos ideje a nemzetközi eredményekhez hasonlóan csökkenést mutat, de ez a csökkenés a sokkal nagyobb mértékűnek adódott. A diagnózis felállításának átlagos ideje a második időszakban mintegy öt héttel kevesebbnek bizonyult (22,7 hét az első periódusban talált 27,4. héttel szemben). Leggyakrabban a 16-22. terhességi héten került sor a diagnózis felállítására. Az első időszakban ez a periódus rövidebb, a 18-21. terhességi hétre esik, míg a második vizsgált időszakban a 20. és 22. héten látható esetszám-emelkedés kivételével az esetek megoszlása az említett hat hétben szinte egyenletes. A legkorábban a 12-13.
68
terhességi héten került sor a diagnózis felállítására, ami a nemzetközi adatoknak megfelel [139, 140]. Az összes eset adataihoz hasonló az eredmény a társuló rendellenességgel kísért veleszületett rekeszsérves esetek vizsgálatakor mind a diagnózis felállításának átlagos idejére, mind pedig a hetek szerinti megoszlásra vonatkozóan. Garne és mtsai a 187 magzat/újszülött vizsgálata során szintén nem találtak különbséget a praenatalis diagnózis felállításának átlagos idejében függetlenül attól, hogy izolált vagy társult rendellenességekről volt-e szó [47]. A általam vizsgált 15 év egyik periódusában sem született diagnózis a 14-15. terhességi héten. A 16. terhességi héttől folyamatosan kerültek felismerésre az esetek. A harmadik trimeszterben felismert esetekkel kapcsolatban fontos megemlíteni, hogy a második periódusban a 34. hét után csak izolált rendellenesség került felismerésre, alacsony számban. A
veleszületett
rekeszsérv
napjainkban
elsősorban
praenatalisan
kerül
felismerésre. A nemzetközi adatok a postnatalis diagnózis arányát általában 40% körül adják meg, izolált rendellenesség esetén ez az arány inkább az 50%-hoz közelít [47,54, 133,134]. A feldolgozott esetekben a postnatalisan felismert esetek aránya alacsony (11/100), ami nemcsak az összes, hanem az izolált elváltozásokról is elmondható (4/29). Egy esetben az újszülött csak a megszületés után került a klinika neonatalis intenzív osztályára felvételre, a más intézetben végzett praenatalis ultrahangvizsgálat rendellenesség gyanúját nem vetette fel. A társuló fejlődési rendellenességek aránya az egyes vizsgálati adatokban 1658% között változik [13,47,54,56,61,130,133,141-144]. A vizsgált esetekben, hasonlóan Bollmann és mtsai megfigyeléseihez (73%), ettől jelentősen eltérő gyakoriságot találtam [145]. A 71%-os társuló fejlődési rendellenességi arány magyarázata elsősorban a klinika centrum jellegéből adódik. A feldolgozott esetek jelentős részét teszi ki a genetikai tanácsadáson jelentkező azon terhesek száma, akik valamilyen, az első ellátó intézetben már felismert eltérés (ultrahangvizsgálat során észlelt magzati anatómiai elváltozás, kóros α-fetoprotein-szint) miatt jelentkeztek. Meg kell jegyezni, hogy a társuló rendellenességek aránya (7/11, 64%) a postnatalisan felismert esetek között is, kissé mérsékeltebben, de magasabbnak bizonyult. Az összes esetszámot
69
figyelembe véve a társuló rendellenességek aránya a második vizsgálati periódusban nem szignifikánsan, de csökkent [34/46 (74%) vs. 37/54 (69%)], bár a társuló rendellenességgel kísért eseteket vizsgálva a nagyobb hányad a második időszakban igazolódott. Többszörös rendellenesség a második periódusban szignifikánsan magasabb arányban fordult elő [20/34 (59%) vs. 31/37(84%)]. A 72%-os többszörös társuló rendellenességi arány lényegesen magasabb, mint a Dott és mtsai által megfigyelt 29%-os, Garne és mtsai által megadott 24%-os, vagy a Colvin és mtsai által leírt 18,1%-os arány [47,55,133]. Magyarországon a multiplex rendellenességek arányát veleszületett rekeszsérv esetén eddig 31,4%-ban jelölték meg [69]. A
társuló
rendellenességek
említésekor
kiemelt
figyelmet
érdemel
a
rendellenességek szervcsoportonkénti megoszlása (26. táblázat). A feldolgozott esetekben igen gyakran, az esetek 44%-ában (31/71), a második időszakban az esetek több mint felében [20/37 (54%)] fordult elő szívfejlődési rendellenesség. Colvin és mtsai a központi idegrendszeri rendellenességekkel azonos 33%-os, Stege és mtsai 39%-os, Garne és mtsai adatainkkal egyező 44%-os, Dott és mtsai 60%-os gyakoriságot találtak, azonban Cunniff és mtsai csak 18%-os, Howe és mtsai 21%-os gyakoriságot említenek [47,54,55,133,146,147]. A társuló mellkasi fejlődési rendellenességek aránya átlagosan 28% (20/71) volt. A második időszakban az esetszám több mint duplájára [6/34 (18%) és 14/37 (38%)], a gyakoriság 20%-kal emelkedett. Lényeges eltérés figyelhető meg a tüdőhypoplasia vonatkozásában (kizárólag a súlyos hypoplasiát vettem figyelembe). Ezek száma a második időszakban megháromszorozódott. A második időszakban a 24. hét előtt diagnosztizált esetek aránya is szignifikánsan magasabb (14/39 vs. 32/54), mely tény magyarázhatja a súlyos tüdőhypoplasia második időszakban megfigyelt gyakori, 30%os (11/37) előfordulását. A mellkasi rendellenességek gyakoriságát nehéz nemzetközi adatokhoz viszonyítani, a közlemények ugyanis a tüdőhypoplasiát a veleszületett rekeszsérv következményeként tárgyalják. Nose és mtsai 39 veleszületett rekeszsérves betegnél végeztek bronchoscopiát. A betegek 17,9%-ánál a tracheobronchialis ágrendszer eltérését (stenosis, arterial ring, bronchialisatio, trachea kóros oszlása), 38,5%-ánál bronchialis hypoplasiát találtak az érintett oldalon. Minden elváltozást figyelembe véve a betegek 43,6%-ánál figyeltek meg légúti rendellenességet, mely
70
26. táblázat Veleszületett rekeszsérvhez társuló rendellenességek felsorolása [57] I. Trisomiák
C. Szív-érrendszeri eltérések
13-as trisomia
Ectopia cordis
18-as trisomia
Kettős kiáramlású jobb kamra
21-es trisomia
Aortaív - interruptio Hypoplasiás bal szívfél syndroma
II. Egyéb kromoszómaeltérések
Hypoplasiás jobb szívfél syndroma
Apert-syndroma
Arteria pulmonalis stenosis
Brachmann-de Lange syndroma
Nagyér transpositio
CHARGE-assotiatio
Fallot-tetralogia
Fryns-syndroma
Kamrai septumdefectus
Goldenhar-syndroma
D. Húgyúti és ivarrendszeri eltérések
Fraser-syndroma
Bizonytalan nemi szervek
Beckwith-Wiedemann-syndroma
Kétoldali cryptorchismus
Cantrell-pentalógia
Hypospadiasis
Turner-syndroma
Veseagenesia
46,XY,-9+t (5q;9p)
Potter-sequentia
46,XY, 7q-(q32)
E. Váz-izomrendszeri eltérések
18p-syndroma
Veleszületett csípő-rendellenesség
3p-deletio
Végtagreductio Polydactylia
III. Többszörös veleszületett
Csigolyaeltérések
rendellenességek A. Központi idegrendszer
F. Gyomor-bélrendszer eltérései
Corpus callosum hiány
Duodenumatresia
Craniorachischisis
Imperforált anus
Holoprosencephalia
Meckel-diverticulum
Hydrocephalus
Omhalocele
Iniencephalia
Volvulus
Microcephalia
G. Arcdeformitások
Meningomyelocele
Ajakhasadék
Spina bifida
Szájpadhasadék
B. Légzőrendszer eltérései
H. Egyéb eltérések
Sequestratio
Cysticus hygroma
71
a túlélést jelentősen befolyásolta (légúti anomalia esetén a túlélés 52,9%, míg e nélkül 86,4%) [148]. A súlyos hypoplasiát külön adatként nem említik, bár elfogadják, hogy a hypoplasia mértéke esetenként változik. Scott
és
mtsai
a
társuló
tüdőfejlődési
rendellenességek
(tüdősequestratio,
tracheooesophagealis fistula) arányát 6,8%-ban jelölték meg [61]. A feldolgozott esetek között egy esetben szerepel subdiaphragmaticus tüdősequestratio. Az arcdeformitás [17/71 (24%)], központi idegrendszeri eltérések [17/71 (24%)] és a gastrointestinalis malformatiók [17/71 (21%)] közel azonos gyakorisággal fordultak elő. A nemzetközi irodalomban ettől eltérő adatokat közöltek. A központi idegrendszeri malformatiók gyakoriságát ugyan 20 és 33% közé teszik, de arányuk magasabb, mint a craniofacialis rendellenességek 11-15%-os, illetve gastrointestinalis eltérések 7-28%-os aránya. A gastrointestinalis rendellenességi arány egyedül Colvin és mtsai adataiban 28%, általában 10% körüli előfordulási gyakoriságról tesznek említést [47,55,133]. Hasonló eltérés figyelhető meg az urogenitalis rendellenességek előfordulási gyakoriságának vizsgálatakor. A nyugat-ausztráliai betegcsoport adatait feldolgozó munkacsoport 44%-os, míg a többi munkacsoport az általunk talált adathoz (13/71 18%) hasonló 15-20%-os gyakoriságról tesz említést [47,55,133]. A hasfalzáródási rendellenességek aránya nemzetközi adatokkal (9,6-13%) korrelál, 10%-nak (7/71) bizonyult. [47,54,55,133]. A hasfal, illetve a középvonal záródási rendellenességének ritka (kevesebb mint 1/100 000 az élveszületések arányában) esete a Cantrell - pentalogia. Hasfalzáródási rendellenesség és veleszületett rekeszsérv együttes előfordulásakor fontos ennek felismerése. Felső középső záródási zavar a 89 praenatalis vizsgálat során egy magzatnál fordult elő. A 21. terhességi héten felismerésre került esetben azonban ectopia cordis és szívfejlődési rendellenesség társulása nem igazolódott. A rekeszsérv bal oldali volt és a pericardiumot a máj zárta, így ez az elváltozás megfelelhet Morgagni - típusú, anteromedialis sérvnek. Egy esetben, a 37. terhességi héten igazolódott ectopia cordis, azonban itt a rekesz veleszületett hiánya postnatalisan nem igazolódott. Végtag-rendellenesség a feldolgozott esetek 18-19%-ában igazolódott, arányuk a két vizsgálati időszakban nem változott. Végtagreductio jelen betegcsoportban nem fordult elő, bár egy holland munkacsoport veleszületett rekeszsérves betegek adatait elemezve
72
az
esetek
10-18,5%-ában
végtagreductio
igazolt.
Megfigyelésük
szerint
a
végtagreductio 80%-ban kétoldali vagy a rekeszsérvvel azonos oldali volt [149]. Külön figyelmet kell fordítani a kromoszóma - rendellenességek felismerésére. A kromoszómaeltérésék gyakoriságát általában 10 és 35% között adják meg, leggyakrabban trisomia igazolódik (26. táblázat) [47,54,55,57,64,133,145,147,150]. Számos kromoszóma-, karyotypus- rendellenesség, autoszomális domináns és recesszív, valamint X kromoszómához kötött öröklésmenetet mutató syndroma, valamint assotiatio előfordulását írták le veleszületett rekeszsérv esetén. Ilyen syndromák, elváltozások például a részleges 5-ös trisomia, a részleges 20-as trisomia, a 12p tetrasomia, a 21-es tetraploidia, a 18p syndroma, a Pierre-Robin syndroma, a VACTERL assotiatio, a Klippel-Feil-syndroma, a Rubinstein-Taybi-syndroma, a Simpson-Golabi-Behmel-syndroma, a Donnai-syndroma, a Denys-Drash-syndroma, a Perlman-syndroma és a craniofrontonasalis-syndroma [56,64,151-153]. Többszörös malformatio esetén az esetek több mint felében nem sikerül az elváltozások besorolása a számos ismert syndroma, kromoszóma-rendellenesség egyikébe sem [56]. Syndromát
igazolni
a
vizsgált
betegcsopotban
nem
lehetett.
Kromoszóma-
rendellenesség három esetben volt. Egy esetben, bár igazolni nem sikerült, a kromoszómaeltérést valószínűsíthető, ami az összes esetet figyelembe véve 3-4%-os, csak a társuló rendellenességgel kísért eseteket figyelembe véve 4-5%-os aránynak felel meg. A polyhydramniont a prognózist kedvezőtlenül befolyásoló tényezők között említik [103,133,147]. Az adatok elemzésekor polyhydramnion az esetszámok arányában nem fordult elő gyakrabban a társuló rendellenességgel kísért esetekben. Említésre méltó megfigyelés azonban, hogy a polyhydramnion 77%-ban más szervrendszer eltérésével társult esetekben alakult ki. A polyhydramnion előfordulását szintén tág határok között említik. Bagolan és mtsai 26%-os gyakoriságról számoltak be. Bétrémieux és mtsai a praenatalisan diagnosztizált esetek 50%-ában találtak polyhydramniont, ami lényeges magasabb, mint az értekezésben feldolgozott esetekben igazolt 29% (26/89) [134, 137]. A praenatalis ultrahang-diagnózis lehetőséget biztosít a prognózis megítélésére. A prognózis kedvezőnek mondható, ha a máj a hasüregben helyezkedik el, a tüdő/fej
73
arány >1,4, nem alakul ki polyhydramnion, a has körfogata megfelelő, a diagnózis felállítására a 24. terhességi hét után kerül sor, a gyomor a mellkas illetve a has elülső részén helyezkedik el, a mediastinum eltolódása enyhe, az érintett oldalon nagy rekeszszél látszik. Ezzel szemben kedvezőtlen a prognózis, ha a máj magasan, esetleg a mellkasban helyezkedik el, a tüdő/fej arány <1,4, a gyomor hátul helyezkedik el, az elváltozást polyhydramnion kíséri, a has körfogata <5 percentil, a 24. terhességi hét előtt felállítható a diagnózis. A kórismézést követően -melyhez a nemzetközi előírások szerint hozzátartozik a kardiológiai ultrahangvizsgálat és korai (24. terhességi hét előtti) diagnózis esetén az amniocentesis is- elengedhetetlen a házaspárok felvilágosítása. A genetikai tanácsadás indirektív, őszinte, részletes, minden részletre kiterjedő, melynek során a házaspárok tájékoztatást kapnak a várható életkilátásokról. A terhesség kimeneteléről a döntést minden esetben a házaspárnak kell meghoznia. Bétrémieux és mtsai hasonló gyakorlatról számolnak be, hangsúlyozva, hogy még izolált rendellenesség esetén is, bár megkérik a szülőket, hogy több szakorvossal is konzultáljanak, elfogadják a szülők döntését [137]. A terhesség befejezését praenatalis diagnózis esetén Colvin és mtsai szerint a házaspárok közel fele (49%) választotta, ami az összes esetszámra vonatkoztatva, figyelembe véve a postnatalis diagnózis magas arányát, mintegy 33%-nak adódott. Garne, Stege és mtsai ennél alacsonyabb, 24-35%-os megszakítási arányról számoltak be praenatalis diagnózis esetén. Geary és mtsai anyagában a terhességmegszakítás aránya 44%-nak bizonyult [150]. Fontos adat, hogy az időben diagnosztizált elváltozásoknál -még izolált rendellenesség esetén is- a házaspárok mintegy 27-36%-a választja a terhesség befejezését [47,54,133]. A méhen belüli elhalás gyakoriságát illetően kevés adat található az irodalomban. Stege és munkatársai ennek előfordulását 3%-ban, Levison és mtsai 10%-ban jelölték meg [54, 154]. A terhességmegszakítás aránya jelen feldolgozásban 41% (40/97). Szignifikánsan magasabb arányban került sor terhesség megszakításra társuló rendellenesség mellett [48% (34/71)], mint izolált rendellenesség [21% (6/29)] [p= 0,014, OR: 3,52, (95%CI: 1,28-9,69)] esetén. Korai (24. terhességi hét előtti) diagnózis esetén az összes eset 85%a (39/46), a társult rendellenességgel kísért esetek 89%-a (33/37) került befejezésre. A 24.
terhességi
hét
után
felismert
esetek
74
közül
mindössze
egy
multiplex
rendellenességgel kísért esetben került sor a terhesség befejezésére, bár a vizsgált időszak első felében erre a törvényi szabályozások lehetőséget biztosítottak. Méhen belüli vagy szülés alattti elhalás az összes eset 5%-ban (5/97) volt. Mindegyik esetben egyéb rendellenesség is társult. Az elhalás társult rendellenességgel kísért betegcsoportra vonatkozó gyakorisága 7%-nak (5/71) adódott. Izolált rendellenesség esetén a házaspárok 21%-a döntött a terhesség befejezése mellett. A nemzetközi kezelési algoritmus korai diagnózis esetén választható eljárásként említi a magzati sebészet körébe tartozó PLUG (Plug the Lung Until it Grows) technikát (25. ábra) [155,156]. A postnatalis szövettani vizsgálatok eredményei számos kérdést vetettek fel (a II. típusú pneumocyták száma csökken, az alveolusok száma acinusonként több, a túlnövekedés néha a szív kompressziójához és hydrops fetalis kialakulásához vezet), ezért a beavatkozás optimális idejét a 24-26. terhességi hétben határozták meg [157]. A trachea occlusiójával jelenleg amerikai centrumok mellett egyes nyugat-európai (belga, spanyol, angol, francia) centrumok munkacsoportjai is foglalkoznak.
