04/2013:50206
5.2.6 ÁLLATGYÓGYÁSZATI VAKCINÁK ÉS IMMUNSZÉRUMOK ÁRTALMATLANSÁGÁNAK ÉRTÉKELÉSE A „készítmény” kifejezés alatt a teljes szövegben vakcina, illetve immunszérum értendő. A készítményfejlesztés során, a célállatfajon ártalmatlansági vizsgálatokat kell végezni a készítmény alkalmazásával járó kockázatok felderítése érdekében. A vakcinavizsgálatokra használt állatok immunológiai állapota. Az ártalmatlansági vizsgálatokra felhasznált állatok immunológiai állapotát a megfelelő egyedi cikkely írja elő. A legtöbb cikkelyre vonatkozóan a következő három kategóriát szabják meg: 1) az állatoknak a vakcinában jelen levő vírusok/baktériumok/toxinok stb. elleni ellenanyagoktól mentesnek kell lenniük; 2) az állatok lehetőség szerint a vakcinában jelen levő vírusok/baktériumok/toxinok stb. elleni ellenanyagoktól mentesek legyenek, de alacsony ellenanyagszinttel rendelkező állatok is felhasználhatók, abban az esetben, ha az állatokat előzetesen nem oltották, és a vakcina beadása nem idéz elő anamnesztikus reakciót; 3) az állatok nem lehetnek előzetesen az ellen a betegség ellen oltva, amelynek megelőzésére a vakcinát szánják. Általános szabályként az első kategória az élő kórokozót tartalmazó vakcinákra vonatkozik. Egyéb vakcinákra általában a második kategóriát határozzák meg, de amennyiben a vizsgálatra rendelkezésre álló állatok többsége megfelel az első kategóriának is, inaktivált vakcinák esetében is az utóbbi kategória írható elő. A harmadik kategóriát néhány olyan inaktivált vakcinára határozzák meg, ahol a vizsgálatot megelőző ellenanyag-meghatározás szükségtelen vagy nem célravezető. Baromfi vakcinák esetében általános szabályként a meghatározott kórokozóktól mentes (SPF) madarak használatát írják elő. Madár vakcinák esetében az ártalmatlansági vizsgálatot általában SPF (5.2.2) csirkéken végzik, kivéve azokat a vakcinákat, amelyeket nem ajánlanak csirkék kezelésére. Utóbbi esetben a vizsgálatot egy, a vakcina javallatában szereplő madárfajon végzik el, olyan madarakon, amelyek mentesek azon betegségség kórokozója elleni ellenanyagoktól, amely elleni védelemre a vakcinát szánják. Vakcinák. A laboratóriumi vizsgálatokban az „adag” a felhasználási javallatban szereplő, a gyártási tételekben feltételezhetően jelen levő legmagasabb titerű vagy hatóértékű készítmény mennyiségét jelenti. Élő vakcinák az organizmusoknak csak bizonyítottan ártalmatlan törzseiből állíthatók elő. Élő vakcinák esetében a vakcina egy tételében jelen levő legkevésbé gyengített passzázsszintű vírust/baktériumot tartalmazó gyártási tételt vagy gyártási tételeket használunk. Kombinált vakcinák esetében az ártalmatlanságot igazolni kell. A kombinált vakcinák élő komponensei esetében az élő vakcinákra vonatkozó, az alábbiakban megadott speciális követelményeknek való megfelelést minden egyes vakcinatörzsre külön-külön kell bizonyítani. Inaktivált vakcinák esetében a kombinált vakcina ártalmatlansági vizsgálatainak elvégzése elegendőnek tekinthető az egyes komponensek ártalmatlanságának bizonyítására. Immunszérumok. A vizsgálatokban az „adag” a készítménynek azt a felhasználásra ajánlott legnagyobb mennyiségét jelenti, amely a gyártási tételekben feltételezhetően előforduló legnagyobb hatóértékű és összfehérje-tartalmú. Ezenfelül, indokolt esetekben, a vizsgált adag a legnagyobb mennyiségű immunglobulint vagy gammaglobulint is tartalmazza.
