A humán vénák biomechanikai tulajdonságainak in vivo, non-invazív vizsgálata Doktori értekezés
Dr. Molnár Andrea Ágnes Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Bérczi Viktor egyetemi docens, Ph.D., MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Fehér Erzsébet, egyetemi tanár, MTA doktora Dr. Bihari Imre, egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Sándor Péter, egyetemi tanár, MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Meskó Éva, osztályvezető főorvos, Ph.D. Dr. Járai Zoltán, egyetemi docens, Ph.D.
Budapest 2008
A humán vénák biomechanikai tulajdonságainak in vivo, non-invazív vizsgálata Tartalomjegyzék
1. Rövidítések jegyzéke
4
2. Bevezetés
6
2.1. A vénák jelentősége
6
2.2. Biomechanikai alapfogalmak
7
2.3. Biomechanikai tulajdonságok mérése
7
2.4. Humán vénák fiziológiás biomechanikai tulajdonságai
12
2.4.1. Vénás tónus
12
2.4.2. Gravitáció és testhelyzet szerepe
13
2.4.3. Súlytalanság szerepe
17
2.4.4. Lábizompumpa szerepe
18
2.4.5. Thoracoabdominális pumpa szerepe
19
2.4.6. A kor, a nem, a testtömeg és az antropológiai háttér szerepe
22
2.5. Humán vénák biomechanikai tulajdonságainak patológiás eltérései
23
2.5.1. Krónikus vénás elégtelenség
23
2.5.2. Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis
27
2.5.2.1. Vénás stasis
29
2.5.2.2. Hiperkoagulabilitás
30
3. Célkitűzések
37
4. Módszerek
38
4.1. Beteganyag
38
4.2. Vizsgálati módszerek
43
4.3. Biomechanikai tulajdonságok számítása
44
4.4. Statisztika
45
2
5. Eredmények
46
5.1. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis
46
interna biomechanikai tulajdonságainak változása a nyomás és a testhelyzet függvényében fiatal kontroll csoportban 5.2. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis
47
interna biomechanikai tulajdonságainak változása az idős korcsoportban 5.3. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis
53
interna biomechanikai tulajdonságainak változása egyoldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosist követően fiatal korcsoportban 5.4. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis
60
interna biomechanikai tulajdonságainak változása thrombophiliás, alsóvégtagi
mélyvénás
thrombosist
el
nem
szenvedett
fiatal
korcsoportban 6. Megbeszélés
64
6.1. A testhelyzet és a vénák lokalizációjának szerepe
65
6.2. Az életkor szerepe
68
6.3. Patológiás folyamatok szerepe
70
6.3.1. Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis szerepe
70
6.3.2. Thrombophilia szerepe
73
7. Következtetések
76
8. Összefoglalás
78
9. Summary
79
10. Irodalomjegyzék
80
11. Saját publikációk jegyzéke
99
12. Köszönetnyilvánítás
100
3
1. Rövidítések jegyzéke APS = antifoszfolipid-szindróma C = compliance Ca = kálcium CEAP-beosztás = krónikus vénás elégtelenség nemzetközi beosztása klinikai (C), élettani (E), anatómiai (A) és patofiziológiai (P) szempontok alapján cm = centiméter D = disztenzibilitás Einc = inkrementális elasztikus modulus EPCOT = European Prospective Cohort on Thrombophilia FV Leiden mutáció = Faktor V Leiden mutáció g = gravitáció egysége Hgmm = higanymilliméter K = kálium mm = miliméter MMP = mátrix metalloproteináz MTHFR = methylen-tetrahydrofolát- reduktáz p = szignifikancia szint statisztikai határértéke P = nyomás PAI-1 = plazminogén-aktivátor inhibitorok PC = protein C PDGF = Platelet Derived Growth Factor PEEP = Positive End Expiratory Pressure PS = protein S Q = keresztmetszet ri = belső sugár ro = külső sugár S.E.M. = Standard Error of the Mean TAFI = thrombin aktiválta fibrinolytikus rendszer TE= thromboembólia
4
TNFα = Tumor Necrosis Factor-alpha V = térfogat v. fem. com. = vena femoralis communis v. fem. spf. = vena femoralis superfitialis v. jug. interna = vena jugularis interna vs. = versus
5
2. Bevezetés 2.1. A vénák jelentősége A szárazföldi élet kialakulásának illetve az ember felegyenesedésének egyik alapfelvétele volt a vénás rendszer adaptív antigravitációs működése, mely sokszintű szabályozás eredménye. A szabályozórendszerek fiziológiás és patológiás jelenségeinek kutatása
segítséget
nyújthat
egyes
vénás
betegségek
illetve
kórállapotok
patomechanizmusának pontosabb megismerésében. A vénás betegségek nagy gyakorisága miatt, a hatékonyabb kezelés és megelőzés érdekében nélkülözhetetlen a vénák élettani valamint kórélettani viselkedésének alapos ismerete. Magyarországon különös hangsúlyt érdemelnek a vénás betegségek, figyelembe véve az elmúlt évtizedek növekvő mortalitási és morbiditási rátáit, melyek jelentősen meghaladják a környező országok csökkenő tendenciát mutató epidemiológiai adatait (Hetényi 1999). Az alsó végtag vénás megbetegedése felnőtteknél Európában, Észak-Amerikában és Ausztráliában az egyik leggyakoribb népbetegség, míg a természeti népeknél ritkán fordul elő. Mindezek alapján feltételezhető, hogy a vénás betegség is civilizációs betegség. Nem elhanyagolhatók a vénás betegségek miatti közvetlen egészségügyi kiadások valamint a munkakiesésből adódó közvetett anyagi veszteség sem (Hetényi 1999, Pécsvárady 1999). A vénás betegség progresszív jellegéből adódóan, az idő múlásával egyre nagyobb terhelést jelent a társadalom számára, ezért kiemelt jelentőséggel bír a vénás rendszer fiziológiás és patofiziológiás működésének feltárása. Az emberiséget több évszázada foglalkoztatják a vénás betegségek, az utóbbi évszázadban pedig exponenciálisan fokozódó kutatási aktivitás irányul a vénás keringés törvényszerűségeinek feltárására. Föníciai és egyiptomi papirusz-tekercsek már leírják a varicositas fogalmát, Hippocrates pedig mélyrehatóan foglalkozott a vénás stasis és a vénás fekély természetével (Janbon és mtsai 1994). A vénák passzív és aktív működése már a 17. századtól ismert, azonban szabályozásuk csak a legutóbbi évtizedekben vált ismertté, mely tudományos munkásságban munkacsoportunk is jelentős szerepet vállalt. Vizsgáltuk a földi gravitáció szerepét a vénás rendszer adaptív folyamatainak alakításában, a vénák falának többszintű szerkezeti és funkcionális átépülését valamint
6
annak szabályozását, továbbá az egyes vénás betegségek preklinikai tulajdonságait és azok patofiziológiai jelentőségét.
2.2. Biomechanikai alapfogalmak Az erek biomechanikai tulajdonságainak jellemzésére különböző paraméterek használatosak. A legegyszerűbb a compliance (kapacitás), mely az egységnyi intraluminális (transzmurális) nyomásnövekedésre jutó lumentérfogat növekedést adja meg (C=ΔV/ΔP). A compliance értelmezhető egy érszakaszra, de akár az egész vénás rendszerre is. Tankönyvi adatok szerint a vénás compliance az artériással összehasonlítva nagy (mintegy 24x-es), de, mint azt látni fogjuk, magas transzmurális nyomás esetén a vénák fala is merev, így compliance-ük kicsi. A compliance csak részben kapcsolatos az érfal rugalmasságával, hiszen nagyobb térfogatú erek ugyanakkora nyomásváltozásra nagyobb térfogatváltozást produkálnak, még akkor is, ha rugalmasságuk csekély. Ezért került bevezetésre a disztenzibilitás fogalma, ahol a compliance-t a kiinduló térfogatra normalizáljuk (D= ΔV/(VΔP)). Ez a paraméter sem jellemzi az érfal anyagának fajlagos elaszticitását, mivel vastagabb falú érnek kisebb lesz a disztenzibilitása akkor is, ha falának anyaga rugalmasabb. E célra adekvát jellemző az elasztikus (Young) modulus, mely tengelyszimmetrikusan hengeres, vékonyfalú ér esetén: Einc= (2rori2/(ro2 -ri2))*( ΔP/Δ ro), ahol Einc inkrementális elasztikus modulus, ro a külső sugár, ri a belső sugár, Δ ro
pedig a külső sugár változása Δp
transzmurális nyomásváltozás hatására lineárisnak tekinthető értéktartományban. Vénák esetében külön problémát jelenthet, ha keresztmetszete a körtől eltér (elliptikus), ami viszonylag gyakori alacsony, 0 Hgmm közeli nyomás esetén (Monos 2004). 2.3. Biomechanikai tulajdonságok mérése A vénafal biomechanikai tulajdonságainak vizsgálatához in vitro és in vivo valamint invazív és non-invazív módszerek állnak rendelkezésre. In vitro kísérletekben, a vénafalból kivágott csíkokon, gyűrűkön, valamint nyomás alá helyezett cilindrikus szegmentumokon végezhetünk méréseket. A szakirodalom számos méréstípust ismertet.
7
Csíkokon és gyűrűkön hossz-feszülés jelleggörbéket lehet felvenni, a hosszat időben különböző mintázatok szerint változtatva (lépcsőzetesen, folyamatosan, szinuszosan, stb.). A fal izomzatának kontraktilitását izometriás vagy izotóniás körülmények között vizsgálhatjuk. A vizsgálat tárgya lehet izolált állati, vagy akár humán véna is (bypass műtétek, eltávolított szervek illetve kadáverek vénái). In vivo állatkísérletes körülmények között a vénát preparálhatjuk közvetlenül videomikroszkópos vizsgálatra, a térfogat, valamint a nyomás kapcsolatát egyes vénás területeken invazív eszközökkel is lehet tanulmányozni. Klinikai körülmények között, a vénák in vivo, non-invazív vizsgálatának legelterjedtebb módszere a plethysmographia és az ultrahang. A plethysmographiás vizsgálatok során a végtagi véráramlás változás okozta térfogatváltozásokat
mérjük
non-invazív
módon.
A
klinikai
gyakorlatban
a
plethysmographia elsősorban a vénás elégtelenség vizsgálatában terjedt el; a mélyvénás thrombosis diagnosztikájában érzékenysége kisebb, mint az ultrahangos vizsgálaté (Locker és mtsai 2006). A vénák haemodinamikai és biomechanikai vizsgálatakor, a plethysmographia álpozitív eredményt adhat a vénák külső kompressziója esetén, melyet tumor, terhesség vagy szívelégtelenség okozhat (Holmgren és mtsai 1990, Patterson és mtsai 1989). Ép artériás végtagi keringés esetén a végtagi térfogatváltozás a végtag vénás rendszerének térfogatváltozását tükrözi ml/100ml szövet mértékegységben mérve. A vénák és környezetük geometriai, mechanikai valamint hemodinamikai jellemzésére B módú, folyamatos hullámú Doppler és color duplex scan ultrahangos vizsgálati módszereket használhatunk. A B-módú ultrahang vizsgálat a vénás rendszer struktúrájáról valamint a környező képletek és a vénák viszonyáról tájékoztat. A felületes és a mélyvénák valamint a perforáns vénák egyaránt vizsgálhatók. Ha a folyamatos hullámú Doppler-készülék által kibocsátott és az áramló vörösvérsejtekről visszaverődő ultrahangnyaláb frekvenciakülönbsége a hallható tartományba esik, akkor a hangjelenség vagy a megfelelő átalakítás után regisztrált görbe a vénák haemodinamikai tulajdonságairól is informál (Fórizs 1999). Color duplex scan vizsgálatnál az áramlás irányát színek jelzik. A duplex scan vizsgálat során a vénák anatómiai és áramlási viszonyai együtt vizsgálhatók (Harkányi 1999).
8
Az ép véna alacsony nyomáson elliptikus (ovális) alakú, fala vékony, lumene echomentes, transzducerrel könnyen komprimálható, Valsalva manőver során tágul, jó felbontású készülék esetén a vénabillentyű is ábrázolódik. Ép vénákban a vénás áramlás légzésszinkron módon fázisos, disztális és lokális kompresszióra gyorsul. Ép vénában Valsalva kísérletre az áramlás megszűnik, reflux esetén ellenkező irányú (1. ábra) (Zierler 2004).
1. ábra. Az ép véna color doppler hosszmetszeti vizsgálati képe (fent) és duplex spektrum felvétele (lent). (Zierler 2004) A color doppler képen látható, hogy két ép vena tibialis posterior (kék) kíséri az arteria tibialis posteriort (piros). A duplex spektrum felvétel az ép vena tibialis posterior légzésszinkron fázisos áramlását mutatja, továbbá lokális manuális kompresszió során a vénás áramlás gyorsulása igazolható.
A mélyvénás thrombosis diagnosztikájában a duplex ultrahang az elsődlegesen választandó non-invazív vizsgálati módszer (Zierler 2004). Mélyvénás thrombosis diagnózisát direkt és indirekt ultrahangos jelek alapján állapíthatjuk meg. Akut szakban
9
teljes elzáródást okozó thrombus esetén a véna nem komprimálható és áramlás sem detektálható, míg részleges occlusio esetén a véna részben komprimálható és a thrombust körülfolyó perifériás áramlás látható (Cornuz és mtsai 1999, Zierler 2004). Az akutan képződött thrombus echoszegény, melynek az echogenitása idővel növekszik. A vénafal vastagodik, a vénaátmérő növekszik az akut szakban, majd a krónikus szakban az eredeti átmérőhöz viszonyítva zsugorodik. A thrombosis helyszínével
szomszédos
vénaszakaszokon
vizsgálva,
indirekt
jelek
alapján
következtethetünk mélyvénás thrombosis jelenlétére az adott vénában: az áramlás légzésszinkron fázikus változása valamint a Valsalva manőver illetve disztális kompresszió alkalmazása során a várt átmérő- és áramlásváltozás megszűnik (2. ábra) (Zierler 2004). Felmérések eredményei alapján, szimptomatikus betegek esetén az ultrahang szenzitivitása a mélyvénás thrombosis diagnosztikájában 89% és 96% között változik, míg specificitása 94% és 99% között alakul, a femoropopliteális szakaszon (Wells és mtsai 1995, Becker és mtsai 1989, Kassai és mtsai 2004). Aszimptomatikus betegeknél a
proximális
alsóvégtagi
mélyvénás
thrombosis
diagnózisának
szenzitivitása
alacsonyabbnak (47% és 62% között) bizonyult (Wells és mtsai 1995, Kearon és mtsai 1998). A lábszárvénák területén, az ultrahang szenzitivitása szimptomatikus betegek esetén 73% és 93% közé tehető, míg aszimptomatikus betegeknél kb. 50% (Kearon és mtsai 1998, Gottlieb és mtsai 1999). Aszimptomatikus esetben, az ultrahang csökkent szenzitivitásának hátterében a párhuzamosan elvégzett venographiás vizsgálat számos esetben non-occlusiv, kis kiterjedésű thrombotikus folyamatot talált. Ez esetben a betegség ultrahangos módszerrel való diagnosztizálása lényegesen nehezebb feladat, mivel a non-occlusiv thrombotikus szakaszon is detektálható áramlás valamint a véna részlegesen komprimálható. A non-occlusiv, kis kiterjedésű mélyvénás thrombosis a proximális alsóvégtagi vénaszakasz érintettsége esetén is lehet aszimptomatikus kórlefolyású (Wells és mtsai 1995). A thrombus billentyűroncsoló hatásának következtében illetve az egyéb kóros folyamatok során kialakult billentyűelégtelenséget a vénás reflux idejének mérésével állapíthatjuk meg, mely a femoropopliteális szakaszon 1 másodperc felett, a felszínes vénás rendszerben és a lábszár vénás rendszerében 0,5 másodperc felett, míg a perforátor vénák szakaszán 0,35 másodperc felett egyértelműen kóros (Labropoulos és
10
mtsai 2003). A vénás elégtelenség súlyosságának megítélésére alkalmasabb ultrahangos paraméternek
bizonyult
az
áramlási
csúcssebesség
és
a
retrográd
áramló
volumennagyság kiszámítása (Vasdekis és mtsai 1989, Valentin és Valentin 1999, Yamaki és mtsai 2000).
↑ 2. ábra. B-módú valamint color doppler keresztmetszeti ultrahangos felvétel az arteria tibialis posteriorról valamint a mellett elhelyezkedő két vena tibialis posteriorról (Zierler 2004). A fehér nyíl jelzi a thrombust az egyik vena tibialis posteriorban, mely véna a vizsgálat során nem volt komprimálható. Color doppler vizsgálat alapján a másik vena tibialis posterior átjárható (kék).
11
2.4. Humán vénák fiziológiás biomechanikai tulajdonságai Közismert, hogy a vénák fala jóval tágulékonyabb, mint az artériáké. A vénák aktuális
disztenzibilitását
nagymértékben
meghatározza
a
vénák
tónusa,
az
intraluminális nyomásszint, a véna keresztmetszetének alakja, továbbá az extramurális nyomás és a vénák környező szövetekhez történő mechanikai kapcsolódása (Olsen és Lanne 1998, Buckey és mtsai 1988).
2.4.1. Vénás tónus A vénák biomechanikai viselkedését többszintű intrinsic és extrinsic mechanizmus szabályozza. Az intrinsic tényezők passzív és dinamikus elemekből tevődnek össze. A vénafal fő passzív komponensei a kollagén és az elasztin. A simaizomsejtek biztosítják a vénafal biomechanikai szabályozásának dinamikus részét. A nyomás-feszülésre bekövetkező kontrakciós válasz, az intrinsic myogén tónus az artériás
Bayliss-effectushoz
hasonlóan
a
vénákban
is
működik,
azonban
karakterisztikájuk eltérő. Míg az előbbi az áramlás autoregulációjának, az utóbbi a kapacitás autoregulációjának alapmechanizmusa. A különböző lokalizációjú vénák myogén tónusa eltérő lehet, továbbá jelentős különbség igazolódott a billentyűmentes vénafalszakaszok és a vénabillentyűk magasságában található véna sinusok falának biomechanikai viselkedése között. A véna sinusok fala circumferenciálisan jóval rugalmasabb, mint longitudinálisan. Ez az irányfüggő rugalmasság teszi lehető, hogy a sinus fala könnyebben kiboltosuljon és jól záró szférikus alakot formáljon, ha megtelik vérrel.
(Bérczi és mtsai 1992, Monos és mtsai 1995, Szentiványi és mtsai 1997,
Hayashi és mtsai 2003). Az extrinsic tényezők sorába a sympathicus alaptónus és az erre rátevődő venomotor reflexek, továbbá hormonális és egyéb humorális mechanizmusok tartoznak. A sympathicus terminálok az adventitia-media határon futnak és ún. varicositásokat képeznek, bizonyos vénákban (pl. a humán vena saphena magnában) a mediába is belépnek. A varicositások területén, mikrovezikulákban noradrenalint tartalmazó granuláció található. Nyugalmi sympathicus efferens aktivitás mellett is szabadul fel
12
noradrenalin, amely a vénafal neurális bazális tónusát eredményezi (sympathicus alaptónus). A sympathicus alaptónusra tevődnek rá a sympathicus venomotor reflexhatások. A vénák tónusának alakításában hormonális és lokális humorális illetve metabolikus mechanizmusok is részt vesznek. A lokális mechanizmusok között jelentős szerepe van a vénás endotheliumnak. A vasoconstrictor hatású fiziológiás szubsztrátumok közül kiemelendő az angiotensin II, a catecholaminok, az endothelin-1, thromboxán A2, míg a vasodilatator hatásúak közül az oestrogén, a progeszteron, a nitrogén-monoxid és a prosztaciklin. A vénák tónusának többszintű szabályozásának eredményeképpen, a vénák fiziológiásan alacsony vénás nyomástartományon belül jelentős disztenzibilitást mutatnak (Sheperd és Vanhoutte 1975), míg magas vénás nyomástartományban disztenzibilitásuk csökken (Monos és mtsai 1989, Bérczi és mtsai 1992). A vénák szabályozásához hasonló munkapont szerinti szabályozást írt le Roach és munkatársa 1957-ben az artériák disztenzibilitására (Roach és Burton 1957). A vénák biomechanikai szabályozórendszereinek fiziológiás alakításában jelentős szerepe van a gravitációs erő változásának (pl. testhelyzet), a vénák környezetükhöz való viszonyának (lábizompumpa, thoracoabdominális pumpa), a nemnek, testmagasságnak, testtömegnek, életkornak és az antropológiai háttérnek.
2.4.2. Gravitáció és testhelyzet szerepe Már több mint háromszáz évvel ezelőtt Lower (1669) felismerte, hogy álló testhelyzetben a centrális vénás nyomás valamint a vérnyomás fenntartásához nélkülözhetetlen a vénás rendszer aktív működése. Nyugalmi helyzetben a vénás rendszer tartalmazza a teljes vérmennyiség 70%-át (Rowell 1993). A vérvolumen változása esetén a lehetséges adaptáció a vénás rezervoár mozgósításán alapul, ennek egyik meghatározója pedig a perifériás vénás compliance.
