A bipoláris betegség korszerű diagnózisa és kezelése Prof. Dr. Rihmer Zoltán 2014
A bipoláris betegség népegészségügyi jelentősége _________________________________ • Élethosszig tartó (rekurrens) betegség • A lakósság 3 - 7 %-át érinti • Alulreferált, aluldiagnosztizált, alulkezelt • A helyes diagnózis gyakran 5-10 évet is késik • Gyakori hospitalizációk • Gyakori szövődmények (szuicidium, alk-drog, stb.) • Gyakori komorbid állapotok • Közel 50% non-compliance • Magas egészségügyi és egyéni költségek • Adequat terápia nagyon gyakran hatásos • Korai intervenció alapvető fontosságú _____________________________________________________
A bipoláris betegség többdimenziós, komplex jelenség Mánia Komorbid - szorngás - alkohol, stb
Hipománia
Kevert áll.
Hosszútávú kezelés Temperamentum Küszöb-alatti tünetek Depresszió
(szuicid veszély)
Vieta E. Managing Bipolar Disorder in Clinical Practice, 2nd Ed, Current Medicine Group, London, 2009
A nem kezelt bipoláris betegség következményei _________________________________ • • • • •
Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet Másodlagos alkohol/drog abúzus (dependencia) Csökkent produktivitás, munkahely elvesztése Családi konfliktusok, szeparáció, válás Fokozott szomatikus (kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris stb.) morbiditás és mortalitás • Kriminalitás • Fokozott egészségügyi kiadások ____________________________________________
Az unipoláris depresszióként kezelt bipoláris depresszió következményei _________________________________ • • • • •
Hipománia, mánia provokálása Antidepresszív rezisztencia Állapot-romlás (AD indukálta kevert depresszió) Rapid ciklusú lefolyás Tachyphilaxis
_____________________________________________
A korai intervenció jelentősége bipoláris betegségben _________________________________ • A komplikációk (szuicidium, másodlagos alk., munkahely elvesztése, stb) megelőzése • A betegség előrehaladásával: - a lithiumra adott jó válasz esélye csökken - szabad intervallumok rövidülnek - agyi MRI eltérések fokozódnak - oldalkamra-tágulat progrediál - neuropszichológiai eltérések súlyosbodnak - HS-ok ill. csökkentik/visszafordítják ezen eltéréseket _________________________________________________ Berk et al, J Affect Disord, 2007; 100: 279-281.
Diagnózis, klasszifikáció
Unipoláris – bipoláris spektrum (szindrómális formák) _____________________________ UPD
BP-I.
BP-II.
BP-NOS
DD
A bipoláris affektív epizódok formái – Keresztmetszetben _________________________________ • Mániás (hipomániás) epizód • Major (minor) depressziós epizód • Átfedő epizódok - Kevert affektív epizód (Mánia + Major depreszszió egyszerre) - Diszfóriás mánia (Mánia + 2 v. több depr. tünet) - Kevert depressziós epizód (major depresszió + 3 v. több hipomán tünet) A DSM-V-ben a kevert affektív epizód megszűnt, „mixed features” specifier mndenütt
Epidemiológia
A bipoláris betegség szindrómális formáinak epidemiológiája Szindrómális forma: - megfelelő tünet-szám - megfelelő időtartam
Bipoláris betegség - Szindrómális formák (DSM-IV, DSM-5) Bipoláris I
Bipoláris II >4nap
Akiskal, (Ed), JAD, 2003; 73:1–205 Angst et al,.JAD, 2003; 73: 133–146 Benazzi and Akiskal, JAD, 2003; 73: 33-38 Rihmer és Angst, 2005.
A BP-I, BP-II és UPMD prevalenciái Magyarországon (szindrómális formák, DSM-III-R diagnózisok) _________________________________ 2953 fős reprezentatív minta (18-64 év), Diagnózis Élettartam 1-éves 1-hónapos ____________________________________________ • UPMD 15,1 % 7,1 % 2,6 % • Bipoláris bet. 5,0 % 2,7 % 1,3 % Bipoláris I 3,0 % 1,1 % 0,5 % Bipoláris II 2,0 % 1,6 % 0,8 % ____________________________________________ Szádóczky et al, J Aff Disord 1998, 50, 153-162 Szádóczky et al, Orv Hetil 2000, 141, 17-22.