Az alábbiakban leírt vizsgálatok, a vonatkozó cikkely „Előállítás” szakaszában előírt vizsgálatokkal módosítva vagy kiegészítve, a fejlesztés során a készítmény ártalmatlanságának igazolására szükséges vizsgálatok részét képezhetik. 1. LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK 1-1. ÁRTALMATLANSÁGI VIZSGÁLAT EGY ADAG VAKCINA BEADÁSÁVAL A készítmény egy adagját minden egyes ajánlott alkalmazási módon, a készítmény javallatában szereplő minden egyes állatfaj és kategória egyedeinek beadjuk. A vizsgálatba az ajánlott legfiatalabb korcsoportot, és indokolt esetben vemhes állatokat is be kell vonni. Az emlősöknek szánt vakcinák esetében csoportonként általában nyolc állatot használunk fel, kivéve, ha az adott cikkely ezt másképpen indokolja vagy határozza meg. Halaknak bemerítéses alkalmazásra szánt vakcinák esetében a halakat az ajánlott koncentráció kétszeresének megfelelő koncentrációjú fürdőben, az ajánlott bemerítési idő kétszereséig fürdetjük. Halaknak szánt vakcinák esetében, kivéve, ha egyedi cikkely ezt másképpen indokolja vagy határozza meg, csoportonként általában ötven halat használunk fel. Három hetesnél idősebb korú madaraknak szánt vakcinák esetében csoportonként általában nyolc madarat használunk fel, kivéve, ha az adott egyedi cikkely ezt másképpen indokolja vagy határozza meg,. Három hetesnél fiatalabb korú madaraknak szánt vakcinák esetében csoportonként általában tíz madarat használunk fel, kivéve, ha az adott egyedi cikkely ezt másképpen indokolja vagy határozza meg. Az állatokat a rendellenes helyi és általános tünetek szempontjából legalább napi gyakorisággal kell megfigyelni és vizsgálni. Indokolt esetben ezt ki kell terjeszteni az injekciós helyek boncoláskor elvégzett részletes makroszkópos és mikroszkópos vizsgálatára is. Egyéb objektív jellegzetességeket – például a testhőmérsékletet (emlősök esetében) és bizonyos teljesítménymutatókat – szintén feljegyzünk. A testhőmérsékletet legalább a készítmény beadása előtti napon, a készítmény beadásának időpontjában, azt követően 4 órával, valamint a következő 4 napon át fel kell jegyezni. Az állatokat legalább napi rendszerességgel megfigyeljük, mindaddig, amíg reakcióra már nem kell számítani, azonban a megfigyelés és a vizsgálat időtartama semmi esetre sem lehet rövidebb, mint a beadást követő 14 nap. Ha az egyedi cikkely nem rendelkezik másképpen, illetve egyedi cikkely hiányában – indokolt és engedélyezett esetek kivételével – a vakcina megfelel a vizsgálat követelményeinek, ha egyetlen állat sem mutat abnormális helyi vagy általános reakciót, vagy a betegség tüneteit, illetve hullik el a vakcinának tulajdonítható okokból. 1-2. ÁRTALMATLANSÁGI VIZSGÁLAT A VAKCINA EGYSZERI TÚLADAGOLÁSÁVAL A túladagolási vizsgálatot csak élő vakcináknál végezzük el. A készítmény túladagolt adagját minden egyes alkalmazási módon a célállatfaj várhatóan legérzékenyebb kategóriáiba, mint például a legfiatalabb korcsoportba tartozó állatokba adjuk be. Ha az adott készítményre több alkalmazási módot és formát is meghatároztak, ajánlott minden egyes alkalmazási módot vizsgálni. Ha az egyik alkalmazási mód esetében igazolták, hogy az okozza a legsúlyosabb hatásokat, a vizsgálat céljára ez az egyetlen beadási mód is választható. A túladagolás általában az élő vakcina tízszeres adagjából áll. A fagyasztva szárított élő vakcinák esetében a