KORASZÜLÉS
● Magyar Nôorvosok Lapja 69, 191–200 (2006)
A koraszülések arányának csökkenése a terhesség alatti clotrimazol-kezelés után KAZY ZOLTÁN DR.2, VARGHA PÉTER DR.1, CZEIZEL ENDRE DR.1 Genetikai Ártalmak Társadalmi Megelôzése Alapítvány, Budapest (igazgató: Czeizel Endre dr.)1, Semmelweis Egyetem, ÁOK. II. sz. Szülészeti és Nôgyógyászati Klinika Budapest (igazgató: Paulin Ferenc dr., egyetemi tanár)2 közleménye
Összefoglalás: Már elôzôleg találtunk egy összefüggést a kombinált helyi és vaginális terhesség alatti clotrimazol-kezelés és a koraszülés csökkent elôfordulása között, a Magyar Fejlôdési Rendellenességek Eset–Kontroll Kóroki Monitorjának (MKM) népességre alapozott adatbázisában. Így e másodlagos feldolgozásunk tárgyát a kibôvített adatbázisban a lehetséges zavaró körülmények és a clotrimazol más gyógyszerekkel való lehetséges interakciójának vizsgálata képezte. Az orvosilag jelentett születési súlyt, terhességi kort, kiegészítve a koraszülés gyakorisággal és az alacsony születési súlyú fejlôdési rendellenesség (FR) nélküli újszülöttekkel, akik terhességük alatt clotrimazol-kezelésben részesült vagy nem részesült anyáktól születtek, hasonlítottuk össze az MKM kibôvített adatbázisában, 1980–1996 között. A 17 éves adatbázis 38 151 újszülöttet foglal magába; 8,1%-uk olyan anyáktól született, akik terhességükben clotrimazol-kezelést kaptak. Itt egy emelkedô terhességi kort találtunk a kontrollok között, a nem kezeltekhez viszonyítva, amely egy szignifikáns (34–64%) koraszülési aránycsökkenést okozott. Ezt a feltalálást nem magyarázzák sem a lehetséges zavaró körülmények, sem a más gyógyszerekkel való kölcsönhatás. A clotrimazol koraszülési protektív hatása beigazolódott. Azt a következtetést vontuk le, hogy a terhesség alatti lokális clotrimazol-kezelésnek protektív hatása azon jótékony hatásának tudható be, amely felszámolja a nôi nemi szervek abnormális kolonizációját, és ismert antibakteriális és/vagy antiprotozoális effektust is kifejt.
Kulcsszavak: clotrimazol, terhességi kor, születési súly, alacsony születési súly, koraszülés
Bevezetés A clotrimazol (bis-phenyl-2-(chloro-phenyl)1-imidazolyl-methane), az elsô imidazolszármazék 1969-ben [1], elôrelépést jelentett a candidózisok kezelésében. A vulvo-vaginális candidózis gyakori a terhes asszonyoknál [2], így Magyarországon a helyi clotrimazol, amely loMagyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
kálisan hatásos, a terhesség alatti leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek között van [3]. Ezt megelôzô tanulmányunk a clotrimazol hüvelyi és/vagy helyi használata után nem mutatott semmilyen teratogén hatást az MKM nagy, népességre alapozott adatbázisában 1980–1992 között [4]. Tulajdonképpen a rejtett heréjûség kockázata alacsonyabb volt a terhesség alatti clotrimazol191
kezelés után. A rejtett heréjûség magasabb aránya azoknál a fiúknál található, akik alacsonyabb születési súllyal és/vagy rövidebb gesztációs idô után születtek [5], és ezek a zavaró körülmények régóta a fenti összefüggés számlájára írhatók. Ebbôl kifolyólag egy három ponton álló hipotézist fejlesztettünk ki: (i) a candidózis összefüggésbe hozható a koraszüléssel; (ii) a clotrimazol-kezelés megelôzheti a koraszülést és (iii) ez az összefüggés kifejezhetô a koraszülések csökkenésével a rejtett heréjûség vonatkozásában. Ez a hipotézis támaszra talált a kontroll (FR nélküli) csoportokra alapuló elemzésben az MKM-ben [6]. Ugyanakkor szükségessé vált megérteni a clotrimazol újonnan észlelt hatását. Az MKM-ben a kontrollok kiszélesített adatbázisa 1980 és 1996 [7] között alkalmasnak tûnt a két fô cél tanulmányozására: (i) az ismert lehetséges zavaró körülmények részletesebb elemzésére, és (ii) vizsgálni a clotrimazol lehetséges kölcsönhatását más gyógyszerekkel, különösképpen a metronidazollal.