Hipománia szűrése major depressziós epizódban pszichiátriai ambulanciákon (Franciaország) Visit 1 (Clinician’s Diagnosis)
Pseudo-UP
Bipolar I 6% Bipolar II
Visit 2 (Search of Hypomania DSM-IV)
Bipolar I
6%
9%
22% 45% Bipolar II
72% Unipolar
40% Unipolar
Hantouche et al, J Affect Disord, 1998: 50: 163-173.
A bipoláris betegség szubszindrómális formáinak epidemiológiája Szubszindrómális forma: - kevesebb tünet és/vagy - rövidebb időtartam A szubszindrómális hipománia figyelembevételével a bipoláris II depresszió ill. a bipoláris II betegség prevalenciája az unipoláris MDD rovására megnő
DSM-IV/DSM-5 (unipoláris) MDD és bipolaritás 37%
36-41% of unipolar MDD patients have clinically significant current/lifetime hypomanic symptoms 41% Suic. att. 5.8% vs 7.2% 40%
Akiskal et al, J Affect Disord, 2005; 85: 245-258. Zimmermann et al, Arch Gen Psychiat, 2009; 66: 1341-1352. Angst et al, Amer J Psychiat, 2010; 167: 1194-1201. Angst et al, Arch Gen Psychiat, 2011; 68: 791-799.
Suic att. 30% vs 41%
36%
Hipomániás tünetek major depresszió alatt (csökkenő sorrendben) _________________________________ • • • • • • • •
Disztraktibilitás (leggyakoribb) Rohanó/tolongó gondolatok Irritábilis hangulat Pszichomotoros nyugtalanság Fokozott beszédkésztetés Fokozott rizikó-kereső magatartás Fokozott célirányos magatartás, munka,sex,sport Csökkent alvásigény (nagyon ritka)
Akiskal et al, J Affect Disord, 2005, 85, 245-258.
Bipoláris betegség - Szindrómális és szubszindrómális formák Bipoláris I
Bipoláris II >4nap
4>1 nap
Akiskal, (Ed), JAD, 2003; 73:1–205 m Angst et al,.JAD, 2003; 73: 133–146 Benazzi and Akiskal, JAD, 2003; 73: 33-38 _________________________________ Rihmer és Angst, 2005.
A bipláris betegség új epidemiológiája • A legújabb pszichopatológiai vizsgálatok eredményeként jóval több a bipoláris betegség és kevesebb az unipoláris major depresszió • Ennek két fő oka van: - A hipománia diagnósztikai kritériumai enyhültek (kiszélesedtek) az ún. szubszindrómális hipománia is hipománia - Az „unipoláris” major depressziós betegek kb. 30-40 %-ában klinikailag jelentős hipomániás tünetek észlelhetők a depresszió során (kevert/agitált depresszió)
Unipoláris depresszió és bipoláris betegség - határmódosítás Régi határ
Új határ
m
m
M
DDDDD UPMD
Gátolt depr.
m
m
UPMD (DMX)
Bp II (DMX)
AGITÁLT DEPR.
Bp II
Bp I
Gátolt depresszió
DMX=depresive mixed state (depr.kevert állapot) Rihmer, 2004
A bipoláris betegség szindrómális és szubszindrómális formáinak élettartam prevalenciái
_________________________________
• Szindr. BP-I • Szindr. BP-II • Szubsz. BP-II • Összes
Judd és Akiskal USA 0,8% 0,5% 5,1% 6,4%
Angst és Faravelli és Gamma mtsai Svájc Olaszország 0,5% 0,5% 1,1% 0,4% 5,3% 3,8% 6,9%
4,7%
Hipománia megengedőbb diagnózisa (1 nap, ill. hiperaktivitás mint alap tünet) Judd és Akiskal, J Affect Disord, 2003; 73: 123-131. Angst és Gamma, Clin Appr Bipol Disord 2002; 1: 10-14. Faravelli et al, J Affect Disord, 2006; 94: 111-119.