A
fetoscopos
tracheaocclusiót
(FETO)
elsősorban
azoknak
a
házaspároknak ajánlják fel, ahol a magzatnál a 26-28. terhességi héten a máj mellkasi elhelyezkedése igazolódik és az LHR (lung-to-head ratio) értékét több vizsgáló 1 alattinak ítéli. A carina felett elhelyezett ballont, amennyiben az a méhen belüli élet során nem távozik, a császármetszés során, a kiemelést követően, de a köldökzsinór átvágása előtt (EXIT: ex-utero intrapartum treatment) távolítják el [13,62,58]. A döntést meghatározza a túlélés valószínűségének ismerete, melynek értékét nagymértékben befolyásolja, hogy a magzat illetve az újszülött melyik életszakaszában prognosztizáltjuk azt. Beresford és mtsai 35 centrum adatait összevetve praenatalis diagnózis esetén az átlagos túlélést 42%-nak, míg, élve születés esetén 52%-nak találták. A postoperativ ellátást a betegek kétharmada élte túl. A prognózis a 24. terhességi hét előtt felismert esetekben rossznak bizonyult, a túlélés csak 40%-os volt, míg társuló rendellenesség esetén a betegek mindössze 7%-a élte túl a perinatalis időszakot [60]. Bollmann és mtsai társuló rendellenességgel kísért magzatok esetén 7,1%-os, izoláltan előforduló veleszületett rekeszsérv esetén 43,7%-os, míg Howe és mtsai társuló malformatio esetén 27%-os, izolált elváltozásnál 50%-os túlélést találtak [145, 147].
75
25. ábra A praenatalisan felismert veleszületett rekeszsérv kezelésének algoritmusa (155, 156)
TÁRSULÓ RENDELLENESSÉG
Részletes magzati ultrahangvizsgálat Magzati kardiológiai ultrahangvizsgálat Amniocentesis
Prognózis megítélése: - terhességi kor - rekeszsérv mérete, herniálódott szervek - polyhydramnion
TANÁCSADÁS
Májherniatio nincs Kontroll ultrahangvizsgálatok szteroid?
Nincs progresszió
IZOLÁLT RENDELLENESSÉG
<26. terhességi hét LHR<1,0
Van progresszió, a máj herniálódik
SZÜLÉS TERMINUSBAN, POSTNATALIS KEZELÉS
Máj herniatio van
PLUG
„EXIT” BEAVATKOZÁS TERMINUSBAN
76
≥26. terhességi hét LHR>1,0 Szteroid ?
SZÜLÉS TERMINUSBAN, POSTNATALIS KEZELÉS
A praenatalisan felismert, társuló rendellenességgel kísért esetekben Stege és mtsai a túlélést 21%-ban adták meg. Izolált elváltozásnál akár 70-90%-os is lehet a túlélés [46, 54,137]. Deprest és mtsai a postoperativ túlélést 50%-osnak találták, eseteikben a halálozás fő oka a pulmonalis hypoplasia volt [13]. Az összesített túlélést a legtöbb közleményben 19 és 45% között adják meg (pl.: Torfs 44%, Skari 42%, Stege 38%, Thebaud 19%) [33,46,48,54,130,144,150]. Egyes közleményekben külön szerepel a prae- és postnatalisan felismert esetek túlélése. Colvin és mtsai praenatalis diagnózis esetén 33%-os, míg postnatalis diagnózis esetén 66%-os túlélést találtak. Stege és mtsai a praenatalisan diagnosztizált esetek 46%-os túlélésével szemben a postnatalisan felismert esetekben 71%-os túlélést igazoltak [54, 133]. Torfs és mtsai praenatalis diagnózis eseténben alacsony, 26%-os túlélésről számoltak be [144]. Gallot és mtsai praenatalis diagnózis esetén a túlélést 14%-ban, míg postnatalis diagnózis esetén 77%ban jelölték meg. Bár praenatalisan felismert eseteiknek 38%-a élve született, a korai újszülöttkorban
bekövetkező
halálozás,
függetlenül
az
azonnal
megkezdett
neonatológiai ellátástól magas, 64%-os volt [136]. Geary és mtsai a 24. terhességi hét előtt és után felismert rendellenességek túlélési arányát összehasonlítva jelentős eltérést (31% vs. 33%) nem találtak. A legjobb túlélési arány (56%) bal oldali izolált rekeszsérv esetén igazolódott [150]. Jelen feldolgozásban a praenatalisan felismert 89 esetből 9 (10%) túlélő volt. A 24. terhességi hét előtt felismert rendellenesség esetén túlélő nem volt, a négy élve született újszülött 48 órán belül meghalt. Az összes esetet figyelembe véve az élve születettek 27%-a haza távozott. Bár a második periódusban a túlélés közel 3%-os javulása figyelhető meg, ez még mindig nem éri el a nemzetközi statisztikákban az összes esetre vonatkozóan közölt eredményeket. A praenatalisan diagnosztizált és élve született esetekben a túlélés azonban csak 22%-nak (9/41) bizonyult. A postnatalisan felismert túlélők számához viszonyítva [5/11 (46%)] ez alacsonynak mondható, de a különbség nem szignifikáns [p= 0,14, OR: 0,34, (95%CI: 0,08-1,37)]. Az összes eset vizsgálatánál figyelembe kell venni a társuló rendellenességek magas (71%-os) arányát, mely, mint a nemzetközi adatokból is látszik, jelentősen befolyásolja a túlélést. Izolált rendellenességnél az élve születettek 46%-a (10/22) hazatávozott.
77
Az oldal szerinti megoszlásról számos adat látott napvilágot. Nose és mtsai a bal oldali sérv gyakoriságát 64%-ban, a jobb oldaliét 31%-ban, míg a kétoldali esetekét 5%ban adják meg [148]. A leggyakrabban, 80-85%-ban figyelték meg a bal oldali sérv kialakulását [61,131,159]. Jobb oldali veleszületett rekeszsérvet általában 10%-ban találtak, bár Skari, valamint Scott és mtsai 20%-os gyakoriságról tesznek említést [48, 61,130,131,142,159,160]. Kétoldali rekeszsérv kialakulása rendkívül ritka, előfordulása mindössze néhány százalékra (1-2%) tehető. Egyes szerzők familiáris előfordulást is leírtak, ennél lényegesen magasabb, 10%-os, előfordulási gyakoriságot említve [46, 61, 130, 160-165]. Az ismertetett 100 esetben a bal oldali rekeszsérv aránya 85%-nak bizonyult. Kétoldali rekeszsérv 5%-ban igazolódott, familiáris előfordulás nem fordult elő. A jobb oldali elváltozások aránya a második időszakban duplájára emelkedett. Izolált rendellenesség a jobboldali és a kétoldali rekeszsérves esetek között nem fordult elő. Több közlemény kétoldali rekeszsérv esetén 70%-os társuló rendellenességi arányról számolt be, de jobb oldali elváltozás esetében is az átlagosnál magasabb arányban észleltek társuló rendellenességet [160,164,166]. Kétoldali rekeszsérv esetén a legtöbben 100%-os mortalitást említettek, bár egy 2003-ban megjelent összefoglaló közlemény adatai szerint a halálozási arány csak 65% [54,163,166-169]. Jobb oldali rekeszsérv esetén is a bal oldali elváltozáshoz képest alacsonyabb túlélési arány várható, de a neonatológiai ellátás valamennyi lehetőségével rendelkező centrumok néhány esetben magasabb, a bal oldalihoz hasonló túlélési arányról is említést tettek [141,142, 160]. Hedrick és mtsai 70%-os összesített és 83%-os postnatalis túlélésről számoltak be, azonban felhívják a figyelmet arra, hogy a késői megbetegedési arány igen magasnak bizonyult [160]. Az elmúlt 15 év általam feldolgozott esetei között veleszületett rekeszsérv izolált formában csak bal oldali elváltozásként fordult elő. Jobb oldali rekeszsérv esetén egy túlélő újszülött volt. Kétoldali elváltozással egy újszülött élve született, de az első életnapon meghalt. A legmagasabb túlélési arány izolált, bal oldali sérv esetén igazolódott [10/22 (71%)]. Torontóban Azarow munkacsoportja szignifikánsan rosszabb túlélést talált jobb oldali rekeszérv esetén. Az összesített túlélés eseteikben 54,7% volt, míg jobb oldali rekeszsérv esetén 29% volt [142]. Wilson munkacsoportja a bostoni adatok feldolgozása során rosszabb, de nem szignifikánsan rosszabb túlélést
78
figyeltek meg az összesített túléléshez képest (összesített túlélés 53%, jobb oldali elváltozás esetén a túlélés 48%) [141]. A szervek mellkasi elhelyezkedését az irodalomban általában nem vizsgálják részletesen, mindössze a prognosztikai faktorok között említik meg azokat. Rossz prognosztikai faktornak a máj mellkasi elhelyezkedése mellett a gyomor hasonló pozícióját tartják [33,103,170]. Bagolan és mtsai a máj mellkasi elhelyezkedése esetén vizsgálták a túlélést. Hét év adatait három csoportba osztva elemezték. A túlélés csoportonként emelkedett: az első két évben 50%, az utolsó periódusban 100% volt, míg az összes betegre vonatkozóan az arány 61%-nak bizonyult. Jelen vizsgálatban feldolgoztam, a mellkasban elhelyezkedő szervre vonatkozó összes adatot. Figyelemre méltó a gyomor és máj 60% körüli előfordulásán kívül a lép hasonlóan nagy arányú mellkasi elhelyezkedése. Vese, mellékvese, hasnyálmirigy, melléklép, epehólyag szinte kizárólag társult rendellenességgel kísért esetekben helyezkedett el a mellkasban. A két izolált veleszületett rekeszsérves beteg, akiknél mellékvese és melléklép herniálódott, műtéti beavatkozás nélkül meghalt. A máj, lép és gyomor mellkasi elhelyezkedése esetén az átlagos túléléshez képest lényegesen kisebb túlélést találtam. Az 15 év átlagos túléléséhez viszonyított 28%-kal szemben ezen esetekben a túlélés mindössze 6-24% közöttinek bizonyult. A túlélési arány legmagasabb volt a lép mellkasba helyeződése esetén [24% (7/29)]. A szülésvezetés módjának megválasztásakor az anya és a magzat állapotát egyaránt minden esetben figyelembe kell venni. Felmerül a kérdés, hogy amennyiben az édesanya állapota azt megengedi, veleszületett rekeszsérv esetén a hüvelyi szülés vagy a császármetszés az előnyösebb-e a magzat számára, továbbá császármetszés esetén melyik az az időpont, amikor a legjobbak az újszülött életkilátásai. Ennek megítéléséhez figyelembe kell venni az újszülött állapotát jelző Apgar-érték, a születési súly, valamint a születéskor betöltött terhességi kor adatait. Praenatalisan igazolt rendellenesség esetén Bétrémieux és mtsai az esetek 92%ában, míg postnatalis diagnózis esetén csak 33%-ban végeztek császármetszést. Az 1 perces Apgar értéket, bár nem szignifikánsan (p=0,26), de alacsonyabbnak (6,4 vs. 4,7) találták a postnatalisan diagnosztizált esetekben, bár az átlagos terhességi kor
79
gyakorlatilag azonos (37,3, illetve 37,1 hét) volt. A praenatalisan felismert esetekben az átlagos születési súly közel 200 grammal bizonyult kevesebbnek (2875 vs. 3058 gramm). Nose és mtsai azokban az esetekben, ahol később tracheobronchialis malformatio igazolódott az átlagos születési súlyt 100 grammal alacsonyabbnak, az átlagos 1 perces Apgar-értéket mintegy 2 ponttal kisebbnek, a császármetszés arányát szignifikánsan magasabbnak (76% vs. 27%) találták [148]. Boloker és mtsai az 5 perces Apgar-érték tekintetében prae- és postnatalis diagnózis esetén eltérést nem találtak. A legtöbb közlemény az 5 perces Apgar-értéket 6-7 pont között adja meg [61,131,141, 142,154,159]. Levison és mtsai a legfontosabb postnatalis prognosztikai tényezőnek az 5 vagy az alatti Apgar-pontszámot nevezik meg, mert ez jól előrejelzi a tüdőfunkció várható alakulását, az esetlegesen szükséges resuscitatio várható eredményességét és a cardiorespiratoricus adaptatio sikerét. Az átlagos születési súlyt a legtöbb közlemény 3000 gramm körüli értékben (2875-3097 gramm) határozza meg [61,131,134,137,142, 154,159,171]. Dott és mtsai a legtöbb újszülött súlyát mind az összes esetben, mind a társuló rendellenességgel kísért esetekben igen széles határok között, 2500-3999 gramm között adták meg. Eseteikben kisebb születési súlyú (1500-2499 gramm) csoportba lényegesen, mintegy kétharmadával kevesebb beteg tartozott [55]. Colvin és mtsai a születési súlyt és a születéskor betöltött terhességi kort a prae- és postnatalisan diagnosztizált és a túlélő, illetve meghalt esetek vonatkozásában vizsgálták. Az adatok érdekesen alakulnak az általuk közölt betegcsoportban: a praenatalisan diagnosztizált és a meghalt betegek (2802 gramm), valamint a postnatalisan felismert és a túlélő betegek (3095 gramm) átlagos súlya azonosnak bizonyult. A terhességi kort illetően a postnatalisan felismert és a túlélő betegek esetén az átlagos életkor 38-39 hét, míg a praenatalisan diagnosztizált és a meghalt betegek esetén 37 hét volt [133]. A születéskor betöltött terhességi kort az összes eset figyelembe vételével több közlemény szerzői a 37-38. terhességi hétben adták meg. Levison és mtsai külön kiemelték, hogy az esetek 30%-a koraszülés volt [134,154]. Császármetszés vagy hüvelyi szülés? A kérdés nem eldöntött, egyértelmű állásfoglalás az irodalmi adatokban nincs. Több közlemény hivatkozva arra, hogy a császármetszés egyértelmű előnyei nem bizonyítottak- inkább a hüvelyi szülés mellett foglalt állást, míg egy olasz munkacsoport minden praenatalisan felismert esetben terminusközelben végzett elektív császármetszésről számolt be [48, 130,172].
80
Az adatok részletes elemezése során, néhány vonatkozásban irodalmi adatot nem találtam,
így
az
összehasonlítás
nem
minden
esetben
volt
lehetséges.
A
császármetszéssel és spontán hüvelyi úton született újszülöttek számában szignifikáns eltérés nem volt, a császármetszés aránya a második vizsgálati periódusban csökkent. Eltérés az átlagos születési súly vonatkozásában igazolódott. A császármetszéssel születettek átlagos születési súlya az összes esetre vetítve 400 grammal nagyobbnak bizonyult. Említésre méltó azonban, hogy a császármetszéssel születettek átlagos súlya az első periódusban alacsonyabb volt, mint a hüvelyi úton születetteké, holott a túlélés ebben a csoportban a lényegesen magasabbnak adódott. Az
átlagos
Apgar-érték
vizsgálatakor
a
legmagasabb
pontszámok
a
császármetszéssel születettek csoportjában fordultak elő. Az összes esetet vizsgálva a császármetszéssel világra hozott újszülöttek mindkét periódusban jobb állapotban, magasabb Apgar-értékkel születtek, a két periódus között a pontszám tekintetében különbség nem igazolódott. A túlélő és meghalt betegeket összehasonlítva a második vizsgálati időszak 1 perces értékétől eltekintve –amelynek esetében a különbség csak 0,5 pont volt- a túlélő, császármetszéssel született újszülöttek átlagos Apgar-értéke 1 ponttal magasabbnak bizonyult. A születéskor betöltött terhességi kort is figyelembe véve a legmagasabb 1 és 5 perces érték a 37. terhességi hetet betöltött, császármetszéssel született újszülötteknél volt. Az adatok azt mutatják, hogy a legjobb életkilátások a 37. terhességi hét után császármetszéssel világra hozott 2500 grammál nagyobb születési súlyú újszülötteknél várhatóak. A korai, 24 órán belüli postnatalis halálozásra vonatkozóan részletes adatok a nemzetközi irodalomban nem találhatóak. Ezekben az esetekben külön vizsgáltam a mellkasban elhelyezkedő szerveket a szülésvezetés módjának és a rendellenesség típusának figyelembe vételével. A korai időszakban izolált rendellenességgel meghalt mindhárom újszülöttnél a mellkasban több szerv helyezkedett el. Egy esetben ritka előfordulású szervet (mellékvesét) találtak a kórbonctani feldolgozás során. A szülésvezetés módja nem befolyásolta a korai haláloz ást. A veleszületett rekeszsérv kezelése, bár az elmúlt két évtizedben jelentős változáson ment át, még ma is számos szülészeti, neonatológiai, sebészi kérdést vet fel Ilyen kérdésként merült fel a praenatalisan alkalmazott glükokortikoid kezelés szükségessége,
81
a felületaktív anyag (surfactant) alkalmazása, a lélegeztetési technikák, stratégiák, valamint a műtét időpontjának megválasztása. A praenatalis diagnózis birtokában a szülők előre megismerhetik a postnatalis ellátás lépéseit, valamint a neonatológus és gyermeksebész kollégákat. Ilyen esetben a szülés III-as szintű neonatalis intenzív osztállyal, lehetőség szerint gyermeksebészeti centrummal is rendelkező szülészeti központban történhet, így az azonnali, optimális, szülőszobai ellátás biztosítható. Magyarországon ilyen integrált intézmény hiányában a szülés olyan centrumban javasolt, ahol legalább a megfelelő neonatológiai háttér adott a megfelelő postnatalis ellátáshoz. A praenatalisan alkalmazott glükokortikoid elősegíti a kicsi, morfológiailag éretlen, kevés felületaktív anyagot tartalmazó és vastag érfallal rendelkező tüdő érését. Állatkísérletes modellek bizonyították, hogy a glükokortokoidok felületaktív anyag termelődésének fokozásán túl javítják a tüdőcompliance-t és segítenek az érfalmegvastagodás okozta szövődmények megelőzésében [160,161,173-175]. Mindezen előnyös tulajdonságok mellett Okoye és mtsai kimutatták, hogy az endothelialis angiotenzin-konvertáló enzim aktivitását a normális fejlődést mutató tüdőben mért szintre csökkentik, így a pulmonalis hypertonia kialakulásának lehetőségét is mérsékelhetik [176]. Állatkísérletek hosszú távú szteroidkezelés után a magzati agy, elsősorban a hippocampus myelinisatiós zavarát igazolták [177,178]. Bár kevés közlemény jelent meg e témakörben, az anyai szteroid kezelést követően, eddig hasonló elváltozásról nem számoltak be [179]. Meg kell jegyezni, hogy a mai napig nem ismert olyan ellenőrzött vizsgálat, amelyben veleszületett rekeszsérves magzatok édesanyjánál kortikoszteroidot alkalmaztak volna. Ford és mtsai három „rossz prognózisú” esetről beszámoltak, ott a szteroid alkalmazására a 24-26. terhességi héten került sor [50]. Moya
és
mtsai
ezért
2005-ben
megjelent
összefoglaló
közleményükben
a
kortikoszteroid praenatalis alkalmazását a 34. terhességi hét után nem javasolják egyértelműen [180]. A feldolgozott esetekben szteroid profilaxis alkalmazására a második periódus egyes eseteiben ugyan sor került, de az esetek száma és előfordulása messzemenő következtetések levonására nem elegendő.
