A gyulladásos bélbetegségek patomechanizmusa és diagnosztikája dr. Arató András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika
Burrill B. Crohn (1884–1983)
Ileitis terminalis leírása 1932-ben, Mount Sinai Hospital
Incidencia az egyes országokban prospektív vizsgálatok (100.000 gyermekre) Ország
CD
UC
IC
Összes
Egyesült Királyság Franciaország
3,0
1,5
0,6
5,2
2,1
0,5
0,6
3,1
Norvégia
2,5
4,3
0
6,8
Svédország
2,6
1,9
0,7
5,3
USA
4,6
2,1
0,3
7,0
A krónikus bélbetegségek incidenciája • Crohn betegség: 2-5/100000 15 éves kor alatt, 15-19 év között 16/10000, az utóbbi évtizedekben emelkedést mutat. • Colitis ulcerosa: 1,6-2/100000, stagnáló Mindkét betegség gyakoribb az északi országokban.
Környezet
Pathogen bacterium vs. normál flóra
Genetikai tényezık Trigger faktor Nemspecifikus immunrendszer
Immunrendszer
Aktivált leukocyták, autoantitestek, Cytokinek, adhéziós molekulák, Eicosanidok, növekedési faktorok, NO
BÉLGYULLADÁS
Rautava et al JPGN 38, 378-388, 2004
Foxp3 transzkripciós faktor az un. master regulator molekula. Mutációja okozza az IPEX szindrómát
A természetes immunválasz sémája bakteriális komponensekre
Ennek a fehérjének a mutációja gyakori Crohn betegségben
A CARD15 gén leggyakoribb mutációi
TLRx/NOD2 hatása a mucosára élettani és kóros helyzetben Egészség
Betegség
Gyógyulás Barrier védelem Tolerancia
Homeostasis Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió Egyensúly
TLRx Fiziológiás helyzet
Dysfunctio
NOD2
Commensalis egyensúly Mucosalis egyensúly
Sérülés Barrier destructio Intolerantia
Gyulladás Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió Egyensúly megbomlása
TLR4 protein expresszió IBD-ben szenvedı gyermekek bélnyálkahártyájában 800
TLR4 protein arbitrialis egység
700
$+
*#
600 500 400 300 200 100 0 fdIBD
Gyulladt inflammed nyálkahártya
fdIBD
rIBD
rIBD
non-inflammed Gyulladásmentes
Gyulladt inflammed nyálkahártya
non-inflammed Gyulladásmentes
controls Kontrollok
$ fdIBD gyulladt vs. fdIBD nem gyulladásos nyálkahártya (p<0.001), + fd IBD gyulladásos nyh. vs. controls (p<0.001), * rIBD inflammed vs. rIBD non-inflammed (p<0.0001), # rIBD gyulladásos vs kontrol (p<0.0001)
A Crohn betegség montreáli klasszifikációja Életkor a diagnóziskor Elhelyezkedés
Jelleg
• • • • • • •
A1 16 év alatt A2 17 és 40 év között A3 40 év felett L1 Ileum L2 Colon L3 Ileum és colon L4 Felsı gastrointestinalis
• • • •
B1 B2 B3 P
Nincs strictura és penetració Strictura Penetráló Perianalis érintettség
G A W Rook and L R Brunet Gut 2005, 54: 317-320
CARD15 (NOD2) gén • CARD15=Caspase Recruitment Domain • NOD2= Nucleotide Oligomerization Domain • Intracellularis toll-like receptor (Leucin reach repeats = LRR) • 16q12 locuson található a gén
CARD15 mutáció gyakorisága Crohn betegségben • 10-30% heterozigóta az egyik mutációra • 3-15% homozigóta vagy összetett (compound) heterozigóta • Leggyakoribb mutációk: – 3020insC (frameshift) – Arg702Trp (missense) – Gly908Arg (missense)
CARD15 mutáció hatása a klinikai prezentációra • • • •
Fiatalabb korban lép fel Gyakoribb az ileum érintettsége Gyakoribb a strictura képzıdés A CARD15 mutáció szőrésnek jelentısége lehet a pronózis megítélésében
A Crohn betegség kockázata CARD15 mutáció esetén •
A CARD15 mutáció öröklıdése
Relatív kockázat (RR)
Heterozigóták
1,5-3
Homozigóták
10-42
Összetett (compound) heterozigóták
29-44
Az immunaktiváció következményei • Colitis ulcerosában nyálkahártya destrukció, crypta abscessusok • Crohn betegségben granuloma képzıdés • Colitis ulcerosában pozitiv korreláció figyelhetı meg az aktivált epithelialis T-sejtek és az osztódó crypta epithelialis sejtek száma között (immunaktiváció szerepe a tumorpathogenesisben?).
