A nőgyógyászati rosszindulatú daganatok kezelésének modern szemlélete

A nőgyógyászati rosszindulatú daganatok kezelésének modern szemlélete Dr. Szánthó András Ph.D. Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Onkológiai Osztály Quintess Tudásközpont 2016.

Daganatos halálozási ok a nők körében a világon Évenkénti új esetek

Évenkénti halálozás

1.

Emlő 1 383 523

1.

Emlő 458 367

2.

Colorectalis 570 099

2.

Tüdő és bronchus 427 392

3.

Cervix uteri 529 828

3.

Colorectalis 288 049

4.

Tüdő és bronchus 513 637

4.

Cervix uteri 275 128

5.

Gyomor 349 042

5.

Gyomor 273 634

6.

Corpus uteri 287 107

6.

Máj 217 568

7.

Máj 225 916

7.

Petefészek 140 153

8.

Petefészek 225 484

8.

Nyelőcső 130 677

Összes 6 038 358

Quintess Tudásközpont 2016.

Összes 3 345 839 GLOBOCAN 2008

Méhtestrák előfordulása Magyarországon 2001 2004 2005 2011 2014

1375 eset 1283 eset 1289 eset 1526 eset 1504 eset

Nemzeti Rákregiszter 2015


†465 †402 †319 †386 †417 KSH 2014

Petefészekrák előfordulása Magyarországon 2001 2002 2003 2004 2005 2011 2014

1329 eset 1323 eset 1215 eset 1202 eset 1098 eset 1289 eset 1357 eset

Nemzeti Rákregiszter 2015 Quintess Tudásközpont 2016.

† 617 † 612 † 679 † 666 † 612 † 687 † 739 KSH 2014

Méhnyakrák előfordulása Magyarországon 2000 2001 2005 2006 2007 2010 2012 2013 2014

1697 eset 1422 eset 1098 eset 1135 eset 1130 eset 1000 eset 900 eset 1120 eset 1154 eset Nemzeti Rákregiszter 2015


Petefészekrák • Második leggyakoribb nőgyógyászati

daganat 1100-1300 évente • A leggyakoribb nőgyógyászati daganatos halálok 617 haláleset 2001-ban Mo-n 739 haláleset 2013-ban Mo-n

• Nincs megfelelő szűrési eljárás • Az esetek nagy része előrehaladott stádiumú Quintess Tudásközpont 2016.

Petefészekrák - rizikó faktorok Csökkentik az előfordulást

Növelik az előfordulást

• • • • • •

• familiáris előfordulás • genetikai markerek

szülések száma első szülés korai időpontja fogamzásgátló tbl. szedése szoptatás Petevezeték - ill. méheltávolítás

(BRCA 1-2) • fogamzást segítő gyógyszerek • ionizáló sugárzás • étkezési eltérés


Az epitheliális petefészekrákok molekulárisan heterogének

Tumor altípus

Gyakori genetikai eltérések

High-grade serosus

BRCA1, BRCA2 és TP53 mutációk

Borderline serosus

KRAS, BRAF és PIK3CA aktivált

Mucinosus

KRAS és HOXA11 aktivált

Endometrioid

HOXA10 aktivált; PTEN és MMR jelátviteli utak inaktiváltak • A VEGF overexpresszió minden szöveti típusban PTEN és MMR jelátviteli megtalálható utak inaktiváltak

Világos sejtes

• A petefészekrák

keletkezésében és progressziójában számos genetikai eltérés játszik szerepet

• Az epitheliális

petefészekrákok különböző altípusaiban különböző genetikai eltérések észlelhetők


Lawrenson, Gayther. PLoS Med 2009

A serosus petefészekrák kialakulása A high-grade serosus petefészekrák (HGSC) előfordulása csökkent salpingectomián átesett egészséges nőkben. Az eredmények szerint a fimbriában történő molekuláris pathológiai folyamatok során a petevezetékben jön létre a carcinogenezis. A petevezetékben biológiai változások történnek főleg menopausában. A gén expressziók abnormális hatására gyakran alakul ki a daganat. Érintett a PAX2, ALDH1, LEF1, RCN1, RUNX2, beta catenin, EZH2 és mások. Quintess Tudásközpont 2016.

