KLINIKUM
BELGYÓGYÁSZAT
A korábban fennálló gesztációs diabétesz hatása cím címorális glukóz tolerancia teszt során keletkező vércukorgörbe az alakjára A cikk szerzhárom évvel a terhességet követően Tänczer Tímea1,2, Szabó Eszter2, Reiter Zsófia1, Janicsek Zsófia2, Domján Beatrix1,2, Ferencz Viktória1,2, Tabák Gy. Ádám1,2,3 1 Diabétesz Gondozási Nemzeti Központ, 2 Semmelweis Egyetem I. Sz. Belgyógyászati Klinika, 3 Department of Epidemiology & Public Health, University College London, London, United Kingdom Az orális glukóz tolerancia teszt (OGTT) során észlelt monofázisos glukóz görbe csökkent inzulinérzékenységgel és béta sejt funkcióval társul, emellett a 2es típusú diabétesz (T2DM) független prediktora. Mivel a gesztációs diabétesz is növeli a T2DM kialakulásának kockázatát, ezért vizsgálni kívántuk az OGTT görbe alakja és (1) a 3 évvel korábbi a terhesség alatti, illetve (2) az utánvizsgálatkor fennálló szénhidrát-anyagcsere kapcsolatát. A vizsgált betegcsoportban az OGTT görbe alakja független volt a jelenlegi vércukor és inzulinszintektől, azonban szoros összefüggést mutatott az OGTTt három évvel megelőző, terhesség alatti, súlyosabb (korai kezdetű) glukóz intoleranciával. Eredményeink alapján feltételezhető, hogy az OGTT görbe alakja szénhidrát-anyagcsere károsodásának olyan korai indikátora lehet, ami az éhomi és a két-órás plazma glukóz szintnél korábban jelezheti a fokozott diabétesz kockázatot, azonban hipotézisünk alátámasztására további vizsgálatok szükségesek. The shape of the curve of oral glucose tolerance test (OGTT) can be monophasic or biphasic. We have known that the biphasic response is better, the monophasic curve is associated with higher insulin resistance and decreased β-cell function thereby it can be a potential predictor for type 2 diabetes mellitus (T2DM). Our aims were to investigate the association (1) between the glucose intolerance during the index pregnancy and the biphasic response during the OGTT measured 3 years later, (2) and between the current biphasic response and current glucose intolerance. In the current study we demonstrated that the pattern of oral glucose tolerance test response is independent from the fasting glucose, glucose at 120 minute and insulin levels, but associated with early gestational diabetes mellitus (GDM), and the severity of GDM. These results suggest that the shape of OGTT curve may demonstrate the elevated risk of T2DM independent with plasma glucose level and may indicate the risk before the parameters are measured as usual. Further studies are needed to support our presumption.
28
IME XIV. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2015. JÚNIUS
BEVEZETÉS Irodalmi adatok alapján az orális glukóz tolerancia teszt (OGTT) görbe komplexitása (a fázisok számának növekedése) összefügg a fokozottabb inzulin érzékenységgel, alacsonyabb prediabétesz, 2-es típusú diabétesz (T2DM) prevalenciával [1-4]. Hosszú távú követés során a monofázisos OGTT görbe a komplexebb fenotípusú csoporthoz képest a T2DM kialakulásának több mint háromszoros kockázatával járt [3]. A gesztációs diabetes mellitus (GDM) a terhesség során felismert szénhidrát-anyagcsere zavar, mely jelentős kockázatot jelent későbbiekben a 2-es típusú diabétesz kialakulására [5, 6]. A GDM–es asszonyok szülés utáni követése ezért kiemelt jelentőségű, habár az utánkövetésről szóló irányelvek jelenleg nem egységesek [7, 8]. A szénhidrát-anyagcsere zavar korai kiszűrésével, a prediabéteszes esetek kiemelésével, és ezt követően megfelelő életmód változtatással a diabétesz kialakulása megakadályozható, illetve késleltethető [9]. Mindezek ismeretében vizsgálatunkban terhességi diabétesz miatt gondozott asszonyok utánkövetése során, – átlagosan 3 és fél évvel az index terhességet követően, – célul tűztük ki az OGTT során nyert glukóz görbék alakja és a terhesség alatti, valamint a jelen szénhidrát-anyagcsere zavar közötti összefüggések vizsgálatát. Emellett vizsgáltuk a glukóz görbe lefutását meghatározó egyéb paramétereket is. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Kohorszba ágyazott eset-kontroll vizsgálatot végeztünk (2008-2010 között), a Szent Margit kórházban 2005. 01. 01.2006. 12. 31. között szült asszonyok körében, az index terhességet követően átlagosan 3,5 ±0,7 évvel (átlag ± SD). Minden korábban GDM miatt gondozott asszonyt, valamint egy véletlenszerűen kiválasztott, terhességük alatt normál szénhidrát-anyagcseréjű kontroll csoportot postai úton küldött levélben kértünk fel az utánkövetésben való részvételre, és egy kérdőív kitöltésére. A kérdőívben a családi, belgyógyászati anamnézisükről, terhességeikről, az index terhességből született gyermekükről, jelen betegségeikről, a jelenleg szedett gyógyszereikről tettünk fel kérdéseket. Konszenzus esetén az asszonyokat személyes megjelenés-
