75. A daganat és a szervezet egymáshoz való viszonya 1. Tumorprogresszió 2. Tumor-heterogenitás 3. A daganatsejtek-anyagcseréje 4. Tumoros kachexia-anorexia szindróma 5. Paraneoplasia 6. Tumorimmunitás 7. Tumorlysis-syndroma
Tumorprogresszió és heterogenitás - Monoklonális eredet: sejt - neoplasztikus transzformáció (daganatos ıssejt) - daganatos klón (klonális expanzió, egymástól függetelen multiplex mutációk) - szubklónok (klonális heterogenitás, intratumorális) - intertumorális heterogenitás (primer daganat és metasztázisa, multiplex tumorok). - Immunológiai, nem immunológiai szelekciós szervezeti tényezık - eltérı geno- és fenotípusú daganatsejtek.
A daganatsejtek anyagcseréje - kompetitív, diszharmonikus viszony a gazdaszervezettel; - független növekedés a nutricionális státusztól; relatív autonómia; - fogyás (macies), asthenia, immunszuppresszió, rekurrens infekciók, metabolikus krízis; - Hogyan marad életben a tumorsejt?
Tumorprogresszió -A daganat malignus potenciáljának növekedése: 1. Neoplasticus transzformáció→ 2. invazivitás → 3. metasztázisképzés → 4. generalizáció.
Tumorprogresszió és heterogenitás -Pozitív szelekció: - kevésbé antgenikusak, - gyors növekedési hajlam, - kis növekedési faktor-igény, - metasztázisra való hajlam, - citosztatikumokkal szembeni rezisztencia…stb. -Domináns, rezisztens daganatsejt szubpopulációk.
A daganatsejtek anyagcseréje - folyamatos szubsztrátkínálat a szervezetben (a vérkeringésben): SZİLİCUKOR! - 1930-as évek, glükóz anyagcserére való átállás, 2030x-os fokozódás; - instabil génállomány-fokozott osztódási hajlam-megváltozott anyagcsere-fokozott RNS,DNS igény…
1
A daganatsejtek anyagcseréje
A daganatsejtek anyagcseréje - Hypoxiás környezetben adhézió, proliferáció; - IC nem oxidatív folyamatok aktiválódnak: makromolekula szintézis; - pentóz körfolyamata, korai glikolízis: glükóz felhasználás: ribóz, laktát; - transzketoláz, transzaldoláz: foszforilált glükóz származék - ribóz;
- cukor: kémiai energia, citoszkeletális elemek-, metabolikusan aktív makromolekulák (proteinek, nukleinsavak) szintézise!
A daganatsejtek anyagcseréje - csökkent zsírsav, aminosav szintézis: csökkent triglicerid, fehérje produkció: kevés receptor, enzim, citoszkeletális elem, sejtfalkomponens: - rohamos osztódás, kezdetleges, mőködésükben súlyosan zavart sejtek;
Tumoros kachexia-anorexia szindróma - cachexia: gör. „kakosz”=rosszat, „hexis”=erınlét; - carcinomára jellemzı; - multifaktorialis; - cachecticus faktorok, mediátorok: - tumor eredető; - gazdaszervezeti humorális faktorok;
Tumoros kachexia-anorexia szindróma - Klinikum: - anorexia - korai jóllakottság érzése - nagyfokú lesoványodás (belszervi atrophia) - anaemia - asthenia, erıtlenség (gör. stenos=erınlét): - generalizált gyengeség, fizikai, mentális fáradtság
2
Daganatos kachexia - Gazdaszervezet aktivált makrofágjai, lymphocytái: - TNF, IL-1, INF- gamma, lymphotoxin; - TNF, IL-1: fokozott lep génexpresszió az adipocytákban – megnövekedett leptinszint – hypothalamus CRF elválasztás – anorexigén; csökken a NPY termelés.
Tumoros kachexia-anorexia szindróma
Cancer Cachexia - PIF = Proteolysisinducing factor ; - LIM = Lipid mobilizáló factor; tumorsejtek.
- fokozott metabolizmus az izomzatban, zsírszövetben.
Lymphoma: Alimentaris (macska)
- Anorectogen: - gastrintestinalis rendszer izomzat sorvadása, csökkent mucosa sejttermelés, csökkent emésztınedv produkció, szag és ízérzékelés zavara, fájdalom, opportunista fertızések, izomproteolizis (daganatos fáradtság), pszichológiai faktorok: depresszió, szorongás, alkalmazott kezelés, emésztıszervi tumorok;
3
Testtömegvesztés - Chemoterapia (stomatitis, nausea, vomitus, diarrhoea, csökkent emésztınedv termelés) - Pszichológiai tényezık (depresszió)
Paraneoplasia 1. Tumoros kachexia. 2. Hormonalis tünetcsoport. 3. Paraneoplasias bırjelenségek. 4. Haematologiai tünetcsoport. 5. Haemostatsis eltérések. 6. Musculosceletalis tünetcsoport. 7. Neurologiai tünetcsoport. 8. Dysproteinaemia/Amyloidosis. 9. Láz. 10. Nephropathiák.