A LGSC és HGSC kialakulása A. A tuba fimbriából származó normális epithelium megtapad az ovarium felszínén és inclusiós cystát hoz létre. A KRAS/BRAF/ERRB2 vagy TP53 mutácioktól fűggően low-grade vagy high-grade serosus carcinoma jön létre. Low-grade serosus carcinoma gyakran a serosus borderline tumor (SBT), amelyik serosus cystadenomából alakul. B. Direkt terjedés mehanizmus szerint a serosus tubaris intraepithelialis carcinoma (STIC) lehulló sejtjei Quintess Tudásközpont 2016.és high-grade serosus ágyazódnak a petefészek felszinére carcinoma alakul ki.

Rizikó csökkentő salpingo-oophorectomia (RRSO) helyett Radikalis fimbriectomia +kiterjesztett szövettani feldolgozás (SEE-FIM - sectioning and extensively examining the FIMbriated end) Quintess Tudásközpont 2016.

Petefészekrák - felismerés Speciális tünetek hiánya miatt nehéz 70%-ban előrehaladott állapotban kerül felismerésre

• Bimanualis vizsgálat • Képalkotó eljárások • • • • •

Ultrahang vizsgálat Röntgen vizsgálat Mágneses resonancia vizsgálat Positron emissziós tomographia Immunoscintigraphia

• Tumor marker


Képalkotó eljárások • • • • •

Ultrahang vizsgálat Röntgen vizsgálat Mágneses resonancia vizsgálat Positron emissziós tomographia Immunoscintigraphia


Képalkotó eljárások - I Ultrahang vizsgálat • a daganat nagysága, szerkezete, határa • a fal szerkezete • a septumok vastagsága • az echogenitas foka, a terime solid rész aránya Színkódolt ultrahang vizsgálat • ereződés typusa, neovascularisatio • áramlás vizsgálat: resistentia index RI < 0.41 pulzatilitasi index PI < 0.1 Quintess Tudásközpont 2016.

Képalkotó eljárások - II Röntgen vizsgálat • mellkas röntgen - áttét kimutatás • intravénás pyelographia - elfolyási akadály • irrigoscopia - bélfalra terjedés • peritonealis vagy cseplesz áttét > 1 cm • Computer tomographia Quintess Tudásközpont 2016.

Kontrasztanyagos CT kép Mko.kevert solid és cysticus tumor (nyíl), cseplesz áttét (csillag) ascites.


V. R. Iyer , S. I. Lee AJR 2010

Képalkotó eljárások - III Mágneses rezonancia vizsgálat MRI • nyirokcsomó áttétek kimutatása Positron emissziós tomographia PET • stadium meghatározás • metastasis kimutatás • recidiva kimutatás Immunoscintigraphia • recidíva kimutatása Quintess Tudásközpont 2016.

Serosus petefészekrák. T2-súlyozott mko > 8-cm komplex cysticus adnex terime (nyíl), jelentős ascites (csillag)



Serosus petefészekrák gadolinium-kiemelt axialis MR



Tumor marker vizsgálatok CA 125, HE4, CA 15-3, TAG 72-3, OVC

• • • •

diagnózis alátámasztása (ROMA index) a kezelés hatásosságának megítélése ellenőrző vizsgálatok, után követés recidíva kimutatása Quintess Tudásközpont 2016.

A kezelés módjai • Sebészi

• stádiumhoz illesztett kezelés

• Gyógyszeres

• első vonalbeli kezelés • második vonalbeli kezelés

• Sugaras Quintess Tudásközpont 2016.

A stádium meghatározás módja • • • • •

Megfelelő operatör Megfelelő metszésvonal Cytologiai vizsgálat-hasi öblítés Diaphragmáról mintavétel Biopsia az összenövésekből és a gyanús területekről • Cseplesz eltávolítás és peritoneális biopsia • Mintavétel a nyirokcsomókból esetleges lymphadenectomia Quintess Tudásközpont 2016.

Sebészeti kezelés • Elsődleges daganat megkisebbítés

• optimális műtét - Lehetőség szerint teljes eltávolítás! Konzerváló sebészeti eljárás, csak szigorúan meghatározott korai esetekben

• suboptimális műtét

• Másodlagos daganat megkisebbítés • Közbülső (intervallum) daganat megkisebbítés • Palliatív sebészeti beavatkozás Quintess Tudásközpont 2016.

Korai stádium • Konzerváló sebészeti eljárás komplett sebészi stádium meghatározás IA stadium (másik oldali petefészek?) szövettani lelet:jól differenciált serosus tumor, gyermek iránti vágy, utánkövetés biztosított (ultrahang vizsgálat,tumor marker) beleegyező nyilatkozat Quintess Tudásközpont 2016.