A perifériás keringő
vérvolumen kismértékű változása is már úgy módosítja a centrális töltőnyomást, hogy az a szív pumpafunkciójának jelentős változását eredményezi (Rowell 1993). A vénás nyomás értékét, hasonlóan az artériáséhoz, a jobb pitvar-kamrai határ szintjéhez, azaz a vérnyomásmérés referencia pontjához viszonyítjuk, aminek jó
13
közelítéssel az angulus Ludovici magassága felel meg. A jobb pitvar átlagos középnyomása nyugalomban kb. 0-3 Hgmm, melyet centrális vénás nyomásnak nevezünk. A perifériás vénás nyomás kb. 10-15 Hgmm vízszintes testhelyzetben. Álló testhelyzetben a hidrosztatikus nyomás a jobb pitvar magasságától lefelé számítva centiméterenként 0,8 Hgmm-t emelkedik. Így megszakítatlan véroszlop esetén a boka magasságában a hidrosztatikus nyomás felnőtteknél kb. 80-100 Hgmm lesz mind a felszínes, mind a mélyvénás rendszerben. Ez a nyomás hozzáadódik a szív munkája révén képzett és az artériás nyomásból még fennmaradó, un. dinamikus vénás nyomáshoz (15 Hgmm). Így statikus álló testhelyzetben a lábszár vénás rendszerében, a boka magasságában akár 100-120 Hgmm-es nyomás is kialakulhat (Monos 2004). A vénák tágulékonyságából adódóan, élettani kompenzációs mechanizmusok működésének hiánya esetén, az ember álló testhelyzetben „elvérezne” saját vénáiba. Az alsó végtagi orthostatikus vénás vértorlódás megfelelő kompenzációk nélkül azonnal olyan jelentős artériás vérnyomás csökkenést eredményezne, mely az agy vérellátásának elégtelensége következtében 5-10 másodpercen belül eszméletvesztéshez vezetne. A vénák kontrakciós tulajdonságai valamint a vénás keringést kisegítő egyéb adaptív antigravitációs mechanizmusok működése együttesen teszik lehetővé azt, hogy életünk több mint a felét állva illetve ülve tölthessük el (Monos 2004). Az adaptív antigravitációs mechanizmusok egy része a vénafal kontrakciós állapotán
keresztül
a
vénás
kapacitást
befolyásolja,
melynek
két
formáját
különböztethetjük meg. Az akut adaptív mechanizmusok a testhelyzet változtatásakor azonnal működésbe lépnek (például felálláskor és lefekvéskor). A gravitációs terhelés tartós változása esetén (rendszeres statikus álló vagy ülő testhelyzetben végzett munka, űrutazás, űrkiképzés, tartós ágynyugalom) az orthostatikus reflexek is változnak. Kísérletes bizonyítékok mutatják, hogy hosszantartó orthostatikus testhelyzetben krónikus, hosszútávú adaptív antigravitációs mechanizmusok aktiválódnak, melyek a vénafal strukturális és funkcionális átépülését eredményezik, különösen az alsó végtagi vénás rendszerben. Az akut antigravitációs válaszokért a gyorsan aktiválódó kompenzációs mechanizmusok felelősek. Ilyenek a nyomás által indukált myogén autoreguláció, a sympathicus idegrendszeri valamint a hormonális és humorális mechanizmusok. A sympathicus idegrendszer mechanizmusai közül jelentőségében kiemelkedik a
14
venomotoros reflex (Duggan és mtsai 1953), a carotis sinusból és az aortaívből kiinduló baroreflex valamint a vestibulo-sympathicus reflex (Yates és Kerman 1998). A hormonális mechanizmusok dominálóan a stressz-hormonokat (catecholaminok, angiotensin II, aldosteron, vasopressin) foglalják magukba (Monos és mtsai 1989). Egészséges
egyének
orthostatikus
terhelésekor,
közvetlenül
a
testhelyzet
megváltoztatását követően, az akut adaptív antigravitációs mechanizmusok ép működése mellett is, a vénás volumen egy részének alsó testfélben történő felhalmozódása azonnal megindul. Az orthostatikus terhelés típusától függően (aktív felállás illetve passzív fej-fel tilt), ½-1 liternyi vér áramlik a rekesz alatti régiókba már az
első
tíz
másodpercben
(Sjostrand
1952).
Ez
a
térfogatnövekedés
a
testhelyzetváltoztatástól számított 3-5. percben ér véget (Wolthuis és mtsai 1975). Felálláskor, a mozgósított vénás vér kb. 80 %-a a comb vénás rendszerébe vándorol (Ludbrook 1966), míg a maradék 20% elsősorban az alszár és a lábfej vénás rendszerébe (Buckey és mtsai 1988). Az abdominális valamint kismedencei vénákba áramló vér mennyisége elhanyagolható (Wolthuis és mtsai 1975, Sjostrand 1952). A lábszár és a lábfej vénáiban stagnáló vér főleg az artériás oldalról beáramló vér felhalmozódásából származik. Ezzel szemben a comb, a gluteális tájék, a medence és a hasüreg vénáiban felhalmozódó vér nagy része ténylegesen is a vénás reflux eredménye (Wolthuis és mtsai 1975, Ludbrook 1966). Hosszantartó orthostatikus terhelés hatására krónikus, hosszútávú adaptív antigravitációs mechanizmusok aktiválódnak, különösképpen a végtagi vénás rendszerekben, melyek a vénafal strukturális és funkcionális remodelingjéhez vezetnek. E mechanizmusok vizsgálata részben in vitro és in vivo körülmények között, fej-fel tilt helyzetű patkány- és kutyamodellen, részben pedig in vitro humán érmintákon történt. Tartós fej-fel tilt-helyzetű kísérleti patkányban, az alsó végtag (hátsó végtag) krónikusan magasabb vénás nyomásából származó fokozott feszülés a vénafal strukturális remodelingjéhez vezet, mely változatlan falvastagság mellett kialakuló vénaátmérő növekedésben (Monos és mtsai 1989, Lóránt és mtsai 2003, Hayashi és mtsai 2003) és a vénák elágazódási szögeinek csökkenésében nyilvánul meg (Lóránt és mtsai 2003). Mivel a hosszútávú adaptív antigravitációs mechanizmusok által indukált strukturális remodeling az akut antigravitációs mechanizmusban résztvevő elemeket is
15
érinti, ezek természetesen egyúttal jelentős funkcionális remodeling-gel is járnak. A strukturális remodeling által érintett simaizomréteg egyben a myogén reaktivitás változását is mutatja. Patkánykísérletek során, hosszútávú fej-fel tilt helyzetben a vénafal myogén reaktivitása jelentősen fokozódott (Szentiványi és mtsai 1997, Monos és mtsai 2003). Humán vizsgálatok igazolták, hogy az ember testhelyzetéből adódóan, a földi gravitációs térben krónikusan nagyobb nyomástartománynak kitett humán vena saphena magna myogén reaktivitása lényegesen nagyobb, mint a humán vena cephalicának vagy a fiziológiás testtartásban élő patkányok végtagi vénáinak myogén reaktivitása (Bérczi és mtsai 1992, Monos és mtsai 1995, Szentiványi és mtsai 1997). A krónikusan magas nyomásoknak kitett humán vena saphena magna nagy myogén reaktivitásáért (funkcionális remodeling) a filogenetikusan kialakult „remodeling” lehet a felelős, melynek fontos komponense a myogén reaktivitást hangoló, a vaszkuláris simaizomsejtek plazmamembránjában található Ca2+- és feszültség-függő K+-csatornák megjelenése (Bérczi és mtsai 1992, Monos és mtsai 2003). A gravitációs terhelés krónikus változásai által kiváltott remodeling nemcsak a vénák simaizomrétegét érinti, hanem a vénafalat beidegző sympathicus rendszer is remodelálódik. Fej-fel tilt patkánykísérletek során az adventitiális sympathicus terminálok illetve a synapticus vezikulák száma, valamint a simaizomsejtek membránpotenciáljának neurális komponense növekedett (Monos és mtsai 1989). További kísérletek igazolták, hogy hosszantartó orthostatikus stressz mellett, a magasabb nyomásnak kitett alsóvégtagi vénák endotheliumában a vasoconstrictor hatású endothelin és a növekedési faktor (PDGF) tartalmú szekretoros vezikulák száma csökkent (Raffai és mtsai 2005), míg a felsővégtagi vénákban illetve az artériás oldalon, ahol e vezikulák száma eleve sokkal kisebb, nem változott. Feltételezhető, hogy az orthostatikus stressz-helyzethez történő adaptáció részeként, az alsóvégtagi vénák endotheliumában fokozódik a vezikulák tartalmának turnoverje és ürülése. Az ily módon szekretált mediátorok (PDGF, endothelin) a vénák kapacitását csökkentve szintén támogatják az orthostatikus toleranciát (Raffai és mtsai 2005). Az ember antigravitációs (orthostatikus) válaszképességét az akut és hosszútávú mechanizmusok dinamikus együttműködése határozza meg. A collapsus klinikai képében megnyilvánuló orthostatikus intolerancia az adaptív, kompenzatorikus
16
mechanizmusok elégtelenségének következménye, például hosszantartó ágynyugalom vagy űrrepülés (földi gravitációs hatás tartós hiánya) után.
2.4.3. Súlytalanság szerepe A reális súlytalanság rövid valamint hosszútávú kardiovaszkuláris hatásai űrutazás során vizsgálhatók. A súlytalanságot megközelítő állapotot mikrogravitációnak nevezzük (0,1g). Ehhez hasonló állapot a földi gravitációs térben az alsó testfél vénáira vonatkozóan fej-le tilt testhelyzetben érhető el. Fej-le tilt helyzetben e vénák még üresebbek is, mint űrutazás során, ugyanis érvényesül a lábtól a fej irányába ható gravitáció. Ennek segítségével könnyebben legyőzhető az intraabdominális pangásból származó vénás nyomás is. Ennek hiányában az űrutazás során mind a vena jugularis, mind a vena femoralis kapacitása jelentősen megnő (kb. 40%-al), míg tartós fej-le tilt helyzetben a véna femoralis kapacitásváltozása elhanyagolható (Arbeille és mtsai 2001). Tartós súlytalanságban valamint tartós mikrogravitációban alsóvégtagi izomatrophiát illetve a disztális vaszkuláris- és ideghálózat leépülését figyelték meg, mely csökkenti az alsó végtag vaszkuláris rezisztenciáját (mind artériás, mind vénás), ezáltal növelve a vénás compliance-t (Buckey és mtsai 1988, Arbeille és mtsai 1992, Convertino és mtsai 1989). Mindez rövid ideig tartó mikrogravitációs hatásra nem alakul ki, feltehetően az izomatrophia hiánya miatt (Thornton és mtsa 1987). A tartós súlytalanság következtében kialakuló keringési zavar azonban nem szűkíthető le a vénás rendszer zavaraira, annak ellenére, hogy e kórképben a vénás rendellenességek játsszák a központi szerepet. A súlytalansággal a szív kamráinak csökkent lökettérfogata is társul, ami az orthostatikus stressz során adaptációs zavarokhoz vezethet. Ennek egyik okaként, patkánykísérletek tapasztalatai alapján, a megnövekedett vénás compliance-t nevezték meg. Ez ugyanis orthostasis során csökkent töltőnyomást eredményez (Dunbar és mtsai 2001). Egy japán munkacsoport szerint súlytalanságban a perifériás vénák collabálnak, és a térfogati redisztribúció következtében a centrális vénás kompartmentben a nyomás megnő. Világűrben tartózkodás során a homeosztatikus mechanizmusok a testfolyadék volumenének csökkenését hozzák létre. A földre való visszatéréskor a perifériás vénák ismét
17
kitágulnak, így a centrális vénás nyomás lecsökken. Ennek megelőzésére, az űrutazás végén alsó végtagi gumiharisnya viseletét javasolja ez a munkacsoport (Tyberg és Hamilton 1996).
2.4.4. Lábizompumpa szerepe Lábszárizom kontrakciók esetén, az izmok nyomást gyakorolnak a mélyvénákra és kiürítik a bennük lévő vért. A billentyűk jelenléte miatt a vér csak egy irányba, azaz a szív felé tud folyni. Amikor az izomzat elernyed, a proximálisan elhelyezkedő vénabillentyű záródik és a hidrosztatikus oszlopot a kiürült, alacsony nyomású vénaszakasz szakítja meg. Ép perforáns billentyűzet esetén, ilyenkor a lábszár felszínes vénáiból a mélyvénás rendszer irányába is áramlik a vér a nyomásgrádiensnek megfelelően. Ezáltal a lábszár felszínes vénás rendszerében jelentősen csökken a nyomás (80-100 Hgmm-ről kb. 15-30 Hgmm-re), míg a comb vénás rendszerében nincs szignifikáns intravénás nyomásváltozás (3. ábra). Az irodalomban a comb és boka között,
álló
testhelyzetben,
periodikus
lábszárizom
kontrakcióra
kialakuló
nyomáskülönbséget ambulatorikus vagy terheléses nyomásgrádiensnek nevezik (Eberhardt és Raffetto 2005, Recek 2006). A lábszárizomzat felszínes vénás rendszerében, a terheléses nyomáskülönbség a lábszárizommunka végétől számítva kb. 20-40 másodperc alatt egyenlítődik ki illetve emelkedik a kiinduló érték közelébe (3. ábra). Vénás billentyűelégtelenség fennállásakor az ambulatorikus nyomásgrádiens hiányakor vénás hipertóniáról beszélünk (Kügler és mtsai 2001, Eberhardt és Raffetto 2005).
18
3. ábra. Az ambulatorikus vénás nyomás mérése (Eberhardt és Raffetto2005). (A) Normális vénás nyomás. Nyugalmi állapotban a vénás nyomás 80-90 Hgmm. Lábizompumpa működésekor a vénás nyomás 20-30 Hgmm-re csökken, lábizompumpa működésének végeztével a vénás visszatelődési idő >20 s. (B)
Kóros
vénás
nyomás
mélyvénás
billentyűelégtelenséggel.
Lábizompumpa
működésekor a vénás nyomás csökkenése kisebb valamint a vénás visszatelődési idő csökken (< 20s).
2.4.5. Thoracoabdominális pumpa szerepe A hasűri- és mellűri vénákban a gravitációs hatás leküzdéséhez a légzőmozgások nyújtanak segítséget, melyet thoracoabdominális pumpaeffectusnak nevezünk. Belégzés alatt a mellkas kitágul és a rekesz lesüllyed, ezáltal a mellűri nyomás csökken, az intraabdominális nyomás pedig nő (Monos 2004). A mellüreg és a hasüreg között fokozódó nyomásfő következtében a véráram sebessége a thoracális vénaszakaszon
19
fokozódik. A megnövekedett intraabdominális nyomás átmenetileg gátolja a vér áramlását az alsó végtag felől a has irányába. Kilégzés során a növekvő intrathoracális nyomás következtében csökken a szívbe történő vénás visszaáramlás, következésképpen az alsó végtag vénáinak átmérője növekszik. A zárt glottis mellett végzett erőltetett kilégzést Valsalva manővernek nevezzük, melyet Antonio Maria Valsalva írt le 1704-ben (Valsalva 1704). Valsalva manőver hatására az intrathoracális nyomás jelentősen megnő. A mellkas Valsalva-nyomása gyorsan áttevődik a szisztémás nagy vénákra akadályozva azokban az áramlást, és ezáltal a vénás visszaáramlást. Valsalva-manőver során, az ingázó vérmennyiség nagysága elsősorban a vénás bazális tónus valamint a vénás compliance függvénye (Monos 2004). A vénás visszaáramlás csökkenésének következménye a pulzustérfogat valamint az artériás vérnyomás csökkenése. A Valsalva manőver kardiovaszkuláris hatását az intrathoracális nyomás valamint az autonóm idegrendszeri reflexek határozzák meg (Hamilton és mtsai 1944, Korner és mtsai 1976). A Valsalva-manőver keringési hatásai négy szakaszra oszthatók fel (4. ábra) (Hamilton és mtsai 1936 és 1944, Freeman 2006). Az első szakaszban a mellkasi nyomás hirtelen megemelkedik, mely áttevődik az artériákra (a vénákra nem). Az intrathoracálisan
elhelyezkedő
artériák
transzmurális
nyomása
csökken,
az
extrathoracálisan elhelyezkedő artériáké pedig nő, így egyes baroreceptorok a normálisnál jobban megfeszülnek, mások kevésbé, ezért a szívfrekvencia és az arteriolás ellenállás változásai nagyon kicsik. A második szakaszban a mellkasi nyomás megakadályozza a vénás visszaáramlást, és így a perifériás vénás nyomás nő. (hosszan tartó megterhelés esetén a mellkas bejáratánál lévő billentyűk elégtelenül működnek és a vér retrográd áramlik kifelé a mellkasból). E fázisban mindkét kamra a tartályok terhére ürít, ilyenkor a kamra telődési nyomása csökken, és ennek következtében a pulzustérfogat csökken. A szívürítés és az artériás középnyomás a reflexes úton kialakult tachycardia és vasoconstrictio miatt nem csökken. A harmadik szakasz a relaxációs szakasz, amikor az egyén egy mélyet lélegzik. A vénákban felgyűlt vér betódul a mellkasba, a perifériás vénás nyomás csökken és a jobb kamra pulzustérfogata nagymértékben megnő. A pulmonális vénás kapacitás a mély belégzés hatására megnő, így a bal kamrai telődés és a pulzustérfogat csökken. A bal kamra ürítése csökken, melyet a vérnyomásesés jelez. A baroreceptorok ingerületbe kerülnek, így a
20
szívfrekvencia, valamint a perifériás ellenállás reflexes úton megnő. A negyedik szakasz során a jobb kamra hirtelen feltölti a tüdővénákat, és nőni kezd a bal kamra ürítése. Mivel a perifériás ellenállás és a pulzusszám nagy, az artériás nyomás emelkedik, melyet követően a baroreceptorok és a Starling törvény a kiindulási állapotba állítja vissza a keringést (Hamilton és mtsai 1936 és 1944).
4. ábra. Valsalva manőver hatása a kardiovaszkuláris autonóm funkcióra: az EKG RR intervallumának (RRi), a szisztolás vérnyomásértéknek valamint az izom sympathicus aktivitásának (MSNA) változása. A Valsalva manőver szakaszai számokkal (1, 2, 3, 4) vannak jelölve (Freeman 2006).
21
2.4.6. A kor, a nem, a testtömeg, a testmagasság és az antropológiai háttér szerepe A vénák biomechanikai tulajdonságait befolyásolja az egyén kora, neme, testmagassága, testsúlya és etnikuma (Fronek és mtsai 2001, Kügler és mtsai 2001). A vénás compliance életkorral összefüggő változást mutat (Fu és mtsai 2002, Hernandez és Franke 2004, Monahan és mtsai 2001).
Monahan és munkacsoportja 40%-al
alacsonyabb vénás compliance-t igazolt idős korcsoportban (átlagéletkor 65 ± 1év) a fiatal korcsoporttal (átlagéletkor 28 ± 1 év) történő összehasonlításkor. A kor előrehaladtával
bekövetkező
vénafal
strukturális
változások,
mint
például
a
falvastagodás és a kollagén-elasztin arány változása, csökkentik a vénás compliance-t (Monahan és mtsai 2001). E mechanizmusok mellett idős korcsoportban csökken a baroreflex szenzitivitása az oxidatív stressz ill. az érfal merevsége miatt, továbbá a csökkent kolinerg válaszkészség következtében (Monahan és mtsai 2007). További vizsgálataikban a rendszeres testmozgás szerepét vizsgálták idős (átlagéletkor 63 ± 2év) és fiatal (átlagéletkor 27 ± 1év) korcsoportban (Monahan és mtsai 2001). A rendszeres testedzést végző két korcsoport összehasonlításakor az idős korcsoport vénás compliance-e csak 20%-al volt alacsonyabb a fiatal korcsoporthoz képest (Monahan és mtsai 2001). Kügler és munkacsoportja fiatal (átlagéletkor 25,6 ± 3,1 év) egészséges egyének lábizompumpa funkcióját illetve a lábszár vénás rendszerének nyugalmi vénás nyomását vizsgálta az antropometriai paraméterek (testtömeg, testmagasság, lábszár körfogat) valamint a nem függvényében (Kügler és mtsai 2001). Vizsgálati eredményeik alapján, a nagyobb testtömeggel, testmagassággal illetve lábszár körfogattal rendelkező egyének nyugalmi vénás nyomása a lábszár vénás rendszerében valamint a vénás nyomás csökkenésének mértéke lábszárizom működés során nagyobb volt a kisebb testtömeggel, testmagassággal valamint lábszár körfogattal rendelkező egyének eredményeihez viszonyítva. A nemek összehasonlításakor a nők nyugalmi vénás nyomása a lábszár vénáiban kisebb volt, ugyanakkor a lábizompumpa működésében nem volt különbség. A nők kisebb nyugalmi vénás nyomását a nők kisebb antropometriai paramétereivel magyarázták (Kügler és mtsai 2001). Fronek és
22
munkacsoportjának vizsgálatai pozitív korrelációt igazoltak a vena femoralis communis és a testsúly valamint testmagasság között (Fronek és mtsai 2001). Az etnikai csoportok összehasonlításakor az ázsiai és spanyol csoportban mérték a legkisebb vénaátmérőket. Valsalva tesztre az afroamerikai csoportban találták a legnagyobb, illetve az ázsiai csoportban a legkisebb vénás áramlásnövekedést (Fronek és mtsai 2001).
2.5. Humán vénák biomechanikai tulajdonságainak patológiás eltérései
2.5.1. Krónikus vénás elégtelenség Nemzetközi tanulmányok (Framingham Heart Study valamint az Edinburgh Vein Study) eredményei alapján, a krónikus vénás elégtelenség a felnőtt lakosság 5-30%-át érinti, nők körében 2-3-szor gyakrabban fordul elő, mint a férfiaknál (Eberhardt és Raffetto 2005, Evans és mtsai 1999). A krónikus vénás elégtelenség rizikótényezői közé tartozik a kor, a nem, az obezitás, a pozitív családi anamnézis, a terhesség, a phlebitis, a korábbi lábsérülés valamint az életmóddal összefüggésbe hozható hajlamosító tényezők, mint például az álló vagy ülő foglalkozás (Lacroix és mtsai 2003, Scott és mtsai 1995, Jawien 2003). A krónikus vénás elégtelenség enyhe formái csupán esztétikai problémát jelentenek; azonban előrehaladottabb esetekben lábszárfekély alakulhat ki annak súlyos szövődményeivel, melynek az egyén szenvedése valamint az egészségügy terhelésén kívül, jelentős társadalmi illetve gazdasági következményei vannak (Eberhardt és Raffetto 2005) (5. ábra). Az alsóvégtagi krónikus vénás elégtelenség klinikai beosztására a nemzetközi CEAP-klasszifikációt használjuk, mely a klinikai tünetek (C), etiológia (E), anatómia (A) és patofiziológia (P) figyelembevételével történik (Eklöf és mtsai 2004, Eberhardt és Raffetto 2005) (1. táblázat). Az alsóvégtagi vénás rendszer fasciához viszonyított anatómiai helyzete alapján megkülönböztetünk epifascialis, perforans és subfascialis vénás elégtelenséget. A klinikumban az egyes típusok kombináltan is előfordulhatnak, a perforans elégtelenség izolált előfordulása irodalmi ritkaságnak számít, általában subfascialis vénás elégtelenséghez társul. Klinikai szempontból, a krónikus vénás
23
elégtelenség kialakulásában kiemelt szerepe van a saphenofemoralis junctionak, mely az epifascialis és subfascialis vénás rendszer egyik összeköttetése (Caggiati és mtsai 2005). A krónikus vénás elégtelenség etiológiai szempontból lehet veleszületett, elsődleges illetve másodlagos eltérés következménye. Az elsődleges eltérés pontos patogenezise ismeretlen. Az elsődleges epifascialis elégtelenség (varicositas) kialakulását illetően az irodalomban több hipotézis is született, melyeknek két főbb iránya van. Az egyik irányvonal a vénabillentyűelégtelenséget illetve a vénás hipertóniát tekinti a primer varicositas kialakulásának meghatározó okaként (Moore és mtsai 1951, Sándor 2004). A vénabillentyűt alkotó strukturális elemek genetikai eltérése lehet felelős a billentyű elégtelen működéséért, mely haemodinamikai szempontból kedvezőtlen biomechanikát, majd vénás hipertóniát illetve makroszkóposan is manifeszt tüneteket eredményez (pl. varicositas). Egy másik patogenetikai mechanizmus lehetséges szerepét támasztották alá Cotton valamint Rose vizsgálatai. Ép billentyűk alatti vénaszakaszokon is megfigyelhető volt vénadilatáció illetve varicositas (Cotton és mtsai 1961, Rose és Ahmed 1986), melynek hátterében a vénafal primer gyengesége tekinthető (Svejcar és mtsai 1963, 1964, Zsoter és mtsai 1967, Jurukova és Milenkov 1982, Psaila és Melhuish 1989, Clarke és mtsai 1989, Maurel és mtsai 1990). Venturi vizsgálatai alapján a vénafal lokális strukturális eltérései nem mutattak összefüggést a vénabillentyű funkciójával illetve a billentyűelégtelenség kialakulásának helyszínével (Venturi és mtsai 1996). Ugyanakkor a vénadilatáció kedvezőtlenül befolyásolhatja a billentyű működését, kóros vénás reflux alakulhat ki az idő függvényében. A vénabillentyűk elégtelen működése circulus vitiosusként a vénás nyomás további növekedéséhez illetve a folyamat dinamikus progressziójához vezet (Sansilvestri-Morel és mtsai 2001, BadierCommander és mtsai 2001).
