A DEUTÉRIUMMEGVONÁS INTEGRÁLÁSA AZ ONKOLÓGIAI KEZELÉSEK RENDSZERÉBE TÖBBSZÖRÖZI A BETEGEK MEDIÁN TÚLÉLÉSÉT Dr. Somlyai Gábor
HYD Rákkutató és Gyógyszerfejlesztő Kft. 1124 Budapest, Fürj u. 2., BAH Center Irodaház
Az eukarióta sejt szerkezete, jellemzői • • • • • •
Átlagos méret: 40µm Sejtmag mérete: 5-10 µm 1,8 m hosszú DNS 20-25 000 gén 2000 biokémiai folyamat 1 millió különböző fehérje Az emberi testet 100 000 milliárd sejt alkotja
“One possible explanation for the segregation of metabolite pools between those prognostic for survival and those indicative of progression may lie in compartmentalization of biochemical processing and possible mitochondrial dysfunction. Metabolites from our study related to survival, such as tridecan-1-ol and octadecan-1-ol are long chain fatty alcohols which may result from oxidative processing in peroxisomes or from dietary sources. These are ketogenic substrates which are lower in deuterium content (105–130 ppm) than cytosolic water (*155 ppm) (Duan et al. 2002; Schmidt et al. 2003). In turn, mitochondrial processing of ketogenic substrates leads to generation of so-called ‘metabolic’ or ‘matrix’ water (i.e. water generated in the mitochondria) via beta-oxidation (Boros and Somlyai 2015). This metabolic water is consequently relatively depleted in deuterium, and this pool is ultimately used for mitochondrial NADPH dependent macromolecular synthesis, including DNA. By this theory, hydrogen bonding in DNA will be differentially impacted in patients who use ketogenic substrates with lower deuterium content due to isotope effects (Boros et al. 2014; Sobczyk et al. 2013).
A deutériumcsökkentés hatásmechanizmusáról
A mitokondrium csökkentett deutériumtartalmú anyagcsere vizet termel
Malate
http://high-fat-nutrition.blogspot.com/2012/07/protons-wheres-bias.html
h
A felszíni vizek és a különböző tápanyagok deutériumtartalmának változásai (parts per million) Óceánok vize (VSMOW-érték)
155 ppm
Felszíni vizek (Magyarország)
140-145 ppm
Liszt:
150 ppm
Cukor:
146 ppm
Tehéntúró:
136 ppm
Olivaolaj:
130 ppm
Vaj:
124 ppm
Állati zsírok, disznózsír:
118 ppm
h
Következtetések a deutériumcsökkentés hatásmechanizmusáról • A deutériumcsökkentés része a sejtek normál működésének, melyet egészséges sejtekben a mitokondrium végez. • A természetes deutériumcsökkentés a zsírsavak teljes oxidációján keresztül valósul meg, emiatt a folyamat során a mitokondriumokban keletkező anyagcserevíz deutériumtartalma alacsonyabb. • A daganatos sejtekben a mitokondriális működés csökken, ennek következtében a deutériumcsökkentés természetes folyamata sérül. • Az ivóvíz, illetve más tápanyagok deutériumtartalmának hidrogénre történő cseréje ugyanazt a funkciót látja el, mint az egészséges sejtekben az ép működésű mitokondrium.
A citoplazma pH emelkedése elengedhetetlen lépés a sejtosztódás indukálásához
Na+ H+
cell division
decreasing H+concentration
Pouyssegur et al., PNAS, 81 4833-4837, 1984
Effect of D depletion on the rate of recovery from acid load in A4 cells 505/440 fluorescence excitation ratio
3.75
3.68
3.57
3.48 150 ppm 90 ppm 3.39
3.30 0
200
400
600
800
1000
time (s)
Laskay, G., Universitiy of Szeged
Changes in serum Na+ concentration Day
N
Mean
SD
Min. value
Max. value
mmol/L
0 90
30 30
141.1 139.0
2.4298 2.0095
136.8 135.4
147.3 143.0 p=0.00002
Serum Na+ was the only measured parameter, which changed into the same direction in 90% of the patients. Serum Na+ concentration significantly decreased between day 0 and day 90.