Bipoláris spektrum betegség _________________________________ • DSM-IV (DSM-5) major depressziós epizód + szubszindrómális hipománia (4 napnál rövidebb ideig tartó hipománia ill. hiperaktivitás mint alapkritérium) + gyógyszer/alvásmegvonás/ECT indukálta hipománia + ciklotím vagy hipertím temperamentum + mánia az elsőfokú rokonok között + pszichomotoros nyugtalanság (agitált depr.) + 3 v. több megelőző depr. epizód + 3. v. több hatástalan vagy „kifújt” antidepresszívum _____________________________________________________ Akiskal, (Ed) J Affect Disord, 2003, 73, 1-205. Angst et al, J Affect Disord, 2003, 73, 133-146. Ghaemi et al, Can J Psychiat, 2002, 47, 125-134. Angst és mtsai, Arch Gen Psychiat, 2011; 68: 791-799.
Bipoláris betegség - Szindrómális, szubszindrómális és bipoláris spektrum formák Bipoláris I
Bipoláris II >4nap AD >1 nap
CsA-M, >3 ep. >2 AD rez. m
Akiskal, (Ed), JAD, 2003; 73:1–205 Angst et al,.JAD, 2003; 73: 133–146 Benazzi and Akiskal, JAD, 2003; 73: 33-38 Rihmer és Angst, 2005.
Az affektív temperamentum szerepe bipoláris betegségben
A személyiség definíciója -------------------------------------------------------SZEMÉLYISÉG
INTELLIGENCIA ----------------------(cognitive aspect)
TEMPERAMENTUM ---------------------------(affective aspect)
JELLEM --------------------(ethical, moral aspect)
-------------------------------------------------------Mainly inherited
--------------------Mainly acquired
Rihmer, 2009
Hipertím Depresszív Ciklotím
Temperamentum
Szorongásos
Irritábilis Akiskal (1995) postulates that temperamental dysregulation is the fundamental pathology of mood disorders and its presence in individuals reflects an increased predisposition for developing affective disorders.
Akiskal and Akiskal, 2005 Rihmer et al, Curr Opin Psychiat 2010.
.
A temperamentum patoplasztikus szerepe major affektív epizódokban -------------------------------------------------------TEMPERAMENTUM AFFEKTÍV EPIZÓD -------------------------------------------------------------------------Depressive Depression (pure) Mania (mixed) Hyperthymic
Mania (pure) Depression (mixed)
Cyclothymic Mania (mixed) Irritable Depression (mixed, atypical) -------------------------------------------------------------------------Akiskal, Benazzi, Brieger, Erfurth, Hantouche, Koukopoulos, Perugi
Lefolyás: unipoláris-bipoláris konverzió
Bipolar patients are symptomatic for almost half of the time 9%
6%
53% 32%
No symptoms Manic / hypomanic Depressive Mixed / rapid cycling
4% 36%
48%
BP I, n=146, m=12.8 years
12% BP I, n=405, m=1 year
Judd et al., Arch Gen Psychiatry. 2002; 59(6):530-7
Kupka et al., Bipolar Disord. 9(5):531-5. 2007
2%
3%
47%
50%
1% BP II, n=86, m=13.4 years Judd et al., Arch Gen Psychiatry. 2003;60(3):261-9.
37%
50%
10% BP II, n=102, m=1 year Kupka et al., Bipolar Disord. 9(5):531-5. 2007
Unipoláris – Bipoláris konverzió • Az unipoláris (első epizód) major depressziós betegek 12 - 46 %-a bipolárissá válik 5-15 éves követés során
5-15 év
Akiskal et al, Arch Gen Psychiat, 1995; 52: 114-123. Goldberg et al, Amer J Psychiat, 2001; 158: 1265-1270. Angst et al, J Affect Disord, 2005; 84: 149-157.