Előrehaladott stádium • Elsődleges sejtcsökkentő műtét • Optimalis műtét

Hasi méh- és petefészekeltávolítás +csepleszresectio + cytológia + biopsia (maradék daganat nincs)

• Suboptimalis műtét

(maradék daganat > 1 cm)

• Daganat megkissebbítés (debulking surgery)


Petefészekrák sebészeti kezelése A visszamaradt daganat nagysága az egyetlen kezelés által befolyásolható

prognosztikai factor!


Gyógyszeres kezelés • Cyclicus polychemotherapia

• • • •

• első vonalbeli kezelés • második vonalbeli kezelés Consolidatiós kezelés Intraperitoneális kezelés Hormonális kezelés Supportív kezelés


• • • • • • • •

Cytostaticus kezelés

Platina származékok Taxánok Angiogenesis gátlók Topoisomerase I bénítók Anthracyclinek Podophyllotoxin Pyrimidin antimetaboliok Alkyláló szerekQuintess Tudásközpont 2016.

Quintess Tantermi Tudásközpont előadás 2010 2016.

Petefészekrák Kiújulás

Elősegíti • nem optimális sebészeti ellátás • szövettan (világos sejtes-, mucinosus carcinoma) • grade (G1: 22%, G2:39%, G3: 56%) • nem platina alapú első vonalbeli kezelés • előrehaladott stádium • nagy kiterjedésű daganat • ascites jelenléte • rossz általános állapot Quintess Tudásközpont 2016.

Második vonalbeli kezelés 100 beteg korai stádium előrehaladott stádium 25 75 CR 40 PR pCR 16 pPR 24 progr.35 relapsus 6 relapsus 8 második vonalbeli kezelésre szorul 73 beteg Quintess Tudásközpont 2016.

• • • • •

Serológiai recidíva (CA 125 emelkedés) Lokalizált folyamat Intraperitonealis disseminació Extraperitonealis disseminació Tünetekkel vagy tünetek nélkül


• Korábbi kezelések • • • •

→ ismételt kezelések mellékhatásai fokozottak

A beteg általános állapota Csontvelő tartalék állapota Más szervek működési zavarai Supportív kezelés költségei Quintess Tudásközpont 2016.

Túl korán

Időben PS* 0-1

Túl későn PS* 3-4

Serum CA-125

Tu.mére Bulk

* PS = Performance status Quintess Tudásközpont 2016.

Eredményes kezelés Túlélés meghosszabítása Az objectív válaszadás meghosszabbítása A daganat által kiváltott tünetek csökkentése Az életminőség javítása (összhangban a válaszadással) A daganat progresszió késleltetése Markman and Bookman. The Oncologist. 2000;5(suppl 1):26-35.


Platina terápiára adott válasz További Kiújulásig platina ter. eltelt idő adott válasz Platina érzékeny

12 hó

30-60%

Részlegesen platina érzékeny

6-12 hó

25-30%

Platina rezisztens

< 6 hó

< 10%

Nincs válasz

N/A

Platina refraktórikus


• A beteg platina érzékenysége valószínűleg a

legfontosabb kritérium a további kezelések szempontjából

• Minél hosszabb a platina mentes időszak, annál

hosszabb lesz az ismételt kezelésre a válasz

• A platina mentes időszakot nem-platina alapú

ágenssel lehet megnyújtani

Armstrong et al. The Oncologist. 2002;7:20-28; Markman and Bookman. The Oncologist. 2000;5:26-35; Salzberg et al. Oncology. 2005;68:293-298.


Petefészekrák- chemotherapia Második vonalbeli kezelés • • • • • • •

Taxánok Topotecan Etoposide Gemcitabine Anthracycline Vinorelbin Altretamin Quintess Tudásközpont 2016.

A terápia változása a fejlődés során 100

Terápia %

80

Citotoxikus kemoterápia

60

Genetikailag specifikus, molekulárisan célzott kezelés

40 20

0 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 Évek Quintess Tudásközpont 2016.