24
5. ábra. Manifeszt krónikus vénás elégtelenség. A: varicosus epifascialis vénák; B: lipodermatosclerosis, bőrpigmentáció, oedema; C: vénás fekély. (Eberhardt és Raffetto 2005) 1. táblázat. Krónikus vénás elégtelenség CEAP-beosztása Klinikai (C)
Etiológia (E)
Anatómia (A)
Patofiziológia (P)
0= nincs
veleszületett
epifascialis
Reflux
1= teleangiectasia
elsődleges
subfascialis
Obstrukció
2= varicosus véna
másodlagos
perforator
Mindkettő
3= oedema 4= lipodermatosclerosis 5= gyógyult fekély 6= aktív fekély
25
A szekunder epifascialis elégtelenség többnyire mélyvénás thrombosist követően kialakult subfascialis elégtelenséghez társul. Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis következtében
kialakult
subfascialis
billentyűelégtelenség
a
perforans
vénák
közvetítésével szekunder epifascialis vénás elégtelenséget, azaz komplex, többrendszerű vénás elégtelenséget alakít ki. A krónikus vénás elégtelenséget, valamint annak hátterében feltételezhető patológiás vénafal adaptációt, illetve strukturális és funkcionális remodeling mechanizmusát számos kutató vizsgálta. A vénás hipertónia kialakulása az előbbiekben leírt mindkét primer varicositas-elmélet kulcslépése. A krónikusan magas vénás nyomás stasist tart fenn, mely lokálisan hipoxiás állapothoz vezet. A hipoxia aktiválja a gyulladásos kaszkádot, mely a felszabaduló faktorok által, a vénafal strukturális és funkcionális átépülésében játszik fontos szerepet (Sándor 2004, Takase és mtsai 2004). Fiziológiás körülmények között a vénák több kollagént (47%) tartalmaznak, mint elasztint (7%) (Svejcar és mtsai 1962, 1963). Egészséges vénákban az elaszticitásért felelős III típusú kollagén dominál. A vénás hipertónia által indukált gyulladásos folyamat következménye a merevebb I típusú kollagén szintézisének túlsúlya, továbbá a III típusú kollagén valamint a laminin és az elasztin mennyiségének csökkenése (Sansilvestri-Morel és mtsai 2001, 2005, 2007; Venturi és mtsai 1996). Az I típusú kollagén, rigid tulajdonsága mellett, a simaizomsejtek szeparációja révén is csökkenti a vénák rugalmasságát (Travers JP és mtsai 1996). A III típusú kollagéntartalom csökkenésének hátterében az extracelluláris mátrixban történő fokozottabb lebontás feltételezhető. A III típusú kollagén szerkezete, transzkripciója, transzlációja, transzportja illetve szekréciója nem szenved károsodást (Sansilvestri-Morel és mtsai 2005). A kollagén lebontását a gyulladásos faktorok által aktiválódó mátrix metalloproteinázok (MMP) végzik (Sansilvestri-Morel és mtsai 2005, Pascarella és mtsai 2005). A gyulladásos folyamat részeként a vénafal simaizomsejtjei is aktiválódnak, melynek eredményeképp nagyobb mértékben termelnek MMP-t. Az MMP család több mint 20 tagból áll, melyeknek szubsztrátja eltér egymástól. Varicositas esetén az MMP2 ill. MMP3 típusok fokozott expresszióját igazolták, melyek a III típusú kollagén illetve az elasztin degradációját eredményezik, az I típusú kollagén lebontását nem érintik (Sansilvestri-Morel és mtsai 2005, 2007).
26
A vénás hipertónia a nagyerek mellett a mikrocirkulációra is kihat (Sándor 2004). A mikrocirkuláció károsodása vezet a vénás elégtelenségre jellemző bőrjelenségek kialakulásához: oedema, atrophiás bőr, bőrpigmentáció, lipodermatosclerosis illetve vénás fekély (5. ábra). A nyomás által indukált, hosszútávú adaptív mechanizmus révén kialakult vénafal szöveti átépülés megváltozott biomechanikai viselkedést eredményez. Ez utóbbi circulus vitiosusként, az adaptív folyamat (remodeling) fenntartásában illetve további változásában játszik szerepet.
2.5.2. Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis A mélyvénás thrombosis valamint annak szövődményeként kialakult tüdőembólia és postthrombotikus szindróma vezető helyet foglal el a morbiditási és mortalitási statisztikákban (Cohen és mtsai 2007, Anderson és Spencer 2003). A mélyvénás thrombosis súlyossági fokától függően lehet tünetmentes, klinikai megjelenése gyakran okoz diagnosztikus nehézséget (Scurr és mtsai 2001). A diagnosztizált mélyvénás thrombosisok többsége az alsó végtagon jelentkezik, melyeknek kiindulási pontja a proximális
illetve
a
disztális
vénaszakasz
egyaránt
lehet.
A
proximális
vénathrombosisok baloldalon gyakrabban fordulnak elő, míg a kétoldali megjelenés ritkább. A bal oldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosis magasabb rátája dominálóan a jobb arteria iliaca communis és a bal vena iliaca communis kereszteződéséből adódó véna leszorításnak köszönhető (Váczi 1999). A mélyvénás thrombosis korai szövődménye a tüdőembólia és a phlegmasia coerulea dolens, míg a postthrombotikus szindróma késői szövődményként jelentkezik (Váczi 1999). Postthrombotikus szindróma kb. 40-60%-ban jelentkezik mélyvénás thrombosist követően, kialakulása és súlyossága a mélyvénás thrombosis kiterjedésének és kezelésének függvénye (Franzeck és mtsai 1996, Haenen és mtsai 2002). Mélyvénás thrombosis akut szakában a vénák tágabbak, majd a krónikus szakban az egészséges vénákhoz képest kisebb átmérőt illetve compliance-t mutatnak (Hertzberg és mtsai 1997, Tullis és mtsai 1997). Mélyvénás thrombosis során, mind az akut szakban, mind a krónikus szakban kialakulhat vénabillentyűelégtelenség (Markel és mtsai 1992).
27
Az akut thrombusképződés akut vénás hipertóniát okoz, mely vénadilatációt eredményez
és
közreműködhet
a
billentyűelégtelenség
kialakulásában.
A
billentyűelégtelenség domináló kórokaként azonban a thrombus direkt illetve indirekt billentyűroncsoló hatása feltételezhető (Tullis és mtsai 1997). A mélyvénás thrombosis akut szakában a thrombus direkt módon károsítja a billentyűt. A thrombus indirekt károsító hatását Markel és Caps munkacsoportja mutatta ki. A mélyvénás thrombosis krónikus szakában, a thrombosis helyétől távolabbi szakaszon is megjelent billentyűelégtelenség (Markel és mtsai 1992, Caps és mtsai 1995). A thrombus mérete és az inkompetens vénabillentyűk száma között egyenes arányosság volt kimutatható (van Ramshorst és mtsai 1994). Az akut mélyvénás thrombosis folyamata egyben gyulladásos folyamat is, mely a többi szerv aszeptikus gyulladásához hasonlóan, a gyulladásos paraméterek átmeneti megemelkedésével járnak (Reiter és mtsai 2003). Feltételezhető, hogy a krónikus szakban kialakult billentyűelégtelenség patogenezisében jelentős szerepe van a thrombus által indukált gyulladásos adaptív folyamatnak, mely a vénafal és billentyűlemezek remodelingje (fibrotikus átalakulása) által, vénás hipertóniához illetve billentyűelégtelenséghez vezet. A varicosus vénák esetén végbemenő remodelinghez hasonlóan, a mélyvénás thrombosist követő fibrotikus vénafal átalakulás során is csökken a III típusú kollagén és az elasztin mennyisége (Wakefield és Henke 2005). A thrombusképződést elősegítő tényezőket Virchow írta le a 19. században (Anderson és Spencer 2003). A Virchowi triász elemei a lokális endothelsérülés, a vénás stasis és a hiperkoagulabilitás (Anderson és Spencer 2003). A mélyvénás thrombosis patogenezisében az utóbbi két faktor szerepe emelkedik ki, de nem elhanyagolható
az
endothelsérülés
jelentősége
sem.
A
hiperkoagulabilitás
kialakulásában megkülönböztetünk genetikai és szerzett tényezőket, illetve egyes szerzők kevert rizikócsoportot is elkülönítettek (Franco és Reitsma 2001). Az ismert rizikótényezők mellett, jelentős azon faktorok száma, melyeknek szerepét a thrombotikus folyamat patogenezisében jelenleg is kutatják.
28
2.5.2.1. Vénás stasis A vénás visszafolyást nehezítő körülmények vénás stasist okozva növelik a thrombosis rizikóját: vénák tartós statikai igénybevétele (tartós ülés illetve állás), külső kompresszió (tumor), vénás tónus csökkenése. Vénás stasis kialakulásában rheológiai tényezők is részt vesznek: tartós immobilitás során jelentősen nő a láb vénáiban a fibrinogén koncentrációja (hosszú repülőút, haemiplegia) (Váczi 1999). További érdekes megfigyelés a fibrinolytikus aktivitás változása a vénás rendszer különböző szegmentumai között (Monos 2004). Legkisebb a fibrinolytikus aktivitás a musculus soleus sinusaiban. A popliteális és femorális vénák endotheliumában szignifikánsan magasabb volt a plazminogén koncentráció. A musculus soleus sinusaihoz hasonló módon a vénabillentyűtasakokban is alacsony volt a fibrinolytikus aktivitás,
melynek
hátterében
a
billentyűsinusok
eltérő
áramlási
viszonyai
feltételezhetők (Monos 2004). A billentyű sinusokban valamint a billentyű nyílászáródás ciklusa alatt végzett haemodinamikai mérések igazolták, hogy a sinusok olyan zónák, ahol az áramlás szétválik és örvénylővé alakul át (Lurie és mtsai 2003) (6. ábra). A dilatált sinus pulzálva ürül ki, ami lehetővé teszi a billentyű aljának reoxigenizációját. A véna lumenének áramlási viszonyaihoz képest a sinusokban relatív stasis alakulhat ki. Ennek következtében, a keringő véralkotóelemek sinusokban való tartozkódási ideje megnő, csökken a fibrinolytikus aktivitás, továbbá a kialakult anoxiával együttesen a gyulladásos és alvadási rendszer aktivációját váltják ki thrombosisos folyamatot indukálva.
Mindezen
körülmények
magyarázhatják
a
mélyvénás
thrombosis
billentyűtasakból való gyakori kiindulópontját. Sevitt elektromikroszkópos vizsgálatai kimutatták, hogy mélyvénás thrombosis klinikai képe nélkül is, a billentyűtasakok alján mikrothrombusok alakulhatnak ki (Sevitt 1974).
29
6. ábra: Vénabillentyűtasakok áramlási viszonyai. A vénabillentyűk szintjén az áramlás szétválik és a billentyűtasakon belül örvénylővé alakul (Lurie és mtsai 2003).
2.5.2.2. Hiperkoagulabilitás A thrombophilia fokozott thrombosis-készséget jelent, akár a thrombogenesis folyamatos vagy időszakosan stimulált volta, akár a természetes antikoaguláns mechanizmus valamely zavara okozza azt. Az ismert rizikófaktorok öröklött valamint szerzett formája mellett egyes szerzők kevert csoportba tartozó eltéréseket is megkülönböztetnek (2. táblázat). Az ismert genetikai eltérések különböző mértékű thrombosis kockázatot képeznek (3. táblázat), továbbá populációs előfordulási gyakoriságuk is földrajzi eltéréseket mutatnak. A nagyobb thrombosis kockázattal járó genetikai defektusok ritkábbak, ugyanakkor a kis kockázatú thrombophiliák megjelenése gyakoribb. Nagy thrombosis kockázatú genetikai csoportba sorolható az antithrombin III-, a protein C- és protein S-deficiencia, melyek fiatalabb életkorban is thrombotikus folyamathoz vezethetnek, továbbá a visszatérő thrombosisok fő tényezői. A kis thrombosis kockázatú genetikai csoportot az aktivált protein C deficiencia (FV Leiden mutáció) és a prothrombin mutáció alkotja (Franco és mtsai 1998). Kiemelendő, hogy Magyarországon az aktivált protein C rezisztencia (FV Leiden mutáció) és a prothrombin 20210 A mutáció a leggyakoribb ismert genetikai rizikófaktor. Az előbbi hazai populációs aránya kb. 6-8%-ra becsülhető, az utóbbi előfordulása kb. 2-5% (Tordai és mtsai 1997, Balogh és mtsai 1999). A kevert rizikócsoportba tartozó faktorok kialakulásáért genetikai és szerzett, környezeti tényezők is felelősek. Ebbe a csoportba tartozik a hyperhomocysteinaemia,
30
dysfibrinogenaemia és a magas VIII, IX, XI plazmaszinttel járó állapot is. A kevert rizikócsoport genetikai eltéréseinek önálló előfordulása nem növelte a thrombosis kockázatot, ezért rutinszerű szűrésük nem terjedt el a gyakorlatban. Ugyanakkor genetikai eltéréseik átlagpopulációs gyakorisága magas, általában kombináltan, egyéb thrombophiliákkal fordulnak elő (3. táblázat). Klinikailag jelentős szerzett thrombophiliás állapotok közül kiemelendő az antifoszfolipid-szindróma, terhesség illetve postpartum állapot, orális fogamzásgátló kezelés, malignus folyamatok, myeloproliferatív betegségek, tartós immobilizáció, postoperatív állapot, dohányzás, obezitás, paroxizmális éjszakai haemoglobinuria (PNH), nephrosis-szindróma és citosztatikus kemoterápia alkalmazása (Bihari és Sándor 2001, Anderson és Spencer 2003, Pomp és mtsai 2007). 2. táblázat. A mélyvénás thrombosis kockázati típusai (Franco és Reitsma 2001) Genetikai
Szerzett
Kevert
AT-deficiencia
életkor
hyperhomocysteinaemia
PC-deficiencia
ágynyugalom
magas VIII faktor plazmaszint
PS-deficiencia
sebészeti beavatkozás
magas fibrinogén plazmaszint
FV Leiden mutáció
malignus folyamat
magas XI faktor plazmaszint
II faktor G20210A
terhesség és gyermekágy
magas IX faktor plazmaszint
fogamzásgátlók antifoszfolipid-szindróma myeloproliferatív betegség
31
3. táblázat. A genetikai thrombophiliák átlagpopulációs előfordulása Európában valamint előfordulási arányuk a thromboembóliás betegcsoportban (Franco és Reitsma 2001) Rizikótényező
Átlagpopulációs
Thromboembóliás
gyakoriság
csoportban az előfordulás
AT-deficiencia
0,02%
1%-3%
PC-deficiencia
0,2%-0,4%
3%-5%
PS-deficiencia
0,03%-0,13%
1%-5%
Leiden mutáció
1%-15%
10%-50%
II faktor G2021A
2%-5%
6%-18%
hyperhomocysteinaemia
~5%
~10%
magas VIII faktor plazmaszint
11%
25%
magas IX faktor plazmaszint
3%
7,5%
magas XI faktor plazmaszint
10%
19%
Következőkben a disszertáció szempontjából fontos eltérések kerülnek részletesebb tárgyalásra: Leiden mutáció, prothrombinogén G20210A mutáció, protein C-deficiencia,
Protein
S-deficiencia,
methylentetrahydrofolát-reduktáz
mutáció,
antifoszfolipid-szindróma valamint az orális fogamzásgátló kezelés. A Leiden mutáció gyakorisága Európában és Észak-Amerikában kiemelkedően magas a többi földrésszel összehasonlítva, az átlagpopuláció 1-15%-ában (Dahlbäck 1995, Franco és Reitsma 2001). Eltérő földrajzi előfordulásának magyarázata lehet a mutáció kb. 21 000-34 000 évvel ezelőtti időpontja (utolsó jégkorszak vége), melyet megelőzött az afrikai kontinens leválása valamint a kaukázusi népcsoport és mongoloid népcsoport elkülönülése (Zivelin és mtsai 2006). Feltételezhető, hogy a mutációnak szelekciós evolúciós előnye volt a fertőzésekkel és vérzésekkel szemben, melyek a több ezer évvel ezelőtt élő ember legfőbb veszélyforrásainak számítottak (az átlagéletkor nem érte el a thrombosis kialakulásának idejét) (Lindqvist és mtasi 1998). A Leiden pontmutáció az V alvadási faktor génjének 506 helyén lévő argininnak glutaminnal való cseréjét jelenti, mely az aktivált protein C rezisztenciáért felelős mutációk egyike és
32
autoszomális domináns módon öröklődik (Dahlbäck és mtsai 1993, Bertina és mtsai 1994, Segers és mtsai 2007). A pontmutáció heterozigóta változata 3-10-szeres thrombosis kockázatot jelent az átlagpopulációhoz viszonyítva, míg a homozigóta változata 50-100-szorosára növeli a thrombosis kockázatot (van der Meer és mtsai 1997, Rosendaal és mtsai 1995). A prothrombingén G20210A pontmutációja a Leiden mutációhoz hasonlóan, Európában és Észak-Amerikában a leggyakoribb, az átlagpopuláció 1-3 %-ában fordul elő (Poort és mtsai 1996, Rosendaal és mtsai 1998). A prothrombinogén G20210A mutáció eredményeképpen megemelkedik a plazma prothrombinogén koncentrációja (>1,15 U/ml), mely önmagában kismértékű thrombosis kockázatot jelent (2-5-szörös). A protein C- és protein S deficiencia ritka, autoszomális domináns módon öröklődő genetikai eltérések, melyeknek hátterében több mint 100 génmutációt írtak le (Reitsma és mtsai 1995, Franco és Reistma 2001, Gandrille és mtsai 2000). A protein Cdeficienciának két fenotípusa ismeretes: az elsőben az antigénszint és az aktivitás együtt csökken, a másodikban csak az aktivitás csökken. A protein S 40%-a szabadon, 60%-a a komplement 4B-kötő fehérjével 1:1 arányban komplexben kering. A protein S nem enzim természetű, szabad formája az aktivált protein C kofaktora. Mélyvénás thrombosisokban a szabad protein S kofaktor szintje a normális 50-70%-a. A csökkent szabad protein S-szintet eredményező deficiencia három típusa ismert: az első típusban csökkent a kofaktor antigenitása valamint aktivitása, a másodikban csak az aktivitás csökken, míg a harmadik típusban csak a szabad kofaktor antigénszintje és aktivitása csökkent (feltehetőleg a komplement 4B-kötő fehérje mutációja miatt) (Borgel és mtsai 1997). A protein C- és protein S deficiencia heterozigóta változata kb. 8-10-szeres thrombosis kockázatot jelent, míg a homozigóta változat súlyos állapotot eredményez kiterjedt thrombosisokkal a mikrocirkulációban (Seligsohn és mtsai 1984). A hyperhomocysteinaemia kialakulásának egyik genetikai háttere a methylentetrahydrofolát-reduktáz (MTHFR) génjének 677 CÆT mutációja lehet. Eddigi felmérések alapján az MTHFR 677 CÆT mutáció átlagpopulációs előfordulása magas (5-22%), dominálóan Európában és Ázsiában (Robertorye és Rodgers 2001). Autoszomális domináns módon öröklődik, a homozigóta változata csökkent enzimaktivitással (hőlabilis) és kismértékű hyperhomocysteinaemiával jár (25%-al). A hyperhomocysteinaemia szerepe mélyvénás thrombosisok kialakulásában kérdéses,
33
patogenetikai mechanizmusa kevésbé ismert, egyéb thromophilia tényezőkkel való kombinált előfordulásakor hozzájárulhat a thrombotikus folyamathoz ( Nǽss és mtsai 2008, den Heijer és mtsai 2005). Az antifoszfolipid-szindróma jelentős artériás és vénás thrombosiskészséget jelent.