KLINIKUM
BELGYÓGYÁSZAT
re, részletes vizsgálatra kértük fel. A vizsgálatból kizártuk a terhességük előtt ismert diabéteszes eseteket. A vizsgálat kezdetén a résztvevők beleegyező nyilatkozatot írtak alá, a vizsgálatot a Semmelweis Egyetem Kutatás Etikai Bizottságának engedélyével végeztük. (engedély száma: 124/2007) A terhesség alatt a GDM diagnózisát 2 lépcsős szűrést követően állították fel. A terhesség 16-18. hetében 75 g glukózzal elvégzett két órás terhelés során, amennyiben az éhomi vércukor ≥7mmol/l és/vagy 75 g OGTT 2 órás vércukor értéke ≥ 7.8mmol/l volt, a gesztációs diabétesz diagnózisát állapították meg [10]. Ha az elvégzett terhelés során szénhidrát-anyagcserezavar nem volt igazolható, a terhesség 24-28. hetében ismételt OGTT-t végeztek, a GDM diagnózisára ismét a fent leírt kritériumok alapján került sor. Az első terhelés során (16-18. hét) felismert eseteket korai GDM (n=46), míg a második, ismételt terhelés során felismert eseteket késői GDM-ként (n=43) definiáltuk. A GDM-es asszonyok a diagnózist követően diétás tanácsadásban részesültek, amennyiben a diéta betartását követően is a vércukor értékek a célértéket meghaladták (éhomi vércukor>5.3 mmol/l, vagy az 1 órás posztprandiális vércukor >7.0 mmol/l), a Magyar Diabétesz Társaság ajánlásának megfelelően inzulin kezelés bevezetése vált szükségessé [8]. Résztvevők A vizsgálati periódusban a Szent Margit kórházban 3203 szülést rögzítettek. 13 asszony pregesztációs diabétesz miatt, míg 45 asszony ikerterhesség miatt került kizárásra. GDM diagnózisa 193 esetben volt felállítható (6.03%). Az összes ismert korábban gesztációs diabéteszes (n=193), valamint egy véletlenszerűen választott kontroll csoport (n=98) került meghívásra a vizsgálatba. A potenciálisan megfelelő vizsgálati csoportokból 36/8 esetet kizártunk jelenlegi terhesség, szoptatás, vagy ismert diabétesz miatt. A 157/90 megfelelő résztvevőből: 89 terhességük alatt GDM
miatt gondozott asszony és 44 hasonló korú, azonos időszakban ugyanazon centrumban szült, terhessége alatt szénhidrát-anyagcserezavarban nem szenvedő asszony (kontroll) adta beleegyezését és vett részt az utánkövetésben (1. ábra). A protokoll részletes leírását a korábban megjelent közleményben részleteztük [11]. A vizsgálat leírása A szülést követően három és fél évvel az asszonyokat utánkövetéses vizsgálatra hívtuk vissza. Minden potenciálisan alkalmas asszonynak (GDM: n=193, kontroll: n=98) postai úton kérdőívet küldtünk ki, a gyűjtött adatok alapján a jelenleg terhes vagy szoptató anyákat, illetve az ismert cukorbetegségben szenvedő asszonyokat kizártuk a vizsgálatban való részvételből. A részvételre alkalmas asszonyokat klinikai felmérésre hívtuk be. A felmérés során részletes kérdőívet töltöttek ki a szociodemográfiai jellemzőikről (iskolai végzettség, családi állapot, régió, lakóhely, szubjektív anyagi helyzet), életmódi szokásaikról (dohányzás, alkoholfogyasztás, fizikai aktivitás, diétás és étkezési szokások), orvosi, sebészeti és nőgyógyászati kórtörténetről, családi anamnézisről, esetleges jelenlegi gyógyszeres kezelésről. A felmérés során a résztvevők fizikális vizsgálaton estek át, rögzítettük demográfiai adataikat és az alapvető életfunkciós paramétereket, majd éhomi és terheléses vérmintákat vettünk laboratóriumi meghatározás céljából. Laboratóriumi vizsgálatok Az éhgyomorra vett vérmintákból meghatározásra kerülő laborparaméterek: • HbA1c (High-performance liquid chromatographia, Bio-Rad Magyarország Kft., Budapest, Hungary), • vércukor meghatározása glukóz oxidáz módszerrel, AU 680 Beckman labor automatával történt (Beckman
1. ábra A vizsgálat felépítése
IME XIV. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2015. JÚNIUS
29
KLINIKUM
•
•
BELGYÓGYÁSZAT
Coulter Magyarország Kft. Budapest) az inzulin és a C-peptid electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) módszerrel, Cobas e601 (Roche Diagnostics Magyarország Kft., Budaörs, Hungary) automatával került meghatározásra. A vérzsírok (koleszterin, HDL-koleszterin, LDL-koleszterin, triglicerid), szérum kreatinin, szérum kalcium, foszfát, gamma-glutamyl-transferáz (γGT) és a C-reaktív protein (CRP) meghatározása az AU 680 Beckman labor-automata segítségével történt. (Beckman Coulter Magyarország Kft., Budapest).