A Crohn betegség jellemzıi • A Crohn betegség a colitis ulcerosával ellentétben a gyomor-bélrendszer bármelyik szakaszán felléphet. • Fı lokalizációja az alsó vékonybélszakasz és/vagy a vastagbél.
A Crohn betegség jellemzıi • Elhelyezkedése általában szegmentalis és a bélfal minden rétegét érinti. • Jellemzı a kórképre a granuloma és fistula képzıdés. Gyakori a szőkőletek és a tályogok kialakulása.
A Crohn betegség tünetei • • • • • • •
Hasi fájdalom, Növekedésbeli elmaradás Pubertás késése Véres széklet Fissurák, fistulák, perianalis fekélyek Étvágytalanság Rossz közérzet, fogyás, láz
Perianalis fistula
Crohn betegség aktivitási index Hyams és mtsai • Az elmúlt egy hét anamnézise (0-30 pont) Hasi fájdalom Széklet gyakorisága és minısége A beteg közérzete • Labor leletek (0-20 pont) htk We Se albumin
Crohn betegség aktivitási index II. Hyams és mtsai • Vizsgálati leletek (0-50 pont) Testsúly változása Növekedés mértéke Hasi érzékenység Perirectalis betegség Extraintestinalis manifesztációk Total score: (0-100 pont)
A colitis ulcerosa jellemzıi • A vastagbél és a rectum hyperaemiával, ulcerációval és oedemával járó recidiváló gyulladása jellemzı, ami csak a mucosára és a submucosára terjed. • Ritka esetben érintett lehet a terminális ileum is, de további bélszakaszokra a betegség nem terjed ki.
A colitis ulcerosa tünetei • Hasmenés, gennyes, véres székletek • Tenesmus • Láz • Hasi fájdalom • Növekedési elmaradás (ritkább, mint Crohn betegségben)
A toxicus megacolon tünetei • Haspuffadás • A bélhangok nem hallhatók • Elektrolit eltérések mutathatók ki. • Gram-negativ sepsis és masszív vérzés is felléphet. • Könnyen vezet az állapot colon perforációhoz.
Bél érintettség Crohn betegségben és colitis ulcerosában Lokalizáció
CD
UC
Vékonybél proximalis és középsı része
+
-
Distalis ileum
+++
+
Colon
++
+++
Rectum
++
+++
Anus
+++
-
Intestinalis manifesztációk Crohn betegségben és colitis ulcerosában Intestinalis tünetek
CD
UC
Haematochezia
+
+++
Diarrhea
+
+++
Hasi fájdalom
+++
+
Anorexia Hányás
+++ ++
+ +
Diagnosztikus algoritmus IBD-ben Intestinalis tünetek
Extraintestinalis tünetek
Haematochezia, diarrhoea, hányás, anorexia, hasi fájdalom
Láz, perianalis léziók, növekedésbeli elmaradás, aphtha, erythema nodosum, etc.
Differenciáldiagnosis Gastroenteritis, appendicitis, IBD, antibiotikum okozta colitis etc
Laboratoriumi eltérések
Radiologiai vizsgálatok
Anaemia, leukocytosis, thrombocytosis, emelkedett CRP, hypalbuminaemia, alacsony vitamin szintek, p-ANCA, ASCA
Natív has, gyomor-bél passage, hasi ultrahang
Endoszkópia és biopszia Crohn betegség
Colitis ulcerosa
A növekedésbeli elmaradás patomechanizmusa IBD-ben Gyulladást keltı cytokinek
IGFBP-k LH
Szex steroidok
GH IGF-1
Corticosteroidok
Chondrocyta proliferáció Chondrocyta hypertrophia Matrix szintézis Mineralizáció
Növekedés
Táplálkozás
Crohn betegség
Szelektív enterográfia: String-sign demonstrated. Az antimesenterialis oldalon zsákképzıdés
Colitis ulcerosa pseudopolypok
Normális colonoscopos kép
Colitis ulcerosa
Súlyos Crohn colitis
Granuloma Crohn betegségben
Colitis ulcerosa pseudopolyp