A
klinikai
kórképre
jellemző
az
antifoszfolipid
antitestek
jelenléte
(anticardiolipin, lupus antikoagulans), továbbá a habituális vetélések, koraszülés valamint a terhesség során fellépő intrauterin magzatelhalás (Levine és mtsai 2002, Udvardy 2000). Az orális fogamzásgátló alkalmazása önmagában kb. 4-5-szörös thrombosis kockázatot jelent az átlagpopulációhoz viszonyítva, azonban Leiden mutáció jelenléte esetén a thrombosis kockázat 35-50-szeres kockázattá emelkedik (van Boven és mtsai 1999, Zöller és mtsai 1999, Franco és Reitsma 2001). Meglepően magas önálló thrombosis rizikót eredményez a terhesség illetve a postpartum állapot (kb. 48-szoros), továbbá az immobilizáció valamint a postoperatív állapot is kiemelt jelentőséggel bír a fokozott thrombosisveszély miatt (kb. 11-szeres) (Franco és Reitsma 2001, Anderson és Spencer 2003). Az elmúlt évtized jelentős megfigyelése volt a thrombophiliás eltérések gyakori kombinált előfordulása, valamint a thrombophiliáért felelős gének közötti illetve a szerzett, környezeti faktorokkal való kölcsönhatásainak befolyásoló szerepe a mélyvénás thrombosis folyamatában (van Boven és mtsai 1999, Murin és mtsai 1998, Franco és Reitsma 2001, Zöller és mtsai 1999). März és Srur munkacsoportja 15-25%os kombinált, oligogenikus thrombophilia arányt írt le a mélyvénás thrombosist elszenvedett csoportban (März és mtsai 2000, Srur és mtsai 2004). A rizikófaktorok kombinált előfordulásának eredményeképpen, a mélyvénás thrombosis kockázata nem additív módon, hanem exponenciálisan emelkedik (van Boven és mtsai 1999). A protein S deficienciával rendelkező populáció 22-35%-ában, a protein C deficienciával rendelkezők 14-19%-ában fordul elő második eltérésként Leiden mutáció (Gandrille és mtsai 2000). A Leiden mutáció és az MTHFR mutáció kombinált jelenléte az átlagpopulációban kb. 0,25%-ra tehető, mely 20-szoros mélyvénás thrombosis kockázatot jelent, mint a Leiden mutáció önmagában (Ridker és mtsai 1997). A homocystein mikromoláris koncentrációban aktiválja az V faktort a szabad cystein
34
részek homocysteinizálása által, mely aktivált protein C rezisztenciát eredményezhet (Mandel és mtsai 1996, Undas és mtsai 2001). A
gyulladásos
és
alvadási
rendszer
mechanizmusainak
részletesebb
feltérképezésével a két kaszkádrendszer több ponton való összefonódása és egymásra való
kihatása
igazolódott
(Bernard
és
mtsai
2001),
ugyanakkor
számtalan
patomechanikai lépés még mindig tisztázatlan (7. ábra). Roumen-Klappe és munkacsoportja a gyulladásos markerek plazmaszintjének kinetikáját vizsgálta mélyvénás thrombosis akut, szubakut és krónikus szakában. Eredményeik alapján, a mélyvénás thrombosis akut szakában a gyulladásos markerek plazmaszintje átmenetileg megemelkedik, majd a krónikus szakban plazmaszintjük normalizálódik (RoumenKlappe és mtsai 2002). A gyulladás során felszabaduló citokinek megemelik a prokoaguláns faktorok és csökkentik az antikoaguláns faktorok szintjét (Dosquet és mtsai 1995, Faust és mtsai 2001). A gyulladásos citokinek hatására növekszik a szöveti faktor expresszió a fehérvérsejteken és endothelsejteken (Dosquet és mtsai 1995), míg a protein C aktiválódásához szükséges thrombomodulin és endothelialis Protein C receptor expressziója csökken az endothelsejtkárosítás által (Faust és mtsai 2001).
35
7. ábra. Az aktivált protein C hatása a gyulladásos-, koagulációs- valamint fibrinolytikus rendszerben. A gyulladásos valamint a koagulációs kaszkád egymással összekapcsolt rendszeregyüttest képez. A gyulladásos citokinek (TNF-α, interleukin-1), az endothelium szöveti faktor prezentálásának serkentése által aktiválják az alvadási kaszkádot, mely thrombint és fibrint eredményez. A gyulladásos citokinek és a thrombin gátolni is képesek az alvadást a plazminogén-aktivátor inhibitorok (PAI-1) serkentésével. A thrombin, továbbá gátolja a gyulladásos kaszkádot és serkenti a thrombin aktiválta fibrinolytikus rendszert (TAFI). A gyulladás gátolja a protein C aktiválódását, ugyanakkor az aktivált protein C gyulladásgátlónak bizonyult. Az aktivált protein C gátolja a gyulladásos citokinek termelődését és a fehérvérsejtek ”rolling”-ját. (Bernard és mtsai 2001).
36
3. Célkitűzések A humán vénák fiziológiás és patofiziológiás biomechanikai viselkedésének valamint rövid illetve hosszútávú adaptív folyamatainak megismerése nélkülözhetetlen a vénás betegségek patomechanizmusainak megértésében. Célkitűzésünk a humán vénák biomechanikai viselkedésének tanulmányozása illetve egy olyan vizsgáló technika kidolgozása volt, amellyel a vénák biomechanikai tulajdonságait in vivo, noninvazív módon, kontrollált feltételek mellett, reprodukálható módszerrel vizsgálhatjuk. Vizsgálati célkitűzéseink az alábbi pontokban foglalhatók össze: 1. Közismert, hogy az artériákhoz hasonlóan, a vénáknak is munkapont szerinti szabályozásuk van. A fiziológiásan alacsony vénás nyomástartományon belül a vénák jelentős
disztenzibilitást
mutatnak,
míg
magas
vénás
nyomástartományban
disztenzibilitásuk csökken. Korábbi állatkísérletes modell alapján a különböző lokalizációjú vénák eltérő biomechanikai viselkedést mutattak. Kevésbé ismert azonban a
humán
vénák
testhelyzet-
és
nyomásfüggő
in
vivo
kapacitás-
illetve
disztenzibilitásváltozása, ezért a humán vénás biomechanika egy adott testhelyzetben való
jellemzéséhez
különböző
lokalizációjú
vénákat
vizsgáltunk
fiziológiás
nyomásviszonyok mellett illetve magas nyomástartományban. 2. Korlátozott számú irodalmi adat áll rendelkezésre a vénák korfüggő biomechanikai, in vivo viselkedéséről, ezért a vénás biomechanikát idős korcsoportban is tanulmányoztuk. 3. A manifeszt tünetekkel járó, postthrombotikus szindrómához vezető vénafal remodeling vénás biomechanikai hatása ismert. Felmerült a kérdés, hogy van-e vénás biomechanikai eltérés abban az esetben, ha a mélyvénás thrombosist nem követi vénás elégtelenég illetve postthromboticus szindróma (aszimptomatikus postthrombosisos állapotban). 4. Mélyvénás thrombosis kialakulásának egyik oka lehet a koagulációs rendszer zavara; ugyanakkor az alvadási folyamat során aktiválódik a gyulladásos kaszkád is. Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy a gyulladásos és a koagulációs folyamatok több ponton is összekapcsolódó rendszeregyüttest alkotnak (Bernard és mtsai 2001). Kérdéses, hogy a genetikai thrombophiliának van-e a koagulációs rendszeren kívül is szerepe a vénás betegségek patomechanizmusában illetve a vénafal biomechanikájának
37
alakításában. Ennek céljából vizsgáltuk fiatal, klinikailag mélyvénás thrombosist el nem szenvedett, genetikai thrombophiliával rendelkező betegek vénás rendszerének a biomechanikai viselkedését.
4. Módszerek 4.1. Beteganyag 4.1.1. Fiatal, egészséges kontroll csoport Három betegcsoportot hasonlítottunk össze fiatal, egészséges kontroll csoporttal. A kontroll csoportot 11 fiatal, egészséges személy alkotta (8 férfi és 3 nő, átlagéletkor 24,0 ± 0,4 év). A vénás elégtelenség illetve egyéb kóros vénás eltérés (varicositas, teleangiectasia, reticularis rajzolat, stb.) kizáró tényezőt képezett. Mivel a heterozigóta Leiden mutáció az esetek jelentős részében tünetmentes és Magyarországon gyakori az előfordulása (az átlagpopulációban is 6-8%), ezért a fiatal egészséges kontroll csoportban is elvégeztük a thrombophilia vizsgálatokat. A fiatal kontroll csoportba csak thrombopiliával nem rendelkező személyeket vontunk be. 4.1.2. Idős korcsoport Az idős korcsoport 11 tagból állt (9 férfi és 2 nő, átlagéletkor 72,6 ± 1,5 év). Az idős betegcsoportban kizáró tényezőt képezett az anamnézisben szereplő, vénás rendszert közvetlenül érintő betegség (varicositas, szimptomatikus krónikus vénás elégtelenség, mélyvénás thrombosis). Az idős betegek körében 6 beteget kezeltek hipertónia miatt, 1 beteget II. típusú diabetes mellitus illetve 11 beteget arteriosclerosis miatt.
38
4.1.3. Fiatal, egyoldali mélyvénás thrombosist elszenvedett betegcsoport Fiatal, egyoldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosist elszenvedett betegcsoportban 10 személyt vizsgáltunk (4 férfit és 6 nőt, átlagéletkor 27,6 ± 1,5 év). Az alsóvégtagi mélyvénás thrombosis legalább 6 hónappal megelőzte vizsgálatainkat. E betegcsoport genetikai vizsgálatainak eredményeit a 4. táblázat mutatja. Ultrahang vizsgálattal igazolt egyoldali mélyvénás thrombotikus folyamat zajlott egy betegnél a vena femoralis communisban, továbbá hét betegnél a vena femoralis superficialisban, három betegnél a vena popliteában és négy betegnél a vena tibialisokban. A vizsgálat időpontjában, a betegeknek nem volt klinikailag tünetes vénás elégtelenségük (CEAP C0), de minden esetben kóros vénabillentyű-reflux idő volt detektálható ultrahangvizsgálat során a korábbi thrombosis helyszínén, illetve egy betegnél részlegesen rekanalizált szervült thrombust igazoltunk négy évvel a mélyvénás thrombosis eseményét követően. Mélyvénás thrombosis hátterében hat betegnél igazoltunk rutin genetikai thrombophilia vizsgálatok során genetikai defektussal járó thrombophiliát (homozigóta és heterozigóta Leiden mutáció, protein C deficiencia, protein S deficiencia). A Leiden mutációt valamint a II faktor G20210 A mutációt génanalízissel határoztuk meg, az antithrombin III-, a PC- és PS-deficienciát plazmaszint méréssel funkcionális, quantitatív módszerek segítségével, a vérvétel időpontjára és feltételeire vonatkozó szabályok szerint. A plazmaszint méréshez használt „kit”-ek a következők voltak: Berichrom Antithrombin III A; Coamatic Protein C, és STA-Staclot Protein S. A rutin genetikai thrombophilia vizsgálatok mellett, a methylen-tetrahydrofolát reduktáz 677 CÆT génmutációra vonatkozó genetikai analízist is elvégeztük, mely a nemzetközi és hazai ajánlás szerint nem tartozik a rutin thrombophilia szűrés körébe. A kevert rizikócsoportba sorolt, magas VIII, IX és X faktor plazmaszinttel járó állapotok felmérése, a vizsgálatot befolyásoló számos zavaró tényezőre való tekintettel nem volt kivitelezhető minden egyes vizsgálati személynél, ezért ennek eredményeit nem vettük figyelembe. antikardiolipin
Szerzett és
rizikófaktorok
lupus
felmérésekor,
antikoaguláns
szinteket.
meghatároztuk
a
Két
igazolódott
betegnél
szérum
antifoszfolipid- szindróma spontán vetéléssel az anamnézisben. Mindkét beteg genetikai thrombophiliával is rendelkezett, mélyvénás thrombosisuk a terhesség ideje alatt
39
jelentkezett. További egy betegnél diagnosztizáltak mélyvénás thrombosist a terhesség ideje alatt, mely esetben egyéb rizikótényező nem volt bizonyítható.
Orális
fogamzásgátló kezelés három beteg kórelőzményében szerepel. A genetikai thrombophiliával nem rendelkező betegek pozitív családi anamnézissel rendelkeznek mélyvénás thrombosisra vonatkozóan. A mélyvénás thrombosis két esetben szövődött pulmonális mikroembólizációval a vizsgált csoportban. Mélyvénás thrombosis diagnosztizálásakor minden beteg részesült antikoaguláns kezelésben legalább fél évig. Tartós antikoaguláns kezelésről döntés négy beteg esetében történt Leiden homozigóta eltérésre valamint antifoszfolipid szindrómára való tekintettel. A vizsgálat időpontjában öt beteg részesült orális antikoaguláns (acenocoumarol) kezelésben: a tartósan antikoagulált betegek valamint egy genetikai thrombophiliával nem rendelkező beteg négy hónappal korábbi mélyvénás thrombosis miatt. Minden beteg alkalmazta a lokális kompressziós kezelést (kompressziós harisnya) illetve öt beteg szedett diosmin és hesperidine hatóanyagot tartalmazó kombinációs gyógyszert (Detralex). Egyéb gyógyszeres kezelés a postthrombosisos csoportban a vizsgálat időszakában nem fordult elő.
40
4. táblázat. Fiatal, egyoldali mélyvénás thrombosist elszenvedett betegek neme, a korábbi thrombosis lokalizációja valamint a betegek rizikótényezői v. fem. com.= vena femoralis communis; v.fem.spf = vena femoralis superficialis; PC-deficiencia = Protein C-deficiencia; PS-deficiencia = Protein S-deficiencia; APS = Antifoszfolipid-szindróma; MTHFR = Methylen-tetrahydrofolát-reduktáz 677 CÆT génmutáció; 0 = nem szerepel, TE= thromboembólia. nem
lokalizáció
oldal
genetika
kevert
szerzett
Szöv.
férfi
v. tibialis
bal
Leiden
0
0
0
0
0
0
MTHFR
terhesség
0
homozigóta PS-deficiencia férfi
v. fem.spf
bal
v. poplitea nő
v. fem.spf
Leiden homozigóta
bal
Leiden heterozigóta
nő
v. fem.spf
jobb
Leiden
APS 0
fogamzásgátló 0
heterozigóta nő
v.fem.com.
jobb
PC-deficiencia
0
fogamzásgátló TE
nő
v. fem.spf.
jobb
PS-deficiencia
0
terhesség
TE
APS nő
v. fem. spf
jobb
0
MTHFR
fogamzásgátló 0
jobb
0
0
0
0
v.poplitea v.tibialis férfi
v. fem. spf v.poplitea v.tibialis
férfi
v. tibialis
bal
0
0
0
0
nő
v. fem.spf.
bal
0
0
terhesség
0
41
4.1.4. Fiatal,
genetikai
thrombophiliával
rendelkező,
mélyvénás
thrombosist el nem szenvedett betegcsoport A fiatal, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett, genetikai defektussal járó thrombophiliás csoportot 9 beteg alkotja (3 férfi és 6 nő, átlagéletkor 21,1±1,8 év). A genetikai defektussal járó thrombophilia családszűrés során igazolódott, mivel a betegek családtagjainál előfordult tünetes mélyvénás thrombosis. A rutin thrombophilia szűrés mellett az MTHFR génmutációt (677 CÆT) is vizsgáltuk. A thrombophilia szűrés laborvizsgálati módszerei megegyeztek a mélyvénás thrombosist elszenvedett fiatal csoportban használt módszerekkel.
A thrombophilia szűrés eredményeit az 5.
táblázatban foglaltuk össze. Kiemelendő, hogy a betegcsoport mélyvénás thrombosisos rizikófaktorai többnyire kombináltan fordultak elő (7/9 beteg, 78%), melyek egyenként minor rizikótényezőt képeznek. A betegcsoportban a Leiden heterozigóta mutáció és az MTHFR génmutáció volt a leggyakoribb. A betegcsoport egyetlen tagja sem részesült orális antikoaguláns kezelésben, egy beteg kapott napi 1x100 mg per os acetylsalicilsav medikációt. Két betegnek szerepel terhesség az anamnézisében, melyek közül az egyik terhesség sikeresen végződött, a másik esetben spontán vetélés lépett fel. Antifoszfolipid-szindróma nem igazolódott egyik tünetmentes trombophiliás betegnél sem. 5. táblázat. Fiatal, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett thrombophiliás betegek. PS-deficiencia
=
Protein
S-deficiencia;
MTHFR
heterozigóta
=
Methylen-
tetrahydrofolát- reduktáz 677 CÆT génmutáció. Thrombophylia típusa
Betegek száma
Leiden heterozigóta
2
Leiden heterozigóta + PS-deficiencia
1
Leiden heterozigóta + PS-deficiencia + MTHFR heterozigóta 1 Leiden heterozigóta + MTHFR heterozigóta
3
PS-deficiencia + MTHFR homozigóta
1
II faktor G20210 A heterozigóta + MTHFR heterozigóta
1
42
4.2. Vizsgálati módszerek Vizsgálataink a Semmelweis Egyetem Tudományos Kutatási és Etikai Bizottság engedélyével történtek (engedélyszám TUKEB 37/2003). A vizsgált személyek részletes
tájékoztatásban
részesültek
a
vizsgálat
menetét
illetően,
melyhez
hozzájárulásukat adták. Az alkalmazott módszerek nem jelentettek veszélyt a vizsgálati alanyok számára. Vizsgálati csoportjainkban ultrahangkészülék (Ultramark 9 ATL, Hitachi EUB 450) segítségével mértük a vena femoralis communis, vena jugularis interna és vena axillaris anteroposzterior és mediolaterális átmérőit fekvő és álló testhelyzetben. Vizsgálat során a vénák azonosításához a klinikumban szokásos technikákat használtuk (kompressziós teszt, áramlásmérés). A véna átmérőjének mérésekor kompresszió már nem volt alkalmazható. Minden vizsgált személynél a különböző vénák vizsgálati helye megegyezett. A vena femoralis communist 1 cm-el a saphenofemoralis junctio felett, a vena jugularis internát 2 cm-el a sternum felső széle felett, továbbá a vena axillarist az axilláris árok alsó szélénél vizsgáltuk mindkét oldalon. A statikus vénaátmérő mérés mellett új módszert dolgoztunk ki a dinamikus biomechanikai tulajdonságok mérésére: a vénák átmérőit nyomáskontrollált Valsalva manőver során is meghatároztuk. Valsalva manőver kivitelezéséhez a vizsgált személyek zárt orrnyílás mellett, erőltetett kilégzést hajtottak végre egy tubusba, mely összeköttetésben állt egy manométerrel, jelezve ezáltal az erőltetett kilégzés (Vasalva manőver) nyomását. Fekvő testhelyzetben 0, 15, 30, 45 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomásokon mértünk vénás átmérőt, míg álló testhelyzetben 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomáson. A kívánt Valsalva nyomásértéket a vizsgált személyek ±2 Hgmm-es pontossággal 3-4 másodpercig tartották a nyomás folyamatos ellenőrzése mellett. A vénák relatíve rövid idő alatt felveszik a Valsalva nyomást (Armstrong és mtsai 1994, Lobato és mtsai 1998, Ho és mtsai 1998). A vénák átmérője kb. 2 másodpercen belül stabilizálódott a Valsalva nyomások felvételekor (8. ábra) Ezt követően az ultrahangképet lefagyasztottuk és meghatároztuk a véna átmérőit. A mérési hiba csökkentésére minden mérést megismételtünk és egy adott mérési helyzetben felvett két mérési adat átlagával számoltunk.
43
8. ábra. Vena femoralis communis ultrahangfelvétele Valsalva manőver közben. A bal oldali panel M-módban, a jobb oldali panel B-módban készült. Valsalva manőver során, a véna rövid idő alatt felvette a Valsalva nyomást, a vénaátmérő nagysága 2 másodpercen belül stabilizálódott az egyes Valsalva nyomások felvételekor. 4.3. Biomechanikai tulajdonságok számítása Irodalmi adatok alapján feltételezhető, hogy az intravaszkuláris vénás nyomás Valsalva manőver során a nagy testüregek közelében elhelyezkedő vénák szintjén közel azonos az alkalmazott Valsalva nyomással (Armstrong és mtsai 1994, Lobato és mtsai 1998, Arbeille és mtsai 2001). Az egységnyi vénaszakaszra vonatkoztatott kapacitás kiszámításához a véna keresztmetszetét (Q) elliptikusnak feltételeztük, melynek nagyságát az ellipszis két sugarának szorzatával jellemeztünk (Q = r1r2π, ahol r1 és r2 az ellipszis egy-egy sugara). A disztenzibilitást a D = ΔV / V0ΔP képlettel határoztuk meg,
44
ahol ΔV a kapacitásváltozást, V0 a kiindulási kapacitást valamint ΔP a nyomásváltozást jelenti. Az ellipticitást a mediolaterális és anteroposzterior átmérők hányadosaként adtuk meg. 4.4. Statisztika Minden vizsgálati csoportban, egy adott mérési helyzethez tartozó értékeiből átlag ± S.E.M (Standard Error of the Mean) értéket számoltunk A fiatal kontroll csoport valamint az idős korcsoport különböző Valsalva nyomásokon, fekvő testhelyzetben felvett adatainak összehasonlításakor kétszempontos ANOVA tesztet alkalmaztunk. Hasonló módon kétszempontos ANOVA tesztet használtunk a fiatal kontroll csoport fiatal, postthrombosisos betegcsoporttal valamint fiatal, thrombophiliás, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett betegcsoporttal történő összehasonlításakor fekvő testhelyzetben, különböző Valsalva nyomások alkalmazása mellett. Egyszempontos ANOVA tesztet használtunk az egyes Valsalva nyomásokon történő páronkénti (két vizsgálati csoport közötti) összehasonlítás céljából egy adott testhelyzetben illetve egy adott Valsalva nyomáson. Ugyanazon véna adatainak változását az egyes mérési körülmények között egymintás t-próba segítségével jellemeztük. Fiatal, mélyvénás thrombosist elszenvedett csoportban egymintás t-próbát használtunk a thrombosis szempontjából érintett oldali és az ellenoldali véna femoralis communis adatainak összehasonlításakor. Ha a normalitási teszt nem teljesült, Kruskal–Wallis tesztet alkalmaztunk. Minden vizsgálati csoportban a szignifikancia szint statisztikai határértéke a p< 0,05 érték volt.
45
5. Eredmények 5.1. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis interna biomechanikai tulajdonságainak változása a nyomás és a testhelyzet függvényében fiatal, kontroll csoportban 5.1.1. Vena femoralis communis Fekvő testhelyzetben Valsalva nyomás emelésével jelentősen növekedett a vena femoralis communis mediolaterális és anteroposzterior átmérője valamint kapacitása (9. ábra). Fekvő testhelyzetben, 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás között a vena femoralis communis kapacitása 70,6±8,2-ről 229,1±8,2 mm3/mm-re változott, azaz háromszoros kapacitásnövekedést észleltünk (9. és 11.a ábra). Álló testhelyzetben a vena femoralis communis 0 Hgmm-es Valsalva nyomáson maximális átmérő és kapacitás értéket vett fel a fekvő testhelyzethez viszonyítva, a Valsalva nyomás emelésével értékük nem változott szignifikánsan a 0 Hgmm-es Valsalva nyomáson felvett értékekhez képest (11.a ábra). A vena femoralis communis disztenzibilitása csökkenő tendenciát mutatott fekvő testhelyzetben a Valsalva nyomás emelésével és álló testhelyzetben (9. és 10.b ábra). A vena femoralis communis disztenzibilitása alacsony nyomástartományban, azaz fekvő testhelyzetben, Valsalva nyomás nélkül volt a legnagyobb mértékű. A vena femoralis communis disztenzibilitása álló testhelyzetben jelentősen csökkent a fekvő testhelyzetben felvett disztenzibilitás értékéhez viszonyítva (40,0±5,9-ről 0,3±0,1x10-3 Hgmm-1-re), azaz álló testhelyzetben gyakorlatilag merev csővé alakul (11.b ábra). A vena femoralis communis ellipticitása a vizsgált nyomásokon elhanyagolható volt (12. ábra). A vena femoralis communis biomechanikai paramétereinek szignifikáns változását a Valsalva nyomás függvényében nem jelöltük a 10. ábrán az ábra áttekinthetőségének
megőrzése
céljából.