Paraneoplasia A daganatos kórképekhez gyakran társulnak, sokszor dianózisukat megelızhetik olyan patológiás folyamatok, melyek tünetei nem a daganat vagy az áttéteinek fizikai jelenlétébıl fakad, hanem általában humorális erdető: ezek az ún. paraneoplasias jelenségek. Kialakulásában a daganat által termelt, ill. a daganat által más szövetekben indukált biológiailag aktív anyagok játszanak szerepet.
Paraneoplasia (Nem!!!) - Hormontermelı tumorok: MVK adenoma/carcinoma: Cusching-kór
4
Paraneoplasia/Hormonalis 2. Ectopiás hormontermelés: A daganat, az áttétek olyan hormont v. hormotermészető anyagokat termelnek, melyek nem jellemzıek az alapszövetre: pl. eb – mediastinalis lymphoma, perianalis mirigy carcinoma: parathormon-like peptid : hypercalcaemia
5
Cutan paraneoplasticus syndromák Macska paraneoplasticus alopeciája: pancreas-, cholangiocellularis carcinoma.
Cutan paraneoplasticus syndromák
Cutan paraneoplasticus syndromák Macska thymoma associált exfoliatív dermatitise
Cutan paraneoplasticus syndromák Feminisatios syndroma: Oestrogen produktív heredaganatok: Sertolisejtes daganat: bilateralis szimmetrikus alopecia, gynecomastia, myelpsuppressio, magatartásváltozás, praeputium.
Nodularis dermatofibosis: Fıként német juhászban: multiplex, fibroticus dermalis, subcutan csomók, elsısorban a végtagokon: Renalis cystadenoma, carcinoma.
Paraneoplasia/Haematologiai Anaemia (csontvelı érintettség, vashiány) Leukocytosis (lymphomák) Eosinophilia (lymphomák) Erythrocytosis (vesetumor:erythropoetin) Thrombocytosis (lymphomák)
6
Paraneoplasia/Haemostasis zavarok Thrombophilia, a thrombosiskészség fokozódása: Klinikailag krónikus, kompenzált, disszeminált intravascularis coagulationak felel (DIC) meg: -nincs vérzékenység -norm. thrombocytaszám -pt-idı, aptp-idı. Kiváltó-fenntartó ok: a tumorszövet proteolysise, a szöveti alvadási faktorok aktiválódása, a tumor trombinszerő enzimeket produkál. Acut DIC: Súlyos vérzékenység, thrombocytopenia.
Paraneoplasticus amyloidosis Plasmocytoma (myeloma multiplex): Daganatos B-sejt-clonok produkálta L v K Ig könnyőláncok: paraproteinaemia, BenceJones proteinek (monoclonalis gammopathia).
Tumorimmunitás - Tumorellenes effektor sejtek: - CD8+cytotoxikus T lymphocyták (antigén felismerés) - NK (Natural Killer) sejtek (szenzibilizáció nélküli direkt lízis) - makrofágok (T-sejt citokin, INF alfa – makrofág aktiváció, TNF alfa, reaktív oxigéngyökök, apoptózis fokozás, érképzıdés gátlás) - humorális folyamatok: komplement aktiválás, NK közvetítette ADCC indukciója
Tumorimmunitás - Tumorantigének: 1.Tumorspecifikus antigének (TSA): - csak a daganatos sejteken; - fokozott expresszió pl.: testicularis seminoma, emlıtumorok, melanomák – fokozott lymphocytás infiltráció – jobb prognózis;
7
Tumorimmunitás
Mikroevolúciós versenyfutás a tumorsejt és az immunrendszer között
2. Tumorasszociált antigének (TAA): - daganatos sejtek mellett, némely normál sejtek
Tumorimmunitás - Mikroevolúciós versenyfutás a tumorsejt és az immunrendszer között: - Túlélési stratégiák: 1. Antigén negatív tumorsejtvariánsok szelektív proliferációja (tumorprogresszió során az immunogén szubklónok eliminálódnak):”arctalan-láthatatlan” 2. A TA modulációja, elvesztése (felszíni vágóenzimek, molekuláris mechanizmusok: szekretálódó, a külsı membránhoz nem tapadó TA);
Tumorlízis-szindróma:
Tumorimmunitás 3. A ledobott „ragadós” TA (immuncélpontok) felkötıdnek a környéki normális sejtekre: hamis célpontok; 4. Szolubilis, immunsejt bénító TA és egyéb produktumok; 5. TA lefedés véralvadási fibrinhálóval; 6. Felismerést segítı egyéb fehérjék, kostimulációs ingerek elvesztése; 7. „Áruló” TIL: fokozzák a tumorvaszkulogenezist, 8. „Lopódzkodás, megbúvás”: kezdetben kevéssé
Tumorlízis-szindróma-szerő állapotok
1929-ben írták le elıször krónikus leukaemia kapcsán. A kifejezetten kemoszenzitív daganatok (leukaemia, egyes lymphomák, seminoma) esetén a daganatsejtek gyors pusztulása miatt akut metabolikus zavar alakul ki a szervezetben. A metabolitok és elektrolitok EC-térbe történı kiáramlása meghaladhatja a vese homeosztatikus kapacitását, következmény: hyperkalaemia, hyperphosphotaemia, hypocalcaemia, hyperuricaemia: szívritmuszavar, veseelégtelenség.
8
