I. TERÁPIÁS AFEREZIS KONFERENCIA 2012 November 10.
A nem gyógyszeres lipidszintcsökkentési eljárások: „H.E.L.P.” kezelés Kerkovits L.1,2; Farkas K.2; Finta E.2; Szamosi T3.; Farsang Cs.2 ; Kiss I.1,2 Budapest, B|Braun Avitum Magyarország Zrt Nephrologiai Hálózat 1.sz. Dialízisközpont1; Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia-Angiológiai Profil2; SE II.sz. Gyermek Klinika3 ;
Gyógyszerterápiára nem reagáló lipideltérések Familiáris hipercholeszterinémiák Familiáris hipertrigliceridémiák Familiáris lipoprotein (a) emelkedés Nefrózis szindrómák Akut pankreatitisz Hipothyreózis Immuszupresszív terápia (transzplantáció, idült gyulladásos betegségek, autóimmun betegségek, kemoterápia, stb.) egyéb
2
Familiáris heterozigóta és homozigóta hipercholeszterinémia előfordulási gyakorisága (leggyakoribb genetikai betegség) Familiáris heterozigóta hipercholeszterinémia 1:500 – (M.o.-on 20.000?)
Familiáris homozigóta hipercholeszterinémia 1:1.000.000 – (M.o.-on 10?)
3
Terápiás lehetőségek Konzervatív (25-40%) – Életmód – Diéta – Gyógyszeres Nonfarmaklógiai – Műtét • „hőskorszak” – Parenterális táplálás – portocavalis shunt (0-60%) – partialis ileum baypass
• LDL-receptor „bejuttatása” – májtranszplantáció – Génsebészet, adeno vírusok, „mikró számítógépek”
– Extrakorporális feresisek (65-70%) 4
Az LDL-ferezis indikációja Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia („B” evidencia) ISZB primer preventio súlyos fiatalkori hypercholesterinaemias beteg esetében, ha a családi anamnézisben szívkoszorúér betegség szerepel és maximalis gyógyszeres terápia ill. diéta mellett az LDL-Chol. nem megy 5,2 mmol/l alá. („B” evidencia) ISZB secunder preventio súlyos ISZB esetében, ha az LDL-C 3,5 mmol/l alá nem csökkenthető max. diéta és gyógyszeres terápia mellett. A terápiás cél 2,6 mmol/l. („B” evidencia) Bizonyítás alatt álló indikációk: Lp(a) izolált emelkedése esetében, Hirtelen hallásvesztés, AMD (Age-Related Macular Degeneration), Transzplantáció (immunsupressios terápia), veseelégtelenség, heveny és idült keringési problémák, endothel funkció, szeptikémia, chr. gyulladás esetében, emelkedett CRP. (?) („C” evidencia) 5
LDL-cholesterin ferezisek
Plazmaferesis (plasma csere) (nem szelektív)
Filtráció
– Kettősmembrán filtráció (nem szelektív) – Lipofilter (szemiszelektív) – H.E.L.P. filtráció (LDL, Lp(a) szelektív)
Adszorpció (LDL, Lp(a) szelektív)
– Elválasztott plazmából: • Polyanionos adszorpció (dextrán szulfát , Polyacrylat-polyacrylamid, szilikon gél) • Immunadszorpció – Teljesvérből: • Haemoperfúzió (Dextran, Polyacrylat-polyacrylamid , szilikon gél) 6
Plazmacsere
nem szelektív Donor plazmával vagy albuminnal cserélik az elválasztott plazmát Gyakoribb szövődmény lehetőségei
– infekció – Anafilaxia
7
Kettősmembrán filtráció
Szemiszelektív filtráció A szeparált plazmából az LDL nagy molekulasúlya miatt elválasztható a nagy pórusú membránon keresztül Hosszú távú mellékhatás a plazmacseréhez hasonló
– Más nagyobb molekulasúlyú fehérje is kiszűrődhet (Immunglobulin, Albumin)
8
H.E.L.P.: Heparin-indukálta Extrakorporális LDL Precipitáció Szelektív filtráció A szeparált plazmát, a savas környezetben a nagydózisú, negatívtöltésű Heparin és a pozitívtöltésű Apo B-t tartalmazó LDL molekulák precipitátumát filtráljuk Kifejezetten kedvező hemoreológiai hatás
9
Dextrán Szulfát Adszorpció Szelektív polianionos adszorpció A szeparált plazmából a negatívtöltésű poliszulfát poliszaharid oszlopokhoz a pozitívtöltésű Apo B kötődik nagy affinitással Technikai probléma
– volumenkapacitás – Leakage, allergia, anafilaxia! – Bradikinin aktíválódás, ACE-i szedés!
