5 mg filmtabletta: 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-l-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Amlator 10 mg/5mg filmtabletta Amlator 10 mg/10mg filmtabletta Amlator 20 mg/5mg filmtabletta Amlator 20 mg/10mg filmtabletta

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta: 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta: 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta: 20 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta: 20 mg atorvasztatin (atorvasztatin-L-lizin formájában) és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „CE3” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta. Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „CE5” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta. Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta: Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „CE4” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta. Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta: Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „CE6” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta.

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

OGYI/38791/2011 OGYI/38794/2011 OGYI/38798/2011 OGYI/38800/2011

2. verzió

2

Az Amlator azon felnőtt betegek számára javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknél a magas vérnyomás (krónikus stabil koronária-betegséggel, vagy anélkül) mellett az alábbi kórállapotok valamelyike szintén fennáll, és ugyan olyan dózisú atorvasztatin és amlodipin monokomponensű készítménnyel kontrolálható a betegségük, mint az Amlator atorvasztatin és amlodipin dózisai: primér hypercholesterolaemia (beleértve a familiáris eredetű hypercholesterolaemia heterozigóta formáját, vagy a kevert hyperlipidaemia (IIa és IIb típusnak megfelelő a Fredrickson-féle osztályozás szerint), homozigóta familiáris eredetű hypercholesterolaemia. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Az Amlator nem javasolt kezdeti terápiaként. Az Amlator összetevőinek, az amlodipinnek és az atorvasztatinnak a gyógyszeradagolási előírások szerint egyedileg megállapított adagjai határozzák meg az Amlator dózisát. A dózistitrálások eredménye alapján az ajánlott adag naponta 1 darab Amlator 10 mg/5 mg, 1 darab Amlator 10 mg/10 mg, 1 darab Amlator 20 mg/5 mg vagy 1 darab Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta. A maximális dózis naponta 1 darab Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta. A gyógyszer bármely napszakban, étkezéstől függetlenül bevehető. Időskorú betegek A 70 évesnél idősebb betegek esetében a javasolt dózis szedése mellett a hatékonyság és a biztonságosság az átlagpopulációéval megegyező. Gyermekek és serdülőkorúak Gyermekek és serdülők esetében nincs adat az Amlator biztonságosságát és hatásosságát illetően, ezért alkalmazása ebben a populációban nem ajánlott. Májkárosodásban szenvedő betegek Az atorvasztatin használata elővigyázatosságot igényel májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd a 4.4 és a 5.2 pontot). Az atorvasztatin ellenjavallt az aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd a 4.3 pontot). Veseelégtelenségben szenvedő betegek A vesekárosodás mértéke nem korrelál a plazmában mért amlodipinszinttel, és a vesebetegségnek sincs hatása sem az atorvasztatin plazmakoncentrációjára, sem a lipidekre kifejtett hatására. Erre való tekintettel vesebetegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd a 4.4 pontot). Az amlodipin nem dializálható. 4.3

Ellenjavallatok • • • • • • •

4.4

A készítmény hatóanyagaival, vagy dihidro-piridinekkel, sztatinokkal, vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos hipotenzió. Sokk, beleértve a kardiogén sokkot is. A balkamra jelentős kiáramlási akadálya (pl. nagymértékű aorta-sztenózis). Akut myocardialis infarktust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Aktív májbetegség, vagy a szérum transzamináz-szintek tisztázatlan okból a normális érték felső határának háromszorosát meghaladó, tartósan magas szintje (lásd a 4.4 pontot). Terhesség és szoptatás. Fogamzóképes kor, ha a nőbeteg nem használ megfelelő fogamzásgátló eljárást (lásd a 4.6 pontot). Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szívelégtelenség