Effect of D-concentration on the growth rate of HT-29 (colon) cell line HT29_56hours
500ppm 200ppm 300ppm 800ppm 150ppm
HT-29; 56 hours (150-800 ppm D) 190011900ral 190011900ral
Effect ratio (%)
190011900ral 190011900ral 190001900ral 190001900ral 190001900ral 190001900ral 190001900ral 150ppm
200ppm
300ppm
500ppm
800ppm
Következtetések 1. A természetben megtalálható deutérium kulcsszerepet tölt be a sejtosztódás szabályozásában. 2. A sejtekben létezik egy szubmolekuláris szabályozó rendszer, ami a D/H arány változásán keresztül képes befolyásolni számos gén és fehérje aktivitását.
The mitochondria communicate with the cytosol • The probability of the cell division may depend on the D/H ratio in the mitochondria and the cytosol • When a growth hormon binds to the membrane it stimulates the Na+/H+ antiport, which prefer to eliminate the lighter isotope of H will increase the D/H ratio within the cytoplasm • If there is no properly working mitochondria in the cells, it makes easier to increase the D/H to threshold level
Prospektív klinikai vizsgálat A DDW daganatellenes hatásának vizsgálata prosztatatumoron
Fázis II, kettősvak, randomizált klinikai vizsgálat prosztatatumoron (prospektív vizsgálat) Kezelt csoport (22 beteg)
Placebocsoport (22 beteg)
Konvencionális kezelés + DDW (Depletin®)
Konvencionális kezelés + placebo
D-koncentráció: 85 ppm
D-koncentráció: 150 ppm
A kezelés időtartama: 4 hónap
A prosztatatumoron folytatott Fázis II klinikai vizsgálatban részt vett betegek egyéves túlélési adatai Életben
Elhunyt
Összes
Kezelt csoport
20 (91%)
2 (9%)
22
Placebocsoport
13 (59%)
9 (41%)
22
Összesen
33
11
44
Halálozás p=0,034
Túlélés p=0,029
3rd International Congress on Deuterium Depletion is scheduled to be held in Budapest, Hungary 7-8 May 2015
www.deuteriumdepletion.com
Retrospective data collection • Enrollment period: Oct. 1992 – Oct. 2014 • 1,827 cancer patients were treated with DDW for at least 1 day • 1,034 women (56.6%) 793 men (43.4%) • Age: average: 54±16 years, median: 57 years • Body weight: 69±17 kgs, median: 70 kgs
Main parameters in the statistical evaluation of the follow-up population (1,827 patients), using DDW for at least one day 2,265 years
1,512 years
3,777 years 3,104 years 6,881 years
date of diagnosis
end of follow-up start of DDW
end of DDW administration
Kaplan Meier survival curve in the retrospectively evaluated population of 1,827 cancer patients treated with DDW (all tumor types)
Median Survival Time (MST) 121 months = 10.1 years
A prosztatatumoron folytatott retrospektív vizsgálat alcsoportjai 32 betegnél adenocarcinoma 46 betegnek volt távoli áttétele a követés során
33 betegnek csak a csontban volt áttétele 1 betegnél anaplastic adenocarcinoma
10 betegnek volt áttétele más szervben (máj, tüdő, hólyag, stb.)
91 beteg
45 betegnél nem volt áttétel
3 betegnek volt szekunder daganata
20 beteg: a csontáttét a diagnózist követő 1 éven belül jelent meg (a DDW a csontáttét diagnosztizálása után indult 12 beteg: a csontáttét a diagnózistól számított 1 éven túl jelent meg
Kaplan Meier túlélési görbe a DDW-csoport betegeinél (45), akiknél nem volt kimutatható áttétel a követés ideje alatt
MST: nem számítható A kumulatív követési idő 157 év, 4 beteg halt meg a 45 beteg közül
A prosztatatumoron folytatott retrospektív vizsgálat alcsoportjai 32 beteg: adenocarcinoma 46 betegnek volt távoli áttétele a követés alatt
33 beteg: áttétel csak a csontban 1 beteg: anaplastic adenocarcinoma 10 patients had metastasis in other organ (liver, lung, bladder, etc.)