Anyag és módszer 1. A tanulmányozott népesség Az eseteket veleszületett strukturális rendellenességekkel az MKM számára a Magyar Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartásának (VRONY) [8] adattárából válogattuk ki. Két kontroll FR nélküli – azaz egészséges – újszülöttet kapcsoltunk minden esethez a Központi Statisztikai Hivatal (KSH) [7] Nemzeti Születési Nyilvántartásából (NSZNY), akik minden esethez nemre, születési hétre, szüleik állandó lakóhelyére vonatkozóan illeszkedtek. Csak egy újszülöttet válogattunk ki randomizáltan ebbe az elemzésbe, aki többes terhességbôl született. Ebben a tanulmányban csak a kontrollokat vizsgáltuk, mert a FR-ek jóval drasztikusabb hatással lehetnek a terhességi korra és/vagy születési súlyra, mint a clotrimazol. Az adatokat az expozícióra és zavaró tényezôkre három forrásból nyertük [1]. Egy válasz fizetve kérdôívet küldtünk felvilágosító levéllel és a gyógyszerek és betegségek felsorolásával a kontrollok szüleinek. A kérdôív választ várt olyan zavaró körülményekre, mint a gyógyszerszedés, terhességi szövôdmények és anyai betegségek a terhességi hónapoknak megfelelôen. Hogy mérvadó válaszokat kapjunk, az anyákat kértük, hogy olvassák el a gyógyszerek és betegségek mellékelt jegyzékét, mint segítséget emlékezetüknek válaszadás elôtt. Átlagban 5,2 hónap telt el a terhesség befejezôdése és a kérdôív visszaérkezése között, 3 és 12 hónapos határok között. A kontroll anyák válaszolási aránya hiba és ismeretlen új cím nélkül 82,6% [2]. Az anyákat még felkértük, hogy küldjék el nekünk 192
terheskönyvüket (belefoglalva a szülészek által felírt gyógyszereket), a szülés kimenetelének összegzését (beleértve a születési súlyt és terhességi kort) és az összes a tanulmányozott terhességet érintô orvosi jelentést. A terheskönyvek hozzáférhetôk voltak a válaszolt kontrollok 93,8%-ában [3]. 200 nem válaszolt kontroll családot (a kontrollok 0,5%-a) otthonában látogattak meg és kérdeztek ki a helyi védônôk a tanulmány megerôsítésének részeként [9]. 2. Az expozíció értékelése A clotrimazol-használat vizsgálatát 10 megközelítési módra alapoztuk: 1. Az információk három forrását különítettük el: (i) prospektív adatok csak az orvosi jelentésekbôl; (ii) retrospektív, anya általi információ csak a kérdôívekbôl, és (iii) az orvosi jelentések és kérdôívek egybehangzó adatai; 2. a kezelés módja: clotrimazol egymagában és clotrimazol más gyógyszerekkel; 3. a használat formája: a clotrimazol hüvelytabletta alkalmazása (Canesten®: 100 mg) és kenôcs (Canesten® 20 gr 200 mg clotrimazol-tartalommal) az MKM adatbázisában; 4-5. a dózis és clotrimazol-kezelés idôtartama; 6. a terhességi kort az utolsó menstruáció elsô napjától számítottuk, míg a clotrimazol-kezelés kezdetét a hónapoknak megfelelôen vizsgáltuk; 7. a clotrimazol-kezelés oka: pl. anyai vulvovaginális candidózis; 8. a terhességi szövôdmények; 9. zavaró körülmények, mint anyai életkor, szülési sorrend, társadalmi-anyagi helyzet és családi állapot, anyai betegségek és más gyógyszerek szedése, kiegészítve az alacsony születési súly, a koraszülések standardizált valószínûségének kiszámításával; 10. születési súly, terhességi kor, az alacsony súlyú újszülöttek elôfordulási aránya (<2500 gr) és koraszülés (<37. hét vagy kevesebb mint 259 nap), mint elsôdleges kimenetel változók. 3. Statisztikai analízis Az adatok elemzésére a STATA statisztikai szoftvercsomagot használtuk [10]. A chi-négyzet-tesztet vagy a létezésieset-gyakoriságot (POR) 95% confidentia intervallummal (95% CI) és a t-próbát használtuk a határozott és változó zavarók vizsgálatára. A lehetséges zavaró tényezôket egy szokványos multivariáns logisztikai regressziós modellel elemeztük. Az alacsony születési súly és koraszülés összehasonlításakor mindkét: a nem standardizált és a standardizált POR-értékekkel 95% CI-vel számoltunk.