Tizenkét órás éhezést követően 2 órás orális glukóz tolerancia tesztet végeztünk 75 g glukózzal (75 g-os OGTT: a 75 g glukózt 2,5 dl vízben feloldottuk, melyet a beteg 1 percen belül elfogyasztott. Ezt követően 30 percenként – a 120. percig – ismételt vérvétel történt.) Az OGTT eredménye alapján került sor a WHO kritériumoknak megfelelően a jelen szénhidrát-anyagcserezavarok diagnózisára. A terhelés során a 0, 30, 60, 120 percben mért vércukor és inzulin szinteket vizsgáltuk. Az inzulin rezisztencia jellemzésére a HOMA2 Calculator 2.2 (Diabetes Trials Unit, University of Oxford, Oxford, UK) segítségével meghatározott HOMA index szolgált [12]. Az inzulin szenzitivitást a HOMA2-S, a béta-sejt funkciót: HOMA2-B jellemzi. Meghatároztuk továbbá az inzulinogén indexet(II): II=(inzulin30perc-inzulin0)/(glukóz30perc-glukóz0) [13]. A görbe alatti terület (AUC) meghatározására integrálszámítást használtunk. A glukóz görbék lefutásának meghatározása Az orális glukóz tolerancia teszt (OGTT) során nyert glukóz görbék alakjának meghatározását Tschritter és munkatársai közlése alapján végeztük el, 0,25 mmol/l-es glükóz küszöböt használva, hogy a glukóz koncentráció labor metodikai meghatározásból adódó fluktuációját minimalizáljuk [1]. A monofázisos görbe jellemzője: a glukóz görbe kezdeti emelkedést követően elérve csúcsát (30-90. perc) csökkeni kezd, és a 120. percet elérve a glukóz szint legalább 0,25 mmol/l-t csökken. A bifázisos görbe jellemzője: a glukóz görbe egy kezdeti emelkedés után elérve a mélypontját a 120. percig ismét megemelkedik (> 0,25mmol/l). A szénhidrát-anyagcserezavarok meghatározása Az OGTT alapján a szénhidrát-anyagcsere szempontjából az alábbi csoportokat különböztettük meg: • diabetes mellitus – éhomi vércukor ≥7.0 és/vagy 2-h vércukor ≥11.1 mmol/l; • károsodott glukóz tolerancia (IGT) – éhomi vércukor <7.0 mmol/l és 2-h vércukor ≥7.8 és <11.0 mmol/l; • kóros éhomi vércukor (IFG) – éhomi vércukor ≥6.1 és <7.0 mmol/l; • normál szénhidrát-anyagcsere (NGT) – éhomi vércukor <6.1 mmol/l és 2-h vércukor <7.8 mmol/l. Az IGT, IFG és a diabéteszt összefoglalóan glukóz intoleranciának (GI) definiáltuk [10].