10
Immunadszorpció
Szelektív adszorpció Mono és poliklonális Apo B-100 elleni antitestekkel telített oszlopok adszorbeálják az Apo B-t tartalmazó molekulákat Technikai probléma
– Nagy mennyiségű tisztított anti-LDL igény – Gazdasági okokból regenerálás, újrafelhasználás, volumenprobléma – Leakage, allergiás reakció!
11
Haemoperfúzió Szelektív polianionos adszorpció A teljes vérből a negatívtöltésű poliszulfát poliszaharid, szikikon gél vagy Polyacrylat-polyacrylamid ligandokhoz a pozitívtöltésű Apo B kötődik nagy affinitással Legmodernebb eljárás
– Plazmaszeparációra nincs szükség – Citráttal is lehet (heparin mentesség) – Bradikinin aktíválódás, ACE-i szedés!, allergia
12
13
Heparin indukálta LDL precipitáció alacsony pH-n (5,12)
H+ +
LDL
Heparin
14
A H.E.L.P. eljárás folyamatábrája vér
vér 70 ml/perc
Puffer/heparin pH:4.85
25 ml/perc Dialysis és koncentráció H 2O 25 ml/perc
alakos elemek
Plazma szeparáció
plazma 25 ml/perc Heparin adszorpció LDL-mentes plazma 50 ml/perc
Precipitáció pH:5.12
25 ml/perc
Filtráció
LDL-Precipitáció 15
A H.E.L.P. “cascade”
16
Magyarországon 753 H.E.L.P. kezelés történt 1994 óta 2 homozigóta FH beteg (688) 1 heterozigota FH beteg (7) 2 hipertrigliceridémiás beteg (48) 1 hiperfibrinogenémiás beteg (3) 2 külföldi vendég beteg heterozigóta (5)
17
Önálló atherogen és kardiovaszkuláris rizikótényezők, LDL ferezis (teljesség igénye nélkül) LDL-cholesterin Lp(a) Fibrinogén ApoB-100 Triglycerid Homocystein
CRP Endothel funkció Baroreceptor szenzitivitás Rövidtávú vérnyomás variabilitás Szívfrekvencia variabilitás (?)
18
Szérum lipidek és fibrinogén változása H.E.L.P. kezelés hatására (95 kezelés átlaga)
Total -cholesterol (mmol/l)
Before 11.94 ± 2.78
after 4.94 ± 1.37 *
LDL -cholesterol (mmol/l)
10.47 ± 2.84
3.99 ± 1.58 *
HDL -cholesterol (mmol/l)
1.06 ± 0.14
0.81 ± 0.20
Triglyceride (mmol/l)
1.41 ± 0.63
0.66 ± 0.25*
Lp(a)
2.45 ± 1.2
0.40 ± 0.56
APO -B
2.17 ± 0.37
0.78 ± 0.26*
Fibrinogen (g/l) 2.48 ± 0.54 1.02 ± 0.38 * *significant change compared to value before treatment: p<0.01 (Scheffe test) 19
0 1997.10.08
1997.08.13
1997.06.18
1997.04.30
1997.03.26
1997.01.22
1996.12.04
1996.10.24
1996.09.19
1996.07.10
1996.05.15
1996.03.29
1996.01.31
1995.10.25
1995.07.26
1995.05.10
1994.12.09
1994.09.01
Kezelés előtti és utáni lipidértékek
25 mmol/l
20
15 cholesterin (mmol/L)
10 LDLC (mmol/L)
5 triglycerid (mmol/L)
dátum 20
Intervallum lipid értékek 25
mmol/l
20 15 10 5 1997.09.24
1997.06.18
1997.04.09
1997.01.15
1996.10.30
1996.08.21
1996.05.07
1996.01.17
1995.08.17
1995.04.26
1994.09.01
0
Chol. (mmol/L) LDL-C (mmol/L) HDL-C (mmol/L) APO-B (mmol/L) APO-A1 (mmol/L) dátum 21
A nyugalmi bőrátáramlás változása az I. lábujjon lézer Doppler flowmetriával mérve (II.)
22
Szérum lipid paraméterek és a kapilláris perfúzió közötti koreláció (lézer Doppler flowmetiával mérve)
Cholesterol Triglyceride LDL-chol. Cholesterol
0.64*
HDL-chol. Fibrinogen Perfusion
1.00*
0.57*
0.89*
-0.68*
0.61*
0.24
0.62*
-0.41
0.53*
0.88*
-0.67*
0.57*
-0.31
Triglyceride
0.64
LDL-chol.