Adapted from Edmonson JH. Gynecol Oncol 2000

A petefészekrák: számos célzott kezelés terápiás területe lehet EGFR, HER-2 Folát receptor

Sustaining proliferative signaling

Evading growth suppressors

Avoiding immune destruction

Deregulating cellular energetics

Homológ rekombináció hiánya PARPi

Enabling replicative immortality

Resisting cell death Genome instability & mutation

Angiogenézis gátlás VEGF, angiopoietin

mTOR Cytokinek T-REGS CA-125Abagovomab

Tumourpromoting inflammation Inducing angiogenesis

Activating invasion & matastasis

Adaptálva Hanahan and Weinberg. Cell 2011

Molekularis lehetőségek A sejt szabályozását gátló hatóanyagok A sejtfelszíni receptorok gátlása Fehérjék és foszfolipidek foszforilációjának gátlása a citoplasmában A szabályozó fehérjék élettartamának befolyásolása A kromatin működés módosítása A sejtciklus szabályozásának gátlása A fehérjeszintézis szabályozásának gátlása Quintess Tudásközpont 2016.

Angiogenesis gátlás VEGF- ellenes terápia Bevacizumab (Avastin) – emlő-, vastagbél- nem kissejtes tüdőrák, petefészekrák, méhnyakrák

A bevacizumab hatásmechanizmusa VEGF

Grb2

Shc

PDK1

AKT

RAS

Sos

PI3K

A bevacizumab a VEGF-hez kötődve megakadályozza annak kötődését a VEGF receptorhoz

AKT

A VEGF receptor jelátviteli út nem stimulálódik

Raf

MEK

MAPK

Apoptózis  Túlélés

A VEGF receptor jelátvitel gátlása miatt az apoptózis nő, a sejtek túlélése csökken Ezért csökken az endothél proliferációja és a daganatos angiogenezis

 Endotheliális proliferáció

 Tumor angiogenezis

A BIBF 1120 három támadáspontú angiokinase gátló Ligands

Stimulatio

Sejt típus (proliferatio, túlélés) Endothelialis sejtek (VEGFRs, FGFRs)

VEGFs FGFs PDGFs

Pericyták (PDGFRs) Símaizom sejtek (FGFRs, PDGFRs)

BIBF 1120 három meghatározó jelentőségű factort blokkol *


PARP inhibitorok alkalmazása DNS kettősszálú törések javítása Poli-ADP-riboz-polimeráz (PARP) indukált repair BRCA-1 és 2 mutációt hordozó sejtek érzékenyek a PARP 1-2-3 gátlásra

Petefészekrák A jövő lehetőségei • • • •

A korai diagnosis elősegítése Consolidatios therapia alkalmazása Az intraperitonealis kezelések fejlesztése Intervallum műtét (debulking surgery) suboptimális cytoreductio esetén • Új gyógyszerek kipróbálása, az ismertek újabb kombinációs lehetőségeinek kipróbálása • A mellékhatások csökkentése, az életminőség (quality of life) javítása Quintess Tudásközpont 2016.

A méhnyakrák


A méhnyakrák előfordulása • A világon

• 490.000 nőnél diagnosztizálnak méhnyakrákot • 240.000 nő hal meg cervixrák következtében

World Health Organization. Initiative for Vaccine Research. Human paillomavirus. Accessed March 21, 2006 Quintess Tudásközpont 2016.

Az eredményes kezelés feltételei: • Megelőzés

• vakcináció • Az időben történő felismerés javítása • szervezett szűrés • Gyógyítás • az operatív lehetőségek fejlődése • a sugárkezelés fejlődése • a gyógyszeres kezelés kiterjesztése Quintess Tudásközpont 2016.

Beavatkozási lehetőségek a méhnyakrák kialakulása során Rizikófaktor

Szexuális viselkedés Primer prevenció Vakcináció HPV fertőzés és CIN Szekunder prevenció Szűrés

Invazív daganat

Incidencia

Tercier prevenció Gyógykezelés Halál

Halálozás Quintess Tudásközpont 2016.

Kimenet

Progresszió

Daganat-előállapot

Laphám elváltozások citológiai értékelése a Bethesda-rendszer szerint Normal

LSIL

ASCUS

HSIL

• Atypusos laphámsejtek (atypical squamous cells ASC)

• ASC-US nem meghatározható jelentőséggel ( undetermined significance) • ASC-H Nem zárható ki H-SIL ( high-grade squamous intraepithelial lesions)

• Squamous intraepithelial lesions (SIL)

• LSIL Low-grade SIL: enyhe dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia CIN 1 • HSIL High-grade SIL : közepes és súlyos dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia CIN 2/3, carcinoma in situ (CIS)

Quintess Tudásközpont 2016. .