vizsgálat céljára a tíz adagot megfelelő térfogatú oldószerben oldjuk fel. Az emlősöknek szánt vakcinák esetében, általában csoportonként 8 állatot használunk fel, kivéve, ha az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Halaknak szánt vakcinák esetében, csoportonként általában 50 halat használunk fel, kivéve, ha az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Három hetesnél idősebb korú madaraknak szánt vakcinák esetében, csoportonként általában 8 madarat használunk fel, kivéve, ha az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Három hetesnél fiatalabb korú madaraknak szánt vakcinák
esetében általában csoportonként 10 madarat használunk fel, kivéve, ha egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Az állatokat a rendellenes helyi és általános tünetek szempontjából legalább napi rendszerességgel kell megfigyelni és vizsgálni. Egyéb objektív jellemzőket, például a testhőmérsékletet (emlősök esetében) és bizonyos teljesítménymutatókat, szintén feljegyzünk. Az állatokat a beadás után legalább 14 napon át megfigyeljük és vizsgáljuk. Ha az egyedi cikkely nem rendelkezik másképpen, illetve egyedi cikkely hiányában – indokolt és engedélyezett esetek kivételével – a termék megfelel a vizsgálat követelményeinek, ha egyetlen állat sem mutat abnormális helyi vagy általános reakciót, vagy a betegség tüneteit, illetve hullik el a vakcinának tulajdonítható okokból. 1-3. ÁRTALMATLANSÁGI VIZSGÁLAT EGY ADAG ISMÉTELT BEADÁSÁVAL Egy adott alkalmazás által kiváltott mellékhatások észlelése céljából szükséges lehet egy adag ismételt beadása az adott módon. Ezeknek a vizsgálatoknak az elvégzése különösen fontos, ha a készítményt, nevezetesen egy immunszérumot, viszonylag rövid időn belül több alkalommal kell beadni. Ezeket a vizsgálatokat a célállatfaj legérzékenyebb csoportjain végezzük el, minden egyes javasolt alkalmazási módon. Ha az adott készítményre több alkalmazási módot és formát is meghatároztak, ajánlott minden egyes alkalmazási módot vizsgálni. Ha az egyik egy alkalmazási mód esetében igazolták, hogy az okozza a legsúlyosabb hatásokat, a vizsgálat céljára ez az egyetlen beadási mód is választható. A beadások száma nem lehet kisebb az ajánlott maximálisnál; vakcinák esetében az első oltást és az első újraoltás során végzett oltások számát, immunszérumok esetében pedig a kezeléshez szükséges beadások számát kell figyelembe venni. A kezelések között eltelt időnek megfelelőnek kell lennie (pl. a kockázat időszaka vagy a kezeléshez szükséges idő), és meg kell felelnie az ajánlott felhasználási módnak. Bár a vakcinák esetében a vizsgálatok során, célszerűségi okok miatt, a gyakorlati felhasználásban ajánlott időközhöz képest rövidebb időközt is lehet alkalmazni, a beadások között, az esetleges túlérzékenységi reakció kialakulása érdekében, legalább 14 napnak mindenképpen el kell telnie. Immunszérumok esetén ugyanakkor a kezelésnek az ajánlott programot kell követnie. Az emlősöknek szánt vakcinák esetében, általában csoportonként 8 állatot használunk fel, kivéve, ha az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Halaknak szánt vakcinák esetében, csoportonként általában 50 halat használunk fel, kivéve, ha az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Három hetesnél idősebb korú madaraknak szánt vakcinák esetében, csoportonként általában 8 madarat használunk fel, kivéve, ha