Első Major Depressziós Epizód: Unipoláris vagy Bipoláris ? • BP-I és BP-II betegeknél az első epizód 55-65 %-ban major depresszió • Unipoláris – Bipoláris fázisváltás prediktorai - korai (gyermekkori !) kezdet - bipoláris családi anamnézis - pszichotikus depresszió, extrém gátolt depresszió - depressziós kevert állapot, agitáció - posztpartum kezdetű depresszió - 3 vagy több depressziós epizód - DSM-IV atípusos depresszió - komorbid szor./alk bet, dohányzás - több szuicidium a családban - szuicid kísérlet az anamnézisben - hipertím vagy ciklotím személyiség - 2 vagy több hatástalan antidepresszívum Akiskal et al, Arch Gen Psychiat, 1995; 52: 114-123. Benazzi és Rihmer, Psych Res, 2000; 93: 257-263. Ghaemi et al, Can J Psychiat, 2002; 47: 125-134. Goodwin és Jamison, Manic-Depressive Illness (2007). Guillamue et al, J Affect Disord, 2010; 122: 53-59.
HCL-32 (Angst et al, J Affect Disord, 2005; 88: 217-233) 32 egyszerű, igen/nem kérdés
stb.
Terápia
A bipoláris betegség kezelése _________________________________ • Az aktuális epizód kezelése (hyM, M, D, átfedő ep.) • Hosszútávú (profilaktikus) kezelés • Pszichoedukáció • Gyógyszeres terápia • Célzott pszichoterápiák (CBT, IPT, stb) ____________________________________________
A gyógyszeres kezelés három fázisa bipoláris betegségben Profilaktikus
_________________________ Fenntartó
_____
Akut ____
____ Th.
Hosszútávú lefolyás – korai intervenció Elevated Mood
Korai stádium Diagnózis ! Intervenció !
Severity
Mania Threshold
Major Depression Threshold
Depressed Mood
Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych. 2002;4(4):142-150.
A bipoláris betegség farmakoterápiája (hangulatstabilizáló mindíg szükséges) _________________________________ Mániás/hipomániás epizód • atípusos/típusos AP, • hangulatstabilizáló (Li, CBZ, VPA) • nagypotenciálú BZD (clonazepam) • ECT (?), TMS (??) Depressziós epizód • hangulatstabilizáló (LAM, Li, VPA, CBZ) • antidepresszívum (SSRI, kettős, SNRI, RIMA, agomel.) • atípusos AP (QUET, ARIPIPR, OLZ -FLU) • sz.e. AP (pszichotikus vagy agitált depr.), anxiolitikum • részleges alvásmegvonás/fényterápia • ECT (?), TMS (??) Átfedő epizódok (HS, AAP, ECT) Hosszútávú (profilaktikus) kezelés (HS, AAP)
__________________________________________________ Pszichoedukáció, Interperszonális és Szociális Ritmus Terápia
Mániás/hipomániás epizód farmakoterápiája
2011 AP és HS > Placebo
Szignifikánsan hatékonyabbak, mint a placebo: Aripiprazol, asenapine, cariprasine, haloperidol, olanzapine, paliperidone, quetiapine, rispordione, tamoxifen, ziprasidone - lithium, carbamazepine, valproate, but not lamotrigine.
AP > HS
2011
9 studies, 1631 patients, APs > MSs
Az akut mánia farmakoterápiája _________________________________ • • • •
HS > Placebo AP > Placebo AP > HS AP - HS komb. > AP ill. HS monoth.
_________________________________________________
A depressziós epizód farmakoterápiája
Antidepresszív monoterápia bipoláris depresszióban _________________________________ • Javulás/gyógyulás (remisszió) • Terápia-rezisztencia/romlás • - valódi terápia rezisztencia (más szer kell) • - meglévő depr. kevert állapot romlása ‘ • - depr. kevert állapot provokálása ‘ • Hipomániás/mániás átcsapás • Rapid ciklusú lefolyás ____________________________________________ ‘ HS vagy AP augmentációra lényeges javulás Akiskal et al, J Affect Disord, 2005, 85: 245-258.