Eredmények A 38 151 anyától 3077-t (8,1%) kezeltek clotrimazollal (I. táblázat). A tanulmány ideje alatt Magyarországon összesen 2 146 574 szülés volt, amelyekbôl e tanulmányunk mintája a magyar szülések 1,8%-át reprezentálja. A hüvelyi tabletták és kenôcs használata általában komMagyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
binált volt, ezeket a kezeléseket együtt vizsgáltuk: úgymint 200 mg hüvelytabletta éjjelre 3 napon át, vagy 100 mg éjjelre 6 napon át, és a clotrimazol kenôcsöt naponta kétszer, a vulva irritációjára, a legtöbb terhes nônél. A kezelés átlag idôtartama 4 nap volt. A clotrimazol-használat orvosi jelentéseken alapult a terhesek 55,9%ánál. A 3077 kezelt terhesbôl 527 (17,1%) használta a clotrimazolt egymagában, de a terhességi kiegészítôket, mint a vitaminok, kalcium és vas, nem vettük figyelembe. I. táblázat A FR-ek nélküli újszülöttek anyáinak adatai az MKM-ben, 1980–1996 Tanulmány alcsoportok
Összesen (N)
Válaszoltak
37 951
Nem válaszoltak, de otthon meglátogatták Összesen
3060
8,5
38 151
3077
8,1
1721
55,9
1356
44,1
527
17,1
Orvosi jelentés Anyák által jelentett információk Clotrimazol egymagában
N = szám szerint
III. táblázat Néhány akut és krónikus anyai betegség elôfordulása terhességben clotrimazol-kezeléssel vagy enélkül Kezeltek (N=3 077) N %
Nem kezeltek (N=35 074) N %
329
2263
6,5
88 885
0,3 2,5
250 1223
0,7 3,5
10,7
Nemi szervek – Vulvovaginális candidózis 219 7,1 – Vulvovaginitisz és vaginózis 1465 47,6 – Egyéb gyulladásos megbetegedések 94 3,1 – Szubtotálisan 1778 57,8 Krónikus betegségek Cukorbetegség
30
1,0
313
0,9
Autoimmun betegségek
10
0,3
99
0,3
Magyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
Más gyógyszerek használata
8,1
17
Vizeletkiválasztó rendszer
IV. táblázat
Clotrimazol-használat N %
200
Akut betegségek
Az anyák jellemzôit a II. táblázatban mutatjuk be. Az átlag anyai életkor és szülési sorrend valamivel alacsonyabb volt a kezelt anyáknál, mert a primiparák és a 20–29 éves anyák aránya magasabb volt ebben a csoportban. Az értelmiségi és vezetô nôk magasabb aránya a kezelt csoportban figyelemreméltó. Itt az orális fogamzásgátlót szedôk enyhén magasabb aránya volt megállapítható (közvetlenül a tanulmányozott terhesség elôtt), valamint a házasok vagy együtt élôké és dohányzóké, úgyszintén a kezelt nôk között. Az akut anyai betegségek között csak a vizeletkiválasztó rendszer és nemi szervek fertôzô betegségeinek volt magasabb az elôfordulási aránya a kezelt alcsoportban (III. táblázat). Je-
Gyógyszerek
Kezeltek (N=3 077) N %
Nem kezeltek (N=35 074) N %
Más gombaellenes gyógyszerek – Econazol – Nystatin
29 44
0,9 1,4
93 99
0,3 0,3
Kortikoszteroidok
85
2,8
509
1,6
359 42 443 52 141 21 229 23
11,7 1,4 14,4 1,7 4,6 0,7 7,4 0,7
2239 331 972 325 938 169 2017 195
6,4 0,9 2,8 0,9 2,7 0,5 5,8 0,6
68
2,2
375
1,1
148 456 240 397 161 358 204 154 542 418
4,8 14,8 7,8 12,9 5,2 11,6 6,6 5,0 17,6 13,6
1250 4912 2046 3733 1570 3126 1708 1356 5491 3582
3,6 14,0 5,8 10,6 4,5 8,9 4,9 3,9 15,7 10,2
A fertôzô betegségek egyéb gyógyszerei (>0,5%) – Ampicillin – Cefalexin – Metronidazol – Nalidixic sav – Nitrofurantoin – Oxytetracyclin – Penamecillin – Phenoxymethylpenicillin – Sulfamethoxazole+ trimethoprim Egyéb legáltalánosabb gyógyszerek (>3%) – Acetylsalicyl sav – Allylestrenol – Aminophyllin – Diazepam – Dimenhydrinat – Drotaverin – Noraminophenazone – Pholedrin – Promethazin – Terbutalin
193
II. táblázat Az anyák jellemzôi clotrimazol-kezeléssel vagy anélkül Változók Anyai életkor (évek) –19 20–29 30–39 40– Átlag S.D. Szülési sorrend (no) 1 2–3 4 vagy több Átlag S.D.