az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Három hetesnél fiatalabb korú madaraknak szánt vakcinák esetében általában csoportonként 10 madarat használunk fel, kivéve, ha egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Az állatokat a rendellenes helyi és általános tünetek szempontjából az utolsó beadást követő legalább 14 napon át, legalább napi rendszerességgel megfigyeljük és vizsgáljuk. Egyéb objektív jellemzőket, például a testhőmérsékletet és bizonyos teljesítménymutatókat, feljegyzünk. Ha az egyedi cikkely nem rendelkezik másképpen, illetve egyedi cikkely hiányában – indokolt és engedélyezett esetek kivételével – a vakcina megfelel a vizsgálat követelményeinek, ha egyetlen állat sem mutat abnormális helyi vagy általános reakciót, vagy a betegség tüneteit, illetve hullik el a vakcinának tulajdonítható okokból. 1-4. SZAPORODÁSI TELJESÍTMÉNYMUTATÓK VIZSGÁLATA Amennyiben a vakcina javallatában vemhes állatokban, vagy tojó madarakban való alkalmazás is szerepel, vagy a vakcina ezekben is alkalmazható, a vizsgálatokat az ezekbe a csoportokba tartozó állatokon is elvégezzük. Ha szaporodási ártalmatlanságra vonatkozó vizsgálatokat nem végezték el, a feliraton nyilatkozatni kell arról, hogy a vakcina ezekben az esetekben nem alkalmazható, kivéve, ha a kockázat tudományos indokok alapján kizárható. A szaporodási teljesítménymutatók vizsgálatának elvégzését akkor is megfontolás tárgyává kell tenni, ha az adatok alapján az a kiinduló anyag, amelyből a készítmény készül, kockázati tényező lehet. Adott esetben a hím és nőstény állatok szaporodási teljesítménymutatóinak, valamint az utódra vonatkozó káros hatásoknak, beleértve a teratogén vagy a vetélést előidéző hatásokat, a vizsgálatát minden egyes ajánlott alkalmazási mód esetében elvégezzük. Ha az adott készítményre több alkalmazási módot és formát is meghatároztak, ajánlott minden egyes
alkalmazási vizsgálni. Ha az egyik alkalmazási mód esetében igazolták, hogy az okozza a legsúlyosabb hatásokat, a vizsgálat céljára ez az egyetlen beadási mód is választható. Az emlősöknek szánt vakcinák esetében csoportonként általában nyolc állatot használunk fel, kivéve, ha az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy írja elő. Vemhes állatban való felhasználásra javallott vakcinák esetében, vagy olyan vakcinák esetében, amelyek vemhes állatban is alkalmazhatók, a vakcina vizsgálatát a vemhesség minden olyan szakaszában elvégezzük, amely a vakcina felhasználási javallatára vonatkozóan a feliraton szerepel. A vemhesség nem vizsgált szakaszaira vonatkozóan nyilatkozatni kell arról, hogy a vakcina ezekben nem alkalmazható. A vemhességre illetőleg az utódokra gyakorolt káros hatás vizsgálata céljából a megfigyelési időszakot az ellést követő időszakra is kiterjesztjük, kivéve, ha ezt az egyedi cikkely másképpen indokolja vagy határozza meg. Az alábbi eljárás a vakcinák megfelelő módon végzett vizsgálatára példaként szerepel. Ártalmatlanság vemhes állatokban. A vemhesség ajánlott szakaszában vagy szakaszaiban csoportonként legalább nyolc állatot használunk fel, az ajánlott program szerint. Legalább nyolc állatot használunk fel a vemhesség minden időszakában (azaz szarvasmarha esetén 24 állatot a vemhesség három trimeszterének esetében). Minden egyes állatot a vakcina ajánlott adagjával oltjuk. Amennyiben az ajánlott program második