BOLDER I: MADRS responsea and remissionb rates at endpoint in BP-I and BP-II depression 70 60
***
***
58
58
Patients (%)
50
Placebo (n=169) Quetiapine 300 mg (n=172) Quetiapine 600 mg (n=170)
***
52,9
***
52,9
40 30
36,1 28,4
20 10 0
Response
***p<0.001 vs placebo a≥50% MADRS total score improvement; bMADRS total score ≤12 ITT, LOCF
Mánia/hipománia: Q 3,2% Pl 3,9%
Remission Calabrese et al 2005
BOLDER II: MADRS Responsea and Remissionb Rates at Endpoint in BP-I and BP-II depression 70 60
†
60.0
% patients
50
Quetiapine 300 mg (n=155) Quetiapine 600 mg (n=151) Placebo (n=161)
* 58.3
*
†
51.6
52.3
44.7
40
37.3
30 20 10 0
a≥50%
Response
Remission
MADRS total score improvement; bMADRS total score ≤12 at any time point
*p<0.05; †p<0.01 vs placebo
Mánia/hipománia: 2, 4, 7%
ITT, LOCF
Thase et al, J Clin Psychopharmacol. 2006; 26: 600-609.
Lithium bipoláris depresszióban Study Fieve et al 1968 Goodwin et al 1969 Greenspan et al 1970 Strokes et al 1971 Goodwin et al 1972 Noyles et al 1974 Mendels 1976 Baron et al 1975 Donnelly et al 1978
n
Study length (days)
Results
29 BP I 6 BP I 6 BP II 3 BP I
21 1-43
Lithium > placebo Lithium > placebo
28
18 BP I 40 BP 6 BP I 13 BP 8 BP I 1 BP II 17 BP I 16 BP II
7-10 14-28 14-28 21 19
3/3 patients “clinically normothymic and stable” Lithium = placebo Lithium > placebo Lithium > placebo Lithium > placebo Lithium > placebo
28
Lithium > placebo
Adapted from Zornberg and Pope 1993
LAM > PL __________
5 RCT, 1072 beteg
Hipomániás/mániás átcsapás bipoláris depresszióban hangulatstabilizáló (HS) kezeléssel együtt ill. anélkül _________________________________ HS nélkül HS mellett ____________________________________________ • Betegszám 351 382 • Hipomániás/mániás 33 – 68 % 12 – 20 % átcsapás ____________________________________________ Bottlender et al, J Affect Disord 2001, 63, 79-83. Henry et al, J Clin Psychiat 2001, 62, 249-255. Serretti et al, Pr. Neuropsych. Biol. Psych. 2003; 27: 751-759. Mundo et al, J Affect Disord 2006, 92, 227-230.
Hosszútávú (profialktikus) farmakoterápia
_______
5 RCTs, 770 pts, RR for relapse All relapse: 0,65, manic: 0,62, depressive: 0,72
___________________________
Monotherapy
____
Lamotrigin profilaxis bipoláris betegségben
LAM Li
PL
A profilaktikum kiválasztása Mikor melyiket ? _________________________________ A lithium jó hatásának prediktorai - Bipoláris családi anamnézis (Li responder bipoláris beteg) - Korai kezdet - Mánia - Depresszió lefolyás - Hipertím temperamentum, személyiségzavar hiánya - Szuicid tendenciák Antiepileptikumok jó hatásának prediktorai - Lithium nonreszponder (egyéni, családi anamn.) - Kevert epizódok - Késői kezdet - Depresszió – Mánia lefolyás - Rapid ciklusú lefolyás - Komorbid szorongásos vagy alk/drog betegség Atípusos AP jó hatásának prediktorai - Jó válasz az akut mániás/depressziós állapot kezelésében - Rossz profilaktikus hatás lithiumra, antidepileptikumokra (?) ___________________________________________________________________