30
IME XIV. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2015. JÚNIUS
Statisztikai módszerek A statisztikai elemzéseket az SSPS 13. szoftverrel végeztük. A statisztikai szignifikancia meghatározásához a p<0.05 volt szükséges. A folyamatos változók értékeit számtani közép±SD formában adtuk meg, a kategorikus változókat pedig százalékos arányban. A csoportok összehasonlítására 2-mintás t-próbát (folytonos változók), illetve khi2próbát (kategorikus változók) használtunk. A változók eloszlása a normál eloszlást követte, amennyiben ez nem volt megfelelő, a statisztikai elemzéshez a változók logaritmikusan transzformált értékeit használtuk. Az OGTT független meghatározónak vizsgálatára többszörös lineáris regressziót végeztünk a kimeneteli mutatók log-transzformációját követően a nem szignifikáns tagok visszafelé történő kizárásával. EREDMÉNYEK Az utánkövetésben résztvevők átlagéletkora 35,1±4,0 év, éhomi vércukor értéke 5,3±0,4 mmol/l, terhelést követően mért 2 órás vércukor érték 6,1±1,7 mmol/l, HbA1c értéke 5,5±0,3%, testtömeg indexe (BMI) 25,2±4,9 kg/m2, szisztolés vérnyomása (SBP) 119±15 Hgmm volt. A résztvevők jellemzőit a terhesség alatti szénhidrát-anyagcsere alapján felosztott alcsoportokban a 1. táblázat szemlélteti. A terhességük alatt GDM miatt gondozott asszonyok idősebbek voltak, szénhidrát-anyagcsere paramétereik, vérnyomásuk, valamint adiponektin szintjük szignifikánsan eltért a kontroll csoRésztvenôk Életkor (év)* Testmagasság (m) BMI (kg/m2) csípô körfogat (cm) szisztolés RR (Hgmm)* diasztolés RR (Hgmm)* 0’ glukóz (mmol/l)* 120’ glukóz (mmol/l)* 0’ inzulin (uU/ml) 120’ inzulin (uU/ml)* HbA1c (%)* AUC glu (mmol/l·min)* AUC inzulin (U/ml·min)* HDL- kol (mmol/l) LDL-kol (mmol/l) TG (mmol/l) CRP (mg/l) TSH (mIU/l) IL1R (pg/ml) Adiponektin (g/ml)* lipoprotein (a) (mg/dl) *p 0,05
GDM (n) 35,7±3,87 1,64±0,57 25,6±4,98 103,26±10,3 121,83±15,28 78,06±9,85 5,4±0,44 6,5±1,64 10,7±6,55 69,24±59,9 5,54±0,31 1239,71±224,7 10648,0±7214,3 1,54±0,34 2,95±0,66 1,38±1,16 2,31±3,16 1,83±1,25 654,31±776,3
kontroll (84) 33,97±3,96 1,66±0,67 24,3±4,3 102,13±8,13 113,32±13,1 70,02±8,9 5,2±0,39 5,17±1,31 9,1±6,42 34,98±24 5,38±0,33 1016,91±186,8 7002,74±4688,4 1,53±0,229 2,84±0,74 1,21±0,78 2,59±5,7 4,06±11,4 483,6±334,17
p (37) 0,026 0,091 0,163 0,571 0,003 0,02 0,017 0,01 0,235 0,01 0,019 0,001 0,003 0,576 0,461 0,37 0,66 0,269 0,099
9,34±4,34 32,61±32,86
12,16±6,05 40,1±33,5
0,016 0,293
1. táblázat A résztvevők jellemzői a korábbi szénhidrát-anyagcserezavar alapján felállított csoportokban*
KLINIKUM
BELGYÓGYÁSZAT
Glukóz görbe lefutása: Életkor (év) 0’ glukóz (mmol/l) 120’ glukóz (mmol/l) 0’ inzulin ( U/ml) 120’ inzulin ( U/ml) HbA1c (%) AUC glukóz (mmol/l·min) AUC inzulin (U/ml·min)* CRP (mg/l)* TSH (mIU/l) Szérum adiponektin (μmol/l)* LDL koleszterin (mmol/l) HDL koleszterin (mmol/l) Szérum TG (mmol/l)* Szisztolés vérnyomás (Hgmm)
bifázisos 34,3 ±4,0 5,3±0,38 6,13 ±1,84 9,56±6,3 50,94±46, 5,47 ± 0,29 1081±198 7404±5133 1,05[1,85] 2,14±1,86 10,9 [7,6] 2,86±0,65 1,47±0,27 0,9[0,6] 116±13
monofázisos 35,7 ±3,9 5,4±0,47 6,08±1,32 10,57±6,6 63,3±571, 5,50 ± 0,38 1203±245 10381±7136 1,10[3,35] 2,74±7,96 8,1 [5,5] 2,95±0,70 1,53±0,32 1,02 [0,9] 121±16
P 0,064 0,351 0,859 0,425 0,251 0,605 0,09 0,019 0,086 0,551 0,04 0,469 0,261 0,018 0,073
csípô körfogat (cm)* BMI (kg/m2)
100±9 24. ±4
104 ±10 25,7±5
0,024 0,141
3[2 ] 3182±609
0,03 0,917
Elôzô terhességek száma (n)* 2[1] index terhesség születési súly (g) 3195±561 *p˂0,05
2. táblázat A résztvevők jellemzői a glukóz görbék lefutása alapján felállított alcsoportokban
portétól. A terhesség alatt a résztvevők 37%-nál korai GDM, 32%-nál késői GDM, 31%-nál normál szénhidrát-anyagcsere volt diagnosztizálható. Az OGTT eredménye alapján a terhességet követően 3 és fél évvel a résztvevők 20%-nál korábban nem ismert szénhidrát-anyagcsere zavar volt igazolható, 5%-ban (n=6) IFG, 15%-ban (n=18) IGT igazolódott. A résztvevők 80%ában normál szénhidrát-anyagcserét észleltünk. Az OGTT görbe alakja és a jelen szénhidrát-anyagcsere paraméterek között összefüggés nem volt kimutatható. A normál szénhidrát-anyagcseréjű csoportban 38,1/61,9%, az IFG csoportban 16,7/83,3% míg az IGT csoportban 27,8/72,2% volt a bifázisos/ monofázisos OGTT fenotípusok százalékos aránya.