3

A kalcium-csatorna gátlókat általában óvatosan kell adagolni szívelégtelenségben szenvedő betegeknek. Egy hosszantartó placebó kontrollált vizsgálatban (PRAISE-2) kimutatták, hogy a NYHA III-IV súlyossági csoportba tartozó betegeknél az amlodipinnel történő kezelés összefüggést mutatott ugyan a pulmonalis ödéma előfordulásának növekedésével, de a szívelégtelenség rosszabbodásának gyakorisága az amlodipinnel kezelt csoportban nem mutatott szignifikáns különbséget a placebóhoz képest (lásd az 5.1 pontot). Hipertenziv krízis Az amlodipin biztonságossága és hatékonysága hipertenziv krízisben nem bizonyított. Májra gyakorolt hatás A kezelés megkezdése előtt és majd az alatt is szabályos időközökben el kell végezni a májfunkciós próbákat. Azon betegek esetében, akiken májkárosodásra utaló bármilyen jelek vagy tünetek jelentkeznek az Amlator szedése idején, haladéktalanul el kell végezni a májfunkciós próbákat. Azokat a betegeket, akiknél a transzamináz-értékek emelkednek, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzamináz-értékek (ALAT vagy ASAT) tartósan meghaladják a normál érték felső határának háromszorosát, ajánlott az Amlator adagját csökkenteni vagy a kezelést abbahagyni (lásd a 4.8 pontot). Az amlodipin felezési ideje a plazmában károsodott májfunkciójú betegeknél megnő. Adagolási ajánlásokat még nem dolgoztak ki az ilyen betegek számára. Ezt figyelembe véve náluk az amlodipint óvatosan kell alkalmazni. Az Amlatort óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel. Sztrók megelőzése agresszív koleszterinszint csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels -SPARCL) A sztrók alcsoportjainak post-hoc analízise során azoknál a koronáriabetegség nélküli betegeknél, akik nemrég sztrókon vagy tranziens ischaemiás rohamon estek át, a hemorrhagias sztrók nagyobb arányú előfordulását találták a 80 mg-nyi atorvasztatint szedőknél, mint a placebót kapóknál. Ez a megemelkedett kockázat különösen a prior hemorrhagias sztrókon vagy lacularis infarctuson a tanulmány kezdete előtt áteső betegeknél volt figyelemreméltó. Esetükben a 80 mg-os dózisban adott atorvasztatin kockázat/előny egyenlegének megítélése bizonytalan. A kezelés megkezdése előtt a hemorrhagias sztrók potenciális kockázatát figyelembe kell venni (lásd az 5.1 pontot). Alkalmazás időskorú betegeknél Idős betegek kezelésekor a dózisemelést óvatosan kell végrehajtani (lásd az 5.2 pontot). Alkalmazás gyermekkorban Az Amlator gyermekkorban nem indikált. Használata veseelégtelenség fennállásakor Ezen betegeknél az amlodipin a szokásos adagban alkalmazható. A vesekárosodás mértéke nem korrelál a plazmában mért amlodipinszinttel. Az amlodipin nem dializálható. A vázizomzatra gyakorolt hatások Egyéb HMG-CoA-reduktázgátló (sztatin) kezeléshez hasonlóan az atorvasztatin is kapcsolatba hozható myalgia, myositis, myopathia ritka kialakulásával, ami progresszálódhat rhabdomyolysissé is. Ez az akár veseelégtelenséghez vezető, potenciálisan életveszélyes állapot, amire a jelentősen megemelkedett kreatin-kináz(CK)-szintek (a normál érték tízszeresét meghaladó), a myoglobinaemia és a myoglobinuria jellemzőek. A terápia megkezdése előtt Az Amlator kezelés előtt, a monokomponensként atorvasztatint tartalmazó gyógyszer adagolásának elkezdésekor körültekintően kell eljárni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétekor. A sztatinterápia megkezdése előtt meg kell mérni a kreatin-kináz (CK) szintjét az alábbi esetekben:

4

• • • • • • •

vesekárosodás, hypothyreosis, örökletes eredetű vázizomzati megbetegedések az egyéni vagy családi kórelőzményben, sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben, májbetegség a kórelőzményben és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása, idős korban (>70 év) a CK-szint ellenőrzésének szükségessége megfontolandó egyéb, a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők függvényében, olyan esetekben, amikor a plazmaszintek emelkedése előfordulhat, pl. kölcsönhatások (lásd 4.5 pontot) miatt, vagy speciális betegcsoportoknál, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pontot).