adagot is előír, azt legalább 14 nappal az első adag után adjuk be. Ha az egyedi cikkely nem rendelkezik másképpen, illetve egyedi cikkely hiányában, az állatokat legalább az ellés utáni első napig naponta megfigyeljük. Ha az egyedi cikkely nem írja elő másképpen, illetve egyedi cikkely hiányában – indokolt és engedélyezett esetek kivételével – a vakcina megfelel a vizsgálat követelményeinek, ha egyetlen állat sem mutat abnormális helyi vagy általános reakciót, vagy a betegség tüneteit, illetve hullik el a vakcinának tulajdonítható okokból, és ha káros hatás sem a vemhesség során, sem az utódokon nem figyelhető meg. 1-5. MARADVÁNYOK A közismerten emberre is átterjedő megbetegedések (zoonózisok) elleni élő vakcinák esetében – az alábbiakban előírt, a vakcina szóródására vonatkozó vizsgálatokon túlmenően – szükség lehet a vakcinában levő organizmus maradványainak az injekció helyén való meghatározására is. 1-6. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉRE GYAKOROLT KÁROS HATÁSOK Ha fennáll annak a veszélye, hogy a készítmény károsan befolyásolhatja a készítménnyel kezelt állat vagy az utódok immunválaszát, az immunrendszer működésére vonatkozó, megfelelő vizsgálatokat kell elvégezni. 1-7. KÖLCSÖNHATÁSOKBÓL EREDŐ KÁROS HATÁSOK Vizsgálatokat kell végezni annak igazolására, hogy ha több készítmény egyidejű beadása javallott, vagy a készítmény beadása rövid időszakon belül, több készítmény beadását tartalmazó kezelési program részeként javallott, ez nem befolyásolja károsan a készítmény ártalmatlanságát. 1-8. ÉLŐ VAKCINÁKRA VONATKOZÓ KÜLÖNLEGES KÖVETELMÉNYEK Az élő vakcinák vizsgálatára a következő laboratóriumi vizsgálatokat is elvégezzük. A következő vizsgálatokat, a virulencia fokozódására (1-8-3. szakasz) vonatkozó vizsgálat kivételével, az oltócsíra-törzstétel és a vakcina gyártási tétele közötti legkevésbé legyengített passzázsszintű vakcinatörzzsel végezzük. 1-8-1. A vakcinatörzs terjedése. A vakcinatörzsnek az oltott célállatokról a nem oltott célállatokra történő terjedésének vizsgálatát azzal az ajánlott alkalmazási móddal vizsgáljuk, amely legvalószínűbben
eredményezi a vakcinatörzs terjedését. Szükséges lehet továbbá az átterjedés ártalmatlanságának vizsgálatára olyan, nem célállatfajok esetében is, amelyek nagymértékben fogékonyak lehetnek az élő vakcinatörzs iránt. Értékelni kell, hogy normális körülmények között várhatóan hány állatról állatra történő passzázs tartható fenn, továbbá értékelni kell azt is, hogy ennek milyen valószínű következményei lehetnek. 1-8-2. Szóródás az oltott állatokban. A székletet, vizeletet, tejet, tojásokat, nyálat, orr- és egyéb váladékokat a vakcinatörzs jelenlétére vonatkozóan az előirányzottnak megfelelően vizsgálni kell. Ezen túlmenően szükséges lehet a vakcinatörzs állati szervezeten belüli szóródásának vizsgálata is, különös tekintettel a vakcinatörzs szervezeten belüli szaporodásának predilekciós (hajlammal rendelkező) helyeire. Élelmiszertermelő állatok kezelésére szánt, az emberre is bizonyítottan átterjedő megbetegedések (zoonózisok) elleni élő vakcinák esetében ezeket a vizsgálatokat kötelező elvégezni, és kiemelten figyelembe kell venni a törzs megmaradását az injekció beadásának helyén. 