2.A ábra A terheléses glukóz szintek a monofázisos csoportban
2.B ábra A terheléses glukóz szintek a bifázisos csoportban
Az OGTT görbék fenotípusa alapján létrehozott alcsoportok jellemzőit a 2. táblázat részletezi, a terheléses glukóz szinteket a két alcsoportban a 2. A és a 2. B ábra szemlélteti. Nem volt különbség a monofázisos és a bifázisos fenotípusú csoport éhomi és 2 órás vércukor, valamint inzulin értékei, HbA1c értéke, és testtömegindexe között (minden p> 0.1), azonban a monofázisos csoportban vércukor- és a terheléses inzulin görbék alatti terület (AUC) szignifikánsan nagyobb volt (minden p <0,05). A bifázisos fenotípusú csoportban a csípőkörfogat szignifikánsan alacsonyabb volt, a trigliceridszintek alacsonyabbak voltak, az adiponektin szintek magasabbak voltak, és a megelőző terhességek száma alacsonyabb volt (minden p <0.05). A bifázisos görbéjű asszonyok a monofázisos csoporttal összevetve jelzetten fiatalabbak voltak, a szisztolés vérnyomásuk, és a CRP szintjük alacsonyabb volt (minden p <0,1). A monofázisos görbe a korábban korai GDM miatt gondozott asszonyok körében szignifikánsan gyakoribb volt. (44,9 vs. 23,3%, p=0.02). A terheléses glukóz görbék glukóz csúcsa a monofázisos csoportban, gyakrabban a 60 perces, vagy későbbi időpontra esett (37,8 vs. 20,5% p=0,035). Többszörös logisztikus regressziós analízist végezve a monofázisos görbe meghatározói a korai GDM, az emelkedett triglicerid szint, és a nagyobb számú megelőző terhes-
3. táblázat A monofázisos görbe meghatározói A modell számára elérhető egyéb paraméterek: életkor, csípőkörfogat, szisztolés vérnyomás, adiponektin.
IME XIV. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2015. JÚNIUS
31
KLINIKUM
BELGYÓGYÁSZAT
ségek voltak. (3. táblázat). Nem találtunk összefüggést a glukóz görbék alakja és az index terhességből született gyermekek születési súlya között. Ugyanakkor a többször szült asszonyokban a monofázisos görbe lefutása szignifikánsan gyakoribb volt. MEGBESZÉLÉS A terhességet követően elvégzett utánkövetés során korábban gesztációs diabétesz miatt gondozott és kontroll asszonyok terheléses vércukorgörbéit vizsgálva monofázisos és bifázisos fenotípust állapítottunk meg. A fenotípusok leírásához Tschritter és munkatársai publikációját vettük alapul, akik 551 normál glukóz toleranciájú vagy károsodott glukóz regulációjú személyt orális glukóz tolerancia teszttel vizsgálva, az OGTT glukóz görbék lefutása és a metabolikus paraméterek között kerestek kapcsolatot. A nők körében a bifázisos görbe gyakoribb előfordulását észlelték, a bifázisos fenotípus inzulin szenzitivitást jellemző paraméterei kedvezőbbek voltak. Meghatározták az „alaki indexet” (a 90 és 120 perces vércukor érték különbségét, mely bifázisos görbénél pozitív, monofázisos görbénél negatív előjelű). Az „alaki index” a fent említett paraméterekkel szoros összefüggést mutatott, azonban a glukóz görbe alatti területre illesztve az összefüggés megszűnt. Az eltérő lefutású glukóz görbék magyarázatául ezért, az eltérő inzulin érzékenység mellett egyéb tényezők szerepét is feltételezték, így a gyomorürülés eltérő sebességét, valamint a máj egyéni inzulin érzékenységét is [1]. A terheléses vércukorgörbék alakja és szénhidrátanyagcserezavar valamint inzulin rezisztencia súlyossága közötti kapcsolatot további közlemények is igazolták. Tura 525 korábban gesztációs diabétesz miatt gondozott, és 67, terhessége alatt normál szénhidrát anyagcseréjű asszonyt vizsgált, 180 perces orális glukóz terheléssel. 