Méhnyakrák szűrés feladata • Felismerni és kezelni a rákmegelőző

állapotokat - dysplasiákat és így megakadályozni az invazív rákok kialakulását • Ez másodlagos preventio és nem a méhnyakrák kiváltó okát szünteti meg


Szűrés és HPV fertőzés • A szűrés nem előzi meg a HPV fertőzést. • Csak azon betegeket szűri ki, akiknél már méhnyak elváltozások alakultak ki. • A nők mintegy 30%-a soha nem jelenik meg szűrésen. -


A HPV szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában • 1974 a HPV-k szerepet játszhatnak a méhnyakrák kialakulásában H.zur Hausen • 1977 HPV jelenléte a női alsó genitalis traktus kóros elváltozásaiban Meisels • 1983 a HPV 16-os típusa a leggyakrabban kimutatható kórokozó méhnyakrákban

H.zur Hausen

• 1988 HPV kimutatása méhnyakrákban Mo-n • Czeglédy l988, Póka 1991

• 2008 Nobel díj –H zur Hausen Quintess Tudásközpont 2016.

A HPV infekció jelentősége • A világon az összes emberi daganat 6,1%-a HPV • • • • • •

eredetű (World Cancer Report,2003) A HPV a leggyakoribb genitalis virális fertőzés A HPV fertőzés a nőket és a férfiakat is érinti Világszerte a szexualisan aktív nők több, mint 50%-a élete során HPV fertőzésen esik át A 15-24 év közötti férfiak és nők negyede érintett A fertőzöttek közel 80%-ban a fertőzés átmeneti Felmérés szerint a magyar női lakosság 17,5%-a,más adatok szerint a női lakosság 27%-a HPV-vel fertőzött (Cseh, 1998, Kornya, 2002) (Szentirmay, 2005)


A HPV okozta betegségek/diagnózisok becsült aránya világviszonylatban

Méhnyakrák: 493 ezer eset, 20021 High-grade precancerosus léziók: 10 millió2 Low-grade cervicális léziók: 30 millió2

Genitális szemölcsök: 30 millió3

HPV fertőzés kimutatható rendellenességek nélkül: 300 millió2 Quintess Tudásközpont 2016.

A HPV okozta carcinogenesis • A HPV a veleszületett természetes immunitast kapcsolja ki • A HPV sejtreceptorai a mukopoliszacharidok • A fertőzést követően nem alakul ki gyulladás, nem • • • •

termelődik interferon IL 10 keletkezik, ami a cytotoxikus immunitás kialakulását gátolja A primer fertőzés célsejtjei a bazális sejtek-korai fehérjék Virusrészecskék kialakulása csak a felsőbb rétegekben p53 tumor suppresszor aktivitásának blokkolása Quintess Tudásközpont 2016.

HPV osztályozás a méhnyakrák kialakulásában játszott szerep alapján • A HPV nagy kockázatú típusai (16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35) összefüggésbe hozhatók:

• a méhnyakrákkal • a súlyos fokú cervicalis dysplasiával (CIN 2/3) • és az enyhe fokú dysplasiával (CIN1)

• A HPV 16 és 18 típusa felelős:

• A méhnyakrák és a CIN 2/3 esetek 70%-áért • A CIN 1-es esetek 25%-áért Quintess Tudásközpont 2016.

A HR- HPV típusok szerepe a méhnyakrák kialakulásában • A HPV magas rizikójú típusai a méhnyakrák

kialakulásában a legnagyobb szerepet játszák1

• 22 országot érintő vizsgálatban 932 méhnyakrákos anyagban 99,7%-ban mutatták ki magas rizikójú HPV-DNS jelenlétét2

• •

1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12–19.


Rosszindulatú daganat kialakulásának kockázata • Emlőrák kialakulásának kockázata

hormonpótlásban részesülő nők esetében 1,8 • Tüdőrák kialakulásának kockázata dohányzó férfiak esetében 8

• Méhnyakrák kialakulásának kockázata HPV 16 pozitív esetekben


434

A védőoltás jelentősége

• A megelőző védőoltások hatásai az eddigi eredmények • • • •

alapján meghatározó jelentőségűek A védőoltott egyénekben csökkennek a precancerosus elváltozások ( a típusazonos elváltozások csökkenése 100%-os) A rossszindulatú elváltozások száma hasonló módon csökkent A komplex megelőzés 20%-al javítja a védőoltások megelőzés eredményét Tekintettel arra, hogy 100 HPV genotypus létezik a rákmegelőzésben a védőoltáson kívül továbbra is

alkalmazni kell a rákszűrés módszereit! Quintess Tudásközpont 2016.