Kezeltek (N=3 077) N % 229 2 345 488 15
Nem kezeltek (N=35 074) N %
7,4 76,2 15,9 0,5
2 844 25 123 6 705 402
25,1 4,9 1 579 1 422 76
8,1 71,6 19,1 1,2
Különbség
χ32 =36,95; p<0,001
25,5 5,3 51,3 46,2 2,5
16 630 16 980 1 464
1,7 0,8
47,4 48,4 4,2
χ22 =32,21; p<0,001
1,8 0,9
Munkavállalói státus Értelmiségi Vezetô Szakképzett Félig szakképzett Szakképzetlen Háziasszony Egyéb*
446 895 920 382 114 115 205
14,5 29,1 29,9 12,4 3,7 3,7 6,7
3 910 9 247 10 773 5 400 1 743 1 913 2 088
11,1 26,4 30,7 15,4 5,0 5,5 5,9
χ62 =77,4; p<0,001
Elôzôleg orális fogamzásgátlót szedôk
704
22,9
7 172
20,4
χ12 =10,2; p=0,001
1,5 93,2
649 32 272
1,9 92,0
χ22 =6,65; p=0,036
5,4
2 153
6,1
23,5 29,4
– –
18,6 31,7
Családi állapot Hajadon 45 Házas vagy együttélô 2 867 Elvált, özvegy vagy külön háztartásban élô 165 A terhesség alatti életvitel** Dohányzó Alkoholt fogyasztó
– –
*Egyetemisták, korai nyugdíjas stb. **Az alcsoportban a családlátogatás, személyes válaszadás alapján
lentett vulvovaginális candidózis, vulvo-vaginitisz és vaginózis (általában nem okilag meghatározott) 28-szor és 19-szer gyakrabban fordult elô a kezelt csoportban ennek megfelelôen, mert ezek a betegségek a clotrimazol-kezelés fô okai. A vaginális candidózis elôfordulási aránya clotrimazol-kezelés nélkül nagyon alacsony volt (0,3%) a nem kezelt csoportban. A krónikus anyai betegségek között a cukorbetegség gyakorisága alacsony és hasonló volt a két tanulmányozott csoportban. Autoimmun betegséget 194
ritkán jelentettek, immunhiányos betegség pedig nem fordult elô. A terhességi szövôdmények között a fenyegetô vetélés tünetei (20,4% vs 16,6%) és a koraszülések (16,8% vs 13,4%), amelyeket a terheskönyvekben vagy kimeneteli összegzésekben jelentettek, valamivel gyakrabban voltak jelen a kezelt, mint a nem kezelt csoportban. Más gyógyszerek között (IV. táblázat) más gombaellenes szer vagy kortikoszteroid nagyon ritkán fordult elô mindkét csoportban. A fertôzô Magyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
V. táblázat A clotrimazollal kezelt és nem kezelt anyák újszülötteinek adatai Változók
Kezeltek (N=3 077)
Nem kezeltek (N=35 074)
Különbség
Fiúk
N %
2 008 65,3
22 789 65,0
χ21 =0,09; p=0,76
Ikrek
N %
30 1,0
380 1,1
χ21 =0,31; p=0,58
Születési súly (g)
Átlag S.D.
3,312 503
3,270 516
t=2,39; p=0,001
Terhességi kor (hét)
Átlag S.D.
39,5 1,9
39,3 2,1
t=2,81; p<0,001
Alacsony születési súly
N %
137 4,5
2 095 6,0
POR*: 0,73; 95% CI: 0,61-0,88 POR**: 0,79; 95% CI: 0,68–0,91
Koraszülés
N %
224 7,3
3 314* 9,4
POR*: 0,75; 95% CI: 0,65–0,87 POR**: 0,79; 95% CI: 0,66–0,95
*nem illesztett **illesztett
VI. táblázat Az újszülöttek adatai clotrimazollal kezelt vagy enélküli anyáktól a két javallatnak megfelelôen: vulvovaginális candidózis és nem identifikált nemi fertôzések Vulvovaginális candidiózis Kezeltek Nem kezeltek (N=219) (N=88)
Változók
Különbség
Folyamatos Születési súly (g) Terhességi kor (hét)
Átlag 3 330 39,8
S.D. 461 1,6
Átlag 3 275 39,2
S.D. 532 2,3
t= 0,90 2,23
p= 0,37 0,03
Határozott Alacsony születési súly Koraszülés
N 5 10
% 2,3 4,6
N 4 8
% 5,4 10,6
POR* 0,40 0,36
95% CI 0,1 –1,44 0,14–0,92
Nem identifikált nemi fertôzések Kezeltek Nem kezeltek (N=1560) (N=1135)
Változók Folyamatos Születési súly (g) Terhességi kor (hét)
Átlag 3 312 39,5
S.D. 504 1,9
Átlag 3 274 39,3
S.D. 547 2,1
t= 1,84 2,54
p= 0,07 0,01
Határozott Alacsony születési súly Koraszülés
N 62 110
% 4,2 7,4
N 71 107
% 6,4 9,6
POR 0,66 0,76
95% CI 0,46–0,93 0,58–1,01
*illesztett S.D. = standard deviáció Magyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
195
betegségek elleni gyógyszerek használata magasabb arányt mutatott a kezelt csoportban. A legtöbb gyógyszert azonban a fenyegetô vetélés és koraszülés kezelésére adták. Az V. táblázat az újszülöttek adatait mutatja be. Valamivel több fiú magzat találtatott mindkét csoportban, ami jellemzô az MKM adatbázisára a fiú magzatokban lévô FR-ek magasabb arányának következtében. Jelentôs különbség nem volt az ikrek gyakorisága között. Az átlag születési súly valamivel (49 g), de szignifikánsan magasabb volt azon újszülötteknél, akik terhes-
ségük alatt clotrimazol-kezelést kapott anyáktól születtek. A terhesség alatti clotrimazol-használat után az átlag terhességi kor enyhén (0,2 hét), de szignifikánsan hosszabb volt a kezelt csoportban. A standardizált POR-értékek számításánál mérlegeltük az anyai életkort, a szülési sorrendet, a társadalmi-gazdasági helyzetet, a családi állapotot, az anyai betegségeket és más gyógyszerek szedését. Az alacsony születési súly standardizált valószínûsége 21%-kal alacsonyabb volt a kezelt csoportban, amelyet a koraszülések 21%-kal kisebb aránya fejezett ki. VII. táblázat
Az átlag terhességi kor (hetek) és a kontroll újszülöttek születési súlya a clotrimazolés metronidazol-kezelésnek megfelelôen vagy más antimikrobiális gyógyszerekkel együtt (MAMGYE) Gyógyszeres kezelés
N
Clotrimazol egyedül* 1 904* Metronidazol egyedül 690 Clotrimazol + metronidazol 327 Clotrimazol + MAMGYE metronidazol nélkül 731 Metronidazol + MAMGYE clotrimazol nélkül 284 Clotrimazol + metronidazol + MAMGYE 115 A kontrollok maradéka** 34 100
Terhességi kor Átlag S.D.