5 típusú (monofázisos, bifázisos, trifázisos, 4- és 5-fázisos) görbét írt le. A különböző fenotípusú csoportokban a szénhidrát-anyagcsere zavar gyakorisága szignifikánsan eltért egymástól, a diabéteszes esetek döntő többsége a monofázisos fenotípusú csoportba került. A komplexebb görbéjű személyek alacsonyabb testtömegindexszel, jobb szénhidrát-anyagcserével és kedvezőbb inzulin szenzitivitással rendelkeznek, mint a monofázisos görbéjű személyek. A szerzők véleménye szerint a monofázisos görbék esetében a glukóz terhelés során a béta sejtek inzulin termelése nem volt elegendő a magasabb vércukorértek kompenzálására, emellett az inzulin szenzitivitás is alacsonyabb volt ebben a csoportban [4]. Zhou és munkatársai igazolták közel 3000 személy vércukor terheléses vizsgálata során, hogy a vércukor görbék alakja eltérő mind a normál szénhidrát-anyagcseréjű, mind a prediabéteszes, mind a diabéteszes csoportban [14]. Az inzulin szenzitivitást jellemző paraméterek és a glükóz görbe alatti terület között inverz összefüggést igazoltak. 2445 kaukázusi, nem diabéteszes személy 7 éves utánkövetése során a diabétesz kialakulásának kockázata 3,5szer nagyobb volt az OGTT glukóz görbe lefutása alapján
32
IME XIV. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2015. JÚNIUS
monofázisos csoportba soroltak között, a bifázisos csoporttal összevetve [3]. Vizsgálatunkban igazoltuk, hogy a terhességet követően 3 és fél évvel az elvégzett OGTT során függetlenül az éhomi és a kétórás vércukorértéktől a monofázisú fenotípusú csoportban a glukóz görbék alatti terület, valamint a terheléses inzulin görbék alatti terület szignifikánsan nagyobb volt. A monofázisos csoportban a terhesség alatti korai kezdetű gesztációs diabétesz gyakorisága szignifikánsan nagyobbnak bizonyult. Ma már jól ismert tény, hogy a terhesség alatti, átmeneti szénhidrát-anyagcserezavar, hiperglikémia, az élet későbbi szakaszában jelentősen emelkedett diabétesz kockázattal társul, más szóval egy „ablak”, mely a későbbi életszakaszba enged bepillantani. A terhességet követően az elvégzett glukóz terheléses görbék alakja hasonló szerepet tölthet be, a monofázisos fenotípus gyakoribb a korábban súlyosabb, korai kezdetű gesztációs diabéteszes személyek között. Az OGTT görbék lefutásnak vizsgálata alkalmas lehet a fokozott kockázatú, szorosan követendő, még egészséges személyek kiszűrésére abban a periódusban, amikor az éhomi- és a terheléses 2-órás vércukor szintek még normál tartományban vannak. Eredményeink egybehangzóak a szintén még normál szénhidrát-anyagcseréjű, egészséges gyermekeken és serdülőkön végzett klinikai vizsgálatok eredményével. A fiatal korosztályban az OGTT görbék lefutása alapján felállított monofázisos fenotípusú csoport nagyobb testtömegindexszel, valamint nagyobb glukóz görbe alatti területtel társult, mint a komplexebb görbéjű fenotípusú csoport [15]. Bervoets és munkatársai egészséges késői pubertás korú túlsúlyos lányokat vizsgáltak, mono-bitrifázisos és nem definiálható alcsoportot állítottak fel a terheléses glukóz görbék lefutásának megfelelően. A monofázisos csoportban alacsonyabb korai fázisú inzulin szekréciót, nagyobb glukóz görbe alatti területet, és az orális diszpozíciós indexszel kifejezve az inzulin szenzitivitáshoz viszonyítva alacsonyabb béta sejt funkciót észleltek a komplexebb fenotípusú csoporthoz képest. Megállapították, hogy a pubertás idején egészségeseken elvégzett terheléses vércukorvizsgálat görbéjének monofázisú lefutása kedvezőtlen, inzulin rezisztenciával és a T2DM kialakulásának fokozott kockázatával társul [16]. Vizsgálatunkban a terhelés során a glukóz csúcs ideje a két csoportban eltérő volt, a monofázisos csoportban jóval gyakrabban a 60. percre, míg a bifázisos csoportban a 30. percre esett. Hasonló eredményt találtak terhességi diabéteszt követően 3 hónappal, majd 1 évvel ismételten elvégzett OGTT kiértékelése során Retnakaran és munkatársai, a nonprogesszorok (akiknél nem alakult ki az után követés során szénhidrát-anyagcserezavar) glukóz csúcsa 30 perces időpontra, míg a progresszorok glukóz csúcsa a 60 perces időpontra esett. A glukóz görbe alatti területek szintén a progresszorok között nagyobbak voltak [17]. Mind a görbe alatti terület, mind a terhelésre adott késleltetett glukóz csúcs előre jelzi a 2-es típusú diabétesz kialakulását[18], már a normál szénhidrát-anyagcsere állapot idején, azono-