82
A születést követően kerülni kell a ballonnal és maszkkal történő lélegeztetést, azonnali intubálás szükséges. A mellkasba herniálódott belek dekompressziója céljából nasogastricus szonda behelyezése javasolt [52,161,180]. A légzéstámogatás a veleszületett rekeszsérves újszülöttek kezelésének az egyik sarkalatos kérdése. A cél a megfelelő oxigenizáció (85% feletti praeductalis artériás szaturáció elérése, 45-55 Hgmm-es PaCO2 és 7,35 feletti pH) biztosítása magas átlagos légúti nyomás nélkül [181]. A 90-es évek elejéig a perzisztáló pulmonalis hypertonia megelőzésének és kezelésének középpontjában az újszülött alkalizálása állt, melynek eszköze az agresszív hyperventillatio volt. Ezzel a kezelési stratégiával, mely a magas légzésszám mellett magas belégzési nyomások és igen magas oxigén koncentráció (FiO2) alkalmazását is jelentette, a postductalis artériás oxigénszaturáció értéke 90% felett volt tartható. Wung és mtsai 1995-ben elsőként hívták fel a figyelmet a barotrauma okozta súlyos, sok esetben az újszülött halálához vezető tüdőkárosodás kialakulására, javasolták a kevésbé agresszív lélegeztetés és magasabb PaCO2-szint elfogadását [182]. Jelenleg a legtöbb centrumban a lehető legalacsonyabb gépi értékek beállítása mellett (a belégzési csúcsnyomás ne haladja meg a 25 vízcm-t), a spontán légzés megtartásával, kizárólag szedatívumok alkalmazásával, magasabb PaCO2-szint elfogadásával, jó eredménnyel történik az újszülöttek kezelése [134,141,159,169,181,183,184]. A nagyfrekvenciás lélegeztetés (HFOV) használatáról megoszlanak a vélemények. Kezdetben kiegészítő kezelésként használták, de az újabb közlemények elsőként választandó lélegeztetési módként javasolják. A HFOV használatánál a lélegeztetési értékeket úgy célszerű megválasztani, hogy a praeductalis oxigénszaturáció 85%-nál nagyobb legyen 16 vízcm-nél kisebb átlagos légúti nyomás mellett [181]. Az így elért eredmények bíztatóak [185-188]. Hogy melyik lélegeztetési mód a legjobb a rekeszsérvvel született újszülött számára, még ma sem teljesen eldöntött kérdés, az egyes kezelési javaslatok inkább megfigyeléseken alapulnak és nem kontrollált vizsgálatokon. Az alacsony pH, a magasabb PaCO2 és a sokszor határértéken mozgó praeductalis oxigénszaturáció hosszú távú hatása még nem teljesen ismert. A lélegeztetési technikák, típusok felsorolásánál, a liquid ventiláció -bár a hazai gyakorlatban nem elérhető- említést érdemel. Az eddig közölt esetszám erről a
83
módszerről kicsi. A részleges, csak a funkcionális reziduális kapacitás (FRC) mértékéig perfluorocarbonnal
feltöltött
tüdő
és
a
konvencionális
lélegeztetés
együttes
alkalmazásával elért eredményeket a csak konvencionális lélegeztetési eljárással lélegeztetett újszülöttek adataival hasonlították össze. Állatkísérletekben a részleges liquid ventilatio ugyan a tüdőkeringés redistributióját, a pulmonalis hypertensio csökkenését, a compliance és a gázcsere javulását eredményezte, de jelentős, áttörő eredmény eddig nem igazolódott. A szinte még kísérleti stádiumban lévő eljárás nem javította a túlélési arányt, és nem csökkentette az ECMO kezelést igénylő újszülöttek számát [180,188,189,190]. A felületaktív anyag terápiás alkalmazása a veleszületett rekeszsérves újszülöttek kezelésében több mint egy évtizedes vita tárgya. A tüdő éretlensége, egyes morfológiai elváltozásai miatt tételezték fel, hogy tüdőrigiditás és a csökkent compliance oka a tüdőhypoplasia mellett a felületaktív-anyag hiánya. A kísérletek egy része ezt alátámasztotta, mások viszont cáfolták. Moya és mtsai a magzatvízben mért foszfatidil-kolin és surfantant protein–A (SP-A) mennyiségét kisebbneknek találta azokban a rekeszsérves újszülöttekben, akik meghaltak vagy ECMO kezelést igényeltek [191]. Hasonlóan alacsonyabb SP-A szintről számolt be egy pathológus munkacsoport, amelynek tagjai az első néhány életnapon meghalt újszülöttek tüdőszövetéből végezték méréseiket [192]. Mások a bronchoalveolaris mosófolyadék összetételét vizsgálva nem találtak eltérést [193]. A legújabb állatkísérletes mérések szerint az érintett oldali tüdő tömege csökken ugyan (a tüdősúly/testsúly arány az egészségeshez képest 42%-kal), a II. típusú pneumocyták száma, valamint a surfactant protein–A,B,C (SP-A, B, C) mRNS-szintje mintegy 62-75%-al emelkedik az érintett oldalon. Ennek ismeretében felmerült az a lehetőség, hogy a rossz compliance-ért más tényezők, például a foszfolipidhiány,
a
tüdőszövet
strukturális
változása
vagy
az
alveolusfal
megvastagodása a felelős [194]. Cogo és mtsai bizonyították, hogy a telítetlen foszfatidilkolin szintézise nem csökkent - megegyezett a kontroll csoportban mért 8ml/kg/nap mennyiséggel -, azonban a féléletidő csökkent, a turnover felgyorsult. Véleményük szerint a kisebb felületaktívanyag-felület és a fokozott katabolizmus befolyásolhatja a felületaktív anyag hatását [22,23,195]. Több közleményben beszámoltak alkalmazásáról, azonban a legtöbb esetben az eredmény átmenetinek
84
bizonyult. Még legfrissebb közlemények sem javasolják protokollszerű alkalmazását. A kezelést csak válogatott esetekben, koraszülöttség és a légzészavar hátterében igazoltan meglévő felületaktívanyag-hiány esetén tartják indokoltnak [180,63,196,197,198,161, 188]. A prognózist, valamint a perinatalis mortalitást és morbiditást jelentősen befolyásoló tényező a perzisztáló pulmonalis hypertonia. Kialakulásában számos tényező szerepet játszik. A tüdőhypoplasia következtében a tüdőarteriák átmérője csökken, a tüdő arteriáinak fala, valamint az adventitia megvastagodik, az endothelin-Areceptorok száma megnövekszik [63,192]. A pulmonaris hypertensio diagnózisa a praeilletve postductalisan mért szaturáció különbségből állítható fel. Tekintettel arra, hogy ez a szaturaciókülönbség csak akkor következik be, ha a jobb kamra nyomása meghaladja a bal kamráét, a rekeszsérves újszülöttek kezelése során is rendkívül fontos szerepet kap a kardiológiai ultrahangvizsgálat. Ennek során az interventricularis sövény lelapulása, tricuspidalis regurgitatio, a ductusban jobb-bal vagy bidirectionalis shunt ábrázolódik. A ductus nyitva maradása, illetve szükség esetén a ductus prosztaglandin infúzióval történő nyitva tartása központi jelentőségű, így a jobbkamra elégtelenség kialakulása megelőzhető. Ductalis shunt és alacsony szisztémás vérnyomás esetén fontos a megfelelő folyadékbevitel és az inotrop szerek alkalmazása, különösen jobb szívfél elégtelenség esetén [181]. Számos kezelési javaslat ismert a perzisztáló pulmonalis hypertonia kezelésére. Goetzman és mtsai tettek először a tolazolin, majd Drummond és mtsai a hyperventilatió alkalmazására javaslatot [199,200]. Szignifikáns ductalis shunt és emelkedett jobb kamrai nyomás esetén újabb kezelési lehetőségnek ígérkezett a nitroén-oxid belégzéses (inspired NO, iNO) alkalmazása. Az iNO új szelektív pulmonaris vazodilatátor, melynek a szisztémás keringésre gyakorolt szignifikáns hatása eddig nem ismert. A nitrogén-oxid megegyezik az endothelialis relaxáló fatorral, mely az erek simaizomzatának tónusát nagymértékben befolyásolja. Nagy affinitással kötődik a redukált hemoglobinhoz és azzal nitrozil-hemoglobint képez, ami azután nitrát felszabadulása mellett methemoglobinná alakul. A folyamat eredménye, hogy a belélegzett NO inaktiválódik, mielőtt a szisztémás keringésre hatást gyakorolna, miközben a tüdő ereinek simaizomzatát relaxálja. Sok klinikai tanulmányból a veleszületett rekeszsérves magzatokat kizárták, ezzel a betegcsoporttal
85
egy külön tanulmány foglalkozott. A vizsgálatban 53 beteg (28 kontroll és 25 iNO-val kezelt beteg) adatait dolgozták fel. A túlélés gyakorlatilag azonos volt, azonban az iNOval kezelt újszülöttek közül szignifikánsan többen igényeltek ECMO kezelést, a PaO2-t a kezelés szignifikánsan nem javította [201]. Downard és mtsai megfigyelése szerint a jobbszívfélfunkció és a pulmonaris vascularis rezisztencia szoros kontroll kardiológiai ultrahangvizsgálata mellett az iNO veleszületett rekeszsérves újszülöttek esetén is alkalmazható. Javulás esetén a kezelés azonnali megszüntetését javasolják [52]. Okazaki és mtsai szintén iNO-t alkalmaztak nagyfrekvenciás lélegeztetés mellett. Kardiológiai ultrahangvizsgálat során határozták meg a műtét időpontját. Eredményeik bíztatónak tűnnek [202]. Casaccia és mtsai a postnatalis kardiológiai ultrahangvizsgálat során meghatározták a McGoon-indexet (az arteria pulmonalis hilusban mért átmérőjének és az aorta descendens rekesz vonalában mért átmérőjének hányadosát), mely értékes prognosztikai faktornak bizonyult [173]. A pulmonaris hypertensio patomechanizmusának hátterében Kobayasi és mtsai 2003-ban új megfigyelést tettek közzé a Pediatric Surgery International-ben. Adataik szerint ezekben az újszülöttekben egyes endothelialis adhaesiós molekulák, úgymint az intracellularis adhaesiós molekula-1 (ICAM-1), az endothelialis leukocyta adhaesiós molekula-1 (ELAM-1), valamint a vascularissejt adhaesiós molekula-1 (VCAM-1) szérumszintje emelkedik, sőt a betegség súlyosságával korrelál. Ez a megfigyelés a későbbiekben esetleg új diagnosztikus, sőt talán terápiás lehetőséget is nyithat. Magyarországon még nem elérhető, de a nemzetközi irodalomban sokat említett kezelési lehetőség az ECMO. Igaz ugyan, hogy a randomizált vizsgálatok eredményei alapján csak minimálisan javította a túlélést, mégis a hagyományos kezelés mellett nem javuló újszülötteknél alkalmazását javasolják. A veno-arterialis ECMO-t veleszületett rekeszsérves újszülötteknél széles körben alkalmazták. Az Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) a két forma (veno-venosus és veno-arteriális) között nem talált különbséget a túlélésben, de veno-arterialis kezelés után az idegrendszeri utóképek száma magasabb volt, ezért a veno-venosus forma alkalmazását javasolják [141,203, 204].
86
A sebészi kezelés a jelenleg elfogadott álláspont szerint nem jelent azonnali műtétet [169,184,205,206]. Több tanulmány vizsgálta a korai, illetve késői műtét előnyeit, hatását a túlélésre vonatkozóan. A két időpontban végzett műtét eredményei között jelentős különbség nem adódott [180,207]. A stabil keringés és légzés mellett végzett műtét esetén a neonatológiai kezelés idején lehetőség nyílik a részletes vizsgálatra, az esetleg addig fel nem ismert társuló rendellenességek igazolására, a szülők megfelelő tájékoztatására. A gyakorlatban a praenatalisan diagnosztizált elváltozás esetén azonnali intubálást követően került sor az újszülött további ellátására. Három újszülött igényelt komplex cardiopulmonalis resuscitatiót. Egy esetben, amikor a jobb oldali sérv csak postnatalisan igazolódott, légzészavart nem észleltünk. Táplálási nehezítettség kivizsgálásakor észleltük a méhen belüli súlybeli elmaradás tüneteit mutató újszülöttnél a jobb oldali rekeszsérvet. A két vizsgálati periódust összehasonlítva a lélegeztetés módjában adódik a legnagyobb különbség. Az első időszakban a 27 légzéstámogatást igénylő újszülöttből csak két esetben alkalmaztunk nagyfrekvenciás lélegeztetést, míg a második periódusban és az arány már több mint 40% (8/19). Fontos megemlíteni, hogy a második periódusban a praenatalisan nagy rekeszsérvnek véleményezett, és várhatóan súlyos tüdőhypoplasiával társuló esetekben a nagyfrekvenciás lélegeztetés volt az elsőként választott lélegeztetési mód. A műtétre minden esetben más intézetben került sor, ezért a HFOV lélegeztetés mellett már stabil újszülötteknél a szállítást megelőzően át kellett térni konvencionális lélegeztetésre. Az első életnapon történt áthelyezések száma a második periódusban csökkent. Műtétre a második időszakban később (átlagosan két nappal később) került sor. A műtéti időpont későbbre halasztásának oka a nemzetközi gyakorlat megváltozása és nem az áthelyezés időpontjának módosulása volt. A műtétre került betegek adatai alapján úgy tűnik, hogy a szülésvezetés módja jelentősen befolyásolja a túlélést. A második időszakban, amikor a cél a stabil állapotban végzett műtéti beavatkozás volt, a császármetszéssel születetteknél korábban volt elvégezhető a műtét. A császármetszéssel született és műtétre került betegek esetén lényegesen magasabb a túlélési arány (az első vizsgálati időszakban 1/4 vs. 7/10, a második periódusban 2/4 vs. 4/4). A magasabb túlélési arányhoz hozzájárulhat a magasabb átlagos születési idő és súly. A születéskor betöltött terhességi kor átlagosan
87
2-3 héttel volt több császármetszés esetén, mint hüvelyi szülésnél. Az átlagos születési súly a második periódusban lényegesen, mintegy 600 grammal magasabb volt császármetszés esetén. Az anyai életkor átlagos értékét, bár kevés közlemény foglalkozik a témával, 2829,5 év között (16 és 44 év) adják meg. Bétrémieux és mtsai ugyan csak a praenatalisan diagnosztizált esetekben vizsgálták az anyai életkort, az átlagos érték itt is 28-29 évnek (19 és 41év) adódott. Torfs és mtsai magasabb átlagos anyai életkort találtak Morgagnitípusú és pars sternalis típusú sérvnél, mint posterolateralis sérv esetén. Dott és mtsai az anyai életkort csoportokra bontva vizsgálták. Az összes esetet vizsgálva leggyakrabban a 25-34 éves korosztályban fordult elő veleszületett rekeszsérv. Ebben a korcsoportban az előfordulás ötször gyakoribb volt, mint 35 éves kor felett, és kétszer gyakoribb, mint 24 éves kor alatt. Társuló rendellenesség esetén az arányok csak az idősebb anyai életkor felé változtak, 35 év felett hatszor ritkábban diagnosztizálták az elváltozást [55, 144, 137, 171]. A feldolgozott adatokban az átlagos anyai életkor az előbbiekben említettekkel szinte azonosnak, 27,4 évnek bizonyult. A legfiatalabb terhes (15 éves) a második vizsgálati időszakban, míg a legidősebb (47 éves) az első időszakban volt. A második vizsgálati periódus adatainak összegzésekor az összes várandós átlagos életkorát vizsgálva enyhe emelkedés figyelhető meg. Ez megfelel az ismert trendnek, miszerint a gyermekvállalás időszaka egyre inkább kitolódik a magasabb anyai életkorok irányába. Veleszületett rekeszsérv leggyakrabban 20-35 éves anyai életkorban fordult elő. Az anyai életkor a 24. terhességi hét előtt felismert esetekben és ebből adódóan a megszakítások esetén volt az átlagosnál magasabb. Külön említést érdemelnek a postnatalisan felismert esetek, ahol az átlagos anyai életkor lényegesen (1,5-2,5 év) magasabbnak bizonyult. Társult rendellenességgel kísért esetekben az átlagos anyai életkorban eltérés gyakorlatilag nem igazolódott. A terhesség megszakításával végződött, társult rendellenességgel kísért esetek aránya a 20-30 éves korosztályban a második periódusban megduplázódott ugyan, de az összes eset előfordulása csökkenő tendenciát mutat [21/34 (62%) vs. 21/37 (57%)].