1.00*
0.61*
HDL-chol.
0.57*
0.24
0.53*
Fibrinogen
0.89*
0.62*
0.88*
0.57*
Perfusion
-0.68*
-0.41
-0.67*
-0.45
-0.75* -0.75*
* significant correlation: p<0.05 23
Kezelés előtti és utáni változók Plot of Means H.E.L.P. KEZELÉS (Main Effect) 250
SYSTOLE DIASTOLE PULZUS
200
Dependent variables
TESTSÚLY CHOLESTERINE
150
TRIGLYCERID LDL-CHOL
100
APO-A1 APO-B HDL-CHOL
50
TI PTI
0
FIBRINOGÉN -50
PROTHROMBIN elõtt
után H.E.L.P. KEZELÉS
PERFÚZIÓ 24
Három kezelés előtti és azt követő látótér (mko.-i artéria centralis retinae occlusio utáni állapot)
25
A lokális melegítésre adott hyperaemiás válasz, a lábháton mérve, lézer Doppler flowmetriával (II.)
26
“Flow motion” analízise (frekvencia hisztogram) első 5 és utolsó 5 perce
27
Egy és két év utáni bal oldali CCA intima (10.2 %-os csökkenés)
28
Egy és két év utáni jobb oldali ICA plakk (51.5 %-os csökkenés)
29
Egy és két év utáni bal oldali ICA áramlási sebességek
30
Baroreceptor szenzitivitás változása Baroreceptor Szenzitivitás Szisztolés Vérnyomás módusza 12 11 10
BSmodeSYS
9 8 7 6 ms/Hgmm
5 4 3
E
U
E
Kontrol
U H.E.L.P.
Előtte/Utána
Mean ±SE ±1,96*SE
31
A szisztolés vérnyomás variabilitás (SD) Szisztolés Vérnyomás SD-je 15
14
13
SysSD
12
11
10
9
8
7
E
U
E
Kontrol
U H.E.L.P.
Előtte/Utána
Mean ±SE ±1,96*SE
32
Szívfrekvencia variabilitás SDAPP Szívfrekvencia variabilitás: SDAPP 40 35 30
PvarSDAPP
25 20 15 10 5 0 -5
E
U
E
Kontrol
U
Mean ±SE ±1,96*SE
H.E.L.P.
Előtt/Után
33
34
35
36
Az első H.E.L.P. kezelés Münchenben
37
A 95. H.E.L.P. kezelés Budapesten
38
Ennyi...
39
Összefoglalva
Az LDL-ferezisek 100%-san eltávolítják az LDL-Ch-t, fibrinogént és Lp(a)-t a vérből. Mindezek önálló atherogén rizikófaktorok. A kezelések jól tolerálható, biztonságos és nagy hatásfokúak. A kezeléseknek igen kedvező a rövid és hosszú távú makro-, mikrovaszkuláris, haemorrheológiai és endhothel funkcióra gyakorolt hatása. A 20 éve végzett H.E.L.P. kezelés során szerzett saját tapasztalataink nem különböznek az irodalomban ismertektől, és egyértelműen megerősítik azokat.
40
41
Köszönöm a figyelmet
42
Kis szünet után folyatás...
43
A testsúly és a kezelt plazma változása két év alatt Kezelt menny. (100ml) testsúly (x0.1kg)
1997.10.22
1997.09.10
1997.07.02
1997.05.28
1997.04.16
1997.03.12
1997.01.15
1996.11.27
1996.10.16
1996.09.09
1996.07.10
1996.05.15
1996.04.10
1996.01.17
1995.10.25
1995.07.26
1995.05.10
kezelési idő (perc)
1995.02.03
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
systoles vérnyomás (Hgmm) diastoles vérnyomás (Hgmm) pulzus (1/min) 44
LDL-cholesterin feresisek
Nem specifikus
– Plazmaferesis (plasma csere) – Kettősmembrán filtráció
LDL, Lp(a) szelektív
– – – – –
Polyanionos adszorpció (dextrán szulfát) Lipofilter filtráció Immunadszorpció H.E.L.P. filtráció LDL-szelektív haemoperfúzió (Dextran, Polyacrylatpolyacrylamid)
45
46
47
48
49
50
Tuberosus xanthomák Kezelés előtt (1994)
jelenleg
A Carotisok paramétereinek változása
Peak End Plakk Intima Syst. seb. Diast. seb. (mm) CCA (m/sec) (m/sec) (mm) 1996.04.24 j.o. CCA j.o. ICA b.o. ICA
1,50 3,62 3,21
0,27 1,28 0,95
14,88
1997.07.02 j.o. CCA j.o. ICA b.o. ICA
1,12 2,32 2,12
0,20 0,57 0,63
7,21
1,67
1,50
52
A lokális melegítésre adott hyperaemiás válasz, a lábháton mérve, lézer Doppler flowmetriával (I.) Before treatment
After treatment
Resting flow (PU)
14,468 ± 3,913333
10,16111 ± 3,4854 *
Peak flow (PU)
65,686 ± 20,43397
89,171 ± 26,87914 *
Time to peak (sec)
159,398 ± 49,81492
166,231 ± 34,22453 **
0,448 ± 0,369829
0,517 ± 0,217565 **
190,325 ± 64,23666
167,617 ± 79,89454 **
-0,294 ± 0,205545
-0,618 ± 0,43873 *
Slope (peak) Time to recovery (sec) Slope (recovery)
*significant change compared to value before treatment: p<0.05 (t-probe) **non significant change compared to value before treatment: p>0.05 (t-probe) 53
A nyugalmi bőrátáramlás változása az I. lábujjon lézer Doppler flowmetriával mérve (I.)