Hasonló
okok
miatt
a
szignifikáns
testhelyzetfüggő biomechanikai eltérést csak a 11. ábrán látható kapacitás és disztenzibilitás ábrázolásakor mutatjuk be.
46
5.1.2. Vena axillaris A Valsalva nyomás emelésével a vena axilláris biomechanikai paramétereinek változása elenyésző volt, disztenzibilitása és ellipticitása elhanyagolható volt (10., 11. és 12. ábra).
5.1.3. Vena jugularis interna A Valsalva nyomás emelésével a vena jugularis interna átmérője és kapacitása is növekedett mindkét testhelyzetben, azonban a növekedés mértéke álló testhelyzetben nagyobb fokú (10.a és 11.a ábra). Fiatal, kontroll csoportban a vena jugularis interna kapacitása álló testhelyzetben 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás között 25,5±4,9-ről 138,8±16,1 mm3/mm –re változott, azaz hatszoros kapacitásnövekedést észleltünk (11.a ábra). A vena jugularis interna disztenzibilitása a vena femoralis-szal ellentétben álló testhelyzetben volt nagyobb mértékű (35,3±15,4-ről 98,0±25,9x10-3 Hgmm-1-re növekedett) (11.b ábra). A vena jugularis a többi vizsgált vénával ellentétben jelentős ellipticitást mutatott (12. ábra). A vena jugularis ellipticitása álló testhelyzetben, 0 Hgmm-es Valsalva nyomáson volt a legnagyobb mértékű (2,94±0,99) (12. ábra). A vena femoralis communishoz hasonlóan, a vena jugularis interna Valsalva nyomásfüggő szignifikáns eltéréseit nem jelöltük az ábrákon, a testhelyzetfüggő szignifikáns eltéréseket pedig csak a kapacitás és disztenzibilitás ábrázolásakor szemléltettük.
5.2. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis interna biomechanikai tulajdonságainak változása az idős korcsoportban 5.2.1. Vena femoralis communis Idős korcsoportban, a vena femoralis communis átmérői valamint kapacitása fekvő testhelyzetben, alacsony nyomástartományban (0 illetve 15 Hgmm-es Valsalva
47
nyomás mellett) szignifikánsan nagyobb volt, mint a kontroll csoportban (9., 10. és 11.a ábra). Fekvő testhelyzetben, idős korcsoportban, a Valsalva nyomás emelésével a vena femoralis communis disztenzibilitása szignifikánsan kisebb volt a fiatal csoporthoz viszonyítva (9. ábra). Álló testhelyzetben, a fiatal kontroll csoporthoz hasonlóan, idős korcsoportban is a véna femoralis communis maximális átmérő és kapacitás értékeket vett fel, a disztenzibilitás minimálisra csökkent, a nyomás emelésével az átmérő valamint a kapacitás nem növekedett tovább (9., 10. és 11. ábra). 5.2.2. Vena axillaris Idős korcsoportban, a fiatal kontroll csoporthoz hasonlóan, a vena axillaris nem mutatott szignifikáns disztenzibilitásváltozást az elvégzett mérések során (11.b ábra).
5.2.3. Vena jugularis interna A Valsalva nyomás emelésével mindkét testhelyzetben illetve mindkét csoportban növekedett a vena jugularis interna átmérője és kapacitása (10. és 11.a ábra). Idős korcsoportban, fekvő testhelyzetben a vena jugularis interna átmérője és kapacitása nagyobb volt 0 Hgmm-es illetve 60 Hgmm-es Valsalva nyomáson egyaránt (10. és 11.a ábra). Idős korcsoportban a vena jugularis interna ellipticitása jelentősen nagyobb volt a másik két véna értékéhez viszonyítva (12. ábra). Idős korcsoportban, a Valsalva nyomás emelésével, álló testhelyzetben az ellipticitás mértéke csökken, mely 60 Hgmm-es Valsalva nyomáson éri el a statisztikai szignfikanciát a 0 Hgmm-es Valsalva nyomáson felvett ellipticitás értékével történő összehasonlításkor (12. ábra).
48
d
Mediolateralis átmérő (mm)
20
Kor szerint p<0.001 Nyomás szerint p<0.001
#
15
#
10
Kapacitás (mm3/mm)
a
Kor szerint n.s. Nyomás szerint p<0.001
250 200 150
#
100 50
5
0
-15
0
15
30
45
60
Hgmm 75
b
-15
e
20
Nyomás szerint p<0.001
Disztenzibilitás (Hgmm-1)
Anteroposzterior átmérő (mm)
300
15
#
10 5 -15
0
15
30
45
60
Hgmm 75
0
15
30
45
60
0.06 0.04
#
0.02
Kor szerint p<0.01 Nyomás szerint p<0.05
0.00 -0.02 -15
0
15
30
45
60
c Ellipticitás
Kor szerint p<0.001, nyomás szerint n.s.
1.20 1.00 1.20 -15
0
15
30
45
60
Hgmm 75
Fiatal kontroll csoport Idős korcsoport
# Szignifikancia jelölés fiatal kontroll csoport és idős korcsoport összehasonlításakor (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
9. ábra. A vena femoralis communis mediolaterális (a), anteroposzterior (b) átmérőinek, ellipticitásának (c), kapacitásának (d) és disztenzibilitásának (e) változásai fekvő testhelyzetben, 0-15-30-45-60 Hgmm-es Valsalva nyomás során, fiatal kontroll valamint idős korcsoportban. A disztenzibilitást 0 és 15 Hgmm-es, 15 és 30 Hgmm-es, 30 és 45 Hgmm-es valamint 45 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomások között határoztuk meg.
49
Hgmm 75
Hgmm 75
Mediolaterális átmérő (mm)
20
a
15
#
#
10
5 0 60 0 60 f e k v ő á lló v . f e m o r a lis
0 60 0 60 f e k v ő á lló v . a x illa r is
Fiatal kontroll csoport
Anteroposzterior átmérő (mm)
20
b #
15
10
0 60 0 60 f e k v ő á lló v . ju g . in t .
Idős korcsoport
# #
# #
5
#
0 0 60 0 60 f e k v ő á lló v . f e m o r a lis
0 60 0 60 f e k v ő á lló v . a x illa r is
0 60 0 60 f e k v ő á lló v . ju g . in t .
# Szignifikancia jelölés fiatal kontroll csoport és idős korcsoport összehasonlításakor (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
10. ábra. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis interna mediolaterális (a) és anteroposzterior (b) átmérőjének változása 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomáson álló és fekvő testhelyzetben fiatal kontroll csoportban és idős korcsoportban.
50
300
a
+ +
Kapacitás (mm3/mm)
250 200
#
150 100
#
#
+ +
50 0
0 60 0 60 f e k v ő á lló v . f e m o r a lis
Fiatal kontroll csoport
0.30 Disztenzibilitás(Hgmm-1)
0.25
0 60 0 60 f e k v ő á lló v . a x illa r is
0 60 0 60 fe k v ő á lló v . ju g . in t .
Idős korcsoport
+
b
0.20
+
0.15 0.10
0.04 0.02 0.00
#
++
fekvő álló v. fem o ralis
fekvő álló v. axillaris
fekvő álló v. jug. int.
# Szignifikancia jelölés fiatal kontroll csoport és idős korcsoport
összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05) Szignifikancia jelölés a fekvő és álló testhelyzet összehasonlítására 0 és 60 Hgmm+ es Valsalva nyomás között egy csoporton belül (egymintás t-próba, szignifikáns eltérés esetén a jelölés az álló testhelyzetnek megfelelő oszlopnál, p < 0,05) 11. ábra. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis interna kapacitásának (a) és disztenzibilitásának (b) változása fekvő és álló testhelyzetben valamint 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomáson fiatal kontroll és idős korcsoportban. A disztenzibilitást 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás között határoztuk meg.
51
4.0
x
Excentricity
Ellipticitás
3.0
x
2.0
x x x
1.0
x
x
x x
x
0 60 0 60 fekvő álló v. femoralis
x
x xx xx
0 60 0 60 fekvő álló v. axillaris
Fiatal kontroll csoport X
x
x x
x
0 60 0 60 fekvő álló v. jug. int.
Idős korcsoport
Szignifikancia jelölés mediolateralis és anteroposzterior átmérők összehasonlítására (egymintás t-teszttel, szignifikáns érték, ha a két átmérő hánydosa 1-től eltér, p < 0,05)
12. ábra. A vena femoralis communis, vena axillaris és vena jugularis interna ellipticitása fekvő és álló testhelyzetben valamint 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomáson, fiatal kontroll csoportban és idős korcsoportban.
52
5.3. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis interna biomechanikai tulajdonságainak változása egyoldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosist követően fiatal korcsoportban 5.3.1. Vena femoralis communis Fekvő testhelyzetben, fiatal, alsóvégtagi mélyvénás thrombosist elszenvedett betegcsoportban a vena femoralis communis kiindulási, 0 Hgmm-es Valsalva nyomáson felvett átmérője és kapacitása a thrombosis szempontjából érintett és nem érintett oldalon is szignifikánsan magasabb, míg 45 illetve 60 Hgmm-es Valsalva nyomás esetén szignifikánsan kisebb, mint a kontroll csoportban (egyszempontos ANOVA, 13. és 14. ábra). Fekvő testhelyzetben a postthrombosisos csoport érintett és nem érintett oldali vena femoralis communis disztenzibilitása szignifikánsan kisebb volt alacsony nyomástartományban, mint a kontroll csoportban (egyszempontos ANOVA, 15. ábra). Álló testhelyzetben a postthrombosisos csoportban a vena femoralis communis mediolaterális és anteroposzterior átmérője valamint kapacitása kisebb, mint a kontroll csoportban, szignifikáns különbség azonban csak az anteroposzterior átmérő és a kapacitás esetén mutatkozott (16. és 17.a ábra). A thrombosisos csoport érintett és nem érintett oldali vena femoralis communis biomechanikai viselkedésének összehasonlításakor, egyedül az álló testhelyzetben mért 60 Hgmm Valsalva nyomáson felvett kapacitás értékei között találtunk szignifikáns különbséget: az érintett oldali véna femoralis communis kapacitása kisebb volt (p < 0,05, egymintás t- próba, az ábrán nem jelöltük). 5.3.2. Vena axillaris Postthrombosisos
csoportban,
fekvő
testhelyzetben
a
vena
axillaris
anteroposzterior átmérője valamint kapacitása 0 Hgmm-es Valsalva nyomáson szignifikánsan kisebb volt a kontroll csoporttal összehasonlítva. A disztenzibilitás mindkét csoportban kifejezetten alacsony volt (16.b és 17.a ábra).
53
5.3.3. Vena jugularis interna Postthrombosisos csoportban a vena jugularis interna átmérője és kapacitása 0 Hgmm-es Valsalva nyomáson, mindkét testhelyzetben szignifikánsan magasabb volt a fiatal kontroll csoporttal összehasonlítva (p < 0,05, egyszempontos ANOVA minden összehasonlításnál, kivétel a fekvő anteroposzterior átmérőnél, ahol p=0,07) (16. és 17.a ábra). Postthrombosisos csoportban, álló testhelyzetben a vena jugularis interna disztenzibilitása 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás között szinifikánsan kisebb volt (17.b ábra).
54
Mediolaterális átmérő (mm)
20 Kétszempontos ANOVA Interakció csoport és nyomás között: p<0.05 15
*+
10
a
5 -15
0
15
45
60
75
Valsalva nyomás (Hgmm) Fiatal postthrombotikus csoport, érintett oldal
Fiatal kontroll csoport Anteroposzterior átmérő (mm)
30
Fiatal postthrombotikus csoport, nem érintett véna 20
Kétszempontos ANOVA, kontroll vs. trombotikus betegek nem érintett oldal, csoport szerint: p<0.05 Interakció nyomás és csoport szerint: p<0.05
15
*+
*
*+
10
b 5 -15
0
15
30
45
60
75
*
Valsalva nyomás (Hgmm) Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és fiatal postthrombotikus csoport érintett oldalának összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
+
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és fiatal postthrombotikus csoport nem érintett oldalának összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
13. ábra. A vena femoralis communis mediolaterális (a), anteroposzterior (b) átmérőinek változása fekvő testhelyzetben, 0-15-30-45-60 Hgmm-es Valsalva nyomás során fiatal kontroll csoportban és fiatal posttrombotikus betegek csoportjában, a mélyvénás
thrombosis
szempontjából
érintett
és
nem
érintett
oldalon.
A
postthrombotikus csoport érintett és nem érintet oldala között nem volt szignifikáns eltérés (egymintás t-próba, p < 0,05).
55
Kapacitás (mm3/mm)
300
Kétszempontos ANOVA Kontroll vénák és trombotikus páciensek vénái Interakció nyomás és csoport között: p <0.05
250 200
*+
150 100
*+
*+
50 0 -15
0
15
30
45
60
75
Valsalva nyomás (Hgmm)
Fiatal kontroll csoport Kontroll személyek vénái
Fiatal postthrombotikus csoport, érintett oldal Poszttrombotikus vénák Poszttrombotikus betegek, nem érintett oldal
Fiatal postthrombotikus csoport, nem érintett véna
*
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus csoport érintett oldalának összehasonlításakor (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
+
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus csoport nem érintett oldalának összehasonlításakor (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
14. ábra. A vena femoralis communis kapacitásának változása fekvő testhelyzetben, 015-30-45-60 Hgmm-es Valsalva nyomás során fiatal kontroll csoportban és fiatal postthrombotikus betegek csoportjában, a mélyvénás thrombosis szempontjából érintett és nem érintett oldalon. A postthrombotikus csoport érintett és nem érintett oldala között nem volt jelentős különbség (egymintás t-próba, p < 0,05).
56
Disztenzibilitás (Hgmm-1)
0,06 Kontroll vs. poszttrombotikus p<0.05 Kontroll vs. poszttrombotikus beteg, nemérintett oldal p<0.05
0,05 0,04 0,03
* +
0,02
*+
0,01 0,00 -0,01 0
15
30
45
60
Valsalva nyomás (Hgmm) Fiatal kontroll csoport Fiatal postthrombotikus csoport, érintett oldal Fiatal postthrombotikus csoport, nem érintett véna
*
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus érintett oldal összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
+
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus nem érintett véna összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
15. ábra. A vena femoralis communis disztenzibilitásának változása fekvő testhelyzetben, 0-15-30-45-60 Hgmm-es Valsalva nyomás során kontroll fiatal csoportban és fiatal posttrombotikus betegek csoportjában, a mélyvénás thrombosis szempontjából érintett oldalon és nem érintett véna esetén. A disztenzibilitást 0 és 15 Hgmm-es, 15 és 30 Hgmm-es, 30 és 45 Hgmm-es valamint 45 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomások között határoztuk meg.
57
Mediolaterális átmérő (mm)
20
+
a
+
15
*++
+
+
10
5
Anteroposzterior átmérő (mm)
0 60 0 60 fekvő álló v. femoralis
0 60 0 60 fekvő álló v. axillaris
0 60 0 60 fekvő álló v. jug. interna
Fiatal kontroll csoport Fiatal postthrombotikus csoport, érintett oldal Fiatal postthrombotikus csoport, nem érintett véna 20 15
b
*+ *
*
*
10
+ +
+
5 0 0 60 0 60 fekvő álló v. femoralis
0 60 0 60 fekvő álló v. axillaris
0 60 0 60 fekvő álló v. jug. interna
*
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus csoport érintett oldalának összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
+
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus csoport nem érintett véna összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
16. ábra. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis interna mediolaterális (a), anteroposzterior (b) átmérőinek változása fekvő és álló testhelyzetben, valamint 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás során, fiatal kontroll csoportban és fiatal postthrombotikus betegek csoportjában, a mélyvénás thrombosis szempontjából érintettt oldalon illetve a thrombosis szempontjából közvetlenül nem érintett véna esetén.
58
Kapacitás (mm3/mm)
300
a a
250
# +
200
+
*+
150 100
+
+
50 0 0 60 0 60 fekvő álló v. femoralis
0 60 0 60 fekvő álló v. jug. interna
0 60 0 60 fekvő álló v. axillaris
Disztenzibilitás(Hgmm-1)
Fiatal*kontroll csoport Fiatal csoport, érintett oldal Kontroll vs. poszttrombotikusérintett oldalpostthrombotikus p<0.05 + Kontroll vs. poszttrombotikus, nemérintett oldal p<0.05 Fiatal postthrombotikus nem érintett véna # Poszttrombotikus, érintett vs. nemérintett oldalcsoport, p<0.05 (egym intás t) 0,50
bb
Kontrol személyekvénái Poszttrombotikusbetegek, érintett oldal Poszttrombotikusbetegek, nemérintett oldal
0,06
+
0,04
*+
0,02
*+
0,00 fekvő álló v. femoralis
* +
fekvő álló v. jug. interna
fekvő álló v. axillaris
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus csoport * Kontroll vs. poszttrombotikus p<0.05 p < 0,05) érintett oldalának összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, + Kontrol vs. poszttrombotikus, nemérintett oldal p<0.05 Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal postthrombotikus csoport nem érintett véna összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
17. ábra. A vena femoralis communis, axillaris Kontrollvena személyek vénái és vena jugularis interna Posztro(b) mbováltozása tikusbetegek,fekvő érintettés oldálló al testhelyzetben, kapacitásának (a) és disztenzibilitásának Poszttrombotikusbetegek, nemérintett oldal valamint 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás során, fiatal kontroll csoportban és fiatal
postthrombotikus
betegek
csoportjában,
a
mélyvénás
thrombosis
szempontjából érintettt oldalon illetve a thrombosis szempontjából közvetlenül nem érintett véna esetén. A disztenzibilitást 0 és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás között határoztuk meg.
59
5.4. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis interna biomechanikai tulajdonságainak változása thrombophiliás, alsóvégtagi mélyvénás thrombosist el nem szenvedett fiatal korcsoportban 5.4.1. Vena femoralis communis Fiatal thrombophiliás csoportban, alacsony nyomástartományban (fekvő testhelyzetben, 0 Hgmm-es Valsalva nyomás mellett) a vena femoralis communis mediolaterális és anteroposzterior átmérője nagyobb, mint a fiatal kontroll csoportban, de a különbség mértéke nem éri el a szignifikanciát (18. ábra). Ezzel ellentétben, magas nyomástartományokban (fekvő testhelyzetben 60 Hgmm-es Valsalva nyomás mellett illetve álló testhelyzetben Valsalva manőverrel vagy anélkül), a thrombophiliás betegek vena femoralis communis átmérői és kapacitása szignifikánsan kisebbek a fiatal kontroll csoporttal való összehasonlításkor (18. és 19.a ábra). A két csoport összehasonlításakor, a thrombophiliás csoport disztenzibilitása jelentősen kisebb fekvő testhelyzetben, alacsony nyomástartományban (0 és 30 Hgmm-es Valsalva nyomás között) (19.b ábra). 5.4.2. Véna axillaris A thrombophiliás csoport mediolaterális és anteroposzterior átmérője valamint kapacitása szinifikánsan kisebb álló testhelyzetben, mint a kontroll csoportban (18. és 19.a ábra). A véna axillaris disztenzibilitása mindkét csoportban alacsony volt. A két csoport összehasonlításakor fekvő testhelyzetben 0-60 Hgmm Valsalva nyomások között a thrombophiliás csoportban a vena axillaris disztenzibilitása nagyobb volt (19.b ábra).
5.4.3. Vena jugularis interna Thrombophiliás csoportban, a vena jugularis interna átmérői és kapacitása 0 Hgmm-es Valsalva nyomás mellett, mindkét testhelyzetben jelentősen nagyobb, mint a kontroll csoportban (18. és 19.a ábra). Ezzel ellentétben, magas nyomástartományban (60 Hgmm-es Valsalva nyomás) a vena jugularis interna átmérője és kapacitása között
60
nem volt jelentős eltérés a két csoport között. Ez alól kivételt képezett az anteroposzterior átmérő álló testhelyzetben (60 Hgmm-es Valsalva nyomás mellett), ahol a thrombophiliás csoportban szignifikánsan alacsonyabbak voltak az értékek (18.a ábra). A thrombophiliás csoport disztenzibilitása 0-60 Hgmm között szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult mind fekvő, mind álló testhelyzetben a kontroll csoporthoz viszonyítva (19.b ábra).
61
Anteroposzterior átmérő (mm)
20
a
* *
15 10
*
*
0 0 30 fekvő
60
0 60 álló
0
vena femoralis
Mediolaterális átmérő (mm)
* *
*
5
60 fekvő
0
60 álló
0
vena jug. int.
60 fekvő
0
60 álló
vena axillaris
20 15
b
* *
10
*
*
5 0 0
30 60 0 60 fekvő álló
vena femoralis
0
60 0 60 fekvő álló vena jugularis int.
0
60 fekvő
0 60 álló
vena axillaris
Fiatal kontroll csoport Fiatal thrombophiliás, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett csoport
*
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal thrombophiliás, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett csoport összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05)
18. ábra. A vena femoralis communis, a vena jugularis interna és a vena axillaris anteroposzterior (a) és mediolaterális (b) átmérőinek változása fekvő illetve álló testhelyzetben 0-, 30- és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás alkalmazásával fiatal kontroll csoportban valamint fiatal, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett, thrombophiliás csoportban.
62
Kapacitás (mm2)
300
.* .*
a
250
*
200
*
150
.
100
**
50
.
30 60 fekvő
0 60 álló
vena femoralis
Disztenzibilitás (mmHg-1)
0 30 60 fekvő
0 30 60 fekvő
0 60 álló
vena jugularis int.
*
0 60 álló
vena axillaris
Fiatal thrombophiliás, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett csoport
Fiatal kontroll csoport 0,5
*
**
0 0
.* *.
b
0,05
*
**
*
*
**
0,00 0-30 30-60 fekvő
0-60 álló
0-60 fekvő
vena femoralis
* I*
0-60 álló
vena jugularis int.
** 0-60 fekvő
0-60 álló
vena axillaris
Szignifikancia jelölés a fiatal kontroll és a fiatal thrombophiliás, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett csoport összehasonlítására (egyszempontos ANOVA, p < 0,05) 19. ábra. A vena femoralis communis, a vena jugularis interna és a vena axillaris
*
kapacitásának (a) és disztenzibilitásának (b) változása fekvő illetve álló testhelyzetben 0-, 30- és 60 Hgmm-es Valsalva nyomás mellett, fiatal kontroll csoportban illetve fiatal, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett, thrombophiliás csoportban. A disztenzibilitást 0 és 30 Hgmm, 30 és 60 Hgmm valamint 0 és 60 Hgmm Valsalva nyomások között határoztuk meg.