KLINIKUM
BELGYÓGYÁSZAT
sítja a glukóz anyagcsere enyhe eltéréseit, és korai béta sejt funkció károsodást jelezhet. Vizsgálatukban a késleltetett glukóz csúcs és a csökkent béta sejt funkció között összefüggést észleltek. Kramer és munkatársai az OGTT reprodukálhatóságát vizsgálták, 30 egészséges személyen, 3 alkalommal végeztek OGTT-t. A késleltetett glukóz csúcs a vizsgált paraméterek közül az egyetlen reprodukálhatónak bizonyult. További 63 korai diabéteszest (T2DM) vizsgálva a késői glukóz csúcs és a diabétesz, valamint a béta sejt funkció szoros összefüggést mutatott; átmeneti inzulin kezelés bevezetését, és béta sejt funkció javulását követően a glukóz csúcs korábbra tolódott [19.] Vizsgálatunkban a monofázisos csoportban talált eredményeket a fentiekkel összevetve, szintén korai béta sejt funkció zavart feltételezhetünk. Átlagosan 3,5 évvel az index terhességet követően a résztvevők 20%-ánál volt igazolható valamilyen eddig nem ismert szénhidrát-anyagcserezavar. Eredményeink alapján nem találtunk összefüggést a görbék fenotípusa és a jelen szénhidrát anyagcserezavar között, habár a megfigyelés reprezentativitását korlátozza a viszonylag kis esetszám, illetve a terhelés kezdetén az ismert diabéteszesek kizárása is. Nem találtunk összefüggést a terhesség kimeneteli mutatói közül vizsgált születési súly és a két eltérő fenotípusú
csoport között. A többször szült asszonyok esetében azonban a monofázisos görbe gyakoribb volt. Irodalmi adatok alapján a terhességek száma és a diabétesz kialakulásának kockázata között összefüggés van [20, 21], ezzel egybehangzó a monofázisos csoportban észlelt nagyobb számú megelőző terhesség az anamnézisben. A vizsgálatunk korlátai a viszonylag kis mintaméret, valamint az OGTT egyszeri elvégzéséből, így az OGTT alacsony reprodukálhatóságából, ismert variabilitásából adódó tévedések lehetnek. Továbbá egyetlen csoportelemzés nem alkalmas a terheléses glukóz görbék vizsgálatának klinikai jelentőségének megítélésére. Összefoglalóan az orális glukóz terhelés görbék alakja független volt a vércukor és inzulin szintektől, azonban szoros összefüggést mutatott a terhesség alatti súlyosabb (korai kezdetű) szénhidrát-anyagcserezavarral. Az eredmények alapján feltételezhetjük, hogy az OGTT során nyert glukóz görbék alakja az emelkedett diabétesz kockázatú személyek szűrésének az éhomi, vagy terheléses vércukor értékeknél egy koraiabb indikátora lehet, ennek megerősítésre további epidemiológiai vizsgálatok szükségesek. A kutatást az Országos Tudományos Kutatási Alapprogram támogatásával végeztük. (OTKA 68575/2007).
IRODALOMJEGYZÉK [1] Tschritter, O, et al.: Assessing the shape of the glucose curve during an oral glucose tolerance test, Diabetes Care, 2003. 26(4): p. 1026-33. [2] Kanauchi, M, et al.: Beta-cell function and insulin sensitivity contribute to the shape of plasma glucose curve during an oral glucose tolerance test in non-diabetic individuals, Int J Clin Pract, 2005. 59(4): p. 427-32. [3] Abdul-Ghani, MA, et al.: The shape of plasma glucose concentration curve during OGTT predicts future risk of type 2 diabetes, Diabetes Metab Res Rev, 2010. 26(4): p. 280-6. [4] Tura, A, et al.: Shape of glucose, insulin, C-peptide curves during a 3-h oral glucose tolerance test: any relationship with the degree of glucose tolerance? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2011. 300(4): p. R941-8. [5] Bellamy, L, et al.: Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis, Lancet, 2009. 373(9677): p. 1773-9. [6] Feig, DS, et al.: Risk of development of diabetes mellitus after diagnosis of gestational diabetes, CMAJ, 2008. 179(3): p. 229-34. [7] Association, A.D., Management of Diabetes in Pregnancy Diabetes Care, 2015. 38 ((Suppl. 1):S77S79 | DOI: 10.2337/dc15-S015).