Képalkotó eljárások • Ultrahang vizsgálat • Röntgen vizsgálat • Mágneses rezonancia vizsgálat • Positronemissziós tomographia


A méh normál anatomiai képe Sagit.T2-súlyozott kép C Normal cervix. L Leiomyoma Nyíl Myometrium Csillag SC heg


Méhnyakrák (a) Sagittalis T2súlyozott MRI (b) coronalis fusiós PET/CT primer tu. és nycs. (nyil), (c) axialis fúziós PET/CT bal o. supraclavicularis nycs.áttét (d) axialis fúziós PET/CT met. j.periscapularis regio (nyíl).


Iyer RB, Balachandran A, Devine CE. Cancer Imaging. 2007

Méhnyakrákos betegek stádium és életkori megoszlása hazánkban Stádium (év) CIN 3 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA

Százalék

Átlagéletkor

36,5% 19,8% 10,7% 5,18% 10,1% 8,1% 6,6% 2,8%

36,3 év 40,7 47,5 51,9 55,4 57,9 56,3 60,2


Szánthó A. Orv Hetil

Prognosztikai faktorok • • • •

• • • • • •

Kismedencei nyirokcsomó áttét Többszörös vagy mindkét oldali nyirokcsomó áttét Tumor nagysága, egyenlő vagy nagyobb 4 cm-nél Carcinomás invázió mélysége a strómában egyenlő vagy mélyebb 10 mm-nél Nyirokér invázió Szövettani typus (adenoca, adeosquamosus ca.) Szövettani grade alacsonyan differenciált ca. Előrehaladott stádium (II A) Tumor beterjedése a corpusba 35 év alatti életkor Quintess Tudásközpont 2016.

A méhnyakrák kezelése O stádium épben való conisatio Invaziv carcinoma I.a.1.stádiumban: szimpla méheltávolitás I.a.2.stádiumban: radicalis műtét pelvicus lymphadenectomiával, I.b. II a -b stádium radicalis műtét javasolt. Ha a tumor nagyobb, a parametriumot a medencefalig el kell távolitani. Ehhez ajánljuk a paraaorticus lymphadenectomiát a v. mesent. eredésének magasságáig. Ha a pelvicus nyirokcsomók metastasisaira van gyanu, ugy ki kell terjeszteni a lymphadenectomiát a v. renalisig. III a -b stádium primer sugárkezelés Quintess Tudásközpont 2016.

MÉHNYAKRÁK Túlélés: (Stádiumok szerinti várható ötéves túlélés) I stádium II stádium III stádium IV stádium

80-95% 63-66% 33-38% 9-17% Quintess Tudásközpont 2016.

A méhtestrák kezelése


A méhtest rákmegelőző állapotai I. Hyperplasiák • Hyperplasia symplex atypia nélkül • Komplex hyperplasia atypia nélkül • Hyperplasia symplex atypiával • Komplex atypusos hyperplasia → I-es típusú méhtestrák genetikai eltérések: • mikrosatellita instabilitas (MSI)

• PTEN gén gátolt átírás → mTOR fokozódása • 10-30%-ában K-ras mutáció igazolható Quintess Tudásközpont 2016.

A méhtest rákmegelőző állapotai II. Endometrialis intraepithelialis neoplasia méhnyálkahártya atrofia talaján → II-es típusú endometrialis carcinoma → serosus vagy világos sejtes daganat Genetikai eltérések: TP53, ERBB2, CDKN2A, E-cadherin Quintess Tudásközpont 2016.

Felismerés • Anamnesticus adatok

• Szinkódolt ultrahang vizsgálat • Fractionált curretage Quintess Tudásközpont 2016.

Méhtestrák

(a) CT retroperitonealis <1cm nyirokcsomó (b) axialis PET/CT nyirokcsomó FDG felvétel, áttét


Iyer RB, Balachandran A, Devine CE. Cancer Imaging. 2007

Kiterjedt méhtestrák


Stadium beosztás /FIGO/ • 1971 • 1988 • 2009

klinikai sebészi-pathológiai revisio


Az endometriumcarcinoma sebészetipatológiai stádiumbeosztása (FIGO 2009) I stádium* – a rák a méhtestre korlátozódik • IA* nincs vagy a myometrium felénél

kevesebb tumorinvázió • IB* tumorinvázió a myometrium feléig vagy azon túl II stádium* – a daganat a cervix strómába tör, de nem terjed a méhen túl** Quintess Tudásközpont 2016.