63
6. Megbeszélés E tanulmány segítségével a humán mélyvénák proximális pontjainak in situ biomechanikai tulajdonságait kívántuk feltérképezni. A humán mélyvénák in vivo biomechanikai
viselkedését
kontrollált
Valsalva
nyomás
mellett,
különböző
testhelyzetekben B-módú ultrahang segítségével felvett statikus és dinamikus biomechanikai paraméterekkel jellemeztük. Méréseink során feltételeztük, hogy az intravénás nyomás mértéke megközelíti a kontrollált Valsalva nyomást. Korábbi klinikai mérések igazolták, hogy a nagy vénákban hatékony nyomásequilibratio áll fenn (Armstrong és mtsai 1994, Lobato és mtsai 1998, Ho és mtsai 1998). In vivo vizsgálatainkban a három különböző helyzetű humán mélyvéna három különböző viselkedési mintát mutatott. Eredményeink alapján állíthatjuk, hogy a humán mélyvénák mechanikai tulajdonságainak alakításában jelentős szerepük van a gravitációs hatásoknak. A vénafal – az alsó végtagi mélyvénákban
- a gyakran
előforduló magas intraluminális nyomásokhoz adaptálódik, ezen nyomásérték mellett a vénafal rigiddé válik, míg a normál vénás nyomástartományban disztenzibilis marad. A kifejlesztett mérési technika, a fiziológiás vénás biomechanika mellett, alkalmas a patológiás vénás kórfolyamatok (pl. mélyvénás thrombosis) biomechanikai tanulmányozására is. Fiatal, egyoldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosist elszenvedett betegek adatai csökkent vénás disztenzibilitást igazoltak a thrombosis lokalizációjától távoli vénaszakaszon is. E mérések a mélyvénás thrombosis generalizált hatásának lehetőségét vetik fel. Feltételezésünk, hogy az akut mélyvénás thrombosis során lokálisan felszabaduló gyulladásos faktorok a vérkeringés útján, a thrombosis helyszínétől távoli szakaszon is kifejtik hatásukat a vénafal fibrotikus átépülését indukálva. Ugyanakkor, generalizáltan csökkent vénás disztenzibiltást mértünk fiatal, thrombophiliás, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett betegcsoport vizsgálatakor is. Genetikai eltéréssel járó thrombophilia vénafalra gyakorolt hatása eddig ismeretlen volt. Számos tanulmány igazolta, hogy a thrombophilia szerepet játszik a thromboembóliás kórfolyamatoktól független területeken is. Thrombophiliás betegek körében gyakrabban fordult elő gyulladásos bélbetegség illetve colorectalis daganat (Freeman 2008, Mózsik
64
és mtsai 2005). Az irodalomban ismert az alvadási és a gyulladásos kaszkádrendszer több ponton való összefonódása (Bernard és mtsai 2001).
6.1. A testhelyzet és a vénák lokalizációjának szerepe Vizsgálatainkban a vena femoralis communis, a vena jugularis interna és a vena axillaris statikus (testhelyzetfüggő) valamint dinamikus (eltérő Valsalva nyomásokon felvett) biomechanikai viselkedése eltért egymástól. A statikus vénás biomechanika tanulmányozása során, álló testhelyzetben a vena femoralis communis kapacitása jelentősen megnőtt, a vena jugularis interna kapacitása csökkent, míg a vena axillaris kapacitása nem változott szignifikánsan. Hasonló eredményeket írt le Arbeille és munkacsoportja a véna femoralis communis és a vena jugularis interna statikai biomechanikai viselkedését illetően (Arbeille és mtsai 2001). Kísérletükben fiatal egészséges egyének statikus vénaátmérőit mérték ultrahang segítségével krónikus fej-le tilt helyzetben gravitációs térben valamint űrutazás során. Méréseik ugyanazokon a vénaszakaszokon történtek, mint a mi vizsgálatunk esetében. Vizsgálataikban a gravitáció valamint az intravénás nyomás hosszúhatású adaptív hatását igazolták: a vena jugularis interna átmérője az egyes mérési időpontok között jelentősen növekedett. A gravitációs térben mért vénaátmérő nagysága szignifikánsan nagyobb volt, mint az előző, hasonló időpontban, súlytalanság állapotában felvett mérési adat. A vena femoralis communis átmérőjének nagysága fej-le tilt helyzetben jelentősen csökkent az egyes mérési időpontok adatainak összehasonlításakor mind a gravitációs térben, mind a súlytalanság állapotában. Űrutazás során azonban, a vena femoralis communis átmérő csökkenésének mértéke kisebb, mint a gravitációs térben, ugyanis súlytalanság állapotában a vena femoralis communis intravénás nyomása nem tudja legyőzni az intraabdominális nyomást, melynek következtében kisebb mennyiségű vér tud a fej irányába áramlani (Arbeille és mtsai 2001). Kísérleteinkben a vénák dinamikus biomechanikai tulajdonságait 0-, 15-, 30-, 45és 60 Hgmm-es Valsalva nyomáson vizsgáltuk. Valsalva manőver során felvett biomechanikai paraméterek a statikai biomechanikához hasonlóan, különbözőek voltak a vizsgált vénák esetén. Álló testhelyzet felvételekor, a vena femoralis communis
65
kapacitása Valsalva manőver alkalmazásakor nem változott, míg fekvő testhelyzetben a Valsalva nyomás fokozatos emelésével a kapacitás is fokozatosan nőtt, de annak mértéke, vagyis a disztenzibilitás, a magasabb nyomástartományokban szignifikánsan kisebb volt. A vena jugularis interna, a vena femoralis-szal ellentétben, álló testhelyzetben volt disztenzibilisebb Valsalva manőver hatására. A nyomás emelésével a disztenzibilitás itt is csökkent. A vena axillaris disztenzibilitása nem változott Valsalva manőver során egyik testhelyzetben sem. Az irodalomban a vénák tágulékonyságáról általánosan leírt munkapont szerinti szabályozás
jelen
nyomástartományban
vizsgálatunkban
is
disztenzibilisek,
igazolódott: míg
magas
a
vénák
alacsony
nyomástartományban
disztenzibilitásuk csökken. Eredményeink alapján, az előbbiekben leírt szabály csak bizonyos vénák esetén teljesül: fiziológiásan alacsony vénás nyomástartományban a vena femoralis communis és a vena jugularis interna disztenzibilis, míg a fiziológiásan magas vénás nyomástartományban disztenzibilitásuk csökken. A vena axillaris azonban nem disztenzibilis egyik helyzetben sem. A fiziológiásan alacsony és magas vénás nyomástartomány az egyes vénák esetén különzöző testhelyzetekben érvényesül, mivel gravitációs térben az intravénás nyomást jelentősen növeli a véroszlop magasságából adódó hidrosztatikai nyomás. Mivel a vena femoralis
communis
és
vena
jugularis
interna
jobb
pitvarhoz
viszonyított
elhelyezkedése ellentétes, a fiziológiásan magas vénás nyomástartomány a vena femoralis communis esetén álló testhelyzetben, míg a vena jugularis interna esetén fej-le tilt helyzetben érvényesül. A vena axillaris a jobb pitvar magasságában helyezkedik el, feltehetően a testhelyzet változtatása nem befolyásolja az intravénás nyomást. A vena axillaris disztenzibilitása a Valsalva nyomás emelésével sem változott. Feltételezhető, hogy a vena axillaris biomechanikai viselkedését a jobb pitvarhoz viszonyított elhelyezkedése mellett a véna környezete is befolyásolja. A vénás compliance-t jelentősen meghatározhatja a vénákat körülvevő izomzatrendszer és fasciaborítás (Buckey és mtasi 1988, 1992; Olsen és Lanne 1998). Vizsgálataink non-invazív természetéből adódóan, invazív vénás nyomásmérés nem történt. Katkov és Chesthukin invazív kísérletei alapján tudjuk, hogy fekvő testhelyzetben a humán vena femoralis communisban a nyomás 6,7 ± 0,4 Hgmm és a vena jugularis internában 7,9 ± 0,6 Hgmm (átlagéletkor 35,2 év), míg 75º-os fej-fel tilt helyzetben 16,0 ± 0,8 Hgmm és 2,8
66
± 0,7 Hgmm. A vena axillaris intravénás nyomását nem vizsgálták (Katkov és Chesthukin 1980). Irodalmi adatok alapján tudjuk, hogy az intravénás nyomás mértéke nyomásequilibratio következtében közel azonos az intrathoracalis nyomással, vagyis a Valsalva nyomással (Armstrong és mtsai 1994, Lobato és mtsai 1998, Ho és mtsai 1998). Lobato és munkacsoportja mesterségesen lélegeztett betegek altatása során mérte invazív módon az intravénás nyomást a jobb oldali vena jugularis interna kanülálása közben. Az így mért intravénás nyomás valamint a 20 vízcm-es PEEP nyomás (kilégzés végi) alkalmazásakor mért intravénás nyomás értéke megegyezett az intrathoracalis nyomással (Lobato és mtsai 1998). A vena femoralis communis és a vena jugularis interna disztenzibilitása jelentősen csökken magas vénás nyomástartományban: a vena femoralis communis álló testhelyzetben merev csőként viselkedik, míg a vena jugularis interna fekvő testhelyzetben is disztenzibilis. A különbség hátterében feltételezhető, hogy a vena jugularis interna intravénás nyomása fekvő testhelyzetben nem a legmagasabban előforduló fiziológiás vénás nyomás, mivel az fej-le tilt helyzetben érvényesülne. Ugyanakkor, a vena femoralis communis intravénás nyomása álló testhelyzetben a legmagasabban előforduló fiziológiás vénás nyomás. Vénaátmérőre vonatkozó mennyiségi adataink megegyeznek az irodalomban korábban közöltekkel. Fekvő testhelyzetben a véna jugularis interna mediolaterális átmérője számos tanulmányban 10,5-12,5 mm között változott (Armstrong et al, 1994), mely értékek Valsalva manőver hatására 14,4-17,1 mm-re növekedtek. Méréseink során talált átmérők valamelyest kisebbek a fiatal korcsoportban és valamivel nagyobbak az idős korcsoportban. Intenzív osztályon fekvő betegek esetén a véna jugularis interna belső keresztmetszete 1,18 cm2 volt (ezen érték vizsgálatainkban köztes helyet foglal el a fiatal és idős korcsoport között, álló testhelyzetben), mely érték tovább növekszik 30 fokos Trendelenburg helyzetben (Armstrong és mtsai 1994). Hertzberg által 1997-ben közölt 10,5 mm-es véna femoralis communis anteroposzterior átmérő megközelítette vizsgálatainkban a fiatal korcsoportban mért értékeket (Hertzberg és mtsai 1997). Tankönyvi ismeretek alapján, fiziológiás nyomástartományokban az ellipticitás fontos tényező a disztenzibilitás meghatározásához (Sheperd és Vanhoutte 1975). Vizsgálataink
igazolták,
hogy
in
vivo
fiziológiásan
alacsony
vénás
nyomástartományban az ellipticitás nem általánosan jellemző vénás mechanikai
67
tulajdonság. A három vizsgált véna közül csak a vena jugularis interna mutatott ellipticitást, mely leginkább alacsony nyomástartományban érvényesült.
6.2. Az életkor szerepe Ultrahangos módszereink eredményei alapján, idős korcsoportban mindhárom vizsgált véna statikus (testhelyzetfüggő) biomechanikája hasonló jellegű, mint a fiatal kontroll csoporté. Szignikáns eltérés igazolódott azonban a testhelyzetfüggő biomechanikai válasz mértékének összehasonlításakor a két csoport között. Mindkét csoportban, álló testhelyzetben a vena femoralis communis kapacitása jelentősen megnőtt, a vena jugularis interna kapacitása csökkent, míg a vena axillaris kapacitása nem változott szignifikánsan. Idős korcsoportban felvett mérési adatok alapján, alacsony nyomástartományban a vena femoralis communis és a vena jugularis interna kiindulási, un. „nyugalmi” kapacitása (0 Hgmm) szignifikánsan nagyobb volt a fiatal kontroll csoporthoz képest. Zamboni és munkacsoportja orthostatikus intoleranciával rendelkező fiatal egyének alsóvégtagi vénás rendszerének hosszútávú biomechanikai adaptációját vizsgálta. Vizsgálataikban, 90 napos fej-le tilt helyzetetet követő felálláskor mért vénás kapacitás szignifikánsan nagyobb volt, mint a fej-le tilt helyzet előtti, felálláskor felvett vénás kapacitás (Zamboni és mtsai 1998). Az idős korcsoportban igazolt nagyobb alsóvégtagi vénás kapacitás a korcsoportra jellemző alsóvégtagi krónikus vénás nyomásterheléssel (vizsgálatunkban klinikailag tünetmentes)
illetve
annak
következményes
hosszútávú
adaptációs
hatásával
(remodeling) magyarázható. További magyarázatként szolgál, hogy az időskorban atrofizálódó izomzat vénás tónust támogató hatása csökken. Munkacsoportunk korábbi vizsgálatai bizonyítják, hogy a krónikus gravitációs terhelésnek kitett vénás rendszer hosszútávú adaptációs antigravitásciós mechanizmusokkal kompenzál, melyek a vénafal remodelingjét eredményezik. Megváltozik a vénafal geometriája, kontraktilitása, elágazódási szögeinek meredeksége, a sympathicus beidegzés sűrűsége valamint az endotheliális sejtek szekretorikus funkciója (Monos és mtsai 1989, 2001, 2003, Szentiványi és mtsai 1997, Lóránt és mtsai 2003). Az általunk in situ vizsgált humán
68
mélyvénák sympathicus valamint myogén tónusának szerepét idős korban csupán feltételezni tudjuk (Bérczi és mtsai 1992, Milnor 1990, Monos és mtsai 1995). További vasodilatátor szerek melletti vizsgálatok közelebbi választ adnának kérdéseinkre, azonban e humán vizsgálatok kivitelezése tanulmányunkban etikai nehézségekbe ütközhet. Korábbi vizsgálatokban, az időskori vénás myogén tónus vizsgálatára használt sublingualis nitroglycerin alkalmazásakor nem igazolódott jelentős vénás compliance-t befolyásoló hatás (Halliwill és mtsai 1999, Freeman és mtsai 2002, Young és mtsai 2006). A sublingualis nitroglycerin alkalmazása fiatal korcsoportban sem befolyásolta a vénás compliance-t (Young és mtsai 2006). A nitroglycerin vénás compliance-t befolyásoló hatása nem egységes az irodalomban, Gascho és munkacsoportja jelentős különbséget talált az idős és fiatal korcsoport között (Gascho és mtsai 1989). A sympathicus tónus felső végtagi vénás compliance-ra kifejtett hatása nem baroreflexmediálta
sympathoexcitatoricus
manőver
alkalmazásával
vizsgálható
(hideg
nyomásteszt, kézujjak gyors ritmikus kontrakciója) (Halliwill és mtsai 1999, Freeman és mtsai 2002, Young és mtsai 2006). A nitroglycerin alkalmazásához hasonlóan, a sympathoexcitatoricus manőverek sem befolyásolták a vénás compliance-t idős illetve fiatal korcsoportban (Halliwill és mtsai 1999, Freeman és mtsai 2002, Young és mtsai 2006). A dinamikus biomechanikai tulajdonságok összehasonlításakor jelentős eltérést találtunk az idős és a fiatal kontroll csoport között. Vizsgálatainkban, idős korcsoportban a vena femoralis communis dinamikus disztenzibilitása 78%-al volt kisebb a fiatal kontroll csoporthoz képest. Hasonlóan alacsonyabb alsóvégtagi vénás disztenzibilitás értéket (40-45%-al) írt le idős korcsoportban Olsen és Monahan munkacsoportja plethysmographiás módszert használva (Olsen és Lanne 1998, Monahan és mtsai 2001). A vena jugularis interna életkorfüggő biomechanikai paramétereinek mérésekor 68%-al alacsonyabb disztenzibilitást igazoltunk idős korcsoportban, fekvő testhelyzetben. Gascho és munkacsoportja a felsővégtagi vénás rendszer plethysmographiás vizsgálatakor 38%-al kisebb disztenzibilitást mutatott ki idősebb korcsoportban a fiatal korcsoporttal történő összehasonlításkor (Gascho és mtsai 1989). Az idős korcsoport csökkent alsóvégtagi vénás complience-ének pontos mechanizmusa
ismeretlen.
Az
arteriás
69
rendszer
disztenzibilitásának
időskori
változásához hasonló mechanizmusok játszódhatnak le a vénás rendszer strukturális (kollagén-elasztin arány változása) és funkcionális (vénás myogén tónus csökkenése) remodelingje során (Young és mtsai 2006). A vena axillaris statikus és dinamikus biomechanikája nem változott az életkor előrehaladtával, mely az izomkötegek által kipányvázott lefutásával magyarázható.
6.3. Patológiás folyamatok szerepe 6.3.1. Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis szerepe Fiatal, egyoldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosist elszenvedett, klinikailag vénás elégtelenséggel nem rendelkező (CEAP C0) betegek vénás biomechanikájának in situ vizsgálatakor kisebb vénás disztenzibilitást találtunk, mint a fiatal kontroll csoportban. A csökkent vénás disztenzibilitás nemcsak a mélyvénás thrombosis szempontjából érintett oldalon volt megfigyelhető, hanem a thrombosis helyétől távoli vénaszakaszokon is: a vena jugularis interna illetve a mélyvénás thrombosis szempontjából ellenoldali vena femoralis communis szakaszokon is. Fiatal mélyvénás thrombosist elszenvedett csoportban, alacsony nyomástartományban a vena femoralis communis átmérője valamint kapacitása mindkét oldalon nagyobb, míg magas nyomástartományban kisebb volt, mint a kontroll csoportban. Meissner és munkacsoportja a postthrombosisos és egészséges vénás biomechanika összehasonlításakor nem talált jelentős eltérést a két csoport között. Vizsgálataikban a vénás disztenzibilitás mérésekor nem alkalmaztak kontrollált Valsalva nyomást, továbbá a két csoport átlagéletkora nem illeszkedett egymáshoz (48 év a thrombotikus csoportban, 35 év az egészséges kontroll csoportban), illetve nagy volt az életkor szórása (10-79 év). Eltérő vizsgálati módszerük magyarázhatja a vizsgálatunktól eltérő eredményeik okát. Vizsgálatainkban a thrombotikus és a kontroll csoport átlagéletkora közel azonos volt (27,6 ± 1,5 év a thrombotikus csoportban, 24,0 ± 0,4 év az egészséges kontroll csoportban), továbbá méréseink során a Valsalva nyomás nagysága kontrollált volt.
70
A fiatal alsóvégtagi mélyvénás thrombosist elszenvedett, aszimptomatikus betegek csökkent vénás disztenzibilitásának patofiziológiai mechanizmusa ismeretlen. Ismert azonban, hogy a thrombus direkt és indirekt billentyűroncsoló hatása következtében kialakult vénás elégtelenség illetve vénás hipertónia patofiziológiai háttere lehet a postthrombosisos szindrómának (Franzeck és mtsai 1996, Haenen és mtsai 2002). Aszimptomatikus postthrombotikus szakban, a thrombosis szempontjából érintett vénaszakaszon magasabb lehet a vénás nyomás illetve kóros lehet a vénás reflux idő. Vizsgálatainkban, postthrombotikus szakban klinikailag tünetmentes kóros vénás refluxidőt detektáltunk (20-40 másodperc) a korábbi thrombosisos szakaszon, mely a nagyobb
keringő
vérvolumen
révén
lokálisan
magyarázhatja
az
alacsony
nyomástartományban észlelt nagyobb vénaátmérőt, de nem magyarázza a generalizáltan csökkent vénás disztenzibilitást illetve a magas nyomástartományban mért kisebb vénaátmérőt a thrombosisos csoportban. Kiemelendő, hogy az érintett oldali véna esetén is, a korábbi thrombotikus folyamat lokalizációja minden esetben a mért vénaszakasz alatt volt. A postthrombotikusan generalizált csökkent vénás disztenzibilitás valószínűbb patofiziológiai oka lehet a thrombotikus folyamat által generalizált gyulladásos folyamat (Reiter és mtsai 2003, Thanaporn és mtsai 2003). A gyulladás során felszabaduló faktorok a vérkeringés útján kifejthetik hatásukat a thrombosis helyétől távoli vénaszakaszokon is. Hasonló gyulladásos reakción alapuló folyamatot írtak le varicosus vénák esetén is (Sansilvestri és mtsai 2005). Az epifascialis vénás rendszerben billentyűelégtelenség következtében megemelkedett vénás nyomás növeli a nyíróerők illetve a vénás stasis által okozott oxidatív stressz-t, mely számos adhéziós molekula, gyulladásos sejt aktivációját illetve citokinek és növekedési faktorok felszabadulását váltja ki. A vénás hipertónia következtében felszabaduló gyulladásos faktorok láncreakciót indítanak el, mely a vénafal funkcionális és strukturális remodelingjéhez végsősoron varicositas kialakulásához vezet (Sansilvestri és mtsai 2005). Patkánymodellen vizsgálva, mélyvénás thrombosist követően a gyulladás által indukált remodeling illetve fibrosis megelőzhető volt a gyulladásban résztvevő lépések, mint például az adhézióért felelős P-selectin hatásának gátlásával (Thanaporn és mtsai 2003).
71
Elsharawy és munkacsoportja igazolta, hogy varicositas billentyűelégtelenség hiányában is előfordul. Hisztomorfológiai és elektromikroszkópos vizsgálataikban 24 varicositással rendelkező betegből és 11 kontroll személyből származó vena saphena magna eredményeit hasonlították össze. Vizsgálták a vénafal kollagén-, elasztin- és simaizomtartalmának mennyiségét, továbbá a vénafal intima/media vastagságának arányát. Varicosus vénák esetén jelentősen csökkent elasztin és magasabb kollagén tartalom igazolódott, mely eredmény független volt a saphenofemoralis junctiónál elhelyezkedő vénabillentyű elégtelenségétől. Ebben az esetben a vénafal gyengesége nem magyarázható a vénás hipertóniával; hátterében genetikai, a vénafal strukturális komponenseit érintő eltérés állhat. Ilyenkor a vénás hipertónia következménye a vénafal gyengeségének és nem kiváltó oka a folyamatnak (Elsharawy és mtsai 2007). Hasonló eredményeket mutatott ki Sansilvestri és munkacsoportja (Sansilvestri és mtsai 2005), azonban a varicositásban szenvedő személyek bőrmintáinak hisztomorfológiai és biokémiai jellegű feldolgozásakor az eredmények megegyeztek a kitágult varicosus vénákéval (Sansilvestri és mtsai 2007). Mindezek alapján, a varicositas generalizált, több szervrendszerre kiterjedő genetikai alapú defektusát feltétezik (Sansilvestri és mtsai 2007). Ez utóbbit támasztja alá a varicositas családi halmozódása is. Vizsgálatainkban, a fiatal panaszmentes thrombosisos csoportban észlelt csökkent vénás disztenzibilitás generalizált jellege felveti a vénafal strukturális genetikai alapú eltérésének lehetőségét is, mely prediszponáló tényezője lehet a mélyvénás thrombosisnak. Az irodalomban számos vizsgálat folyik jelenleg is a mélyvénás thrombosis patogenezisében szereplő rizikófaktorok feltérképezésének céljából. Az ismert genetikai thrombophiliával járó rizikófaktorok mellett, számos olyan genetikai eltérésre derült fény az elmúlt évtizedekben, mely közvetlenül önmagában nem okoz mélyvénás thrombosist (pl. MTHFR génmutáció). Ezen eltérések társuló egyéb faktorokkal együtt, gén-gén illetve gén-környezet interakciók által mélyvénás thrombosis kialakulásához vezethetnek (Zöller és mtsai 1999, Rendrik és mtsa 2001).