Ezekben az esetekben a kezelés kockázata a lehetséges terápiás előny figyelembevételével megfontolandó, a klinikai monitorozás javasolt. A kezelést nem szabad megkezdeni, ha a CK-szint jelentősen (a normális érték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett. A kreatin-foszfokináz mérése A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK-szint növekedését kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezen körülmények az értékek értelmezését megnehezítik. Amennyiben a CK-szint jelentősen (a normális érték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5-7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell. A kezelés alatt • A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöt vagy izomgyengeséget tapasztalnak, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. • Ha ilyen tünetek jelentkeznek az Amlator kezelés során , CK-szint mérést kell végezni. Amennyiben a mért értékek jelentősen emelkedettek(a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben), a kezelést le kell állítani. • Ha az izomzattal kapcsolatban jelentkező tünetek súlyosak és napi kellemetlenséget okoznak, a kezelés leállítását akkor is meg kell fontolni, ha a CK-szint nem haladja meg a normál érték felső határának ötszörösét. • Ha a tünetek megszűnnek és a CK-szint visszatér a normál tartományba, szoros monitorozás mellett mérlegelhető a legalacsonyabb dózissal az Amlator-kezelés újbóli elindítása. • Az atorvasztatint el kell vonni, ha klinikailag szignifikánsan megemelkednek a CK-szintek (a normális érték felső határának tízszeresét meghaladó mértékben) vagy ha rhabdomyolysis gyanúja merül fel, vagy a betegség diagnosztizálásra kerül. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A rhabdomyolysis kockázatát növeli az atorvasztatin bizonyos szerekkel történő együttadása, melyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját. Ezek a szerek a CYP3A4 erős inhibitorai vagy transzportfehérjék (úgymint a ciklosporin, a telitromicin, a klaritromicin, a delavirdin, a sztiripentol, az itrakonazol, a ketokonazol, a vorikonazol, a pozakonazol és a HIV-proteáz gátlószerei, köztük a ritonavir, a lopinavir, az atazanavir, az indinavir és a darunavir, stb.). A myopathia kockázatát szintén növelheti a párhuzamos gyógyszerhasználat a következő szerekkel: gemfibrozil és egyéb fibrinsavszármazékok, eritromicin, niacin és ezetimib. Amennyiben lehetséges, alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápiát kell fontolóra venni a fent említett gyógyszerek helyettesítésére. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazása atorvasztatinnal egyidejűleg szükséges, az együttadás előnyét és kockázatát gondosan mérlegelni kell. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Emellett a CYP3A4 erős inhibitorainak alkalmazása esetén az atorvasztatin alacsonyabb kezdődózisának adása megfontolandó és a páciensek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