91 beteg
45 betegnél nem volt áttétel
3 betegnek volt szekunder daganata
20 beteg: a csontáttét a diagnózist követő 1 éven belül jelent meg (a DDW a csontáttét diagnosztizálása után indult) 12 beteg: a csontáttét a diagnózistól számított 1 éven túl jelent meg
A DDW-kezelt betegek alcsoportjának (20 beteg) Kaplan Meier túlélési görbéje, akiknél a csontáttétel a prosztatadaganat diagnózisát követő egy éven belül jelent meg
MST: 64,8 hónap
Történeti kontroll MST: 15-20 hónap
Retrospektív klinikai vizsgálat A DDW daganatellenes hatásának vizsgálata tüdőtumoron
Háromszáznégy (304) DDW-t fogyasztó tüdőrákos beteg Kaplan Meier túlélési görbéje 100
Survival probability (%)
80
60
MST 48 hónap 40
20
0 0
50
100 Time (months)
150
200
Tüdődaganatos betegek adatainak értékelése 129 beteg követése 1992-2010 között
304 beteg követése 1992-2015 között
Történeti kontroll
Férfiak medián túlélése
25.9 hónap
40 hónap
7.5 hónap
Nők medián túlélése
74.1 hónap
87 hónap
10.3 hónap
54 éves nőbeteg agyi MR-képe 20x30x40 mm-es áttétellel (2001.07.29)
54 éves nőbeteg agyi MR-képe 15x20x23 mm-es áttétellel (2001.10.22)
57 éves nőbeteg agyi MR-képe a tumorból visszamarad maradvánnyal 23 hónappal a diagnózis után (2003.06.30)
58 éves nőbeteg agyi MR-képe a tumorból visszamarad maradvánnyal 43 hónappal a diagnózis után (2005.02.26)
54 éves nőbeteg CT-felvétele a tüdőről a diagnóziskor és 23 hónappal később
30x50x32 mm 2001.07.31.
Teljes regresszió 2003.06.30.
Kaplan-Meier estimator curve of survival probability of pancreatic cancer patients MST A: 39 months (3.2 years)/ 18 pts /within 60 days after diagnosis B: 16 months (1.3 years)/14 pts/over 60 days after diagnosis Historical control: 6-7 months / 30 pts All groups underwent standard cytostatic treament due to an unresectable disease
Gyógyítható-e a daganatos betegség, ha a deutérium megvonást integráljuk az onkológiai kezelések rendszerébe?