88
A nemek közötti megoszlást igen kevés közleményben vizsgálták. Általában nem észleltek különbséget, bár Devine összefoglaló közleményében 3:2 fiú:leány arányt említett [162]. Többen figyelték meg a rendellenesség gyakoribb előfordulását fiúkban (fiú/lány arány 1,25-1,5) [131,132,149,161,198]. Az előbbi megfigyelések indították el Connel és mtsai állatkísérleteit, melyekben az előzőekkel szemben igazolták, hogy nitrofennel előidézett rekeszérv esetén nincs a nemek között eltérés [208] A vizsgált esetekben 54 fiú és 44 leány volt, ami 9-10%-os különbséget jelent. Említésre méltó, hogy izolált rendellenességek csoportjában a fiúk aránya [66% 19/29)] az átlagos különbséget meghaladóan is magasabb volt. A szülőkben gyakran megfogalmazódó kérdés, hogy túlélés esetén milyen következményekkel kell számolniuk. A túlélő újszülött valóban teljesen egészséges lesz-e? Az értekezésben nem szerepelnek ugyan hasonló vizsgálatok eredményei, mivel, mint azt korábban említettem a klinikán született újszülöttek végleges sebészi ellátása, túlélés esetén hazabocsátása és kontroll vizsgálata gyermeksebészeti centrumban történik, mégis a tanácsadás szempontjából fontos kérdésekről - a késői pulmonológiai, gastrointestinalis, cardialis és fejlődésneurológiai utóképekről - említést kell tenni. Egyes szerzők a túlélők több mint 80%-ánál pulmonalis, gastrointestinális, vagy fejlődésneurológiai eltéréseket figyeltek meg [206]. A krónikus tüdőbetegség kialakulásának pontos aránya még nem tisztázott. Egyesek 22%-os, míg mások sokkal magasabb, akár 60%-os gyakoriságról tesznek említést, bár a legtöbben megemlítik, hogy az első életévben jelentős javulás figyelhető meg. A hyperventilatio alkalmazását követően a túlélők döntő többsége krónikus tüdőbetegségben szenvedett, de még az újabb lélegeztetési technikák alkalmazása mellett is az esetek 60%-ában bronchodilatátor, 40%-ában inhalatiós szteroid és diuretikus kezelés szükséges az első évben. A hosszú távú lélegeztetés miatt az esetek 44,5%-ában tracheostoma készítése válhat szükségessé. Az első két életévben javasolt a palivizumabbal végzett oltás, így az RSV (respiratory syncytial virus) okozta fertőzések súlyossága, a szövődmények száma jelentősen csökkenthető [52,134,209-211]. Trachsel és mtsai 10-16 éves utánvizsgálatok során megfigyelték, hogy a veleszületett rekeszsérves betegeknél szignifikánsan csökkent a légzőizmok erőssége, ami független volt az újszülöttkorban alkalmazott lélegeztetéstől. A hosszú távú vizsgálatok során
89
enyhe vagy mérsékelt légúti obstructiót és csökkent percventilatiót észleltek. A betegek 48%-a pedig különösen érzékeny volt a bronchodilatátorokkal szemben [212]. A túlélők között etetési nehézséget gyakran figyeltek meg. Muratore és mtsai megfelelő táplálás ellenére a túlélők több mint 50%-nak súlyát 25 percentil alattinak találták, az esetek egyharmadában gastrostoma felhelyezésére, közel 20%-ában antireflux beavatkozásra került sor [52,131,183]. A növekedésbeni elmaradás oka multifaktoriális. A táplálási nehezítettségen kívül kialakulásában szerepe van a társuló krónikus tüdőbetegségnek, a nagy légzési munkának, a gastrooesophagealis refluxnak. Ez utóbbi előfordulását 45-89%-ban figyelték meg [131,183,210,211]. A pulmonalis hypertonia a veleszületett rekeszsérves újszülötteknél nem csak a perinatalis időszak megbetegedése. A túlélőknél az emelkedett pulmonaris vascularis rezisztencia további problémát okoz. Úgy tűnik, hogy a későbbiekben kialakuló jobbkamra-hypertrophia és emelkedett pulmonalis vascularis rezisztencia nemcsak a pulmonalis hypertonia miatt kezelteknél, hanem a hosszú oxigén- és diuretikus kezelést igénylő újszülötteknél is kialakulhat, ezért az utógondozás során félévente kardiológiai ultrahangvizsgálat javasolt [52]. Fejlődésneurológai utánvizsgálatot elsőként inkább az ECMO-val kezelt, majd az összes veleszületett rekeszsérves, illetve a méhen belül kezelt újszülötteknél is végeztek. A legtöbb esetben sensorineuralis halláskárosodást, neurológiai károsodást és fejlődésbeni elmaradást figyeltek meg [52,213]. Cortes és mtsai két éves korra jelentős javulást találtak az elmaradást mutató újszülöttek esetén. Párhuzamosan vizsgálták a kognitív és a neuromotoros funkciókat. A neuromotoros funkciók károsodását súlyosabbnak találták. A halláscsökkenés vonatkozásában nem találtak összefüggést a hosszú diuretikus kezelés és a halláskárosodás között. Somaschini és munkatársai adatai szerint a betegek 60%-ánál neurológiai rendellenességet nem találtak hazabocsátáskor, míg a többi esetben diffúz hypotoniát, a motoros funkciók károsodását, egy esetben choreoid mozgást figyeltek meg a végtagokban. A neurológiai eltérések jelentős része egy éves korra javult [214]. Fejlődésneurológiai károsodást legnagyobb arányban a korábban született, hosszú, esetleg otthoni oxigénkezelést igénylő újszülötteknék igazoltak [215].
90
Sokszor felvetődő kérdés, hogy a praenatalis diagnózis valóban javítja-e a neonatalis prognózist. A kérdést azonban nem szabad csak egyszerűen a neonatalis prognózis szempontjából vizsgálni. A túlélési arány meghatározásánál figyelembe kell venni két fontos, azt jelentősen befolyásoló tényezőt: a praenatalisan felismert és megszakításra került esetek, valamint a társuló rendellenességek arányát. A neonatalis túlélés jelentősen változik a felismerés idejétől, valamint attól függően, hogy milyen betegcsoportot vizsgálunk. Jelentős, akár 90% feletti túlélésről lehet beszámolni praenatalisan diagnosztizált, izolált, bal oldali, tervezett időben, centrumban világra hozott újszülöttek esetén. A reális hazai statisztikák, mint a „Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle” 2005. szeptemberi számában is megjelent, alig haladják meg az 50%-os túlélést [216]. Stege és mtsai 2003-ban megjelent közleményükben a túlélést az új technikák, a praenatalis diagnózis fejlődése ellenére sem találták jobbnak az elmúlt 10 évben [54]. A praenatalis diagnosztika jelentősége sok más kevésbé mérhető faktorban mutatkozik meg. Lehetőséget biztosít további vizsgálatok elvégzésére. A magas szívfejlődési rendellenességek gyakori társulása, valamint a későbbiekben nagy számban
előforduló
cardialis
megbetegedési
arány
miatt
a
kardiológiai
ultrahangvizsgálat elengedhetetlenül szükséges. Az egyéb képalkotó eljárások közül egyre nagyobb arányban végzett mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) lényeges adatokkal járulhat hozzá a társuló elváltozások felismeréséhez, a sérv méretének pontos feltérképezéséhez, a tüdővolumen megítéléséhez és így a prognózis becsléséhez. Mindezek alapján a praenatalis diagnosztika lehetőséget biztosít a házaspár megfelelő, non-direktív felvilágosítására. Minden érintett társszakma (genetikus, szülész, neonatológus, gyermeksebész) véleményének ismeretében, a 24. terhességi hét előtt felismert rendellenesség esetén, a betegség természetéről, a várható szövődményekről, a kezelési lehetőségekről és prognózisról kapott részletes tájékoztatás után a házaspár dönthet a terhesség további sorsáról. Az értekezésben feldolgozott esetekben a korai diagnózis magas és emelkedő aránya a társuló fejlődési rendellenességek magas arányával együtt magyarázza a megszakítások átlagosnál nagyobb előfordulását. A terhesség továbbviselésekor a házaspárnak lehetősége nyílik beszélni a postnatalis ellátásban részt vevő neonatológussal, gyermeksebésszel és felkészülni a várható problémákra. A tervezett időben történő szülésbefejezés, a komoly tárgyi és személyi
91
feltételeket igénylő optimális neonatológiai ellátás csak a praenatalis diagnosztika ismeretében biztosítható. A veleszületett rekeszsérv összetettebb rendellenesség egy műtéti korrekciót igénylő rekeszhiánynál, melyen keresztül a hasűri tartalom a mellkasba herniálódik és a tüdő kompresszióját okozza. A rendellenességgel született újszülöttek kezelése ma is nagy kihívást jelent még a leggyakorlottabbak számára is. Az elfogadott kezelési ajánlások elsősorban megfigyelésen, történelmi adatokon és állatkísérletes modellek vizsgálati eredményein alapulnak. Randomizált, kontrollált, nagy beteganyagon végzett vizsgálat nélkül nehéz kezelési elveket megfogalmazni. Az eddigi tapasztalatok alapján a legjobb eredmény úgy érhető el, ha centrumban levezetett szülést, azonnal megkezdett nem agresszív lélegeztetést, neonatológiai ellátást követően a defectus sebészi zárása stabil keringés és légzés mellett történik. A nagyfrekvenciás lélegeztetés, az iNO alkalmazása további előnyökkel járhat. Túlélés esetén feltétlenül számolni kell késői utóképekkel, melyek azonban gondos nyomonkövetés és korai kezelés esetén jól befolyásolható állapotok.
92
KÖVETKEZTETÉSEK
1. Praenatalis diagnózis esetén az álpozitív esetek aránya az elmúlt másfél évtizedben nem szignifikánsan, de csökkent. Az álpozitív esetek több mint 70%-ának hátterében nem cardialis eredetű mellkasi elváltozás, elsősorban congenitalis cysticus adenomatoid malformatio áll. 2. A technika fejlődésével, a gyakorlati tapasztalat bővülésével a veleszületett rekeszsérv 85-90%-ban praenatalisan felismerhető elváltozás. Az elmúlt 15 év adatait vizsgálva a második periódusban a 24. terhességi hét előtt felismert esetek aránya szignifikáns emelkedést mutat. A diagnózis legkorábban a 12. terhességi héten, átlagosan a 22,7. terhességi héten állítható fel. 3. A leggyakrabban szívfejlődési rendellenesség társult veleszületett rekeszsérvvel. A központi idegrendszeri elváltozások száma csökkent. A mellkasi rendellenességek aránya,
különösen
a
súlyos
tüdőhypoplasia
gyakorisága
a
többszörös
rendellenességgel kísért esetek számának emelkedésével párhuzamosan emelkedett. 4. Polyhydramnion elsősorban (75%-ban) a társuló rendellenességgel kísért esetekben fordul elő, tehát nem elsősorban a polyhydramnion, hanem a társuló rendellenesség tekinthető a prognózist negatív irányba befolyásoló tényezőnek. 5. A túlélés a két vizsgálati periódus között nem javult szignifikánsan (26% vs 29%). Az ok nem a praenatalis diagnosztika vagy kezelés hiányossága, hanem a társuló rendellenességek magas, 71%-os, aránya. A korai, 24. terhességi hét előtti diagnózis lehetővé tette a házaspároknak a döntést, akik több mint 80%-ban – izolált rendellenesség esetén is több mint 65%-ban – a terhesség befejezését választották. Kétoldali elváltozás esetén élve születés és túlélés nem várható. Társuló rendellenességgel kísért esetekben a túlélés 15-20% körül várható. A jobb oldali elváltozás rossz prognózisát a társuló rendellenességek magas aránya adja. A legjobb prognózis izolált, bal oldali sérv esetén várható.
93
6. A máj, a lép, illetve a gyomor herniatióját összehasonlítva az élve születettek között a legmagasabb túlélési arány a lép mellkasi elhelyezkedésekor várható. A máj herniatiójakor
a
túlélési
arány
egynegyedére,
míg
gyomor
mellkasi
elhelyezkedésekor alig több mint a felére csökken. A rekesz vonala fölé került ritka előfordulású szerv esetén túlélés nem várható. Az izolált vékonybél-herniatio szignifikánsan gyakoribb, mint az izolált vastagbél-herniatio. 7. Az adatok azt mutatják, hogy a legjobb életkilátások a 37. terhességi hét után császármetszéssel világra hozott újszülötteknél várhatóak, amit a születési súly, amennyiben az a 10 súlypercentilist eléri, jelentősen nem befolyásol. A császármetszéssel születetteknél a postnatalis stabil állapot hamarabb elérhető, a műtét hamarabb elvégezhető. A koraszülöttség a túlélés egyik meghatározó tényezője, adataink alapján a 34. terhességi hét előtt született veleszületett rekeszsérves újszülöttek várható túlélése alacsony. 8. Az átlagos Apgar-érték emelkedése a 32-36. héten várható, függetlenül a szülésvezetés módjától. Tekintettel arra, hogy a legmagasabb Apgar-értékek a túlélő, császármetszéssel született, érett újszülötteknél fordultak elő, megállapítható, hogy az Apgar-pontszám előre jelezheti a várható életkilátásokat. A korai (24 órán belüli) postnatalis halálozást elsősorban a mellkasban elhelyezkedő szervek száma és a társuló rendellenességek befolyásolják. Több szerv mellkasi herniálódása a prognózist lényegesen rontja. Koraszülöttség és több szerv mellkasi elhelyezkedésének együttes előfordulása különösen kedvezőtlen prognózist jelent még izolált veleszületett rekeszsérv esetén is. A szülésvezetés módja a korai halálozást nem befolyásolja. 9. A nagyfrekvenciás lélegeztetés gyakoribb alkalmazása, a hyperventilatio elkerülése hozzájárult a túlélési arány emelkedéséhez.
94
10. A társult rendellenességgel kísért esetekben az anyai életkor nem magasabb az összes esetben talált átlagos anyai életkornál, tehát megállapítható, hogy az anyai életkor nem befolyásolja a rendellenesség súlyosságát. A fiatal anyai életkor nem befolyásolja a rendellenesség izolált vagy társult voltát. A veleszületett rekeszsérv a fiúknál mintegy 9-10%-al gyakrabban fordul elő. Izolált rekeszsérv az átlagosnál is gyakrabban fordul elő fiúkban.
95
GYAKORLATI KÖVETKEZTETÉSEK, AJÁNLÁSOK 1. Praenatalis vizsgálatok során az álpozitív diagnózisok 7-10%-os aránya ismeretében különös figyelmet kell fordítani a nem cardialis eredetű mellkasi elváltozások felismerésére. A házaspár praenatalis felvilágosítása során az álpozitív praenatalis diagnózis lehetőségét még a legkorszerűbb és legtapasztaltabb ultrahangvizsgálói háttér esetén is célszerű szem előtt tartani. 2. Az újszülöttek szülőszobai ellátásakor számítani kell arra, hogy a rekeszsérves esetek 10%-a még rendszeres terhesgondozás mellett is postnatalisan kerül felismerésre. Számolni kell a veleszületett rekeszsérv tüneteivel, az esetleges azonnali intubálás szükségességével. Nem centrumban történő szülés esetén veleszületett
rekeszsérv
gyanújakor
azonnal
gyermeksebészeti
háttérrel
rendelkező neonatalis intenzív centrumba szállítás javasolt. 3. A praenatalisan felismert elváltozások esetén, figyelembe véve a társuló szívfejlődési rendellenességek 44-54%-os arányát, a magzat kardiológiai ultrahangvizsgálata elengedhetetlen. 4. Veleszületett rekeszsérv és polyhydramnion együttes praenatalis diagnózisa esetén részletes magzati ultrahangvizsgálat javasolt a további rendellenességek felismerésére. 5. Praenatalis diagnózis esetén, a betöltött 37. terhességi hét után végzett elektív császármetszés javasolt a túlélés szempontjából a legoptimálisabb feltételek biztosításához. 6. A felületaktív anyag alkalmazása, mely koraszülötteknél a respiratoricus distress syndromában javítja az életkilátásokat, az érett veleszületett rekeszsérves újszülötteknél a fejlődésében elmaradt és csökkent légzőfelületű tüdő funkcióját javítja és a szükséges légzéstámogatás mértékét csökkentheti.