t
p=
Születési súly Átlag S.D.
t
p=
39,6 39,3 39,4
1,8 2,0 2,2
3,73 0,07 0,64
0,000 0,942 0,521
3 323 3 274 3 278
493 560 551
3,51 0,67 0,31
0,000 0,506 0,759
39,4
2,0
0,87
0,385
3 303
501
1,28
0,202
39,0
2,2
2,81
0,005
3 255
563
0,34
0,732
39,4
2,0
0,06
0,950
3 278
531
0,09
0,929
39,3
2,1
3 270
537
Referencia
Referencia
*Metronidazole és MAMGYE nélkül ** Urogenitális infekció és antimikrobiális gyógyszer kezelés nélkül, mint referencia
VIII. táblázat Az alacsony súlyú újszülöttek és a koraszülés aránya a gyógyszeres kezelésnek megfelelôen Gyógyszeres kezelés
N
Csak clotrimazol 1 904 Csak metronidazol 690 Csak clotrimazol+metronidazol 327 Clotrimazol+MAMGYE metronidazol nélkül 731 Metronidazol+MAMGYE clotrimazol nélkül 284 Clotrimazol+metronidazol+MAMGYE 115 A kontrollok maradéka**
34 100
Koraszülés N % 125 65 29 58 38 12
6,6 9,4 8,9 7,9 13,4 10,4
3 211
9,4
POR* 95% CI
Alacsony születési súly N %
POR* 95% CI
0,7 1,0 0,9 0,9 1,5 1,2
69 49 20 40 23 8
3,6 7,1 6,1 5,5 8,1 7,0
0,7 1,2 1,1 1,0 1,4 1,3
2 023
5,9
0,6–0,9 0,8–1,3 0,6–1,4 0,7–1,1 1,1–2,1 0,7–2,2
Referencia
0,5–0,8 0,9–1,6 0,7–1,7 0,7–1,4 0,9–2,2 0,6–2,7
Referencia
*illesztett **urogenitális fertôzés és antimikrobális kezelés nélkül, mint referencia MAMGYE = más antimikrobális gyógyszerekkel együtt 196
Magyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
A clotrimazol-használat magasabb volt a terhesség V. hónapjában (16,0%), amelyet a III. és IV. hónapok követtek (15,0% mindegyikben). Ez a kezelés ritka volt az I. (2,6%) és II. (6,9% ) hónapban és végül a terhesség utolsó (5,9%) hónapjában. A VI. táblázat adja meg az újszülöttek adatait azokban a betegségcsoportokban, amelyek anyjuk terhesség alatti kezelésének javallatát képezték. A hosszabb terhességi kor nagyobb hangsúlyt kapott (0,6 hét) a vulvovaginális candidiózis clotrimazollal kezelt csoportjában, és ez a koraszülések 64%-kal alacsonyabb arányában tükrözôdött. Egy hasonló, de kevésbé szembetûnô irányzat (34%) volt megfigyelhetô a clotrimazol-kezelés után a nem azonosított kórokozójú nemi fertôzések csoportjában. Végül a gyógyszeres kezelések különbözô kombinációit elemeztük a születési súlyra és terhességi korra, az urogenitális fertôzésektôl mentes kontrollok maradékában és az antimikrobiális kezelést mint referenciát (VII. táblázat). A leghosszabb terhességi kort és legnagyobb születési súlyt a clotrimazol egyedüli használata után találtuk, míg a legrövidebb terhességi kort és legalacsonyabb születési súlyt a metronidazol és az összes többi antimikrobiális gyógyszerek használata után láthattuk, clotrimazol nélkül. Ezek a találatok bizonyítást nyertek a koraszülések arányának szignifikáns csökkentésével (VIII. táblázat). A koraszülések aránya 30%-kal alacsonyabb volt csak clotrimazol használata után, mint az urogenitális fertôzésektôl mentes terheseknél és antimikrobiális gyógyszerekkel való kezelés nélkül, mint referencia.