5

Az atorvasztatin fuzidinsavval való együttadása nem ajánlott, ezért a fuzidinsav-terápia alatt az atorvasztatin szedésének átmeneti felfüggesztése megfontolandó (lásd 4.5 pont). Intersticiális tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improductiv köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy egészséges résztvevőkkel végzett, 10 mg amlodipint és 80 mg atorvasztatint vizsgáló gyógyszergyógyszer kölcsönhatási tanulmány adatai azt mutatják, hogy az atorvasztatin AUC értéke 18%-kal emelkedett. A 10 mg amlodipin többszörösével együtt adott 80 mg atorvasztatin nem mutatott szignifikáns változásokat az atorvasztatin egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paramétereiben. Nem folytattak gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokat az atorvasztatin és amlodipin kombinációjával és egyéb gyógyszerekkel, de az amlodipinnel és az atorvasztatinnal külön-külön végeztek ilyen tanulmányokat az alábbiak szerint: Kölcsönhatások amlodipinnel Más gyógyszerek hatásai az amlodipinre CYP3A4 inhibitorok: A CYP3A4 inhibitor eritromicin párhuzamos használata fiatal betegeknél, és a diltiazem az időskorú betegek esetében az amlodipin plazmakoncentrációit 22%-kal, illetve 50%-kal emelte meg. A klinikai jelentősége azonban még bizonytalan ezeknek az eredményeknek. Nem zárható ki, hogy a CYP3A4 erős inhibitorai (pl. a ketokonazol, az itrakonazol és a ritonavir) nagyobb mértékben növelhetik az amlodipin plazmakoncentrációit, mint a diltiazem. Az amlodipin együttes alkalmazásaCYP3A4 inhibitorokkal elővigyázatosságot igényel. Azonban ezidáig nem jelentettek ilyen kölcsönhatásoknak tulajdonítható mellékhatásokat. CYP3A4 induktorok: Nincsenek elérhető adatok a CYP3A4 induktorok amlodipinre gyakorolt hatására vonatkozóan. A CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű) párhuzamos használata alacsonyabb amlodipin koncentrációt eredményezhet. Ezért az amlodipin és a CYP3A4 induktorok együttadása óvatosságot igényel. Klinikai interakciós vizsgálatokban a cimetidin, a grépfrút-juice, alumínium/magnézium tartalmú antacidum, szildenafil együttadása nem befolyásolta az amlodipin farmakokinetikáját. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik egyéb vérnyomáscsökkentő szerek antihipertenziv hatásához. Klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta szignifikánsan az atorvasztatin, a digoxin, az etanol (alkohol), a warfarin és a ciklosporin farmakokinetikáját. Az amlodipinnek nincs hatása a laboratóriumi paraméterekre. Kölcsönhatások atorvasztatinnal Más gyógyszerek hatásai az atorvasztatinra Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 metabolizálja. A transzportfehérjék (pl. a hepatikus uptake transzporter OATP1B1-é) szubsztrátja az atorvasztatin. Az atorvasztatint citokróm P450 3A4 gátlókkal vagy a transzportfehérjék gátlóival együttadva az atorvasztatin plazmakoncentrációja megemelkedhet, ami a myopathia megnövekedett kockázatához vezethet. Ennek a kialakulásának valószínűsége abban az esetben is nő, ha az atorvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel szedik együtt,