96
ÖSSZEFOGLALÁS Bevezetés: A veleszületett rekeszsérv és a differenciáldiagnosztikai problémát jelentő, nem cardialis eredetű mellkasi elváltozások súlyos következményekkel járhatnak a magzati fejlődést és a perinatalis kimenetelt illetően. A korai praenatalis diagnózis a megfelelő kiegészítő vizsgálatokkal lehetővé teszi az esetleges társuló fejlődési rendellenességek, kromoszóma-eltérések igazolását. Célkitűzések:
Az
értekezés
fő
célja
a
mellkasba
herniálódott
szervek
elhelyezkedésének, a társuló rendellenességek megoszlásának és a várható túlélési aránynak a meghatározása egy nagyforgalmú magyarországi centrum adatai alapján. Beteganyag és módszer: A klinika adatbázisából 1990. július 1. és 2005. június 30. között azok az esetek kerültek kigyűjtésre, ahol diagnózisként veleszületett rekeszsérv szerepel. A Genetikai Tanácsadás adatain kívül elemzésre kerültek a perinatalis neonatalis adatok, valamint a műtéti leírások és a fetopatológiai leletek is a vizsgált időszak két felében. Eredmények: A retrospektív adatgyűjtést követően 107 újszülött/magzat adatai kerültek feldolgozásra. Praenatalis ultrahangvizsgálat 96 (44 és 52) esetben történt a két periódusban, melyből 7 (5 és 2) esetben a veleszületett rekeszsérv postnatalisan nem igazolódott. Az értekezésben feldolgozott 100 veleszületett rekeszsérves esetből a diagnózis felállítására 89 esetben prae-és postnatalisan, 11 esetben postnatalisan került sor. Társuló fejlődési rendellenesség az esetek 71%-ában (71/100) fordult elő. Leggyakrabban szívfejlődési rendellenesség társult. A rekeszsérv 29 esetben (12 és 17 eset) izolált volt. Szüléssel 52 terhesség végződött. A perinatalis ellátást követően az újszülöttek 27%-a (14/52) hazatávozott. A 24. terhességi hét előtt diagnosztizált esetek 85%-ában (39/46) – izolált rendellenesség esetén 67%-ban (6/9) – a terhesség megszakítására került sor. Császármetszés 27, spontán hüvelyi szülés 24 esetben történt, egy esetről adat nem állt rendelkezésre. A császármetszéssel születettek között 11-en, míg hüvelyi szülés esetén 3-an távoztak haza. A máj herniatiójakor a túlélési arány egynegyedére, míg gyomor mellkasi elhelyezkedésekor alig több mint a felére csökken. A rekesz vonala fölé került ritka előfordulású szerv esetén túlélés nem várható. Az izolált vékonybél-herniatio szignifikánsan gyakoribb, mint az izolált vastagbél-
97
herniatio. Izolált rendellenesség sem a jobb oldali, sem a kétoldali elváltozások csoportjában nem fordult elő. Kétoldali elváltozás esetén nem volt túlélő, míg jobb oldali elváltozás esetén 17%-os (1/6) volt a túlélők aránya. Izolált bal oldali elváltozás esetén 46%-os (10/22) túlélés igazolódott. Következtetések: A veleszületett rekeszsérv 85-90%-ban praenatalisan felismerhető elváltozás. A 24. terhességi hét előtt felismert esetek aránya a vizsgálati időszakban szignifikáns emelkedést mutat. Az álpozitív diagnózisok 7-10%-os aránya ismeretében különös figyelmet kell fordítani a nem cardialis eredetű mellkasi elváltozások felismerésére. A polyhydramnion elsősorban társult rendellenességgel kísért esetekben fordul elő. A praenatalisan felismert elváltozások esetén, figyelembe véve a társuló szívfejlődési
rendellenességek
44-54%-os
arányát,
a
magzat
kardiológiai
ultrahangvizsgálata elengedhetetlen. A legjobb életkilátások a 37. terhességi hét után császármetszéssel világra hozott, izolált bal oldali rekeszsérves újszülötteknél várhatóak. A nagyfrekvenciás lélegeztetés gyakoribb alkalmazása, a hyperventilatio elkerülése hozzájárult a túlélési arány emelkedéséhez. A fiatal anyai életkor nem befolyásolja a rendellenesség izolált vagy társult voltát.
98
SUMMARY Introduction: Congenital diaphragmatic hernia and thoracic malformations of noncardiac origin may have severe consequences for fetal development and perinatal outcome. Early prenatal diagnosis and relevant supplementary tests allow for the confirmation of possible other developmental disorders and chromosome aberrations. Objectives: The main objective was to determine the distribution of organs herniated into the thorax, the distribution of associated malformations and to determine the expected survival rate based on data of a Hungarian busy centre. Material and methods: From the database of the 1st Department of Obstetrics and Gynaecology, Semmelweis University Faculty of Medicine, cases with the diagnosis of congenital diaphragmatic hernia were collected in the period between 1 July 1990 and 30 June 2005. Data of Genetic Counselling Unit as well as perinatal and neonatal data, the data of surgery and autopsy were analyzed in the two halves of the observed period. Results: Data of 107 newborns/fetuses were retrospectively analyzed. From the 96 (44 and 52) cases diagnosed prenatally 7 (5 and 2) proved to be false positives postnatally. From the 100 cases of congenital diaphragmatic hernia analyzed in the dissertation, 89 were confirmed prae- and postnatally and 11 were diagnosed only postnatally. Associated malformations were found in 71% of the cases (71/100), most of which were cardiac malformations. In 29 patients (12 and 17 cases) the isolated form of diaphragmatic hernia was detected. 85% (39/46) of all cases and 67% (6/9) of isolated diaphragmatic hernia cases diagnosed before the 24th week ended with termination. There were 52 live births. After the perinatal period, 27% of the patients (14/52) were discharged. There were 11 surviving patients out of the 27 patients delivered by cesarean section while out only 3 patients survived of those 24 who were delivered vaginally. In case of liver herniation the survival rate was reduced to 25% of the overall survival rate, while in case of stomach herniation it became slightly higher than 50%. In case of herniation of „rare herniated organs” no survival can be expected. The herniation rate of the small intestines was significantly higher than that of the colon. In the group of isolated malformations no right- or both-sided hernia was detected. There was no surviving case in the both-sided hernia group, while the survival rate was 17 % (1/6) in cases of right-sided and 46% (10/22) in cases of left-sided malformations.
99
Conclusions: Congenital diaphragmatic hernias can be diagnosed prenatally in 85-90% of cases. The rate of diagnosing the malformation before the 24th gestational week increased significantly during the past 15 years. Polyhydramnios was usually found together with associated anomalies. Considering the 44-54% association rate of cardiac developmental
disorders
in
the
prenatally
diagnosed
malformations,
fetal
echocardiography is required. The best prognosis can be expected in cases with a leftsided isolated hernia delivered by cesarean section after the 37th gestational week. Common use of HFOV (high-frequency oscillatory ventilation) respirator contributed to the increase in survival rates by preventing hyperventilation. Young maternal age had no influence on whether the anomaly was isolated or associated with other malformations.
100
IRODALOMJEGYZÉK 1.
Irish MS, Holm BA, Glick PL. (1996) Congenital diapragmatic hernia: A historical review. Clin Perinatol, 23: 625-654.
2.
Gross RE. (1946) Congenital hernia of the diaphragm. Am J Dis Child 71: 579592.
3.
Campanale RP, Rowland RH (1955): Hypopasia of the lung associated with congenital diaphragmatic hernia. Ann Surg, 142: 176-189.
4.
Areechon W, Eid L. (1963) Hypoplasia of the lung with congenital diaphragmatic hernia. Br Med J, 5325: 230-233.
5.
Boix-Ochoa J, Pegueo G, Seijo G, Natal A, Canals J. (1974) Acid-base balance and blood gasesin prognosis and therapy of congenital diaphragnatic hernia. J Pediatr Surg, 9: 49-57.
6.
Vígh B. A légzőapparátus fejlődése In: Vígh B (szerk.). Fejlődéstan, Fejlődési rendellenességek. Tankönyvkiadó, Budapest, 1975: 111-115.
7.
Szentágothai J, Réthelyi M. Az izomrendszer fejlődése In: Szentágothai J, Réthelyi M (szerk.) Funkcionális anatómia. Medicina, Budapest, 1985: 557559.
8.
Moore KL, Persaud TVN. Cavities, mesenteries and diaphragm. In: Moore KL, Persaud TVN (szerk.) The developing human. Saunders, Elsevier Science, Philadelphia, 2003: 192-200.
9.
Pringle KC. (1986) Human fetal lung development and related animal models. Clin Obstet Gynecol, 29: 502-513.
10.
Laudy JAM Wladimoroff JW. (2000) The fetal lung 1: developmental aspects. Ultrasound Obstet Gynecol, 16: 284-290.
11.
Merkus PJFM, ten Have-Opbroek AAW, Quanjer PH. (1996) Human lung growth: a review. Pediatr Pulmonol, 21: 383-397.
12.
Iljsselstijn H, Tibboel D. (1998) The lungs in congenital diaphragmatic hernia: do we understand? Pediatr Pulmonol, 26: 204-218.
13.
Deprest J, Jani J, Van Schoubroeck D, Cannie M, Gallot D, Dymarkowski S, Fryns JP, Naulaers G, Gratacos E, Nicolaides K. (2006) Current consequences
101
of prenatal diagnosis of congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 41: 423-430. 14.
Lipsett J, Cool JC, Runciman SIC, Ford WDA, Kennedy JD, Martin AJ, Parsons DW. (2000) Morphometric analysis of prenatal fetal pulmonary development int he sheep model of congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Develop Pathol, 3: 17-28.
15.
Bargy F, Beaudoin S, Barbet P. (2006) Fetal lung growth in congenital diaphragmatic hernia. Fetal Diagn Ther, 21: 39-44.
16.
Chinoy MR. (2002) Pulmonary hypoplasia and congenital diaphragmatic hernia: advances in the pathogenesis and regulation of lung development. J Surg Res, 106: 209-223.
17.
Groenman F, Unger S, Post M. (2005) The molecular basis for abnormal Human lung development. Biol Neonate, 3: 164-177.
18.
Chang R, Andreoli S, Ng Ys, Truong T, Smith SR, Wilson J, D’Amore PS. (2004) VEGF
expression
is
downregulated
in
nitrofen-induced
congenital
diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 39: 825-828. 19.
Miyazaki E, Ohshiro K, Taira Y, Puri P. (1998) Altered insulin-like growth factor I mRNS expression in human hypoplastic lung in congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 33: 1476-1479.
20.
Guarino N, Solari V, Shima H, Puri P. (2004) Upregulated expression of EGF and TGF-α in the proximal respiratory epithelium in the human hypoplastic lung in congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int, 19: 755-759.
21.
Valls-i-Soler A, Alfonso LF, Arnaiz A, Alvarez FJ, Tovar JA. (1996) Pulmonary surfactant dysfunction in congenital diaphragmatic hernia: experimental and clinical findings. Biol Neonate, 69: 318-326.
22.
Cogo PE, Zimmermann LJI, Rosso F, Tormena F, Gamba P, Verlato G, Baritusso A, Carnielli VP. (2002): Surfactant synthesis and kinetics in infants with congenital diaphragmatic hernia. Am J Respir Crit Care Med; 166: 154-158.
23.
Cogo PE, Zimmermann JI, Meneghini L, Mainini N, Bordignon L, Suma V, Buffo M, Carnielli VP. (2003) Pulmonary surfactant disaturated- phosphatidylcholine (DSPC) turnover and pool size in newborn infants with congenital diaphragmatic hernia (CDH). Pediatr Res, 54: 653-658.
102
24.
Solari V, Puri P. (2002) Glucocorticoid receptor gene expression in the hypoplastic lung of newborn with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 37: 715-718.
25.
de Lorimer AA, TierneyDF, Parker HF. (1967) Hypoplastic lungs in fetal lambs with surgically produced congenital diaphragmatic hernia. Surgery, 62: 12-17.
26.
Harrison MR, Jester JA, Ross NA. (1980) Correction of congenital diaphragmatic herniain utero. I. The model: intrathoracic balloon produces fatal pulmonary hypoplasia. Surgery, 88:174-182.
27.
Gosche R, Islam S, Boulanger SC. (2005) Congenital diaphragmatic hernia: searching for answers. Am J Surg, 190: 324-332.
28.
Costlow RD, MansonJM. (1981) The heart and diaphragm: target organs in the neonatal death induced by nitrophen (2,4-dichlorophenyl-ρ-nitrophenyl ether). Toxicology, 20: 209-227.
29.
Iritani I. (1984) Experimental study on embryogenesis of congenital diaphragmatic hernia. Anat Embryol, 169: 133-139.
30.
Tenbrinck R, Tibboel D, Gaillard JL, Kluth D, Bos AP, Lachmann B, Molenaar JC.(1990) Experimentalyl induced congenital diaphragmatic hernia in rats. J Pediatr Surg, 25: 426-429.
31.
Kluth D, Kangah R, Reich P, Tenbrinck R, Tibboel D, Lambrecht W. (1990) Nitrofen-induced diaphragmatic hernia in rats: an animal model. J Pediatr Surg, 25: 850-854.
32.
Allan DW, Greer JJ. (1997) Pathogenesis of nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia in rats. J Appl Physiol, 83: 338-347.
33.
Thebaud B, Tibboel D, Rambaud C, Mercier JC, Bourbon JR, Dinh-Xuan AT, Archer SL. (1999) Vitamin A decreases the incidence and severity of nitrofeninduced congenital diaphragmatic hernia in rats. Am J Physiol, 277: 423-429.
34.
Alles AJ, Losty PD, Donahoe PK, Managaro TK, Schnitzer JJ. (1995).Embryonic cell death patterns associated with nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 30: 353-360.
35.
Babiuk RP, Thebaud B, Greer JJ. (2004) Reduction in the incidence of nitrofeninduced diaphragmatic hernia by vitamin A and retinoic acid. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 286: L970-L973.
103
36.
Anderson D.(1941) Incidence of congenital diaphragmatic hernia in young of rats bred on a diet deficient in vitamin A. Arch J Dis Child, 61: 888-889.
37.
Mey J, Babiuk RP, Clugston R, Zhang W, Greer JJ. (2003) Retinal dehidrogenase-2 is inhibited by compounds that induce
congenital
diaphragmatic hernis in rodents. Am J Pathol, 162: 673-679. 38.
Greer JJ, Babiuk P, Thebaud B. (2003) Etiology of congenital diaphragmatic hernia: the retinoid hypothesis. Pediatr Res, 53: 726-730.
39.
Mendelsohn C, Lohnes D, Decimo D, Lufkin T, LeMeur M, Chambon P, Mark M. (1994) Function of the retinoic acid receptors (RARs) during development: (II) Multiple abnormalities at various stages of organogenesis in RAR double mutants. Development, 120: 2749-2771.
40.
Chen MH, McGowan A, Ward S, Bavik C, Greer JJ. (2003) The activation of the retinoic acid response element is inhibited in an animal model of congenital diaphragmatic hernia. Biol Neonate, 83: 157-161.
41.
Major D, Cadenas M, Fournier, L, Leclerc S, Lefebre M, Cloutier R. (1998). Retinol status of newborn infants with congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int, 13: 547-549.
42.
Biggio JR, Descartes MD, Carroll AJ, Holt RL. (2004) Congenital diaphragmatic hernia: Is 15q26.1-26.2 a candidate locus? Am J Med Genet, 126A: 183-185.
43.
Schlembach D, Zenker M, Trautmann U, Ulmer R, Beinder E. (2001) Deletion 15q24-26- in prenatally detected diaphragmatic hernia: increasing evidence of a candidate region for diaphragmatic development. Prenat Diag, 21: 289-292.
44.
Tonks A, Wyldes M, Somerset DA, Dent K, Abhyankar A, Bagchi I, Lander A, Roberts E, Kilby MD. (2004) Congenital malformations of the diaphragm: findings of the West Midlands Congenital Anomaly Register 1995-2000. Prenat Diagn, 24: 596-604.
45.
Eren S, Ciris F. (2005) Diaphragmatic hernia: diagnostic approaches with review of the literature. Eur J Radiol, 54: 448-459.
46.
Bedoyan JK, Blackwell SC, Treadwell MC, Johnson A, Klein MD. (2004) Congenital diaphragmatic hernia: associated anomalies and antenatal diagnosis. Pediatr Surg Int, 20: 170-176.
104
47.
Garne E, Haeusler M, Barisic I, Gjergja R, Stoll C, Clementi M, The Euroscan Study Group. (2002) Congenital diaphragmatic hernia: evaluation of prenatal diagnosis in 20 European regions. Ultrasound Obstet Gynecol; 19: 329-333.
48.
Skari H, Bjornland K, Frenckner B, Friberg LG, Heikkinen M, Hurme T, Loe B, Mollerlokken G, Nielsen OH, Qvist N, Rintala R, Sandgren K, Serlo W, Wagner K, Wester T, Emblem R. (2004) Congenital diaphragmatic hernia: a survey of practice in Skandinavia. Pediatr Surg Int, 20: 309-313.
49.
Harrison MR, Bjordal RI, Langmark F, Knotrut O. (1978) Congenital diaphragmatic hernia: The hidden mortality. Lancet, 1: 659-653.
50.
Ford WDA, Kirby CP, Wilkinson CS, Furness ME, Slater AJ. (2002) Antenatal betamethasone amd favourable outcomes in fetuses with „poor prognosis” diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int; 18: 244-246.
51.
Ruano R, Benachi A, Joubin L, Aubry MC, Thalabard JC, Dumez Y, Dommergues M. (2004) Three-dimensional ultrasonographic assessment of fetal lung volume as prognostic factor in isolated congenital diaphragmatic hernia. BJOG, 111: 423-429.
52.
Downard CD, Wilson JM. (2003) Current therapy of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Neonatol, 8: 215-221.
53.
Dillon E, Renwick M, Wright C. (2000) Congenital diaphragmatic herniation: antenatal detection and outcome. Br J Radiol, 73: 360-365.
54.
Stege G, Fenton A, Jaffray B. (2003) Nihilism in the 1990s: the true mortality of congenital diaphragmatic hernia. Pediatrics, 12: 532-535.
55.
Dott MM, Wong LC, Rasmussen SA. (2003) Population-based study of congenital diaphragmatic hernia: risk factors and survival in Metropolitan Atlanta, 1968-1999. Birth Defects Research, 67: 261-267.
56.
Enns GM, Cox VA, Goldstein RB, Gibbs DL, Harrison MR, Golabi M. (1998) Congenital diaphragmatic defects and associated syndromes, malformations and chromosomal anomalies: A retrospective study of 60 patients and literature review. Am J Med Genet, 79: 215-225.
57.
Langham MR, Kays DW, Ledbetter DJ, Frentzen B, Sanford LL, Richards DS. (1996) Congenital diaphragmatic hernia: epidemiology and outcome. Clin Perinatol, 23: 671-688.
105
58.
Babiuk RP, Greer JJ. (2002) Diaphragm defects occur in a CDH hernia model independently of myogenesis and lung formation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 283: L1310-L1314.
59.