1-8-3. A virulencia fokozódása. Ha az egyedi cikkely nem rendelkezik másképpen, illetve egyedi cikkely hiányában – indokolt és engedélyezett esetek kivételével – a vizsgálatra a következők vonatkoznak. A vizsgálatot az oltócsíra-törzstételen végezzük el. Ha az oltócsíra-törzstételből nem áll elegendő mennyiség rendelkezésre a vizsgálat elvégzéséhez, azt az előállításhoz használt legkisebb passzázsszintű anyagot lehet felhasználni, amelyből elegendő mennyiség áll rendelkezésre. Az oltás időpontjában az állatoknak minden csoportban a törzs visszanyerése szempontjából megfelelő korúaknak kell lenniük. A célállatokban, öt csoportot felhasználva, sorozatos átoltásokat végzünk, kivéve, ha több átoltás indokolt, vagy ha a törzs hamarabb eltűnik a vizsgált állatból. Az oltótörzs mennyiségének fokozása céljából in vitro szaporítás nem végezhető. Az átoltásokat olyan állatokon végezzük, amelyek a lehetséges kockázat felmérésére a legmegfelelőbbek. Az első beadást azon az ajánlott alkalmazási módon végezzük, amely a legnagyobb valószínűséggel eredményezi a virulencia visszatérését; kiinduló inokulumként a felszabadításkor legnagyobb titerű mintát használjuk. Ezt követően a célállatfaj egyedeiben legalább négy sorozatos továbboltást végzünk. Az átoltásokat azon az ajánlott alkalmazási módon végezzük, amely a legnagyobb valószínűséggel eredményezi a virulencia visszatérését. Ha a törzs tulajdonságai lehetővé teszik a sorozatos átoltást természetes terjedés útján, ez a módszer is alkalmazható, egyébként az adott egyedi cikkelyben előírt átoltást végezzük el, és azokat a mikroorganizmusokat vizsgáljuk a virulencia fokozódására vonatkozóan, amelyeket az utolsó átoltásból nyerünk vissza. Az első négy csoportban az emlős vakcinák esetében legalább két állatot, madár vakcinák esetében legalább öt madarat használunk fel. Az utolsó csoport legalább nyolc emlősből, illetve legalább tíz madárból álljon. Minden egyes átoltás esetében igazolni kell az átoltásra felhasznált anyagban a vakcinából származó élő mikroorganizmusok jelenlétét. Figyelmet kell fordítani az előző átoltásokból származó mikroorganizmusokkal való szennyeződés elkerülésére. Amennyiben a mikroorganizmus valamelyik közbülső in vivo átoltásból nem nyerhető vissza, ezt az átoltást tíz állaton megismételjük olyan in vivo átoltásból nyert anyaggal, amely abból az utolsó átoltásból származik, amelyben a mikroorganizmus visszanyerhető volt. A visszanyert mikroorganizmust használjuk fel a következő átoltás inokulumaként. Ha a cél-mikroorganizmus nem nyerhető vissza, a kísérletet befejezettnek nyilvánítjuk, azzal a következtetéssel, hogy a mikroorganizmus nem mutatja a virulencia fokozódását. A vizsgálat során általános klinikai megfigyeléseket végzünk. Ha másképpen nem indokolt, az utolsó csoport állatait 21 napon át tartjuk megfigyelés alatt. E megfigyelések magukban foglalják a betegségre vonatkozó összes tipikus paramétert, amely a virulencia fokozódásának indikátora lehet. Összehasonlítjuk a klinikai tüneteket és egyéb releváns paramétereket azokkal a megfelelő adatokkal, amelyeket az egy adag vakcina beadásának ártalmatlansági vizsgálatára felhasznált állatokban (1-1. szakasz) kaptunk. Ha az utolsó csoport állatai nem mutatják a virulencia fokozódását, további vizsgálatok elvégzése nem szükséges. Egyéb esetekben a klinikai tünetek és egyéb releváns paraméterek közvetlen összehasonlítására az első átoltáshoz használt anyagot és az utolsó passzázsból visszanyert mikroorganizmust különálló kísérletben vizsgáljuk, emlős vakcinák esetében csoportonként legalább nyolc állatot, madár vakcinák