Megbeszélés Tanulmányunk eredményei bebizonyították elôzô találatainkat, miszerint a helyi vulvovaginális terhesség alatti clotrimazol-kezelés után a koraszülések arányának csökkenése jelentkezett. Az MKM elônyei: (i) nemzetre alapozott, (ii) nagy adatbázis, amelyik magába foglal 3077 FR nélküli újszülöttet, akiknek anyái terhességükben clotrimazol-kezelésben részesültek, (iii) fajilag homogén (euro-kaukázusi) népesség, (iv) clotrimazol-kezelés az anyák 56%-ánál orvosilag jelentett volt, (v) a zavaró tényezôk adatai hozzáférhetôk voltak, és (vi) a születési súlyt és terhességi kort orvosok jelentették. UgyanakMagyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
kor ennek az adatbázisnak van néhány hátránya is: (i) a válaszolási arány 83% volt, de az általánosan használt gyógyszerek aránya, mint clotrimazol és a koraszülések részaránya nem mutattak szembetûnô különbséget a válaszolt és nem válaszolt anyáknál [9]; (ii) az adatbázis a clotrimazol-használatra 44%-ban az anyák által jelentett információkra épült, akik számára ezt más orvos írta fel a terhesgondozástól függetlenül. Ugyanekkor az anyák által közölt adatokat valósnak találtuk megerôsített tanulmányunkban (9); (iii) a clotrimazolt kapott nôket nem párosítottuk clotrimazolt nem kapott nôkkel hasonló hosszúságú terhességgel és expozíciós idôvel; (iv) az elôzô koraszülések aránya ismeretlen volt, de kb. a terhesek fele primipara volt; (v) az ismeretlen zavaró tényezôk hatása (úgymint kezelt nôk lehettek tudatosan egészségesebbek) nem volt kizárható. A nemi úton terjedô fertôzések/betegségek fogamzás elôtti szûrése azon nôknél, akik tervezték terhességüket, a vaginózisok-vaginitiszek magasabb arányát (kb. 40%) mutatta [2]. A leggyakrabban talált infekciók között volt a candida, fôleg a C. albicans (19,8%), a Chlamidia (16,6%) és a Trichomonas vaginalis (15,5%), míg sok asszonynál a különbözô fertôzések kombinációja volt jelen. A fenti candidafertôzések száma megegyezett az elôzôleg publikált adatokkal, mert a hüvelyi élesztôgomba-kolonizáció gyakorisága egészséges, tünetmentes, nem terhes nôknél 10 és 25% átlagértékek között változó [11, 12]. Ez a részarány a terhesség alatt megközelítôleg 30%-ra megnô [13], bár a nyilvánvaló candidózis elôfordulása nem szignifikánsan emelkedett. Akárhogy is, a jelentett vulvovaginális candidózis aránya jelen tanulmányban alacsonyabb volt a vártnál az elégtelen diagnosztizálás következtében (a terheseknek csak egy részét tesztelték laboratóriumban az általános gyakorlatban), emiatt a clotrimazollal kezelt terhesek 61,4%-ának urogenitális fertôzése / betegsége volt a candidózis említése nélkül. A nôi nemi szervekben található gombás fertôzéseket okozhatják a Candida nemzetség gombái. A fakultatív pathogén candidák között a legnagyobb szerepet a C. albicans játssza (kb. 80%), ezt követi a C. glabrata (kb. 10%) [12]. Három gát van, amit a gombáknak le kell gyôzniük, mielôtt megfertôzhetik az asszonyokat [11]: (i) a hüvelyhám, amely mechanikus akadályként mû197
ködik; (ii) a hüvelyflóra, amely felszámolja a kolonizációt; és (iii) sejtes és humorális immunitás, bár a hüvelyhám gombás kolonizációja inkább egy felületes fertôzéshez vezet kis antigén invázióval. A fogamzásgátló tabletták használata, az antibiotikus kezelés, cukorbetegség és az immunhiányos állapotok megnövelik a vulvovaginális candidózisok valószínûségét [12], emiatt ezeket a tényezôket tekintetbe vettük ennél az elemzésnél. A clotrimazol hatásának elsôdleges gombaellenes mechanizmusa a lanosterol ergosterollá való enzimatikus átalakulásának elfojtásán alapszik, az utóbbi a gomba membránjának esszenciális összetevôje [13]. A gomba membránjában lévô sérülések az alacsony molekulájú sejtrészek elvesztéséhez vezetnek. A clotrimazol kimagaslóan hatásos a vulvovaginális candidózisok kezelésében, mindazonáltal a clotrimazol szegényesen szívódik fel a nyálkahártyán és bôrön keresztül (kb. 3–10%-a az aktív hatóanyagnak abszorbeálódik hüvelyi használatkor). Kiegészítésképpen a clotrimazol gyorsan metabolizálódik a májban, és a széklettel és vizelettel ürül ki [14], így a szérum koncentrációja általában az