Beckmann DL, Cummings JJ, Katwa LC, Whitehurst ME. (2005) Can maternal vitamin E supplementation prevent lung hypoplasia in the nitrofen-induced rat model of congenital diaphragmatic hernia? Pediatr Res, 57: 392-395.
60.
Beresford MW, Shaw NJ. (2000) Outcome of congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Pulmonol, 30: 249-256.
61.
Scott L, Mah D, Grace N, Bass J, Panaeru D, Masiokos P, Bohn D, Wales P, Kim PCW, Ontario Congenital Anomalies Study Group. (2004) Apparent truth about congenital diaphragmatic hernia: a population based database is needed to establish benchmarking for clinical outcomes for CHD. J Pediatr Surg; 39: 661-665.
62.
Deprest J, Gratacos E, Nicolaides KH, FETO Task Group. (2004) Fetoscopic tracheal occlusion (FETO) for severe congenital diaphragmatic hernia: evolution of technique and preliminary results. Ultrasound Obstet Gynecol, 24: 121-126.
63.
Lally KP. (2002) Congenital diaphragmatic hernia. Current Opinion in Pediatrics, 14: 486-490.
64.
Graham G, Devine PC. (2005) Antenetal Diagnosis of congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol, 29: 69-76.
65.
Kiss J. Rekeszsérvek In: Flautner L, Sárváry A. (szerk.) A sebészet és a traumatológia tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2003: 403-404.
66.
Tóth Z, Kóródi I, Dezső B, Tóth M, Papp Z. (1984) Congenitalis diaphragma hernia praenatalis ultrahang diagnosztikája. Orv Hetil, 35: 2125-2130.
67.
Verebély T. A rekeszizom betegségei In: Dénes J, Pintér A. (szerk.) Gyermeksebészet és határterületei. Medicina Kiadó, Budapest, 1987: 168-176.
68.
Szabó I, Hajdú J, Marton T, Csaay L, Németh J, Papp Z. (1994) Diaphragma defectus okozta non-immun hydrops. Gyermekgyógyászat, 2: 88-91.
69.
Czeizel E, Kovács M. (1990) A diaphragma rendellenességek osztályozása és gyakorisága. Gyermekgyógyászat, 41: 13-26.
106
70.
Al-Salem AH, Nawaz A, Matta H, Jakobsz A. (2002) Herniation through the foramen of Morgagni: early diagnosis and treatment. Pediatr Surg Int, 18: 9397.
71.
Randolph JG, Altman RP. Pediatric surgery. In: Nardi GL, Zuidema GD.(szerk.) Surgery essentials of clinical practice. Little Brown and Company, Boston 14.th edition, 1982: 911-912.
72.
Júnior EA, Filho SMZ, Filho HEG, Pires CR, Nardozza LMM, Moron AF. (2006) Diagnosis of pentalogy of Cantrell by three-dimensional ultrasound in third trimester of pregnancy. Fetal Diagn Ther, 21: 544-547.
73.
Cantrell JR, Haller JA, Ravitch MM (1948) A syndrome of congenital defects involving abdominal wall, sternum, diaphragm, pericardium and heart. Surg Gynecol Obstet, 107: 602-614.
74.
Tibboel D, Gaag AVD. (1996) Etiologic and genetic factors in congenital diaphragmatic hernia. Clin Perinatol, 23: 689-699.
75.
Hitsch DC, Carson JA, Smith EI, Sarale DC, Rennert OM. (1989) Familial congenital diaphragmatic hernia in an autosomal recessive variant. J Pediatr Surg, 24: 860-864.
76.
Waller K, Tita ATN, Werler MM, Mitchell AA. (2003) Association between pregnancy materal body mass index and the risk of havig an infant with congenital diaphragmatic hernia. Birth Defects Research part A- Clinical and Molecular Teratology, 67: 73-76.
77.
Papp Z. Fogamzás és élettani terhesség. Genetikai diagnosztika. In:Papp Z. (szerk.) A szülészet – nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2002: 243-252.
78.
Adzik NS, Harrison MR, Glick PL, Nakayama DK, Manning FA, deLorimer AA. (1985) Diaphragmatic hernia in the fetus: Prenatal diagnosis and outcome in 94 cases. J Pediatr Surg, 20: 357-361.
79.
Adzik NS, Vacanti JP, Lillehei CW, O’Rourke PP, Crone RK, Wilson JM. (1989) fetal diaphragmatic hernia: Ultrasound diagnosis and clinical outcome in 38 cases. J Pediatr Surg, 24: 654-658.
107
80.
Burge DM, Atwell JD, Freeman NV. (1989) Could the stomach site help predict outcome in babies with left sided congenital diaphragmatic hernia diagnosed antenatally? J Pediatr Surg, 24: 567-569.
81.
Goodfellow T, Hyde I, Burge DM, Freeman NV. (1987) Congenital diaphragmatic hernia: The diagnostic significance of the site of the stomach. Br.J Radiol, 60: 993-995.
82.
Sharland GK, Lockhart SM, Heward AJ, Allan LD. (1992) Prognosis in fetal diaphragmatic hernia. Am J Obstet Gynecol, 166: 9-13.
83.
Crawford DC, Wright VM, Drake DP, Allan LD. (1989) Fetal diaphragmatic hernia: The value of fetal echocardiography in the prediction of postnatal outcome. Br J Obstet Gynaecol, 96: 705-710.
84.
Metkus AP, Filly RA, Stringer MD, Harrison MR, Adzick NS. (1996): Sonographic predictors of survival in fetal diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 31: 148-152.
85.
Lipshutz GS, Albanese CT, Feldstein VA, Jennings RW, Housley HT, Beech R, Farrell JA, Harrison MR. (1997) Prospective analysis of lung-to head ratio predicts
survival
for
patients
with
prenatally
diagnosed
congenital
diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 32: 1634-1636. 86.
Bahlmann F, Merz E, Hallermann C, Stopfkuchen H, Kramer W, Hofmann M. (1994) Congenital diaphragmatic hernia: ultrasonic measurement of fetal lungs to predict pulmonary hypoplasia. Ultrasound Obstet Gynecol, 14: 162-168.
87.
Albanese CT, Lopoo JB, Goldstein RB, .Filly RA, Feldstein VA, Calen PW, Jennings RW, Farrell JA, Harrosin MR. (1998) Fetal liver position and perinatal outcome for congenital diaphragmatic hernia. Prenat Diagn, 18: 11381142.
88.
Hatch EI Jr, Kendal J, Blumhagen J. (1992) Stomach position as an in utero predictor of neonatal outcome in left sided diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 27: 778-779.
89.
Merz E, Miric-Tesanic D, Bahlmann F, Weber G, Hallermann C. (1999) Prenatal sonographic chest and lung measurements for predicting severe pulmonary hypoplasia. Prenat Diagn, 19: 614-619.
108
90.
Nakata M, Sase M, Anno K, Sumie M, Hasegawa K, Nakamura Y, Kato H. (2003) Prenatal sonographic chest and lung measurementsfor predicting severe pulmonary hypoplasia in left-sided congenital diaphragmatic hernia. Early Human Development, 73: 75-81.
91.
Sokol J, Bohn D, Lacro RV, Ryan G, Stephens D, Rabinovitch M, Smallhorn J, Hornberger LK. (2002) Fetal pulmonary artery diameters and their association with lung hypoplasia and postnatal outcome. Am J Obstet Gynecol, 186: 10851090.
92.
Mahieu-Caputo D, Sonigo P, Dommergues M, Fet JC, Thalabard JC, Abarca C, Benachi A, Brunelle F, Dumez Y. (2001) Fetal lung volume measurement by magnetic resonance imaging in congenital diaphragmatic hernia. B J Obstet Gynaecol, 108: 863-868.
93.
Paek BW, Coakley FV, Lu Y, Filly RA, Lopoo JB. Qayyum A, Harrison MR, Albanese CT. (2001) Congenital diaphragmatic hernia: prenatal evolution with MR lung volumetry – preliminary experiance. Radiology , 220: 63-67.
94.
Walsh DS, Hubbard AM, Olutoye OO, Howell LJ, Crombleholme TM, Flake AW, Johnson MP, Adzick NS. (2000) Assessment of fetal lung volumes and liver herniation with magnetic resonence imaging in congenital diaphragmatic hernia. Am J Obstet Gynecol, 183: 1067-1069.
95.
Levine D, Barnewolt CE, Mehta TS, Trop I, Estroff J, Wong G. (2003) Fetal thoracic abnormalities: MR imaging. Radiology, 228: 379-388.
96.
Rode ME, Jackson GM, Jenkins TM, Macones GA. (2002) Ultrasonographic measurement of the abdominal circumference in fetuses with congenital diaphragmatic hernia. Am J Obstet Gynecol, 186: 32-324.
97.
Shandling B. Hernia diaphragmatica In: Behrman RE, Kliegman RM, Nelson WE, Vaughan III VC. (szerk.) A gyermekgyógyászat tankönyve. Melania Kiadó, Budapest, 1995: 1032-1033.
98.
Holt PD, Arkovitz MS, Berdon WE, Stolar CJ. (2004) Pediatr Radiol, 34: 462464.
99.
Achiron R, Zalel Y, Lipitz S, Hegesh J, Mazkereth R, Kuint J, Jacobson J, Yagel S. (2004): Fetal lung dysplasia: clinical outcome based on a new classification system. Ultrasound Obstet Gynecol, 24: 127-133.
109
100. Mórocz I, Molnár P, Kovács J, Tóth Z, Papp Z. (1984) A tüdő congenitalis cisztikus adenomatoid malformaciójának kevert szöveti típusa. Morphologiai és Ig Orv Szemle, 24: 211-217. 101. Clements IS, Warner JO. (1987): Pulmonary sequestration and related bronchopulmonary vascular malformations: nomenclature and classification based on anatomical and embryological consideration. Thorax, 42: 401-408. 102. Barnes NA, Pilling DW. (2003): Bronchopulmonary foregut malformations: embriology, radiology and quandary. Eur Radiol, 13: 2659-2673. 103. Paek B, Goldberg JD, Albanese CT. (2003) Prenatal diagnosis. World J Surg, 27: 27-37. 104. Karácsonyi M, Hegyi E. (1983) A tüdő congenitalis cysticus adenomatoid malformatiója. Orv Hetil, 124: 823-826. 105. Khosa JK, Leong SL, Borzi PA. (2004) Congenital cystic adenomatoid malformation of the lung and timing of surgery. Pediatr Surg Int, 20: 505-508. 106. Roggin KK, Breuer CK, Carr SR, Hansen K, Kurkchubashe AG, Wesselhoeft CW, Tracy TF, Luks FI.(2000) The unpredictable character of congenital cystic lung lesions. J Pediatr Surg, 35: 801-805. 107. Monni G, Paladini D, Ibba RM, Teodoro A, Zoppi MA, Lamberti A, Floris M, Putzolu M, Martinelli P. (2000) Prenatal ultrasound diagnosis of congenital cystic adenomatoid malformation of the lung: a report of 26 cases and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol, 16: 159-162. 108. Van Koningsbruggen S, Ahrens F, Brockmann M, Michalk D, Rietschel E. (2001) Congenital cystic adenomatoid malformation type 4. Pediatr Pulm, 32: 471475. 109. Cass DL, Quinn TM, Yang EZ, Liechty KW, Crombleholme TM, Flake AW, Adzick NS. (1998) Increased cell proliferation and decreased apoptosis characterize congenital cystic adenomatoid malformation of the lung. J Pediatr Surg, 33: 1043-1047. 110. Liechty KW, Quinn TM, Cass DL, Crombleholme TM, Flake AW, Adzik NS. (1999) Elevated PDGF-B in congenital cystc adenomatoid malformation requiring fetal resection. J Pediatr Surg, 34: 805-810.
110
111. Wilson RD, Hedrick HL, Liechty KW, Flake AW, Johnson MP, Bebbington M, Adzick NS. (2006) Cystic adenomatoid malformation of the lung: Review of genetics, prenatal diagnosis, and in utero treatment. Am J Med Genet, 140A: 151-155. 112. Stocker JT, Madewell JE, Drke RM. (1977) Congenital cystic adenomatoid malformation of the lung. Classification and morphological spectrum. Hum Pathol, 8: 155-171. 113. Adzik NS, Harrison MR, Glick PL, Golbus MS, Anderson RL, Mahony BS, Callen PW, Hirsch JH, Luthy DA, Filly RA. (1985) Fetal cystic adenomatoid malformation: prenatal diagnosis and natural history. J Pediatr Surg, 20: 483488. 114. Tsao KJ, Albanese CT, Harrison MR. (2003) Prenatal therapy for thoracic and mediastinal lesions. World J Surg, 27: 77-83. 115. Sulyok E, Vincellér M, Szekeres Gy, Tamás P. (1983) Polyhydramnion és a magzati tüdő veleszületett cisztás adenomatoid malformatiója. Orv Hetil, 124: 2501-2503. 116. Tóth Z, Mórocz I, Török O, Papp Z. (1984) A magzati tüdő cysticus adenomatoid elváltozásának prenatalis ultrahangdiagnosztikája. Orv Hetil, 126: 29-32. 117. Hubbard AM, Adzick NS, Crombleholme TM, Coleman BG, Howell LJ, Haselgrove JC, Mahboubi S. (1999) Congenital chest lesions: diagnosis and characterization with prenatal MR imaging. Radiology, 212:43-48. 118. Crombleholme TM, Coleman B, Hedrick H, Liechty K, Howell L, Flake AW, Johnson M, Adzick NS. (2002) Cystic adenomatoid malformation volume ratio predicts outcome in prenatally diagnosed cystic adenomatoid malformation of the lung. J Pediatr Surg, 37: 331-338. 119. Silhavy M, Hruby E, Görbe É, Papp Z. (1997) A congenitalis cysticus adenomatoid malformatio. Magy Nőorv L, 60: 97-102. 120. Davenport M, Warne SA, Cacciaguetta S, Patel S, Greenough A, Nocolaides K. (2004) Current outcome of antenatally diagnosed cystic lung disease. J Pediatr Surg, 39: 549-556. 121. Parikh D, Samuel M. (2005) Congenital cystic lung lesions: is surgical resection essential? Pediatr Pulmonol, 40:533-537.
111
122. Hansen T, Corbet A, Avery MA. Malformations of the mediastinum and lung parenchyma. In: Taeusch HW, Ballard RA. (szerk.) The Avery’s disease of the newborn. W.B. Saunders 7th ed., Philadelphia, 1998: 668-682. 123. Ruano R.,Benchi A, Aubry MC, Revillon Y, Emond S, Dumez Y, Dommergues M. (2005) Prenatal diagnosis of pulmonary sequestration using threedimensional power Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol, 25: 128133. 124. Hajdú J, Verebély T, Tóth Pál E, Németh J, Balázs Gy, Papp Cs. (1996) A terhesség korai szakában felismert és sikeresen gyógyított tüdősequestratio esete. Orv Hetil, 137: 975-978. 125. MacKenzieTC, Gutenberg ME, Nisenbaum HL, Johnson MP, Adzick NS. (2001) A fetal lung lesion consisting of bronchogenic cyst, bronchopulmonary sequestration and congenital cystic adenomatoid malformation: the missing link? Fetal Diagn Ther, 16: 193-195. 126. Albanese CT, Sydorak RM, Tsao K, Lee H. (2003) Thoracoscopic lobectomy for prenatally diagnosed lung lesions. J Pediatr Surg, 38: 553-555. 127. Lam H, Yates R, Jauniaux E. (2003) Successful early in utero management of fetal hydrothorax in a twin pregnancy. Prenat Diagn, 23: 221-224. 128. Brito T, Oliveira C, Sousa L, Barbosa A, Pinho O, Mequita M, Pinto R, Inocencio A, Valente F. (2003) Congenital hydrothorax: a case report. Ultrasound Obstet Gynecol, 21: 70-71. 129. Hansen T, Corbet T. Accumulation of fluid in the pleural space. In: Taeusch HW, Ballard RA. (szerk.) The Avery’s disease of the newborn. Philadelphia: W.B. Saunders 7th ed., Philadelphia, 1998: 683-684. 130. Skari H, Bjornland K, Frenckner B, Friberg LG, Heikkinen M, Hurme T, Loe B, Mollerlokken G, Nielsen OH, Gvist N, Rintala R, Sandgren K, Wester T, Emblem R. (2002) Congenital Diaphragmatic hernia in Skandinavia from 1995 to 1998: predictors of mortality. J Pediatr Surg, 37: 1269-1275. 131. Muratore CS, Utter S, Jaksic T, Lund DP, Wilson JM (2001) Nutritional morbidity in survivals of congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 36: 1171-1176.
112
132. Arioni C, Bellini C, Mazzella M, Zullino E, Serra G, Tomá P (2003) Congenital right diaphragmatic hernia. Pediatr Radiol; 33: 807-808. 133. Colvin J, Bower C, Dickinson JE, Sokol J. (2005) Outcomes of congenital diaphragmatic hernia: a population based study in Western Australia. Pediatrics, 116: e 356-363. 134. Bagolan P, Casaccia G, Crescenzi F, Nahom A, Trucchi A, Giorlandino C. (2004) Impact of current treatment protocol on outcome of high-risk congenital diaphragmatic hernia. J Ped Surg; 39: 313-318. 135. Grandjean H, Larroque D, Levi S, Eurofetus Study Group (1999) The performance of routine ultrasonographic screening of pregnancies in the Eurofetus Study. Am J Obstet Gynecol, 181: 446-454. 136. Gallot D, Coste K, Francannet C, Laurichesse H, Boda C, Ughetto S, Vanlieferinghen P, Scheye T, Venditteli F, Labbe A, Dechelotte PJ, Sapin V, Lemery D. (2006) Antenatal detection and impact onoutcome of congenital diaphragmatic hernia: a 12-year experiencein Auvergne (France). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 125: 202-205. 137. Bétrémieux P, Gaillot T, Pintiere A, Beuchee A, Pasquier L, Habonimana E, Le Bouar G, Branger B, Milon J,Fremond B, Wodey E, Odent S, Poulain P, Pladys P. (2004) Congenital diaphragmatic hernia: prenatal diagnosis permits immediate intensive care with high survival rate in isolated cases. A population-based study. Prenat Diagn, 24: 487-493. 138. Tóth-Pál E, Papp Cs, Tóth Z, Szabó M, Veress L, Török O, Papp Z. (1993) Congenitalis anomaliák szűrése a terhesség középső harmadában: Prospektív epidemiológiai tanulmány: Fejlődési rendellenességek. Orv Hetil, 134: 23552360. 139. Wilcox DT, Irish MS, Holm, BA, Glick PL. (1996) Prenatal diagnosis of congenital diaphragmatic hernia with predictors of mortality. Clin Perinatol, 23: 701-709. 140. Elejalde BR, Elejalde MM, Acuna JM. Thelen D. Trujillo C. Karrmann M. (1990) Prospective study of amniocentesis performed between 9 and 16 gestation: Its feasibility, risk, complications, and use in prenatal diagnosis. Am J Med Genet, 35: 188-196.