First 5 minutes average Resting flow (PU)
44.1 ± 32.2
Last 5 minutes average 85.36 ±48.92 *
*significant change compared to value before treatment: p<0.01 (Scheffe test) 54
Összefoglalva • A H.E.L.P. rendszer 100%-san eltávolítja az LDL-Ch-t, fibrinogént és Lp(a)-t a vérből. Mindezek önálló atherogén rizikófaktorok. A kezelés jól tolerálható, biztonságos és nagy hatásfokú. • Az első vizsgálat során kimutatott szignifikáns bőrátáramlás növekedése a kezelés kedvező hemorrheológiai sajátosságát igazolja (a vérviszkozitássa csökkent). • .A második vizsgálat során kimutatott lokális vazodilatáció válasz mértékének a kezelésre jelentkező növekedése és a magas frekvenciájú hullámok előfordulásának csökkenése alátámasztja azt az elképzelést, hogy az LDL-Ch, fibrinogén és a Lp(a) csökkenése javítja az endothelialis funkciót. 55
H.E.L.P.
Heparin indukálta Extracorporális LDL DL--chol. Pheresis
56
Önálló atherogen tényező (teljesség igénye nélkül)
LDL-cholesterin Lp(a) Fibrinogén ApoB-100 Triglycerid (?) Homocystein (?), CRP (?) 57
A kezelt gyerek kórtörténete (I.) 2 éves kor: szívzörej 5-6 ék.: xathelasma eltávolítás dg. nélkül! 7 éves korban vizsgálták térd ill. könyök tuberosus xanthoma miatt, diagnózis: FH (chol: 23,7 mmol/l átl.: 20,1 mmol/l; LDL-C átl.: 18 mmol/l), terápia: Lipanthyl és diéta 1990 haemodinamikai kivizsgálás: 53 Hgmm gradiensű aorta bill. stenosis és insuff.(I-II.), b.o. a. coronaria stenosis
58
A kezelt gyerek kórtörténete (II.) 1992: haemodinamikai kivizsgálás - 80 Hgmm aorta bill. gradiens, b.o. a.cor orific. szűk. műtét? Részletes lipidológiai kivizsgálás: Homozigóta FH (15% LDL rec. aktivitás), (szülők, fiútestvér heterozigóták) 1993: Műtét előtti dextrán szulfát LDL aferesis Coronaroendarterectomia, havonta dextran szulfát LDL aferesis (átl. össz. chol.: 15 mmol/l) (18 kezelés)
59
A kezelt gyerek kórtörténete (III.) 1994 München: Baxter Tetrena műbillentyű beépítése
4 + 2 H.E.L.P. aferesis + gyógyszer kombináció (ACEi, HMGCo-Areductase-i, aspirin, kumarin származék, nifedipine)
mko-i carotis ill. vertebralis stenosis, enyhe mko-i subclavia stenosis, kombinált gyógyszeres kezelés felfüggesztése mellékhatások miatt 1995 magyarországi H.E.L.P. aferesis, gysz. kombináció (HMG-Co-A-reductase-i, aspirin, kumarin származék, vas, ACE-i, vitaminok)