Az endometriumcarcinoma sebészetipatológiai stádiumbeosztása (FIGO 2009) III stádium* –lokális és/vagy regionális daganat terjedés

IIIA* a tumor a méhtest serosára és/vagy az adnexumokra terjed*** IIIB* hüvelyi és/vagy parametrialis terjedés*** IIIC* kismedencei és/vagy paraaorticus nyirokcsomómetasztázisok*** IIIC1* pozitív kismedencei nyirokcsomók IIIC2* pozitív para-aorticus nyirokcsomók, pozitív kismedencei nyirokcsomókkal vagy kismedencei nyirocsomók érintettsége nélkül IV stádium – húgyhólyagra vagy rectumra terjedés, illetve távoli áttétek IVA* a tumor a hólyagra és/vagy a bélmucosára terjed IVB* távoli metasztázis, beleértve az inguinalis Quintess Tudásközpont 2016. és/vagy a hasüregi nyirokcsomó-metasztázisokat is

Az endometriumcarcinoma sebészetipatológiai stádiumbeosztása (FIGO 2009) * G1,G2,G3 eseteiben is ** endocervicális mirigybe terjedést ezentúl I stádiumnak kell tekinteni és nem II stádiumnak *** a pozitív peritoneális cytológiát külön kell jelezni, a stádiumon nem változtat


Stadium megoszlás Stadium I. II. III. IV.

USA túlélés 75% 76% 13% 50% 9% 30% 3%

Magyarország 89,5% 6,2% 2,9% 1,2%


Prognosticai factorok • • • • • • •

Grade Myometrialis invasio Cervixre terjedés Peritonealis mosófolyadék pozitivitás Nyirokcsomó érintettség Nyirokér invasio Receptor status Quintess Tudásközpont 2016.

Kezelés • Sebészi kezelés • Sugárkezelés • Gyógyszeres kezelés Quintess Tudásközpont 2016.

Sebészi kezelés Obesitas Thrombosis profilaxis Alsó median laparotomia Ablasticitas Peritonealis mosófolyadék 1541 betegnél 225 +PPC 14,7% (10-19%)

Retroperitoneum Quintess Tudásközpont 2016.

Gyógyszeres kezelés • Cytostasticus kezelés • Hormonalis kezelés

• receptor meghatározás ! • Progestogen kezelés • Megace • Depo-Provera


Köszönöm megtisztelő figyelmüket!


Gestatios trophoblast tumorok


Gestatios trophoblast tumorok A gestatiós throphoblast neoplasia (GTN), azon daganatos megbetegedések csoportja, melyek valamilyen kapcsolatban vannak a terhességgel, legyen az normál, vagy kóros egyaránt. Az eredetüket tekintve a trophoblastból alakulnak ki, s az összes nőgyógyászati daganatoknak mintegy 1 %-át alkotják. Klinikai viselkedésük alapján négy csoportba sorolhatók: • Mola hydatidosa • Invasiv mola hydatidosa • Choriocarcinoma • Placentaris throphoblast tumor Quintess Tudásközpont 2016.

CHORIOCARCINOMA A chemotherapiás érát megelőző időkben, az 50-es évek táján a többi nőgyógyászati daganathoz viszonyítva ritkán előforduló choriocarcinoma igen súlyos lefolyású és magas mortalitású betegségnek számított. A therapiás palettát kizárólag az operatív lehetőségek alkották, amelyek a choriocarcinomás betegeknek mindössze 15-20%-ában hoztak gyógyulást. Manapság a daganatellenes gyógyszerek széles körben való elterjedésének köszönhetően ezen betegpopulatio mintegy 90%-a meggyógyítható Quintess Tudásközpont 2016.

Klinikai megjelenés • A betegség képét általában a molaterhesség

kiürítését, vagy normál terhességet követő, s szűnni nem akaró vérzés uralja. Jellegzetes a hasi fájdalom, a megnagyobbodott méh, valamint a tapintható ovarialis theca-lutein cysták. Ez utóbbiakban az excessiv hCG hatás következtében a thecasejt hyperplasia igen ritkán androgenek termeléséhez, s virilisatiós tünetek megjelenéséhez vezet. Quintess Tudásközpont 2016.

I. Stádium A daganat az uterust involválja. I/A A daganat csak az uterust érinti, rizikófaktor nincs. I/B A daganat csak az uterust érinti, + 1 rizikófaktor. I/C A daganat csak az uterust érinti, + 2 rizikófaktor.