113
141. Wilson JM, Lund DP, Lillehei CW, Vacanti JP. (1997) Congenital diaphragmatic hernia – A tale of two cities: the Boston experience. J Pediatr Surg, 32: 401405. 142. Azarow K, Messineo A, Pearl R, Filler R, Barker G, Bohn D. (1997) Congenital diaphragmatic hernia – A tale of two cities: The Toronto experience. J Pediatr Surg, 32: 395-400. 143. Puri P, Gorman F. (1989) Lethal non-pulmonary anomalies associated with congenital diaphragmatic hernia: implication for early intrauterine surgery. J Pediatr Surg, 19: 29-32. 144. Torfs CP, Curry CJ, Bateson TF, Honore LH. (1992) A population –based study of congenital diaphragmatic hernia. Teratology, 46: 555-565. 145. Bollmann R, Kalache K, Mau H, Chaoui R, Tennstedt C. (1995) Associated malformations and chromosoma defects in congenital diaphragmatic hernia. Fetal Diagn Ther, 10: 52-59. 146. Cunniff C, Jones KL, Jones MC. (1990) Patterns of malformation in children with congenital diaphragmatic defects. J Pediatr, 116: 258-261. 147. Howe DT, Kilby MD, Sirry H, Barker GM, Roberts E, Davison EV, McHugo J, Whittle MJ. (1996) Structural chromosome anomalies in congenital diphragmatic hernia. Prenat Diagn, 16: 1003-1009. 148. Nose K, Kamata S, Sawai T, Tazuke Y, Usui N, Kawahara H, Okada A. (2000) Airway anomalies in patients with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 35: 1562-1565. 149. Van Dooren MF, Brooks AS, Tibboel D, Torfs CP (2003) Association of congenital diaphragmatic hernia with limb-reduction defects. Birth Defects Research, 67: 578-584. 150. Geary MP, Chitty LS, Morrison JJ, Wright V, Pierro A, Rodeck CH. (1998) Perinatally outcome and prognostic factors in prenatally diagnosed congenital diaphragmatic hernia. Ultrasound Obstet Gynecol, 12:107-111. 151. Hilfiker ML, Karamanoukian HL, Hudak M, Fisher J, Glick PL. (1998) Congenital diaphragmatic hernia and chromosomal abnormalities: report of a lethal association. Pediatr Surg Int, 13: 550-552.
114
152. Strenge S, Froster U. (2004) Diaphragmatic hernia in 18p-syndrome. AJMG, 125A: 97-99. 153. Brooks AS, van Dooren M, Hoogeboom J, Gischler S, Willems PJ, Tibboel D. (2002)
Congenital
diaphragmatic
hernia
in
a
female
patient
with
craniofrontonasal syndrome. Clin Dysmorphol, 11: 151-153. 154. Levison J, Halliday R, Holland AJA, Walker K, Williams G, Shi E, Badawi N. (2006) A population-based study of congenital diaphragmatic hernia outcome in New South Wales and the Australian Capital territory, Australia, 1992-2001. J Pediatr Surg, 41: 1049-1053. 155. Kitano Y, Flake AW, Crombleholme TM, Johnson MP. Adzick NS. (1999) Open fetal surgery for life threatening malformations. Semin Perinatol, 23: 448-461. 156. Crombleholme T. Surgical treatment of the fetus. In Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC. (szerk.) Neonatal-Perinatal Medicine 8th edition, MOSBY Elsevier, Philadelphia, 2006: 231-254. 157. Harrison MR, Mychaliska GB, Albanese CT, Jennings RW, Farrell JA, Hawgood S, Sandberg P, Levine AH, Lobo E, Filly RA. (1998) Correction of congenital diaphragmatic hernia in utero IX: Fetuses with or prognosis (liver herniation and low lung-to-head ratio) can be saved by fetoscopic temporary tracheal occlusion. J Pediatr Surg, 33: 1017-1023. 158. Harrison MR, Keller RL, Hawgood SB, Kitterman JA, Sandberg PL, Farmer DL, Lee H, Filly RA, Farrell JA, Albanese CT. (2003) A randomized trial of fetal endoscopic tracheal occlusion for severe fetal congenital diaphragmatic hernia. N Engl J Med, 349: 1916-24. 159. Boloker J, Bateman DA, Wung JT, Stolar CJH. (2002) Congenital diaphragmatic hernia
in
120
infants
treated
consequtively
with
permisseve
hypercapnea/spontneous respiration/ elective repair. J Pediatr Surg, 37: 357366. 160. Hedrick KL, Kaban JM, Pacheco BA Losty PD, Doody DP, Ryan DP, Manganaro TF, Donahoe PK, Schnitzer JJ. (1997) Prenatal glucocorticoids improve pulmonary morphometrics in fetal sheep with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 32: 217-221.
115
161. Van Meurs K, Short BL. (1999) Congenital Diaphragmatic hernia: the neonatologist’s perspective. Pediatr Rev, 20: e79-87. 162. Devine PC, Malone FD. (2000) Noncardiac thoracic anomalies. Clin Perinatol, 4: 865-899. 163. Kufeji DI, Crabbe DCG. (1999) Familial bilateral congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int, 15: 58-60. 164. Bennett AJ, Driver CP, Munro M. (2005): Bilateral congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int, 21: 739-741. 165. Song MS, Yoo SJ, Smallhorn JF, Mullen JBM, Ryan G, Hornberger LK. (2001) Bilateral congenital diaphragmatic hernia: diagnostic clues at fetal sonography. Ultrasound Obstet Gynecol, 17: 255-258. 166. The Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. (2003) Bilateral congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 38: 522-524. 167. Lally KP, Jaksic T, Wilson JM, Clark RH, Hardin WD, Hirschl RB, Langham MR, Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. (2001) Estimating disease severity of congenital diaphragmatic hernia int he first 5 minutes of life. J Pediatr Surg, 36: 141-145. 168. Kamata SST, Usui NNK, Kitayama YNH, Okuyama HOA, Kawaguchi HCY (2001) Bilateral diaphragmatic hernia followed by fetal ultrasonography . A report of two cases. Fetal Diagn Ther, 16: 248-250. 169. Smith NP, Jesudason EC, Losty PD. (2002) Congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Respir Rev 3: 339-348. 170. Bysiek A, Zajac A, Budzynska J, Bogusz B (2005) Evolution of diaphragmatic hernia management in the years 1991-2002. Eur J Pediatr Surg, 15: 17-21. 171. Bétrémieux P, Lionnais S, Beuchée A, Pladys P, Le Bouar G, Pasquier L, Loeuillet-Olivo L, Azzis O, Milon J, Wodey E, Frémond B, Odent S, Poulain P. (2002) Perinatal management and outcome of prenatally diagnosed congenital diaphragmatic hernia: 1995-2000 series in Rennes University Hospital. Prenat Diagn, 22: 988-994. 172. Cassacia G, Crescenzi F, Dott A, Capulo I, Braguglia A, Danhaive O, Pasquini L, Bevilacqua M, Bagolan P, Corchia C, Orzalesi M. (2006) Birth weight and
116
McGoon index predict mortality in newborn infants with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 41: 25-28. 173. Suen HC, Block KD, Donahoe PK. (1994) Antenatal glucocorticoid corrects pulmonary immaturity in experimentally induced congenital diaphragmatic hernia in rats. Pediatr Res, 35: 523-529. 174. Schnitzer JJ, Hedrick HL, Pacheco BA Losty PD. Ryan DP. Doody DP. Donahoe PK. (1996) Prenatal glucocortocoid therapy reverses pulmonary immaturity in congenital diaphragmatic hernia in fetal sheep. Ann Surg, 224: 430-437. 175. Taira Y, Miyazaki E, Ohshiro K. Yamataka T. Puri P. (1998) Administration of antenatal glucocortocoids prevents pulmonary artery structural changes in nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia in rats. J Pediatr Surg, 33: 1052-1056. 176. Okoye BO, Losty PD, Fischer MJ, Hughes AT. Lloyd DA. (1998) Antenatal glucocortocoid therapy suppresses angiotensin-converting enzyme activity in rats with nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 33: 286-291. 177. Dunlop SA, Archer KA, Quinlivan JA, Beazley LD. Newnham JP. (1997) Repeated prenatal corticosteroid s delay myelinisation in the ovine central nervous system. J Matern Fetal Med 6: 309-313. 178. Whitelaw A, Thoresen M (2000): Antenatal steroids and the developing brain. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 83: 154-157. 179. Dessens AB, Haas HS, Koppe JG (2000) Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment. Pediatrics, 105: e 77. 180. Moya FR, Lally KP. (2005): Evidence-based management of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol, 29: 112-117. 181. Wung JT, Sahni R, Moffitt St, Lipsitz E. Stolar CJ. (1995) Congenital diaphragmatic hernia: survival treated with very delayed surgery, spontaneous respiration and no chest tube. J Pediatr Surg, 30: 406-409. 182. Bohn D. (2002) Congenital diaphragmatic hernia. Am J Respr Crit Care Med, 166: 911-915. 183. Chiu PPL, Sauer C, Mihailovic A, Adatia I, Bohn D, Coates AL, Langer JC. (2006) The price of success in the management of congenital diaphragmatic
117
hernia: Improved survival accompanied by an increase in long-term morbidity? J Pediatr Surg, 41: 888-892. 184. Conforti A, Losty PD. (2006) Perinatal management of congenital diaphragmatic hernia. Early Hum Dev, 82: 283-287. 185. Paranka MS, Clark RH, Yoder BA, Null DM Jr. (1995) Predictors of failure of high-frequency oscillatory ventilation in term infants with severe respiratory failure. Pediatrics, 95: 400-404. 186. Reyes C, Chang LK, Waffarn F,Mir H, Warden MJ, Sills J. (1998) Delayed repair of congenital diaphragmatic hernia with early high-frequency oscillatory ventilation during preoperative stabilization. J Pediatr Surg, 33: 1010-1014. 187. Cacciari A, Ruggeri G, Mordenti M, .Ceccarelli PL, Baccarini E, Pgna A, Gentili A. (2001) High-frequency oscillatory ventilation versus conventional mechanical ventilation in congenital diaphragmatic hernia. Eur J Pediatr Surg, 11: 3-7. 188. Muratore CS, Wilson JM. (2000) Congenital Diaphragmatic hernia: where we are and where we go from here? Semin Perinatol, 24: 418-428. 189. Fauza DO, Hirschl RB, Wilson JM (2001) Continuous intrapulmonary distension with perfluorocarbon accelerates lung growth in infants with congenital diaphragmatic hernia: initial experience. J Pediatr Surg, 36: 1237-1240. 190. Hirschl RB, Philip WF, Glick L, Greenspan J, Smith K, Thompson A, Wilson J, Adzick NS. (2003) A prospective, randomized pilot trial of perfluorocarboninduced lung growth in newborns with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 38: 283-289. 191. Moya FR, Thomas VL, Romaguera J, Mysore MR, Meberry M, Bernard A, Freund M (1995) Fetal lung maturation in congenital diaphragmatic hernia. Am J Obstet Gynecol, 173: 1401-1405. 192. Minowa H, Takahashi Y, Kawaguchi C. Sadou T, Konishi N, Nishikubo T, Yoshioka A. (2000) Expression of intrapulmonary surfactant apoprotein-A in autopsied lung: Comparative study of cases with or without pulmonary hypoplasia. Pediatr Res, 48: 647-678. 193. Iljsselstijn H, Zimmermann LJ, Bunt JE, de Jongste JC, Tibboel D (1998) Prospective evaluation of surfactant composition in bronchoalveolar lavage
118
fluid of infants with congenital diaphragmatic hernia and of age-matched controls. Crit Care Med, 26: 573-580. 194. Davey MG, Biard JM, Robinson L, Tsai J, Schwarz U, Danzer E, Adzick NS, Flake AW, Hedrick HL. (2005) Surfactant protein expression is increased in the ipsilateral but not contralateral lungs of fetal sheep with left-sided diaphragmatic hernia. Pediatr Pulmonol, 39: 359-367. 195. Zimmermann LJI, Janssen DJMT, Tibboel D, Hamvas A, Carnielli VP. (2005) Surfactant metabolism in the neonate. Biol Neonate, 87: 296-307. 196. Van Meurs K, Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. (2004) Is surfactant therapy beneficial in the treatment of the term newborn infant with congenital diaphragmatic hernia? J Pediatr, 145: 312-316. 197. Lally KP, Lally PA, Langham MR, Hirschl R, Moya FR, Tibboel D, Van Meurs K, Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. (2004) Surfactant does not improve survival rate in preterm infants with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 39: 829-833. 198. Lally KP, Lally PA, Van Meurs K, Bohn DJ, Davis CF, Rodgers B, Bhatia J, Dudell G, Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. (2006) Treatment evolution in high-risk congenital diaphragmatic hernia. Ten years’ experience with diaphragmatic agenesis. Ann Surg, 244: 505-513. 199. Drummond WH, Gregory GA, Heyman MA. (1981) The independent effect of hyperventalation, tolazoline, and dopamine on infants with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 98: 603-611. 200. Goetzman BW, Sunshine P, Johnson JD, Wnberg RP, Hackel A, Merten DF, Bartoletti AL, Silverman NH. (1976) Neonatal hypoxia and pulmonary vasospasm: response to tolazoline. J Pediatr, 89: 617-621. 201. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (1997) Inhaled nitric oxide and hypoxic respiratory failure in infants with congenital diaphragmatic hernia. Pediatr, 99: 838-845. 202. Okazaki T, Kohno S, Hasegawa S, urushihara N, Yoshida A, Kawano S, Saito A, Tanaka Y. (2003) Congenital diaphragmatic hernia: efficacy of ultrasound examination in its management. Ped Surg Int, 19: 176-179.
119
203. McNally H, Bennett CC, Elbourne D, Field DJ, UK Collaborative ECMO Trial Group (1996) UK collaborative randomised trial of neonatal extracorporeal membrane oxygenation. Lancet, 348: 75-82. 204. Dimmitt RA, Moss RL, Rhine WD, Benitz WE, Henry MC, Vanmeurs KP. (2001) Venoarterial versus venovenous extracorporeal membrane oxygenation in congenital diaphragmatic hernia: the Extracorporeal Life Support Organization Registry, 1990-1999. J Pediatr Surg, 36: 1199-1204. 205. Moyer V, Moya F, Tibboel R, Losty, P; Nagaya, M; Lally, KP (2003) Late versus early correction for congenital diaphragmatic hernia in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 3: CD001695. 206. Crankson SJ, Al Jadaan SA, Namhsan MA, Al-Rabeeah AA, Oda O. (2006) The immediate and lon-term outcomes of newborns wih congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int, 22: 335-340. 207. Clark RH, Hardin WD Jr, Hirschl RB, Jaksic T. Lally KP. Langham MR Jr. Wilson JM. (1998) Current surgical management of congenital diaphragmatic hernia: a report from the Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. J Pediatr Surg, 33: 1004-1009. 208. Connell MG, Corbett HJ, Rirvis A, Losty PD. (2006) Sex and congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int, 22: 95-98. 209. Muratore CS, Kharasch V, Lund DP, C, Friedman S, Brown C, Utter S, Jaksic T, Wilson JM. (2001) Pulmonary morbidity in 100 survivors of congenital diaphragmatic herniamonitored in a multidisciplinary clinic. J Pediatr Surg, 36: 133-140. 210. Jaillard SM, Pierrat V, Dubois A, Truffert P, Lequien P. Wurtz AJ, Storme L. (2003) Outcome at 2-years of infants with congenital diaphragmatic hernia: a poplutation –based study. Ann Thorac Surg, 75: 250-256. 211. West SD, Wilson MJ. (2005) Follow up of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol, 9: 129-133. 212. Trachsel D, Selvadurai H, Bohn D, Langer JC, Coates AL. (2005) Long-term pulmonary morbidity in survivors of congenital iaphragmatic hernia. Pediatr Pulmonology, 39: 433-439.
120
213. Rasheed
A,
Tindall
S,
Cueny
DL,
Klein
MD,
Black
DV.
(2001)
Neurodevelopmental outcome after congenital diaphragmatic hernia : extracorporeal membrane oxygenation before and after surgery. J Pediatr Surg, 36: 539-544. 214. Cortes RA, Keller RL, Townsend T, Harrison MR, Farmer DL, Lee H, Piecuch RE, Leonard CH, Hethetrton M, Bisgaard R, Nobuhara KK. (2005) Survival of severe congenital diaphragmatic hernia has morbid consequences. J Pediatr Surg, 40: 36-46. 215. Somaschini M, Locatelli G, Bellan C, Colombo A.(1999) Impact of new treatments for respiraory failure on outcome of infants with congenital diaphragmatic hernia. Eur J Pediatr, 158: 780-784. 216. Füzesi K. (2004) A magzati és újszülöttsebészet lehetőségei hazánkban. Sikerek és gondok. Nőgyógyászati és Szülészeti Szemle, 6: 256-260.