esetében csoportonként legalább tíz madarat felhasználva. Ezt a vizsgálatot azon az alkalmazási módon végezzük, amelyet az előző átoltásokban használtunk. Indokolt esetben más alkalmazási mód is használható. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével, a termék megfelel a vizsgálat követelményeinek, ha egyetlen állat sem pusztul el vagy mutat a vakcina törzsre jellemző tüneteket, és ha az utolsó csoport állataiban a virulencia fokozódásának jelei nem mutathatók ki. 1-8-4. A vakcinatörzs biológiai tulajdonságai. A vakcinatörzs belső biológiai tulajdonságainak (pl. a neurotropizmusnak) lehető legpontosabb meghatározásához egyéb vizsgálatok is szükségesek lehetnek. Vektorvakcinák esetében értékelni kell a törzs tropizmusában vagy virulenciájában bekövetkező változás kockázatát, és, ha szükséges, külön vizsgálatokat is kell végezni. Ilyen vizsgálatokat módszeresen el kell végezni, ha egy idegen gén terméke szerkezeti fehérjeként beépül a törzsbe. 1-8-4. Rekombináció vagy génkeveredés a vakcinatörzsben. A rekombináció, illetve a vad vírusokkal vagy más törzsekkel való génkeveredés valószínűségét mérlegelni kell. 2. GYAKORLATI KIPRÓBÁLÁS A laboratóriumi vizsgálatok eredményeit általában gyakorlati körülmények között végzett kísérletek adataival kell kiegészíteni és alátámasztani. Amennyiben a legnagyobb és a legkisebb titerű, illetve hatóértékű vakcinával végzett laboratóriumi vizsgálatok egyértelműen megállapították egy készítmény ártalmatlanságát és hatékonyságát kísérleti körülmények között, akkor a készítmény egyetlen gyártási tétele használható a vakcina gyakorlati körülmények közötti ártalmatlanságának és hatékonyságának megítélésére. Ezekben az esetekben egy közepes titerű, illetve hatóértékű, tipikus rutin gyártási tételt lehet használni. Élelmiszertermelő emlős állatok esetében a vizsgálatok során megfelelő számú állatban mérni kell a testhőmérsékletet is, a termék beadása előtt és után; más emlős állatok esetében ilyen mérésekre csak akkor van szükség, ha a laboratóriumi eredmények valamilyen problémát jeleznek. Mindennemű helyi reakció méretét és tartós fennállását, valamint a helyi vagy általános reakciókat mutató állatok arányát fel kell jegyezni. Adott esetben teljesítményméréseket is kell végezni. Broiler csirkék esetében a teljesítménymutatók mérése magában foglalja a heti elhullást, a tápanyaghasznosítási hányadost, vágáskor az életkort és a testsúlyt, a leminősítést és a feldolgozó üzemben történő selejtezést. A tojástermelő és a tojónak nevelt madarak kezelésére szánt vakcinák esetében az előírt módon vizsgálni kell a vakcina hatását a tojásrakási teljesítményre és a keltethetőségre. 3. KÖRNYEZETKÁROSÍTÓ HATÁS A készítmény lehetséges környezetkárosító hatásait fel kell mérni, és a kockázatok csökkentése céljából szükséges óvintézkedéseket meg kell határozni. Megbecsüljük a készítmény környezetterhelésének valószínűsíthető mértékét, figyelembe véve a célállatfajt, az alkalmazás módját, a készítmény kiürülését, valamint a fel nem használt készítmény megsemmisítésének módját. Amennyiben e tényezők azt jelzik, hogy a készítmény esetében számottevő környezetterheléssel kell számolni, a készítmény tulajdonságainak figyelembevételével megbecsüljük annak lehetséges környezetkárosító hatását.