észlelhetôség határa alatt van. Az általánosan elfogadott vélemény szerint a gombák, ellentétben a bakteriális fertôzésekkel, nem hatolnak át a nyakcsatornán, ennélfogva másodlagos betegségekkel (mint amnionitis, méhen belüli magzati fertôzések) és spontán koraszülésekkel nem hozhatók összefüggésbe ilyen migráció kifejtésével [11]. Ugyanakkor néhány esettanulmány beszámolt candidák jelenlétérôl a méhben [12]. A bakteriális vaginózis elôfordulása terhes nôkben magas (13–31%) [15]. A fertôzés akkor fejlôdik ki, amikor a normális hüvelyflóra (vagyis laktobacillus) helyére lép a Gardnerella vaginális vagy a Mycoplasma hominis [16] túlnövekedése és/vagy lépnek az anaerobok (beleértve az ívelt pálcika alakú bacilusokat és Mobiluncus fajtákat). A vaginális baktériumok, bármilyen forrásból, egy gyulladásos reakciót váltanak ki a magzatburkokban chorioamnionitiszt okozva, amely az események felgyorsulásához vezet koraszüléssel betetôzve [17]. A mikroorganizmusok legtöbbje, amelyeket a magzatvízben és lepényben találtak, hüvelyi eredetû lehet, és ezek az ágensek a magzatvízben és a chorioamniális burkokban lévô cytokinekkel együtt idô elôtti burokrepedést és/ vagy koraszülést okoznak. 198
Számos tanulmány és próbálkozás jelezte néhány antimikrobiális gyógyszer jótékony hatását, fôleg az erythromycinét és metronidazolét a koraszülés megelôzésében, leginkább akkor, amikor azt a burkok idô elôtti megrepedése okozta [18–22]. Ilyenképpen mi feltételeztük, hogy a kísérô fertôzések (mint bakteriális vaginózis) kezelése más gyógyszerekkel (pl. metronidazol) megmagyarázhatja a clotrimazol koraszülési preventív hatását. Ugyanakkor a clotrimazol egymagában képes volt csökkenteni a koraszülések arányát tanulmányunkban, bár a fenyegetô koraszülés tüneteit gyakrabban jelentették a kezelt csoportban. Így az a hipotézisünk, hogy a bakteriális vaginózis és a protozoális fertôzések kezelésére alkalmazott gyógyszerek felelôsek a megfigyelt preventív hatásért clotrimazol-használat után, nem nyert bizonyítást. A mi új hipotézisünket a clotrimazol lehetséges koraszülési preventív hatására arra a feltételezésre alapoztuk, hogy a clotrimazol egyik oldalról segít a nemi szervek abnormális kolonizációjának felszámolásában, mert egy erôs bizonyosság van arra, hogy az abnormális bakteriális és/vagy protozoális kolonizáció korai terhességben összefüggésbe hozható a koraszülések elôfordulásának növekedésével. A másik oldalról a clotrimazol jól ismert antimikotikus hatásán túl még antibakteriális és antiprotozoális hatásokkal is rendelkezik [23, 24]. A clotrimazol antimikrobiális spektruma fedi a gram-pozitív coccusokat, mint Streptococcus és Staphylococcus fajtákat, gram-negatív baktériumokat, mint Proteus, Klebsiella, E.coli, Pseudomonas fajtákat, anaerob baktériumokat, mint Prevotella fajtákat és a Gardnerella vaginalist. Továbbá elnyomja a Trichomonas vaginalist is, de az élettani lactobacillus-flórát sértetlenül hagyja. A clotrimazol egy régen kidolgozott gombaellenes szer, így a kérdés az, hogy a többi antifungális gyógyszer rendelkezik-e hasonló koraszülési preventív hatással, vagy ez csak a clotrimazolra jellemzô? A koraszülés a neonatális mortalitás és morbiditás legnagyobb közös oka [25], ezért a clotrimazol lehetséges koraszülési preventív hatása gyakorlati szempontból igen fontos. A magyar koraszülések száma magas volt (9,3%) a tanulmány ideje alatt. Ha feltételezzük, hogy a terhesek 20%-a vulvovaginális candidózisban szenMagyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
ved, és a kezeletlen nôknél 64%-kal magasabb a kockázat a koraszülésre (10,6 vs 4,6%), akkor ez a kezelés a koraszülések teljes gyakoriságát 13%-kal csökkentheti egy szembetûnô jótékony hatással az újszülöttkori megbetegedésre és halálozásra. Következtetésként: a clotrimazol szignifikáns koraszülés-preventív hatása bebizonyosodott, és ez azzal a jótékony mechanizmusával magyarázható, hogy a nemi szervek kóros kolonizációját felszámolja, és antimikrobiális hatása is van. Mindamellett további prospektív tanulmányok szükségesek, hogy a clotrimazol koraszülési protektív hatásának mechanizmusát jobban megértsük.