1827 hosszú távon követett beteg közül 171 tumor mentes állapotban kezdte fogyasztani a DDW-t 1,656 daganatos beteg
171 tumor mentes beteg
Összesített követési idő a diagnózistól a követés végéig
6,079 év
801 év
Medián túlélési idő
106 hónap (9.1 év)
Nem kalkulálható
Átlagosan eltelt idő a diagnózis és DDW fogyasztás kezdete között
646 nap
374 nap
DDW fogyasztás átlagos hossza
440 nap
571 nap
Elhunytak száma
476 (28.7%)
11 (6.4%)
Összesített követési idő/halálozás
12.7 év
72.8 év
Csökkentett deutériumtartalmú víz GMP szerinti gyártása frakcionált desztillációval
Tisztított víz és a csökkentett deutériumtartalmú víz tartályai
GMP gyártóüzem
GMP gyártóüzem
Registration of DDW as active substance at the European Medicine Agency (EMA)
CLINICAL STUDY PROTOCOL A MULTICENTER, SINGLE ARM, OPEN LABEL, EXPLORATORY PROSPECTIVE PHASE II STUDY TO EXPLORE THE EFFICACY, SAFETY AND TOLERABILITY OF DEUTERIUM DEPLETED WATER IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH ASYMPTOMATIC CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA BUT WHO ARE AT HIGH RISK OF PROGRESSION. STUDY NUMBER HYD-HD85/45-CLL-01 PRODUCT Depletin, supplied as water with deuterium concentration 45, 65 or 85 ppm EUDRACT NUMBER: 2015-003820-30 INDICATION CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA CLINICAL PHASE II PROTOCOL VERSION 3.0 DATE 23 March 2015 SPONSOR HYD Pharma Inc. Branch office: Fürj u. 2. H-1124 Budapest, Hungary Phone: +36 1 365 1660 Registered seat: Alsó kikötő sor 11. H-6726 Szeged, Hungary MEDICAL SAFETY MONITOR Edwin Klumper, M.D., Ph.D., M.B.A. OVERALL STUDY DIRECTOR Gábor Somlyai, Ph.D. THIS CONFIDENTIAL DOCUMENT IS THE PROPERTY OF HYD PHARMA INC. FOR CANCER RESEARCH AND DRUG DEVELOPMENT. NO UNPUBLISHED INFORMATION CONTAINED IN THIS DOCUMENT MAY BE DISCLOSED WITHOUT PRIOR WRITTEN APPROVAL OF HYD PHARMA INC. FOR CANCER RESEARCH AND DRUG DEVELOPMENT.
2007.02.06
2007.01.23
2007.01.09
2006.12.26
2006.12.12
2006.11.28
2006.11.14
2006.10.31
2006.10.17
2006.10.03
2006.09.19
2006.09.05
2006.08.22
2006.08.08
2006.07.25
2006.07.11
2006.06.27
2006.06.13
2006.05.30
2006.05.16
2006.05.02
CLL-es beteg WBC értékeinek változása a DDW hatására (L. Zs.) WBC
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
CLL-es beteg PLT értékeinek változása a DDW hatására (L. Zs.) PLT 200000 190000 180000 170000 160000 150000 140000 130000 120000 110000 100000 szept.06
okt.06
nov.06
dec.06
jan.07
febr.07
márc.07
ápr.07
Köszönöm a figyelmet!
A hidrogén stabil izotópjai Hidrogén
Deutérium
tömeg:: 1 tömeg
tömeg:: 2 tömeg
proton
H
neutron
elektron
H2O
HDO
D2O
O
O
O
H
H
D
D
D
A deutérium eltérő módon viselkedik kémiai reakciókban
C N O
H H H H H
7x 8.5x 10.6x
A H-kötés könnyebben szakad fel, mint a D-kötés
A hidrogén és a deutérium előfordulási aránya a természetben H
D
6600
1
99.985 atom%
0.015 atom%
H2O
D2O 1 000 000 vízmolekulából 150 db D2O
16,4 mmol/l HDO
D2O 150 ppm
Néhány létfontosságú elem és a glükóz koncentrációja a humán szérumban Kálcium
2.24–2.74 mmol/l
Magnézium
0.75–1.2 mmol/l
Kálium
3.5–5.1 mmol/l
Glükóz
3.3–6.1 mmol/l
Deutérium
12–14 mmol/l
!
Szánt-e szerepet az evolúció a deutériumnak?
Szükség van-e deutériumra a sejt, az élő szervezet normál működéséhez?
A D-koncentráció hatása A549 (tüdő) sejtvonal osztódására 150 ppm 135 ppm 125 ppm 115 ppm 105 ppm 85 ppm 65 ppm
40 ppm
The xCELLigence System monitors cellular events in real time without the incorporation of labels. The System measures electrical impedance across Interdigitated micro-electrodes integrated on the bottom of tissue culture E-Plates.
Avidin Ltd.
Fokozatosan csökkenő D-koncentráció hatása A549 (tüdő) sejtvonalra
0 ppm 1 ppm 2,5 ppm 5 ppm
Avidin Ltd.