II. Stádium A daganat a hüvelyre és/vagy a kismedencére lokalizálódik. II/A A daganat az uteruson kívül is megtalálható, de csak a genitáléket érinti, rizikófaktor nincs. II/B A daganat az uteruson kívül is megtalálható, de csak a genitáléket érinti, + 1 rizikófaktor. II/C A daganat az uteruson kívül is megtalálható, de csak a genitáléket érinti, + 2 rizikófaktor. Quintess Tudásközpont 2016.

III. Stádium Az összes pulmonáris metastasissal rendelkező beteg, uterinális, vaginális, pelvicális érintettséggel, vagy anélkül. III/A A daganat a tüdőt is érinti, ismert genitális manifestatióval, vagy nélküle, rizikófaktor nincs. III/B A daganat a tüdőt is érinti, ismert genitális manifestatióval, vagy nélküle, + 1 rizikófaktor. III/C A daganat a tüdőt is érinti, ismert genitális manifestatióval, vagy nélküle, + 2 rizikófaktor. Quintess Tudásközpont 2016.

IV. Stádium Az agyat, veséket, májat, vagy az emésztő rendszert érintő távoli metastasisokkal rendelkező beteg. IV/A Az összes egyéb metastaticus tumor, rizikófaktor nincs. IV/B Az összes egyéb metastaticus tumor, + 1 rizikófaktor. IV/C Az összes egyéb metastaticus tumor, + 2 rizikófaktor. Quintess Tudásközpont 2016.

Rizikófaktorok 1 - serum hCG > 100.000 mIU/mL. 2 - a betegség az utolsó terhesség befejeződése után 6 hónappal még fennáll


Diagnosztika • A physicalis vizsgálat (palpatio, bimanuális vizsgálat) után elsődleges teendő a serum hCG concentratio meghatározása, amelyet a méhűr curette-tel vagy vacuumaspiratióval végzett kiürítése, valamint a kaparék hystopathologiai feldolgozása követ. • A kezelést megelőzően alapos kivizsgálást kell végezni az esetlegesen meglévő áttétek felderítése céljából. A rutin vérsejtszám-vizsgálat, serum máj- és veseenzimek koncentrációjának meghatározása után végzett mellkas RTG, teljes hasi, illetve kismedencei ultrahang- és koponya CTés/vagy MR vizsgálat kötelező része a protocollnak, míg válogatott esetekben arteriographia, urographia, izotóp szcintigráfia végezhető Quintess Tudásközpont 2016.

Áttétek • A choriocarcinomára jellemző a korai, többnyire

• • • • •

haematogén, ritkábban lymphogén úton történő metastatisálás. A leggyakrabban érintett szervek a gyakoriság sorrendjében a következők: tüdő (80%) hüvely (30%) kismedence (20%) agy (10%) máj (10%) Quintess Tudásközpont 2016.

Prognosztikai faktorok

Prognosztikai 0 faktor Kor ≤ 40

1

Előző terhesség

Mola hydatisoda

Abortus

Kezelés elötti hCG

≤ 1000

Terhesség óta eltelt hónap

≤4

100010000 4- ≤ 7

2

4

≥ 40 Kiviselt terhesség 10000≥100000 100000 7-12


Prognosztikai faktorok Prognosztikai 0 faktor

1

2 ≥ 5 cm

Max. tumor mérete

≤ 3 cm

3-5 cm

Áttét helye

tüdő

Lép, vese GI tractus

Áttét száma

1-4

5-8

Előzetes eredménytelen kemotherapia

1

≥1

gyógyszer

≥8

gyógyszer


4

Máj, agy

Kockázati kategóriák • Alacsony összpontszám 7 vagy kevesebb • Magas összpontszám 8 vagy több


"Low risk„ Kezdő therapia Methotrexat + folsav, rezisztens esetekben váltás Actinomycin-D-re Rezisztens esetekben: Kombinált chemotherapia Quintess Tudásközpont 2016.

"High risk" n Kezdő therapia

EMA-CO kombinált therapia (etoposid, methotrexat, actinomycin-D, cyclophosmaphamid, vincristin (Oncovin)

Rezisztens esetek PVB therapia (cisplatin, vinblastin, bleomycin) Quintess Tudásközpont 2016.

A nőgyógyászati rosszindulatú daganatok kezelésének modern szemlélete

Recommend Documents