72
6.3.2. Thrombophilia szerepe Aszimptomatikus genetikai thrombophiliával rendelkező fiatal csoport vena femoralis communis és vena jugularis interna disztenzibilitása fekvő testhelyzetben, valamint a vena jugularis interna disztenzibilitása álló testhelyzetben jelentősen kisebb volt a fiatal, egészséges kontroll csoporttal történő összehasonlításkor. A fiatal aszimptomatikus thrombophiliás csoport csökkent disztenzibilitásának patofiziológiai alapja nem ismert. Annak ténye alapján, hogy fiatal aszimptomatikus thrombophiliás betegek vénás disztenzibilitása a fiatal thrombosisos csoporthoz hasonlóan csökkent, feltételezhető, hogy az előbbi csoportban is jelentkezik kis kiterjedésű, tünetmentes thrombotikus folyamat, mely a korábban leírtaknak megfelelően, a vénafal biomechanikai eltéréseit okozhatja. Az irodalomban ismert a thrombotikus folyamat aszimptomatikus kórlefolyásának jelensége, melyet genetikai thrombophiliát vizsgáló valamint vénás áramlásdinamikával foglalkozó tanulmányok is tárgyalnak. Aszimptomatikus thrombotikus folyamat gyakrabban fordul elő genetikai thrombophiliával rendelkező csoportban, összehasonlítva azon csoporttal, ahol genetikai thrombophilia nem igazolódott (Vossen és mtsai 2005). Az EPCOT (European Prospective Cohort On Thrombophilia) tanulmány kilenc európai thrombosis centrum aszimptomatikus thrombophiliás betegeinek (antithrombin III-, protein C-, protein S deficiencia, Faktor V Leiden mutáció) a hosszútávú utánkövetési adatait dolgozta fel (Vossen és mtsai 2005). A vizsgálat átlag utánkövetési ideje 5,7 év, a bevont aszimptomatikus thrombophiliás betegek száma 575 volt. Thromboembóliás esemény aszimptomatikus, nem antikoagulált, genetikai thrombophiliával rendelkező csoportban 4,5 %-ban fordult elő, míg thrombophiliával nem rendelkező csoportban 0,6%. Az első thromboembóliás esemény éves incidenciája 0,8% volt, mely lénygesen alacsonyabb, mint az antikoaguláns kezelés következtében kialakult vérzéses szövődmény éves incidenciája (1-3%). Mindezek alapján a munkacsoport nem ajánlja az aszimptomatikus thrombophiliás
betegek
profilaktikus
antikoaguláns
kezelését.
Emmerich
és
munkacsoportja aszimptomatikus PC-deficiens egyének utánkövetése során 7,4%-ban talált tünetmentes kórlefolyású mélyvénás thrombosist, míg a PC-deficienciával nem
73
rendelkező csoportban 0,8%-ban (Emmerich és mtsai 2005). Aszimptomatikus, prothrombin 20210 A mutatáció szempontjából érintett családvizsgálat során magasabb volt a koagulációs rendszer aktivációja valamint a thrombinképződés mértéke (Eikelboom
és
mtsai
1999).
MacKenzie
munkacsoportja
41%-ban
igazolt
thrombophiliát vénás fekéllyel rendelkező csoportban, ahol anamnesztikusan nem volt ismert korábbi mélyvénás thrombosis. Feltételezésük, hogy thrombophilia esetén könnyebben alakul ki aszimptomatikus kórlefolyású disztális „makroszkópikus” vénákat érintő thrombosis illetve venulákat érintő „mikrothrombosis”. Ezen szakaszokon
kialakult
következményeként
thrombotikus-gyulladásos
kialakult
remodeling
vénás
folyamat fekély
valamint
kialakulásához
ennek vezet
(MacKenzie és mtsai 2002). Áramlásdinamikai tanulmányok alapján, mikrothrombosisok illetve kiterjedt thrombosisok kialakulásának predilekciós helyei lehetnek a vénabillentyűtasakok (Lurie és mtsai 2003, Sevitt 1974). A fibrinolytikus aktivítás mértéke jelentősen kisebb a vénabillentyűtasakban, mint a billentyűtasakon kívüli szakaszon (Monos 2004). Tünetmentes, mikrothrombotikus folyamatok gyulladásos reakciókat indíthatnak el a klinikailag manifeszt mélyvénás thrombosishoz hasonlóan (Hamer és mtsai 1981), melyek
a
vénafal
strukturális
és
funkcionális
remodelingjéhez
vezetve
megváltoztathatják annak biomechanikai viselkedését. Fiatal
aszimptomatikus
thrombophiliás
betegek
vénás
biomechanikai
eltéréseinek generalizált jellege felveti olyan genetikai faktorok szerepét is, melyek az ismert genetikai thrombophilia faktorokkal kombináltan fordulhatnak elő és a vénafal strukturális elemeit érintik. Az elmúlt évtizedekben számos thrombosis rizikótényezőt ismertettek az irodalomban (Franco és Reitsma 2001, Zöller és mtsai 1999). Egyes genetikai eltérések, mint például a MTHFR mutáció, nem képeznek önálló rizikótényezőt a mélyvénás thrombosisra, de gyakran társulnak más genetikai eltéréshez. A gén-gén interakciók valamint a gén-környezet interakciók együttes hatása által, több kis kockázatú illetve önálló rizikófaktort nem képező eltérés kombinált előfordulása mélyvénás thrombosishoz vezethet (Franco és Reitsma 2001). März és Srur felmérései
alapján,
a
genetikai
thrombophiliát
képező
eltérésék
kombinált
előfordulásának gyakorisága 15-25% között van (März és mtsai 2000, Srur és mtsai 2004).
74
Aszimptomatikus thrombophilia vénafalra gyakorolt hatása illetve annak mechanizmusa ismeretlen. Az alvadási és a gyulladásos kaszkádrendszer több ponton való kapcsolódásának következtében feltételezhető (Bernard és mtsai 2001), hogy thrombophilia
esetén,
thrombotikus
folymattól
függetlenül
is
felszabadulnak
gyulladásos mediátorok, melyek a mélyvénás thrombosishoz hasonlóan a vénafal fibrotikus átalakulásához vezethetnek generalizáltan. Az irodalomban ismert a thrombophilia thromboembóliás kórfolyamattól független hatása is. Thrombophiliás betegek körében gyakrabban fordul elő krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn betegség, colitis ulcerosa) illetve gastrointestinalis daganat (Mózsik és mtsai 2005), ugyanakkor ritka a gastritis és a hepatitis.
75
7. Következtetések 7.1. Az artériákhoz hasonlóan, a vena femoralis communisnak és a vena jugularis internának is munkapont szerinti szabályozása van: a fiziológiásan alacsony vénás
nyomástartományban
disztenzibilisek,
míg
magas
vénás
nyomástartományban disztenzibilitásuk jelentősen csökken. A vena axillaris esetén, a vénákra leírt általános munkapont szerinti szabályozás nem érvényesül. 7.2. A vena femoralis communis fekvő testhelyzetben mutatja a legnagyobb mértékű
disztenzibilitást,
mivel
nyomása
fekvő
testhelyzetben
a
legalacsonyabb. Álló testhelyzetben a vena femoralis communis merev csőként viselkedik
a
gravitációs
térben:
a
véroszlop
hidrosztatikai
nyomása
következtében maximális átmérőt vesz fel, a Valsalva nyomás további emelésével a vena femoralis communis átmérője tovább már nem növekedett. 7.3. A vena jugularis interna testhelyzetfüggő biomechanikai viselkedése a vena femoralis communis-szal ellentétes, mivel a vena jugularis interna a jobb pitvarhoz képest a vena femoralis communis-szal ellentétesen helyezkedik el. A vena jugularis interna intravénás nyomása álló testhelyzetben alacsony, ezért álló testhelyzetben mutatja a legnagyobb mértékű disztenzibilitást, míg fekvő testhelyzetben,
magas
nyomástartományban
disztenzibilitása
jelentősen
csökken. 7.4. A vena axillaris statikus és dinamikus biomechanikája nem változott egyik vizsgált csoportban sem, mely az izomkötegek általi kipányvázott lefutásával magyarázható. 7.5. Idős korcsoportban csökkent venás disztenzibilitás igazolódott, továbbá a vena femoralis communis kiindulási (nyugalmi) átmérője jelentősen nagyobb volt
76
alacsony
nyomástartományban
a
fiatal
kontroll
korcsoporttal
történő
összehasonlításkor. 7.6. Fiatal, egyoldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosist elszenvedett tünetmentes betegek vena femoralis communis és vena jugularis interna disztenzibilitása, a thrombosis oldaliságától függetlenül alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban. 7.7. A
fiatal
postthrombosisos
csoporthoz
hasonlóan,
csökkent
vénás
disztenzibilitás volt igazolható fiatal, mélyvénás thrombosist el nem szenvedett, genetikai defektussal járó thrombophiliás betegek vizsgálatakor. 7.8. A vena femoralis communis és a vena axillaris ellipticitása elhanyagolható volt. Ezzel ellentétben, a vena jugularis interna jelentős ellipticitást mutatott, mely leginkább alacsony nyomástartományban érvényesült.
77
8. Összefoglalás A
humán
mélyvénák
egészséges
és
kóros
biomechanikai
viselkedésének
tanulmányozása segítséget nyújthat a vénás betegségek patomechanizmusának mélyebb megismeréséhez. Célkitűzésünk a vénás biomechanika összehasonlítása volt fiatal egészséges kontroll személyeken, krónikus vénás elégtelenségben nem szenvedő idős betegeken,
egyoldali
alsóvégtagi
mélyvénás
thrombosist
elszenvedett
fiatal
betegcsoporton, a betegség által közvetlenül nem érintett vénákat is beleértve, valamint klinikailag mélyvénás thrombosist el nem szenvedett thrombophiliás fiatal betegeken. A méréseket különböző testhelyzetekben illetve nyomásokon végeztük. Ultrahangos technika segítségével mértük a vena femoralis communis, a vena jugularis interna és a vena axillaris anteroposzterior és mediolaterális átmérőit kontrollált Valsalva-teszt során fekvő és álló testhelyzetben. A vénák disztenzibilitását az átmérő és a nyomás változásából számoltuk ki. Mindegyik csoportban a vena femoralis communist és vena jugularis internát a fiziológiásan alacsony nyomástartományban disztenzibilisebbnek, míg
magas
nyomástartományban
merevebbnek
találtuk.
A
vena
axillaris
disztenzibilitása általában elhanyagolhatóan kicsi volt. Az idős korcsoportban a fiatal egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva jelentősen csökkent vena femoralis communis és vena jugularis interna disztenzibilitást találtunk. Ugyancsak csökkent disztenzibilitást mértünk a fiatal mélyvénás thrombosist elszenvedett betegcsoport thrombosis szempontjából érintett és nem érintett oldali vena femoralis communisában és vena jugularis internájában.
A mélyvénás thrombosist el nem szenvedett
thrombophiliás csoport esetén a fiatalkor és tünetmentesség ellenére ugyancsak csökkent volt a disztenzibilitás. Eredményeink alapján feltételezzük, hogy a lokálisan jelentkező valamint szubklinikus vénás kórfolyamatok a vénák falának generalizált, adaptív strukturális és funkcionális-biomechanikai remodelingjéhez vezetnek.
78
9. Summary Study of the physiological and pathophysiolgical properties of the human deep veins can help in the better understanding of the pathomechanism of venous disease. Our aim was the in vivo, non-invasive assessment of the biomechanical properties of human veins in different populations: elderly patients without history of chronic venous insufficiency, young patients with history of unilateral deep venous thrombosis (also examining the veins unaffected by thrombosis), thrombophilic patients without history of clinically apparent deep venous thrombosis; using young healthy subjects as a control group. With ultrasound we measured the anteroposterior and mediolateral diameters of the common femoral vein, the internal jugular vein and the axillary vein during a pressure-controlled Valsalva test in reclining and standing position. Venous distensibility was calculated from the change in diameter and pressure. In all patient groups, in the physiologically low pressure range, the common femoral vein and the internal jugular vein were distensible, while in the high pressure range the venous wall became stiff. The distensibility of the axillary vein was negligible in all pressure ranges, in all patient groups. We found that the distensibility of the common femoral vein and the internal jugular vein was significantly decreased in the elderly patient group compared to the control group. We measured decreased distensibility in the young patient group with history of deep venous thrombosis, not only in the common femoral vein affected by thrombosis but also on the contralateral side and in the internal jugular vein too. Decreased distensibility was registered even in the thrombophilic patient group unaffected by deep venous thrombosis. Based on our results we conclude that the local and sometimes subclinical venous disorders can lead to the generalized, functional-biomechanical remodelling of the venous wall.
79
10. Irodalomjegyzék Anderson FA Jr, Spencer FA. (2003) Risk factors for venous thromboembolism. Circulation, 107 (23 Suppl 1): I9-16. Arbeille P, Fomina G, Roumy J, Alferova I, Tobal N, Herault S. (2001) Adaptation of the left heart, cerebral and femoral arteries, and jugular and femoral veins during shortand long-term head-down tilt and spaceflights. Eur J Appl Physiol, 86: 157–168. Arbeille P, Gauquelin G, Pottier JM, Pourcelot L, Güell A Gharib. (1992) Results of a 4-wk head-down tilt with and without LBNP countermeasure. II. Cardiac and peripheral hemodynamics-comparison with a 25-day spaceflight. Aviat Space Environ Med, 63: 913. Armstrong PJ, Sutherland R, Scott DH. (1994) The effect of position and different manoeuvres on internal jugular vein diameter size. Acta Anaesthesiol Scand, 38: 229231. Badier-Commander C, Verbeuren T, Lebard C. Michel JB, Jacob MP. (2000) Increased TIMP/MMP ratio in varicose veins: a possible explanation for extracellular matrix accumulation. J Pathol, 192: 105-112. Balogh I, Póka R, Pfliegler G, Dékány M, Boda Z, Muszbek L. (1999) High prevalence of factor V Leiden mutation and 20210A prothrombin variant in Hungary. Thromb Haemost, 81: 660-661. Bauer KA. (1995) Management of patients with hereditary defects predisposing to thrombosis including pregnant woman. Thromb Haemost, 74: 94-100.
80
Becker DM, Philbrick JT, Abbit PL. (1989) Real-time ultrasonography for the diagnosis of lower extremity deep venous thrombosis. The wave of the future? Arch Intern Med, 149: 1731-1734. Bérczi V, Greene AS, Dörnyei G, Csengödy J, Hódi G, Kádár A, Monos E. (1992) Venous myogenic tone: studies in human and canine vessels. Am J Physiol, 263: H315320. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ. (2001) PROWESS sepsis study group: efficacy and safety of recombinant human activated protein C for treatment of patients with severe sepsis. N Engl J Med, 344: 699-709. Bertina RM, Koelmann BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. (1994) Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature, 369: 64-67. Bihar I, Sándor T. (2001) Thromboembolism in travelers. Orv Hetil, 142: 2469-2473. Borgel D, Gandrille S, Aiach M. (1997) Protein S deficiency. Thromb Haemost, 78: 351-356. Buckey JC, Peshock RM, Blomqvist CG. (1988) Deep venous contribution to hydrostatic blood volume change in the human leg. Am J Cardiol, 62: 449-453. Caggiati A, Bergan JJ, Gloviczki P, Eklof B, Allegra C, Partsch H; International Interdisciplinary Consensus Committee on Venous Anatomical Terminology. (2005) Nomenclature of the veins of the lower limb: extensions, refinements, and clinical application. J Vasc Surg, 41: 719-724.
81
Caps MT, Manzo RA, Bergelin RO, Meissner MH, Strandness DE Jr. (1995) Venous valvular reflux in veins not involved not involved at the time of acute deep vein thrombosis. J Vasc Surg, 22: 524-531. Clarke H, Smith SRG, Vasdekis SN, Hobbs JT, Nicolaides AN. (1989) Role of venous elasticity in the development of varicose veins. Br J Surg, 76: 577–580. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). (2007) Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost, 98: 756-64. Convertino VA, Doerr DF, Stein SL. (1989) Changes in size and compliance of the calf after 30 days of simulated microgravity. J Appl Physiol, 66: 1509-1512. Cornuz J, Pearson SD, Polak JF. (1999) Deep venous thrombosis: complete lower extremity venous US evaluation in patients without known risk factors-outcome study. Radiology, 211: 637-641. Cotton LT. (1961) Varicose veins: gross anatomy and development. Br J Surg, 48: 589– 598. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. (1993) Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechnism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA, 90: 1004-1008. Dahlbäck B. (1995) Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism. J Intern Med, 237: 221-227.
82
den Heijer M, Lewington S, Clarke R. (2005) Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J Thromb Haemost, 3: 292-299. Dosquet C, Weil D, Wautier JL. (1995) Cytokines and thrombosis. J Cardiovasc Pharmacol, 25: S13-S19. Duggan JJ, Love VL, Lyons RH. (1953) A study of reflex venomotor reactions in man. Circulation, 7: 869-873. Dunbar SL, Tamhidi L, Berkowitz, DE, Shoukas AA (2001) Hindlimb unweighting affects rat vascular capacitance function. Am J Physiol. Heart Circ. Physiol, 281: H1170-H1177. Eberhardt RT, Raffetto JD. (2005) Chronic venous insufficiency. Circulation, 111: 2398-2409. Eikelboom JW, Ivey L, Ivey J, Baker RI. (1999) Familial thrombophilia and the prothrombin 20210A mutation: association with increased thrombin generation and unusual thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis, 10: 1-5. Eklöf B, Rutherford RB, Bergan JJ, Carpentier PH, Gloviczki P, Kistner RL, Meissner MH, Moneta GL, Myers K, Padberg FT, Perrin M, Ruckley CV, Smith PC, Wakefield TW; American Venous Forum International Ad Hoc Committee for Revision of the CEAP Classification. (2004) Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J Vasc Surg, 40: 1248-1252. Elsharawy MA, Naim MM, Abdelmaguid EM, Al-Mulhim AA. (2007) Role of saphenous vein wall in the pathogenesis of primary varicose veins. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 6: 219-224.
83
Emmerich J, Vossen CY, Callas PW, Demers C, Naud S, Long GL, Couture P, Rosendaal FR, Bovill EG. (2005) Chronic venous abnormalities in symptomatic and asymptomatic protein C deficiency, J Thromb Haemost, 3: 1428-1431. Evans CJ, Fowkes FG, Ruckley CV, Lee AJ. (1999) Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. J Epidemiol Community Health, 53: 149-153. Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS, Kondaveeti S, Laszik Z, Esmon CT, Heyderman RS. (2001) Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med, 345: 408-416. Fórizs Z. A folyamatos hullámú (CW) Doppler-vizsgálat. In: Meskó É, Farsang Cs, Pécsvárady Zs (szerk.), Belgyógyászati Angiológia. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 1999: 111-116. Franco RF, Elion J, Lavinha J, Krishnamoorthy R, Tavella MH, Zago MA. (1998) Heterogenous ethnic distribution of the 844ins68 in the cytathione β-synthase gene. Hum Hered, 48: 338-342. Franco RF, Reitsma PH. (2001) Genetic risk factors of venous thrombosis. Hum Gen, 109: 369-384. Franzeck UK, Schalch I, Jäger KA, Schneider E, Grimm J, Bollinger A. (1996) Prospective 12-year follow-up study of clinical and hemodynamic sequelae after deep vein thrombosis in low-risk patients (Zürich study), Circulation, 93: 74-79. Freeman HJ. (2008) Venous thromboembolism with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 14: 991-993. Freeman R. (2006) Assessment of cardiovascular autonomic function. Clin Neurophysiol, 117: 716-730.
84
Freeman R, Lirofonis V, Farquhar WB, Risk M. (2002) Limb venous compliance in patients with idiopathic orthostatic intolerance and postural tachycardia, J Appl Physiol, 93: 636-644. Fronek A, Criqui MH, Denenberg J, Langer RD (2001) Common femoral vein dimensions and hemodynamics including Valsalva response as a function of sex, age, and ethncity in a population study. J Vasc Surg, 33: 1050-1056. Fu Q, Iwase S, Niimi Y, Kamiya A, Michikami D, Mano T, Suzumura A. (2002) Age related infuences of leg vein filing and emptying on blood volume redistribution and sympathetic reflex during lower body negative pressure in humans. Jpn J Physiol, 52: 77-84. Gandrille S, Borgel D, Sala N, Espinosa-Parrilla Y, Simmonds R, Rezende S, Lind B, Mannhalter C, Pabinger I, Reitsma PH, Formstone C, Cooper DN, Saito H, Suzuki K, Bernardi F, Aiach M. (2000) Protein S deficiency: a database of mutations – summary of the first update. For the Plasma Coagulation Inhibitors Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the Institutional Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost, 84: 918. Gascho JA, Fanelli C, Zelis R. (1989) Aging reduces venous distensibility and the venodilatory response to nitroglycerin in normal subjects. Am J Cardiol, 63: 1267-1270. Gottlieb RH, Widjaja J, Tian L, Rubens DJ, Voci SL. (1999) Calf sonography for detecting deep venous thrombosis in symptomatic patients: experience and review of the literature. J Clin Ultrasound, 27: 415-420. Haenen JH, Janssen MC, Wollersheim H, Van't Hof MA, de Rooij MJ, van Langen H, Skotnicki SH, Thien T. (2002) The development of postthrombotic syndrome in relationship to venous reflux and calf muscle pump dysfunction at 2 years after the onset of deep venous thrombosis. J Vasc Surg, 35: 1184-1189.