60
95 H.E.L.P. kezelés általános paraméterei I.
Kezelési idõ
87 ± 23 perc
kezelt plazma
1746 ± 414 ml
kezelési idõintervallum
9 nap
61
95 H.E.L.P. kezelés átlag intervallum lipid értékei (mmol/l) Cholesterin
8,71 ± 2,40
LDL-cholesterin
7,49 ± 2,46
HDL-cholesterin
0,94 ± 0,14
ApoB-100
1,50 ± 0,70
ApoA-1
1,18 ± 0,27
62
1997.10.01
1997.08.27
1997.06.25
1997.05.21
1997.04.16
1997.03.12
1997.01.15
1996.12.04
1996.10.30
1996.09.25
1996.08.21
1996.06.19
1996.05.07
1996.03.20
1996.01.03
1995.10.11
1995.07.13
4
1995.05.10
1995.02.03
Fibrinogén változása a kezelések során g/l
3,5
3
2,5
2 fibrinogén
1,5
1
0,5
0 dátum
63
Kezelés előtti és utáni változók Plot of Means H.E.L.P. KEZELÉS (Main Effect) 250
SYSTOLE DIASTOLE PULZUS
200
Dependent variables
TESTSÚLY CHOLESTERINE
150
TRIGLYCERID LDL-CHOL
100
APO-A1 APO-B HDL-CHOL
50
TI PTI
0
FIBRINOGÉN -50
PROTHROMBIN elõtt
után H.E.L.P. KEZELÉS
PERFÚZIÓ 64
Kezelés előtti és utáni változók PLOT OF MEANS H.E.L.P. KEZELÉS (Main effect) 200 150 100 50
-50
ELŐTT
UTÁN
DIASTOLE PULZUS TRIGLICERID SYSTOLES TI PTI PERFÚZIÓ CHOLESTERINE HTK TESTSÚLY LDLC-CHOL APO-A1 APO-B HDL-CHOL FIBRINOGÉN PROTHROMBIN 65
Lézerdopplerrel mért perfúzió változása a kezelések során
66
Összefoglalva I. A gyermek a kezelés 3 éve alatt 25 kg-ot hízott,
balkamra funkciója javult,
az aorta billentyű gradiense nem romlott, xanthomái mérete csökkent, számuk kevesbedett. A HDL-C és apo-A1 szint nem emelkedett, az apo-B, intervallum Chol. és LDL-C szint csökkent. A szubjektív teljesítőképesség és az életminőség javult, epizódok száma és súlyossága csökkent.
az infekciós
67
Összefoglalva II. A rendszer 100%-os hatásfokú az LDL, a fibrinogén és az Lp(a) eliminációja vonatkozásában. Az FH betegcsoport hatékony kezelési lehetősége a jelenleg használt ötféle extracorporalis LDL-plazmaferezis. Közülük a H.E.L.P. rendszert igen jól tolerálhatónak, hatékonynak és biztonságosnak találtuk, a nemzetközi tapasztalatokhoz hasonlóan. Az egyéb, az atherogenezisben önálló rizikófaktorként szereplő haemorheológiai tényezőkre is (Fibrinogén, Lp(a)) kedvező hatással van
68
Köszönet
Köszönetet mondunk a páciens édesanyjának, hogy az egészségügy útvesztőiben bolyongva kitartott, jóhiszemben vett állhatatosságának köszönve fia jelenleg is a legadekvátabb gondozásban, terápiában részesülhet magyarországi körülmények között is munkatársainknak és a támogató cégnek ahol megértő fülekre talált.
69
A filter
70
A lézer doppler
71
A kapiláris áramlás
72
Kezelés előtti és utáni változók Plot of Means H.E.L.P. KEZELÉS (Main Effect) 250
SYSTOLE DIASTOLE PULZUS
200
Dependent variables
TESTSÚLY CHOLESTERINE
150
TRIGLYCERID LDL-CHOL
100
APO-A1 APO-B HDL-CHOL
50
TI PTI
0
FIBRINOGÉN -50
PROTHROMBIN elõtt
után H.E.L.P. KEZELÉS
PERFÚZIÓ 73
Kezelés elõtti és utáni változók Plot of Means
Kezelés elõtti és utáni változók H.E.L.P. KEZELÉS (Main Effect)
250
Dependent variables
200
150
100
50
0
-50
ELÕTT
UTÁN H.E.L.P. KEZELÉS
SYSTOLES DIASTOLE PULZUS TESTSÚLY CHOLESTERINE TRIGLYCERID LDLC-CHOL APO-A1 APO-B HDL-CHOL HTK TI PTI FIBRINOGÉN PROTHROMBIN PERFÚZIÓ
74
Kezelés elõtti és utáni változók 250 200 150 100 50 0 ELŐTT
UTÁN
SYSTOLE DIASTOLE PULZUS TESTSÚLY CHOLESTERINE TRIGLICERID LDL-CHOL. APO-A1 APO-B HDL-CHOL HTK TI PTI FIBRINOGÉN PROTHROMBIN PERFÚZIÓ 75
76
77
78
79