121
SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE A doktori értekezés alapjául szolgáló saját közlemények Külföldi folyóiratokban megjelent közlemények 1.
Harmath Á, Hajdú J, Csaba Á, Hauzman E, Pete B, Görbe É, Beke A, Papp Z. (2006) Associated malformations in congenital diaphragmatic hernia cases in the last 15 years in a tertiary referral institute. Am J Med Gen Part A, 140A: 22982304.
2.
Harmath Á, Hajdú J, Hauzman E, Pete B, Róna Zs, Papp Z. (2007) Experiences in perinatal management of congenital diaphragmatic hernia in the last 15 years in a tertiary referral institute. Fetal Diagn Ther, 22: 209-216.
3.
Harmath Á, Hajdú J, Pete B, Papp Z. (2007) Chest and lung malformations. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol. 1: 19-27.
4.
Harmath Á, Csaba Á, Hauzman E, Hajdú J, Pete B, Papp Z. (2007) Congenital lung malformations in the second trimester: prenatal ultrasound diagnosis and pathological findings. J Clin Ultrasound (közlésre elfogadva)
Hazai folyóiratokban megjelent közlemények 1.
Harmath Á, Hajdú J, Pete B, Papp Z. (2006) Változás a veleszületett rekeszsérv perinatalis ellátásában klinikánk elmúlt 15 éves anyagában. Orv Hetil. 147, 1259-1265.
2.
Harmath Á, Hajdú J, Pete B, Csaba Á, Görbe É, Beke A, Papp Z. (2006) Veleszületett rekeszsérvhez társult rendellenességek megoszlása Klinikánk 15 éves anyagában. Magyar Nőorv L. 69, 397-404.
3.
Harmath Á, Csaba Á, Hauzman E, Hajdú J., Pete B, Papp Z. (2006) Veleszületett tüdőelváltozások a második trimeszterben: praenatalis ultrahang-diagnózis és fetopatológia. Magyar Nőorvosok Lapja –közlésre elfogadva
122
Könyvfejezetek 1.
Harmath Á, Papp Z. Congenital diaphragmatic hernia: changing the patients’ admission to genetic counselling on the basis of 24 years data In: Papp Z and Rodeck C. (Ed.), Recent advances in prenatal genetic diagnosis. Medimond Publisher, Bologna, 2004: 179-182.
2.
Harmath Á, Papp Z. Retrospective analysis of 59 prenatally diagnosed diaphragmatic hernia cases. In: Kurjak A and Chervenak FA. (Ed.), Perinatal Medicine. Medimond Publisher, Bologna, 2005: 307-310.
A tudományos munkásságot megalapozó egyéb közlemények Külföldi folyóiratokban megjelent közlemények 1.
Görbe É, Chasen S, Harmath Á, Patkós P, Papp Z. (1997) Very-Low-Birthweight Breech Infants: Short-Term Outcome by Method of Delivery. J Matern Fetal Med, 6: 155-158.
2.
Beke A, Csabay L, Rigó J Jr., Harmath Á, Papp Z. (1999) Follow-up studies of newborn-babies with congenital ventriculomegaly. J Perinat.Med, 27: 495-505.
3.
Hargitai B, Szabó V, Hajdú J, Harmath Á, Pataki M, Farid P, Papp Z, Szende B. (2001) Apoptosis in various organs of preterm infants: histopathologic study of lung, kidney, liver and brain of ventilated infants. Pediatr Res, 50: 110-114.
4.
Görbe É, Kőhalmi B, Gaál G, Szánthó A, Rigó J Jr, Harmath Á, Csabay L, Szabó Gy. (2002) The relationship between pacifier use, bottle feeding and breast feeding. J Matern Fetal Neonat Med, .12: 127-131.
5.
Lázár L, Harmath Á, Bán Z, Nagy B, Papp Cs, Rigó J Jr., Papp Z. (2006) Detection of maternal deoxyribonucleic acid in peripheral blood of premature and mature newborn infants. Prenat Diagn, 26: 168-170.
6.
Hajdú J, Pete B., Harmath Á, Papp Z.(2007) Lower urinary tract obstruction. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol. 1: 40-47.
Hazai folyóiratokban megjelent közlemények 1.
Görbe É, Harmath Á, Nobilis A, Lipták M, Silhavy M. (1995) A fetalis (intraamnialis) infectiók terápiája napjainkban. Gyermekgyógy, 46: 599-603.
123
2.
Harmath Á, Kukán F, Korpásy I.(1996) Akut phlegmonosus - necrotizáló gastritis. Magy Seb, 49: 149-153.
3.
Harmath Á, Hajdú J, Görbe É, Machay T, Verebély T, Nobilis A, Gaál G. (1996) Diagnosztikus gondot jelentő perforatióval járó enterocolitis necrotisans. Gyermekgyógy, 47: 519-522.
4.
Somos P, Harmath Á, Rigó J Jr, Zalatnai A, Ádám Zs. (1996) A terhesség alatt észlelt emlődaganatok. Lege Artis Medicinae, 6: 638-642.
5.
Harmath Á, Verebély T, Machay T, Hajdú J. (1997) Kissúlyú koraszülötteken végzett Botallo-ligatúra. Magy. Seb, 50: 381-383.
6.
Harmath Á, Verebély T, Hajdú J, Beke A. (1997) Nyitott ductus arteriosus ligatura koraszülötteken. Gyermekgyógy, 48: 635-638.
7.
Beke A, Harmath Á, Rigó J Jr, Molnár G, Nobilis A, Szabó I. (1997) Drogfogyasztó anya újszülöttjének ellátása. Gyermekgyógy, 48: 640-649.
8.
Görbe É, Hajdú J, Harmath Á, Sztanyik L, Papp Z. (1997) A szülésvezetés módjának hatása az igen kis súlyú újszülöttek halálozására medencevégű fekvés esetén. Orv. Hetil, 138: 1561-1564.
9.
Rigó J Jr, Orosz D, Beke A, Harmath Á, Hídvégi J. (1998) Drogdependens terhes nő detoxicatiója a harmadik trimeszterben. Magy. Nőorv. L, 61: 165-167.
10.
Nobilis A, Machay T, Harmath Á, Beke A, Görbe É. (1998) Nagyfrekvenciás lélegeztetés hatása a koraszülöttek széndioxid- eliminációjára Gyermekgyógy, 49: 135-138.
11.
Beke A, Csabay L, Rigó J Jr., Harmath Á, Papp Z. (1999) Veleszületett agykamratágulattal világrajött újszülöttek utánvizsgálata. Pediater, 8: 150-154.
12.
Alhgage RA, Hajdú J, Harmath Á (1999) A kis súlyú koraszülöttek korai, friss, kis adagú anyatej táplálásával szerzett első tapasztalataink. Gyermekgyógy, 50: 246-250.
13.
Czok M, Hajdú J, Harmath Á, Mogyorósi G. (2000) Kawasaki-syndroma újszülöttkori diagnózisa és eredményes kezelése Gyermekgyógy, 51: 77-80.
14.
Hajdú J, Harmath Á, Görbe É, Czok M, Kőhalmi B, Papp Z. (2001) Magas frekvenciás lélegeztetés alkalmazása anyai praeeclampsiához és intrauterin retardációhoz társuló tüdő-hypoplasia kezelésében. Orv. Hetil, 142: 943-946.
124
15.
Görbe É, Kőhalmi B, Harmath Á, Szabó Gy, Nagy B, Hruby E, Gaál G, Rigó J Jr., Jeager Judit. (2002) Az anyatejes táplálást befolyásoló tényzők. Prospektív, kérdőíves módszerrel készült tanulmány Gyermekgyógy, 53: 661-668.
16.
Görbe É, Jeager J, Harmath Á, Kőhalmi B, Sassi L, Perlaki M, Pete B, Papp Z. (2006) Az igen kis súlyú újszülöttek respirációs szövődményeinek, túlélésének és az intrakraniális vérzés előfordulási gyakoriságának változása az elmúlt 15 év során. Magyar Nőorv L. 69, 421-426.
Könyvfejezetek 1.
Harmath
Á.
Légzőszervi
utóképek:
Légzőrendszeri
betegségek
az
újszülöttkorban. In: Papp Z., Görbe É., Hajdú J., Váradi V. (Ed.), Perinatológus párbeszéd. Golden Book Kiadó Budapest, 2001: 478-484. 2.
Harmath Á. A magzat fejlődése és élettana. In: Rigó J Jr., Papp Z. (Ed.), A várandós nő gondozása. Medicina Könyvkiadó Rt., 2005: 91-100.
3.
Pete B, Hajdú J, Harmath Á, Gál É, Papp Z. Congenital Hemolytic anaemia in the newborn. A possible cause of intrauterine hydrops fetalis in three cases. In: A. Kurjak and F.A. Chervenak (Ed.), Perinatal Medicine. Medimond Publisher, Bologna, 2005: 363-366.
Idézhető absztraktok 1.
Harmath Á, Verebély T, Hajdú J, Beke A. (1996) Patent ductus arteriosusligatura koraszülötteknél. Magy. Seb, Suppl: 164-164.
2.
Beke A, Rigó J Jr., Harmath Á, Jeager J. (1998) Follow-up studies of preterm newborns of preeclamptic mother. Prenat. Neonat. Med, 3: 217-217.
3.
Beke A, Harmath Á, Perlaki M. (2001) Frequency of cerebral palsy in patients with posthaemorrhagic hydrocephalus. Brain and Develop, 23: 152-152.
4.
Czok M, Czinéri J, Hajdú J, Harmath Á, Beke A.Újszülöttkori isoimmunisatio ritka formája. In: Papp Z., Görbe É., Hajdú J., Váradi V. (szerk.),: Perinatológus párbeszéd. Golden Book Kiadó Budapest, 2001: 295-295.
5.
Beke A, Harmath Á, Fehérné Sz. M, Csikí E, Csernákné NT, Szabóné Gy J, Papp Z. (2001) Changing morbidity and outcome of newborn babies of very-low birthweight J.Perinat.Med, 29: Suppl. I 603-604.
125
6.
Glatz K, Pászti J, Biber K, Harmath Á, Rozgonyi F. (2001) Perinatalis Intenzív Centrumban (PIC) ápolt újszülöttek klinikai mintáiból izolált ceftazidime rezisztens Enterobacter cloacae törzsek epidemiológiai vizsgálata. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, Suppl: 13-13.
7.
Harmath Á, Verebély T, Tóth-Pál E, Papp Cs, Hajdú J, Czok M. (2002) Abdominal wall defects: prenatal diagnosis and postnatal management. Fetal Diagn Ther, 17. Suppl. 1: 51-52.
8.
Czok M, Czinéri J, Hajdú J, Harmath Á, Beke A. (2002) A rare type of isoimmunisation - a case report. Fetal Diagn Ther, 17. Suppl. 1. 62-62.
9.
Demeter G, Harmath Á, Hajdú J, Rigó J Jr. (2002) Mortality and morbidity of infants born from pregnancies complicated with severe preeclampsia. Fetal DiagnTher, 17. Suppl. 1: 69-69.
10.
Hupuczi P, Harmath Á, Fedák L, Kónya É, Hídvégi J, Papp Z. (2002) Maternal and perinatal outcome of HELLP syndrome in our department between 1995 and 2000. Fetal Diagn Ther, 17. Suppl. 1: 69-70.
11.
Beke A, Harmath Á, Kőhalmi B, Cziniel M, Perlaki M (2002) Late outcome of newborn infants with extremly low birth weight. Fetal Diagn Ther, 17. Suppl. 1: 86-87.
12.
Hajdú J, Rigó J Jr., Demeter G, Harmath Á, Papp Z. (2002) Neonatal morbidity and mortality in severe maternal pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonat Med, 11. Suppl. 1: 152-152.
13.
Beke A, Harmath Á, Kőhalmi B, Cziniel M, Perlaki M. (2002) Az extrém kis súlyú újszülöttek fejlődésének késői kimenetele. Nőgyógy. Szül. Továbbképző Szle 4, Suppl: 77-77.
14.
Czok M, Czinéri J, Hajdú J, Harmath Á, Beke A. (2002) Újszülöttkori isoimmunisatio ritka formája. Nőgyógy. Szül. Továbbképző Szle 4, Suppl: 7878.
15.
Demeter G., Harmath Á., Hajdú J, Rigó J Jr. (2002) Súlyos praeeclampsiával szövődött terhességből született koraszülöttek morbiditása és mortalitása. Nőgyógy. Szül. Továbbképző Szle 4, Suppl: 78-78.
126
16.
Harmath Á, Verebély T, Tóth Pál E, Papp Cs, Hajdú J, Czok M. (2002) Hasfalzáródási rendellenességek: praenatalis diagnosztika és postnatalis ellátás. Nőgyógy. Szül. Továbbképző Szle 4, Suppl: 80-80.
17.
Maródi Cs, Kristóf K, Harmath Á, Paulin F, Rozgonyi F. (2002) A Semmelweis Egyetem
szülészeti
és
nőgyógyászati
klinikáinak
vizsgálati
anyagából
kitenyészett B csoportú Streptococcusok karakterizálása. Nőgyógy. Szül. Továbbképző Szle 4, Suppl: 83-83. 18.
Hupuczi P, Harmath Á, Fedák L, Kónya É, Hidvégi J, Papp Z. (2002) A HELLPsyndromás betegek ellátása során szerzett tapasztalataink 1995 és 2000 között. Nőgyógy. Szül. Továbbképző Szle 4, Suppl: 93-94.
19.
Szabó D, Kristóf K, Harmath Á, Hazai G, Rozgonyi F. (2003) Occurence of extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae strains in a neonatal intensive care unit Budapest. Clin Microbiol Inf. 9, Suppl.1.:247-247.
20.
Kristóf K, Szabó D, Harmath Á, Rozgonyi F (2003) Stenotrophomonas maltophilia in a neonatal intenzive care unit. Clin Microbiol Inf. 9, Suppl.1.:339339.
21.
Kőhalmi B, Harmath Á, Görbe É, Jeager J, Papp Z (2003) Congenitalis cutan haemangioma ritka esete. Gyermekgyógy. 54, Suppl. 1.: 119-119.
22.
Harmath Á, Hajdú J, Beke A, Kőhalmi B, Papp Z. (2003) Incidence and perinatal outcome of bronchopulmonary dysplasia in our department in the last two years.J Perinat Med 31, Suppl 1: 171-171.
23.
Kőhalmi B, Harmath Á, Görbe É, Jeager J, Müller J, Papp Z. (2003) Rare case of a congenital cutaneous haemangioma. J Perinat Med 31, Suppl 1: 315-315.
24.
Hajdú J, Beke A, Pete B, Harmath Á, Papp Z. (2006) Prenatal diagnosis of absent pulmonary valve – one center experience. J Matern Fetal Neonat Med 19, Suppl.1, 99-99.
25.
Pete B, Hajdú J, Harmath Á, Papp Z. (2005) Congenital hemolytic anemia in three newborn infants. A possible cause of fetal non-immune hydrops. J Perinat Med 33, Suppl. 1: 171-171.
26.
Hajdú J, Beke A, Pete B, Harmath Á, Papp Z. (2006) Prenatal diagnosis of absent pulmonary valve – one center experience. J Matern Fetal Neonat Med 19, Suppl. 1, 99-99.
127
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Hálás köszönettel tartozom Dr. Papp Zoltán Professzor Úrnak, aki az elmúlt 14 évben mindvégig töretlen bizalommal támogatott, bíztatott a klinikai és tudományos munkámban. Professzor Úr segített a hozzám közel álló a pályámat, szakmai gondolkodásomat meghatározó, eredeti hivatásomat, a sebészetet is részben érintő tudományos terület megtalálásában. Irányítása mellett megismerhettem a tudományos munka szépségeit és biztos hátteret jelentett a sokszor megoldhatatlannak tűnő, elkeseredett helyzetekben. Köszönettel tartozom a genetikai tanácsadás és az ultrahang laboratórium minden dolgozójának, akiknek a pontos, precíz munkája biztosított alapot a kutatómunkához. Külön köszönettel és hálával tartozom a dolgozat és a közlemények összeállításában nyújtott fáradhatatlan segítségéért Dr. Hauzman Erik kollégámnak, a neonatológiai szakmai iránymutatásért és a képanyag összeállításában nyújtott segítségéért Dr. Hajdú Júlia docens asszonynak, valamint Hupuczi Petronella docens asszonynak az értekezés összeállításában nyújtott segítségéért. Köszönöm Dr. Nagy Bálintnak a statisztikai feldolgozásban, Raum Lászlónénak az adatok gyűjtésében és Gnotek Editnek az értekezés végleges szerkesztésében nyújtott értékes segítségét. Köszönettel tartozom mindazon kollégámnak, akik a kórlapok keresésétől a dolgozat
átolvasásáig
segítséget
nyújtottak
az
értekezés
minél
pontosabb
összeállításában, az egyes kérdések tisztázásában. Köszönöm minden volt és jelenlegi orvos és szakdolgozó kollégámnak az eddigi pályám során nyújtott bíztatást, támogatást az első behatolástól az utolsó respirátor állításig, illetve az értekezés benyújtásáig. Néha egy-egy elmondott eset, régi történet, az első előadások kép és szöveganyagának időt nem kímélő csiszolása, a szakdolgozói munka fortélyainak megmutatása, a sokéves oktatás alatt elsajátított pedagógiai és előadói gyakorlat úgy érzem mind-mind szerves részét képezik szakmai életutamnak. Szeretném megköszönni szüleimnek a sok támogatást, bíztatást mellyel eddigi életemen végigkísértek. Köszönöm a sok-sok álmatlanul velem töltött éjszakát, az utolsó táblázatig, sorig, irodalmi hivatkozás beillesztéséig kitartó fáradhatatlan segítséget és figyelmet, a biztonságot.
128
Közlemények másolatai
129