85
Halliwill JR, Minson CT, Joyner MJ. (1999) Measurement of limb venous compliance in humans: technical considerations and physiological findings. J Appl Physiol, 87: 1555-1563. Hamer JD, Malone PC, Silver IA. (1981) The PO2 in venous valve pockets: its possible bearing on thrombogenesis. Br J Surg, 68: 166-170. Hamilton WF, Woodbury RA, Harper HT Jr. (1936) Physiologic relationships between intrathoracic
intraspinal
and
arterial
pressures.
JAMA,
107:
853-856.
Hamilton WF, Woodbury RA, Harper HT Jr. (1944) Arterial, cerebrospinal and venous pressures in man during cough and strain. Am J Physiol, 141: 42-50. Harkányi Z. In: Meskó É, Farsang Cs, Pécsvárady Zs. (szerk.), Belgyógyászati Angiológia. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 1999. Hayashi K, Mori K, Miyazaki H. (2003) Biomechanical response of femoral vein to chronic elevation of blood pressure in rabbits. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 284: 511–518. Hernandez JP, Franke WD. (2004) Age- and fitness-related differences in limb venous compliance do not affect tolerance to maximal lower body negative pressure in men and women. J Appl Physiol, 97: 925-929. Hertzberg BS, Kliewer MA, DeLong DM, Lalouche KJ, Frederick MG, Carroll BA.(1997) Sonographic assessment of lower vein diameters: implications for the diagnosis and characterization of deep venous thrombosis. Am J Roentgenol, 168: 1253–1257.
86
Hetényi A. A vénás betegségek epidemiológiája. In: Meskó É, Farsang Cs, Pécsvárady Zs (szerk.), Belgyógyászati Angiológia. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 1999: 376381. Ho KM, Joynt GM, Tan P. (1998) A comparison of central venous pressure and common iliac venous pressure in critically ill mechanically ventilated patients. Crit Care Med, 26: 461-464. Holmgren K, Jacobsson H, Johnsson H, Löfsjögård-Nilsson E. (1990) Thermography and plethysmography, a non-invasive alternative to venography in the diagnosis of deep vein thrombosis. J Intern Med, 228: 29-33. Janbon C, Lanborde JC, Quere I. (1994) History of the treatment of varices. J Mal Vasc, 19: 210-215. Jawien A. (2003) the influence of environmental factors in chronic venous insufficiency. Angiology, 54: S19-S31. Jurukova Z, Milenkov C. (1982) Ultrastructural evidence for collagen degradation in the walls of varicose veins. Exp Mol Pathol, 37: 37–47. Kassai B, Boissel JP, Cucherat M, Sonie S, Shah NR, Leizorovicz A. (2004) A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of deep venous thrombosis in asymptomatic patients. Thromb Haemost, 91: 655-666. Katkov VE, Chestukhin VV. (1980) Blood pressure and oxygenation in different cardiovascular compartments of normal man during postural exposures. Aviat Space Environ Med, 51: 1234-1242. Kearon C, Julian JA, Newman TE, Ginsberg JS. (1998) Noninvazive diagnosis of deep venous thrombosis. McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med, 128: 663-677.
87
Korner PI, Tonkin AM, Uther JB. (1976) Reflex and mechanical circulatory effects of graded Valsalva maneuvers in normal man. J Appl Physiol, 40: 434-440. Kügler C, Strunk M, Rudofsky G. (2001) Venous pressure dynamics of the healthy human leg. Role of muscle activity, joint mobility and anthropometric factors. J Vasc Res, 38: 20-29. Labropoulos N, Tiongson J, Pryor L, Tassiopoulos AK, Kang SS, Ashraf Mansour M, Baker WH. (2003) Definition of venous reflux in lower-extremity veins. J Vasc Surg, 38: 793-798. Lacroix P, Aboyans V, Preux PM, Houles MB, Laskar M. (2003) Epidemiology of venous insufficiency in an occupational population. Int Angiol, 27: 172-176. Levine JS, Branch DW, Rauch J. (2002) The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med, 346: 752-763. Lindqvist PG, Svenson PJ, Dahlbäck B, Marsal K. (1998) Factor V Q506 mutation (activated protein C resistance) associated with reduced intrapartum blood loss – a possible evolutionary selection mechanism. Thromb Haemostas, 79: 69-73. Lobato EB, Florete OG Jr, Paige GB, Morey TE. (1998) Cross-sectional area and intravascular pressure of the right internal jugular vein during anesthesia: effects of Trendelenburg position, positive intrathoracic pressure, and hepatic compression. J Clin Anesth, 10: 1-5. Locker T, Goodacre S, Sampson F, Webster A, Sutton AJ. (2006) Meta-analysis of plethysmography and rheography in the diagnosis of deep vein thrombosis. Emerg Med J, 23: 630 - 635.
88
Lóránt M, Nádasy GL, Raffai G., Monos E. (2003) Remodeling of the rat saphenous vein network in response to long-term gravitational load. Physiol Res, 52: 525-531. Ludbrook J. The musculovenous pumps of the human lower limb. (1966) Am Heart J, 71: 635-641. Lurie F, Kistner RL, Eklof B, Kessler D. (2003) Mechanism of venous valve closure and role of the valve in circulation: a new concept. J Vasc Surg, 38: 955-961. MacKenzie RK, Ludlam CA, Ruckley CV, Allan PL, Burns P, Bradbury AW. (2002) The prevalence of thrombophilia in patients with chronic venous leg ulceration. J Vasc Surg, 35: 718-722. Mandel H, Brenner B, Berant M, Rosenberg N, Lanir N, Jakobs C, Fowler B, Seligsohn U, (1996) Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden-effect on thrombosis. N Engl J Med, 334: 763-768. Markel A, Manzo RA, Bergelin RO, Stradness DE Jr. (1992) Valvular reflux after deep vein thrombosis: incidence and time of occurrence. J Vasc Surg, 15: 377-382. März W, Nauck M, Wieland H. (2000) The molecular mechanisms of inherited thrombophilia. Z Kardiol, 89: 575-586. Maurel E, Azema C, Deloy J, Bouissou H. (1990) Collagen of the normal and varicose human saphenous vein: a biochemical study. Clin Chim Acta, 193: 27–38. Meissner MH, Manzo RA, Bergelin RO, Strandness DE Jr. (1994) Venous diameter and compliance after deep venous thrombosis. Thromb Haemost, 72: 372–376. Milnor WR. Cardiovascular physiology. Oxford University Press, Oxford, 1990.
89
Monahan KD. (2007) Effect of aging on baroreflex function in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 293: R3-R12. Monahan KD, Tanaka H, Dinenno FA, Seals DR. (2001) Central arterial compliance is associated with age- and habitual exercise-related differences in cardiovagal baroreflex sensitivity. Circulation, 104: 1627-1632. Monahan KD, Dinenno FA, Seals DR, Halliwill JR. (2001) Smaller age-associated reductions in leg venous compliance in endurance exercise-trained men. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 281: H1267-H 1273. Monos E. A vénás rendszer élettana. 3. átdolgozott kiadás. Semmelweis Egyetem KODK, Budapest, 2004. Monos E, Bérczi V, Nádasy GL. (1995) Local control of veins: Biomechanical, metabolic, and humoral aspects. Physiol Rev, 75: 611-666. Monos E, Contney SJ, Cowley AW Jr, Stekiel WJ. (1989) Effect of long term tilt on mechanical and electrical properties of rat saphenous vein. Am J Physiol, 256: H1185H1191. Monos E, Lóránt M, Dörnyei G, Bérczi V, Nádasy G. (2003) Long-term adaptation mechanisms in extremity veins supporting orthostatic tolerance. News Physiol Sci, 18: 210-214. Moore HD. (1951) Deep venous valves in the aetiology of varicose veins. Lancet, 2: 7– 10. Mózsik G, Rumi G, Dömötör A, Figler M, Gasztonyi B, Papp E, Pár A, Pár G, Belágyi J, Matus Z, Melegh B. (2005) Involvement of serum retinoids and Leiden mutation in patients with esophageal, gastric, liver, pancreatic, and colorectal cancers in Hungary. World J Gastroenterol, 11: 7646-7650.
90
Murin S, Marelich GP, Arroliga AC, Matthay RA. (1998) Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism. Am J resp Crit Care Med, 158: 1369-1373. Næss IA, Christiansen SC, Romundstad PR, Cannegieter SC, Blom HJ, Rosendaal FR, Hammerstrom J. (2008). Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population - results from the HUNT 2 study. Br J Haematol, epub ahead of print. Olsen H, Lanne T. (1988) Reduced venous compliance in lower limbs of aging humans and its importance for capacity function. Am J Physiol, 275: H878-H886. Pascarella L, Penn A, Schmid-Schönbein GW. (2005) Venous hypertension and the inflammatory cascade: major manifestations and trigger mechanisms. Angiology, 56: S3-S10. Patterson RB, Fowl RJ, Keller JD, Schomaker W, Kempczinski RF. (1989) The limitations of impedance plethysmography in the diagnosis of acute deep venous thrombosis. J Vasc Surg, 9: 725-729. Pécsvárady Zs. Plethysmographia. In: Meskó É, Farsang Cs, Pécsvárady Zs. (szerk.), Belgyógyászati Angiológia. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 1999: 138-142. Pomp ER, le Cessie S, Rosendaal FR, Doggen CJ. (2007) Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol, 139: 289-296. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. (1996) A common genetic variation int he 3’-un-translated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase int he venous thrombosis. Blood, 88: 36983703.
91
Psaila JV, Melhuish J. (1989) Viscoelastic properties and collagen content of the long saphenous vein in normal and varicose veins. Br J Surg, 76: 37–40. Raffai G, Fehér E, Nádasy G, Paku S, Pogány G, Tímár F, Szende B, Monos E. (2005) Selective suppression of an endothelin and platelet-derived growth factor containing vesicular system in endothelium of rat saphenous vein by long-term orthostasis. J Vasc Res, 42: 157-164. Recek C. (2006) Conception of the venous hemodynamics in the lower extremity. Angiology, 57: 556-63. Review. Reiter M, Bucek RA, Koca N, Dirisamer A, Minar E. (2003) Deep vein thrombosis and systemic inflammatory response: a pilot trial. Wien Klin Wochenschr, 115: 111-114. Reitsma PH, Bernardi F, Doing RG, Gandrille S, Greengard JS, Ireland H, Krawczak M, Lind B, Long GL, Poort SR. (1995) Protein C deficiency: a database of mutations, 1995 update. On behalf of the Subcomittee on Plasma Coagulation Inhibitors of Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost, 73: 876-889. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow RM, Stampfer MJ. (1997) Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation, 95: 1777-1782. Roach MR, Burton AC. (1957) The reason for the shape of the distensibility curves of arteries. Can J Biochem Physiol, 35: 681-690. Robertorye RS, Rodgers GM. (2001) Update on selected inherited venous thrombotic disorders. Am J Haemat, 68: 256-268. Rose SS, Ahmed A. (1986) Some thoughts on the aetiology of varicose veins. J Cardiovasc Surg (Torino), 27: 534–543.
92
Rosendaal FR, Doggen CJM, Zivelin A, Arruda VR, Aiach M, Siscovick DS, Hillarp A, Watzke HH, Bernardi F, Cumming AM, Preston FE, Reitsma PH. (1998) Geographic distribition of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost, 79: 706-709. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. (1995) High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood, 85: 1504-1508. Roumen-Klappe EM, den Heijer M, van Uum SH, van der Ven-Jongekrijg J, van der Graaf F, Wollersheim H. (2002) Inflammatory response in the acute phase of deep vein thrombosis. J Vasc Surg, 35: 701-706. Rowell LB. Human Cardiovascular Control. Oxford Univ. Press, New York, 1993. Sansilvestri-Morel P, Fioretti F, Rupin A, Senni K, Fabiani JN, Godeau G, Verbeuren TJ. (2007) Comparison of extracellular matrix in skin and saphenous veins from patients with varicose veins: does the skin reflect venous matrix changes? Clin Sci (Lond), 112: 229-39. Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Badier-Commander C, Kern P, Fabiani JN, Verbeuren TJ, Vanhoutte PM. (2001) Imbalance in the synthesis of collagen type I and collagen type III in smooth muscle cells derived from human varicose veins. J Vasc Surg, 38: 560-568. Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Jullien ND, Lembrez N, Mestries-Dubois P, Fabiani JN, Verbeuren TJ. (2005) Decreased production of collagen type III in cultured smooth muscle cells from varicose veins patients is due to a degradation by MMPs, possible implication of MMP3. J Vasc Res, 42: 338-398. Sándor T. (2004) Pathomechanism of chronic venous insufficiency and leg ulcer. Acta Physiol Hung, 91: 131-145.
93
Scott TE, LaMorte WW, Gorin DR, Menzoian JO. (1995) Risk factors for chronic venous insufficiency: a dual case-control study. J Vasc Surg, 22: 622-628. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. (2001) Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet, 357: 1485-1489. Segers K, Dahlbäck B, Nicolaes GA. (2007) Coagulation factor V and thrombophilia: Background and mechanisms. Thromb Haemost, 98: 530-542. Seligsohn U, Berger A, Abend M, Rubin L, Attias D, Zivelin A, Rapaport SI. (1984) Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis int he newborn. N Engl J Med, 310: 559-562. Sevitt S. (1974) The structure and growth of valve-pocket thrombi in femoral veins. J Clin Path, 27: 517-528. Sheperd JT, Vanhoutte PM. Veins and their control. WB Saunders, Philadelphia, 1975: 1-269. Sjostrand T. (1952) The regulation of the blood distribution in man. Acta Physiol Scand, 26: 312-327. Srur EA, Vargas CR, Salas SF, Parra JAG, Bianchi VS, Mezzano DA, Muñoz V, Vásquez ML, Pacheco EA. Primary thrombophilia.(2004) Report of 93 cases and 12 asymptomatic relatives. Rev Med Chil, 132: 1466-1473. Svejcar J, Prerovsky I, Linhart J, Kruml J. (1962) Content of collagen, elastin, and water in walls of the internal saphenous vein in man. Circ Res, 11: 296-300. Svejcar J, Prerovsky I, Linhart J, Krume J, Beckova B. (1963) Content of collagen, elastin and hexosamine in primary varicose veins. Clin Sci (Colch), 24: 325–330.
94
Szentiványi M Jr, Bérczi V, Hüttl T, Reneman RS, Monos E. (1997) Venous myogenic tone and its regulation through K+ channels depends on chronic intravascular pressure. Circ Res, 81: 988-995. Takase S, Pascarella L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. (2004) Hypertensioninduced venous valve remodeling. J Vasc Surg, 39: 1329-1334. Thanaporn P, Myers DD, Wrobleski SK, Hawley AE, Farris DM, Wakefield TW, Henke PK. (2003) P-selectin inhbion decreases post-thrombotic vein wall fibrosis in a rat model. Surgery, 134: 365-371. Thornton WE, Moore TP, Pool SL. (1987) Fluid shifts in weightlessness. Aviat Space Environ Med, 58: A86-90. Tordai A, Klein I, Rajczy K, Pénzes M, Sarkadi B, Váradi A. (1997) Prevalence of factor V Leiden (Arg506Gln) in Hungary. Brit J Haematol, 99: 466-467. Travers JP, Brookes CE, Evans J, Baker DM, Kent C, Makin GS, Mayhew TM. (1996) Assessment of wall structure and composition of varicose veins with reference to collagen, elastin and smooth muscle content. Eur J Vasc Endovasc Surg, 11: 230-237. Tullis MJ, Meissner MH, Bergelin RO, Caps MT, Manzo RA, Strandness DE. (1997) The relationship of venous diameter to reflux, cephalad thrombus and cephalad reflux following deep venous thrombosis. Thromb Haemost, 77: 462-465. Tyberg JV, Hamilton DR. (1996) Orthostatic hypotension and the role of changes in venous capacitance. Med Sci Sports Exerc, 28: S29-31. Udvardy M. Antifoszfolipid-antitest (lupus anticoaguláns)-szindróma. In: Boda Z, Rák K, Udvardy M (szerk.), Klinikai hemosztazeológia. Springer, Budapest, 2000: 158-164.
95
Undas A, Williams EB, Butenas S, Orfeo T, Mann KG. (2001) Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein C. J Biol Chem, 276: 4389-4397. Valentin LI, Valentin WH. (1999) Comparative study of different venous reflux duplex quantitation parameters. Angiology, 50: 721–728. Valsalva AM. De Aure Humana. Bononiae: Constantini Pisarii and S. Michaelem Archigymnasium, 1704, 1-184. van Boven HH, Vandenbroucke JP, Briët E, Rosendaal FR. (1999) Gene-gene and gene-environment interactions determine risk of theombosis in families with inherited antithrombin deficiency. Blood, 94: 2590-2594. van der Meer FJ, Koster T, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. (1997) The Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost, 78: 631-635. van Ramshorst B, van Bemmelen PS, Hoeneveld H, Eikelboom BC. (1994) The development of valvular incompetence after deep vein thrombosis: a follow-up study with duplex scanning. J Vasc Surg, 19: 1059-1066. Vasdekis SN, Clarke GH, Nicolaides AN. (1989) Quantification of venous reflux by means of duplex scanning. J Vasc Surg, 10: 670–677. Váczi I. Acut mélyvénás thrombosis. In: Meskó É, Farsang Cs, Pécsvárady Zs. (szerk.), Belgyógyászati Angiológia. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 1999: 398-408. Venturi M, Bonavina L, Annoni F, Colombo L, Butera C, Peracchia A, Mussini E. (1996) Biochemical assay of collagen and elastin in the normal and varicose vein wall. J Surg Res. 60: 245-248. Vossen CY, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, van der Meer FJ, Pabinger I, Palareti G, Preston FE, Scharrer I, Souto JC, Svensson P, Walker ID, Rosendaal FR. (2005)
96
Risk of a first venous thrombotic event in carriers of a familial thrombophilic defect. The European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT). J Thromb Haemost, 3: 459-464. Wakefield TW, Henke PK. (2005) The role of inflammation in early and late venous thrombosis: Are there clinical implications? Semin Vasc Surg, 18: 118-129. Wells PS, Lensing AW, Davidson BL, Prins MH, Hirsh J. (1995) Accuracy of ultrasound for the diagnosis of deep venous thrombosis in asymptomatic patients after orthopedic surgery. A meta-analysis. Ann Intern Med, 122: 47-53. Wolthuis RA, LeBlanc A, Carpentier WA, Bergman SA Jr. (1975) Response of local vascular volumes to lower body negative pressure stress. Aviat Space Environ Med, 46: 697-702. Yamaki T, Nozaki M, Sasaki S. (2000) Quantitative assessment of superficial venous insufficiency using duplex ultrasound and air plethysmography. Dermatol Surg, 26: 644–648. Yates BJ., Kerman IA. (1998) Post-spaceflight orthostatic intolerance: possible relationship to microgravity-induced plasticity int he vestibular system. Brain Res Rev, 28: 73-82. Young CN, Stillabower ME, DiSebatino A, Farquhar WB. (2006) Venous smooth muscle tone and responsiveness in older adults. J Appl Physiol, 10: 1362-1367. Zamboni P, Portaluppi F, Mercellino MG, Quaglio D, Manfredini R, Feo CV, Stoney RJ. (1998) In vitro versus in vivo assessment of vein wall properties. Ann Vasc Surg, 12: 324-329. Zierler BK. (2004) Ultrasonography and Diagnosis of Venous Thromboembolism. Circulation, 109: I-9-I-14.
97
Zivelin A, Cohen RM, Kovalsky V, Kornbrot N, Conard J, Peyvandi F, Kyrle PA, Bertina R, Peyvandi F, Emmerich J, Seligsohn U. (2006) Prothrombin 20210>A is an ancestral prothrombotic mutation that occured in whites approximately 24 000 years ago. Blood, 107: 4666-4668. Zöller B, Frutos PG, Hillarp A, Dahlbäck B. (1999) Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica, 84: 59-70. Zsoter T, Moore S, Keon W. (1967) Venous distensibility in patients with varicosities: in vitro studies. J Appl Physiol, 22: 505–508.
98
Saját publikációk jegyzéke
Az értekezéshez kapcsolódó közlemények Bérczi V, Molnár AÁ, Apor A, Kovács V, Ruzics C, Várallyay C, Hüttl K, Monos E, Nádasy GL. (2005) Non-invasive assessment of human large vein diameter, capacity, distensibility and ellipticity in situ: dependence on anatomical location, age, body position and pressure. Eur J Appl Physiol, 95: 283-289. (IF= 1,619) Molnár AÁ, Apor A, Kristóf V, Nádasy GL, Préda I, Hüttl K, Acsády G, Monos E, Bérczi V. (2006) Generalized changes in venous distensibility in postthrombotic patients. Thromb Res, 117: 639-645. (IF= 2,058) Molnár AÁ, Apor A, Kristóf V, Nádasy GL, Szeberin Z, Monos E, Acsády G, Préda I, Bérczi V. (2008) Generalized alterations in the biomechanical properties of large veins in non-thrombotic thrombophilic young patients. International Angiology, 27: 247-252. (IF= 0,678) Molnár AÁ, Apor A, Kiss RG, Préda I, Monos E, Bérczi V, Nádasy GL. (2008) Újabb eredmények a vénás rendszer biomechanikájának kutatásában. Orvosi Hetilap, 149: 1801-1809. Az értekezéshez közvetlenül nem kapcsolódó közlemények Hüttl K, Sebestyén M, Entz L, Molnár AA, Nemes B, Bérczi V. (2004) Covered stent placement in a traumatically injured vertebral artery. J Vasc Interv Radiol, 15: 201-202. (IF= 2,197) Paukovits TM, Haasz J, Molnár AÁ, Szeberin Z, Balázs N, Varga D, Hüttl K, Bérczi V. (2008) Transfemoral endovascular treatment of proximal common carotid artery lesions: a single center experience on 153 lesions. J Vasc Surg, 48: 80-87. (IF= 3,311)
99
11. Köszönetnyilvánítás Ezúton szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek, Dr. Bérczi Viktornak, egyetemi docensnek, hogy az angiológia rejtelmeibe bevezetett, klinikai és kutatói munkámat segítette és támogatta. Köszönöm Dr. Nádasy György, egyetemi docens biztatását, szakmai tanácsát és türelmét pályám elindításában. Külön ki kell emelnem Dr. Monos Emil, egyetemi tanár segítségét és tanítását a vénák élettanának és kórélettanának megértésében és klinikumban való gyakorlati hasznosításában. Köszönettel tartozom kooperáló munkatársaimnak, Dr. Apor Asztridnak és Dr. Kristóf Verának, a Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinikán. Nem utolsó sorban köszönöm munkatársaimnak, az Országos Gyógyintézeti Központ és az Állami Egészségügyi Központ Kardiológiai Osztályának, Dr. Préda István Professzor Úrnak és Dr. Kiss Róbert Gábor Tanár Úrnak a támogatását.
100