Irodalom [1] Plempel M, Bartmann K, Büchel KH, Regel E. Experimentelle Befunde über ein neues, oral wirksames Antimykotikum mit breitern Wirkungspectrum. Dtsch med Wschr 1969; 94: 356–357. [2] Czeizel AE. Ten years’ experience in periconception care. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1999; 84: 43–49. [3] Czeizel AE, Rácz J. Evaluation of drug intake during pregnancy in the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities.Teratology 1990; 42: 505–512. [4] Czeizel AE, Tóth M, Rockenbauer M. No teratogenic effect after clotrimazole therapy during pregnancy. Epidemiology 1999; 10: 437–440. [5] Czeizel AE, Erodi E, Tóth J. An epidemiological study on undescended testis. J Urol 1981; 126: 524–527. [6] Czeizel AE, Rockenbauer M. A lower rate of preterm birth after clotrimazole therapy during pregnancy. Paediat Perinat Epid 1999; 13: 58–64. [7] Czeizel AE, Rockenbauer M, Siffel C, Varga E. Description and mission evaluation of the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, 1980–1996. Teratology 2001; 63: 176–185. [8] Czeizel AE. The first 25 years of the Hungarian Congenital Abnormality Registry. Teratology 1977; 55: 299–305. [9] Czeizel AE, Petik D, Vargha P. Validation studies of drug exposures in pregnant women. Pharm Drug Safety 2003; 12: 409–416. [10] STATACorp. STATA Statistical Software 4,0 for Windows. College Station, Texas; STATA Corporation, 1997. [11] Mendling WV. Vaginitis und Zervizitis. Berlin: Spinger 1995. [12] Sobel JD. Candida vulvovaginitis. In: Weissenbacher ER, editors. Mycosen in Gynäkologie und Gebursthilfe. München, Urban u Schwarzenberg, 1989. [13] Plempel M. On the action kinetics of clotrimazole. Chemotherapy 1982; 28: 522–531. [14] Ritter W. Pharmacokinetic fundaments of vaginal treatment with clotrimazole. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: 945–947. Magyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
[15] Kurki T, Sivonen A, Renkonen O, Savia E, Ylikorkal O. Bacterial vaginosis in early pregnancy and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1992; 80: 173–177. [16] Rosenstein IJ, Morgan DJ, Sheehan M, Lamon RF, Taylor-Robinson D. Bacterial vaginosis in pregnancy: distribution of bacterial species in different gram-stain categories of the vaginal flora. J Med Microbiol 1996; 45: 120–126. [17] Hillier SL, Nugent RP, Esenbach DA, és mtsai Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low birth weight infant. N Engl J Med 1995; 333: 1737–1743. [18] Owen J, Groome LJ, Hauth JC. Randomised trial of prophylactic antibitic therapy after pteterm rupture. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 976–981. [19] McGregor JA, French JI, Parker R, és mtsai Prevention of premature birth by screening and treatment for common genital tract infections: results of a prospective controlled evalution. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 157–167. [20] Mercer BM, Miodovnik M, Thurnau GR, és mtsai Antibiotic therapy for redaction of infant morbidity after preterm premature rupture of the embranes: a randomised controlled trial. J Am Med Ass 1997; 278: 989–995. [21] McDonald HM, O’Loughlin JA, Vigneswaran R. és mtsai Impact of metronidazole therapy on preterm birth in women with bacterial vaginosis flora (Gardnerella vaginalis): a randomised, placebo controlled trial. Br J Obstet Gynecol 1997; 104: 1391–1393. [22] Morales WJ, Schorr S, Albritton J. Effect of metronidazole inpatients with preterm birth in preceding pregnancy and bacterial vaginosis: a placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 345–347. [23] Teichmann AT, Steigerwald U. Infectionen in Gynäkologie und Gebursthilfe. Stuttgart:Wissenschaftliche Verlagsgeselschaft, 1994. [24] Engelmann E. Sprosspilze. In: Hahn H, Falke D, Kaufmann SHE, Ullmann U. editors. Medizinishe Mikrobiologie and Infektologie. Berlin: Springer, 1999. p. 693. [25] Lettieri L, Vintzileos AM, Rodis JF, Albini SM, Salafia CM. Does idiopthic preterm labor resulting in preterm birth exist? Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1480–1485.
Kazy Z, Vargha P, Czeizel E: Reduction in the rate of premature births following clotrimazol treatment during pregnancy Previously we have found an association between the combination of topical and vaginal clotrimazole treatment during pregnancy and a decrease in the prevalence of preterm births, in the population-based data set of the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities. Thus the objective of this secondary analysis in the expanded data set was to evaluate potential confounders and to examine the possible interaction of clotrimazole with other drugs. Medically recorded birth weight/gestational age, prevalence of preterm birth 199
and low birthweight in newborn infants without birth defects, born to mothers with or without clotrimazole treatment during pregnancy were compared in the expanded control data set of the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, between 1980–1996. The 17-years’ data set included 38151 newborn infants. 8,1% were born to mothers who received clotrimazole treatment during pregnancy. There was an increase in the mean gestational age among the exposed as compared to the unexposed group, resulting in a significant (34–64%) reduction in the frequency of preterm births. This finding could not be explained by confounders and /or interaction with other drugs. In conclusion we may say that the protective effect of clotrimazole in preventing preterm birth was confirmed. The protective effect of topical clotrimazole during pregnancy may be attributable to the beneficial effect of clot-
200
rimazole in restoration of the abnormal colonization of the female genital organs and its known antibacterial and/or antiprotozoal effect.
Keywords: clotrimazole, gestational age, birthweight, low birthweight, preterm birth Rövidítések FR = fejlôdési rendellenesség MKM = Magyar Fejlôdési Rendellenességek Eset-Kontroll Kóroki Monitor OR = esélyhányados CI = confidentia-intervallum VRONY = Magyar Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása KSH = Központi Statisztikai Hivatal NSZNY = Nemzeti Születési Nyilvántartás
Magyar Nôorvosok Lapja 69 (3) 2006.