[8] Jermendy, Gy, Gaál, Zs, Gerő L, Hidvégi, T, Kempler, P, Winkler, G, Wittmann, I: A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban (Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2014.), Diabetologica Hungarica, 2014. 22.(supp. 1.): p. 1-88. [9] Tuomilehto, J, et al.: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance, N Engl J Med, 2001. 344(18): p. 1343-50. [10 Alberti, KG, and Zimmet, PZ: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation, Diabet Med, 1998. 15(7): p. 539-53. [11] Tänczer, T, Tabák, GyÁ, Magenheim, R, Fürst, Á, Fehér, Zs, Pálfy, A,Tamás, Gy: D vitamin szintek három évvel a szülést követően korábban gesztációs diabeteses és kontroll asszonyokban, Belorvosi Archivum, 2011. XIV(6): p. 367-373 [12] Wallace, TM, Levy, JC, and Matthews, DR: Use and abuse of HOMA modeling, Diabetes Care, 2004. 27(6): p. 1487-95. [13] Seltzer, HS, et al. Insulin secretion in response to glycemic stimulus: relation of delayed initial release to
IME XIV. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2015. JÚNIUS
33
KLINIKUM
BELGYÓGYÁSZAT
carbohydrate intolerance in mild diabetes mellitus. J Clin Invest, 1967. 46(3): p. 323-35. [14] Zhou, W, et al.: Assessing 1-h plasma glucose and shape of the glucose curve during oral glucose tolerance test, Eur J Endocrinol, 2006. 155(1): p. 191-7. [15] Nolfe, G, et al.: Beyond the morphology of the glucose curve following an oral glucose tolerance test in obese youth, Eur J Endocrinol, 2012. 166(1): p. 107-14. [16] Bervoets, L, Mewis A, and Massa G:, The shape of the plasma glucose curve during an oral glucose tolerance test as an indicator of Beta cell function and insulin sensitivity in end-pubertal obese girls, Horm Metab Res, 2015. 47(6): p. 445-51. [17] Retnakaran, R, et al.: Risk of early progression to prediabetes or diabetes in women with recent gestational dysglycaemia but normal glucose tolerance at 3-month postpartum, Clin Endocrinol (Oxf), 2010. 73(4): p. 47683.
[18] Kjos, SL, et al.: Predicting future diabetes in Latino women with gestational diabetes. Utility of early postpartum glucose tolerance testing, Diabetes, 1995. 44(5): p. 586-91. [19] Kramer, CK, et al.: Emerging parameters of the insulin and glucose response on the oral glucose tolerance test: reproducibility and implications for glucose homeostasis in individuals with and without diabetes, Diabetes Res Clin Pract, 2014. 105(1): p. 88-95. [20] Russell, C, et al.: Diabetes mellitus following gestational diabetes: role of subsequent pregnancy, Bjog, 2008. 115(2): p. 253-9; discussion 260. [21] Valizadeh, M, et al.:, The risk factors and incidence of type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome in women with previous gestational diabetes, Int J Endocrinol Metab, 2015. 13(2): p. e21696.
A SZERZŐ BEMUTATÁSA Dr. Tänczer Tímea 1999-ben végzett a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Általános Orvostudományi Karán summa cum laude eredménnyel. Belgyógyász, klinikai farmakológus, diabetológus szakképesítést szerzett.
2010 óta a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Belgyógyászati Klinikáján egyetemi tanársegédként dolgozik. Fő tudományos érdeklődési területe a terhesdiabetológia, valamint a diabétesz és a D-vitamin ellátottság összefüggéseinek vizsgálata.
TÁMOP-4.2.2.C-11/1/KONV-2012-0002, „Alap- és alkalmazott kutatások hallássérültek internetes beszédfejlesztésére és az előrehaladás objektív mérésére” Pályázat Az „Alap- és alkalmazott kutatások hallássérültek internetes beszédfejlesztésére és az előrehaladás objektív mérésére” című pályázat 481 206 268 forintos forrásból valósult meg. A projekt egyik célja a hallássérültek beszédmegértését és beszédtanulását elősegítő összetett rendszer kifejlesztése volt. A Miskolci Egyetemmel – mint konzorciumi partnerrel – az eddigi kutatások során felhalmozott tudás egyesítésével, valamint további alapkutatási és alkalmazott kutatási feladatok megoldásával olyan alkalmazást fejlesztettek ki, amely a hallássérültek beszédmegértését és beszédképzés tanítását az eddig ismert módszereknél hatékonyabban támogatja. A hallássérültek (közöttük a siketek) rosszul vagy egyáltalán nem értik a helyes beszédet, és maguk is rosszul beszélnek. A beszédértés javítható, ha azt a szájról olvasásnál hatékonyabban segíti a látásuk. Ugyanez érvényes a beszédképzés minőségének javításánál, hiszen akkor a hallássérültek a kifejlesztett módszer és a látásuk segítségével össze tudják hasonlítani a helyes beszédet a sajátjukkal, és utóbbit az előbbihez „igazítani”. Folytatás a 47. oldalon
34
IME XIV. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2015. JÚNIUS