6

amik önmagukban is kiválthatják a myopathiat. Ilyenek pl. a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). CYP 3A4 inhibitorok CYP3A4-et erősen gátló gyógyszerek az atorvasztatin plazmaszintjét jelentősen növelik (lásd az 1. táblázatot és az alábbi információt). Ezért együttes alkalmazása potens CYP3A4 inhibitorokkal (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, és HIV-proteáz gátlók, beleértve a ritonavirt, a lopinavirt, az atazanavirt, a darunavirt, stb.) lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben ezeknek a gyógyszereknek a szedése atorvasztatin mellett is elkerülhetetlen, alacsonyabb kezdő adag és maximális dózis alkalmazását kell fontolóra venni. A betegek alapos klinikai monitorozása ajánlatos ilyen esetekben (lásd az 1. táblázatot). A közepesen erős CYP3A4 gátló gyógyszerek (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil, flukonazol) is megnövelhetik az atorvasztatin plazmaszintjét (lásd az 1. táblázatot). A myopathia megnövekedett kockázatát figyelték meg a sztatinokkal kombinált eritromicin-kezelés mellett. Interakciós vizsgálatokat az amiodaron és a verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatására vonatkozóan még nem végeztek. Mind az amiodaron, mind a verapamil közismerten gátolja a CYP3A4 aktivitását, így együtt adásuk atorvasztatinnal megnövelheti az atorvasztatin expozícióját. Ezért az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazását kell fontolóra venni. A betegek alapos klinikai monitorozása ajánlatos, ha párhuzamosan mérsékelten potens CYP3A4 gátlókat szednek. Ez a gátlószerrel való kezelés megkezdésekor és dózismódosításainak alkalmával különösen fontos. CYP3A4 induktorok A citokróm P450 3A induktoraival (pl. efavirenz, rifampin, lyukaslevelű orbáncfű) való egyidejű adagolás az atorvasztatin plazmaszintjét különböző mértékben csökkentheti. A rifampin - kettős interakciós mechanizmusa (a citokróm P450 3A indukciója és a hepatocita uptake transzporter OATP1B1 inhibitora) miatt atorvasztatinnal való szimultán adása ajánlott, mivel a rifampin bevételét követően késleltetetten adagolt atorvasztatin az utóbbi szignifikáns plazmakoncentráció csökkenését okozza. Mindemellett a rifampinnak az atorvasztatin májsejtekben mérhető koncentrációira gyakorolt hatása ismeretlen, és ha a két gyógyszer egyidejű szedése elkerülhetetlen, a beteg körültekintő monitorozása szükséges a hatékonyság ellenőrzésére. Transzporter-gátlók A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin) megnövelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd az 1. táblázatot). A hepatikus uptake transzportfehérjék gátlásának az atorvasztatin májsejt-koncentrációkra gyakorolt hatása ismeretlen. Ha az egyidejű szedés elkerülhetetlen, az adag csökkentése és a hatékonyság ellenőrzésére klinikai monitorozás ajánlatos (lásd az 1. táblázatot). Gemfibrozil és fibrát-származékok A fibrátok önmagukban való használata alkalmanként összefüggésbe hozható a vázizomzatot érintő eseményekkel, beleértve a rhabdomyolysist is. Az ilyen esetek kockázata nőhet, ha a fibrátszármazékot atorvasztatinnal egyidejűleg szedik. Amennyiben az együtt adás elkerülhetetlen, az atorvasztatin legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni, amivel a terápiás cél elérhető. A beteget megfelelően kell monitorozni (lásd 4.4 pontot). Ezetimib Az ezetimib önmagában történő alkalmazása a vázizomzatot érintő eseményekkel járhat, beleértve a rhabdomyolysist is. Az ilyen esetek kockázata ezetimib és atorvasztatin egyidejű alkalmazása során megnövekedhet. Ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlatos. Kolesztipol A kolesztipol és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmaszintje csökkent (kb. 25%-kal). Ugyanakkor a két szer együttes szedésekor a lipidekre gyakorolt hatások nagyobb mértékűek voltak, mint monoterápiában való alkalmazásuk során. Fuzidinsav Interakciós vizsgálatokat a fuzidinsav atorvasztatinra gyakorolt hatására vonatkozóan még nem végeztek. A forgalomba hozatalt követően más sztatinokhoz hasonlóan vázizomzatot érintő eseményeket beleértve a rhabdomyolysist is jelentettek a fuzidinsav atorvasztatinnal való egyidejű

7

használata mellett. A kölcsönhatás mechanizmusa ismeretlen. A betegeket alaposan monitorozni kell, és szükségessé válhat az atorvasztatin-terápia ideiglenes felfüggesztése. Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg szedett gyógyszerekre Digoxin Digoxin és 10 mg atorvasztatin többszöri dózisban való egyidejű bevétele a digoxin egyensúlyi koncentrációit enyhén megnövelte. Ezért azokat a betegeket, akik digoxint is szednek, megfelelő megfigyelés alatt kell tartani. Orális fogamzásgátlók Az orális fogamzásgátlók atorvasztatinnal való együttadása a noretiszteron és etinil-ösztradiol plazmakoncentrációinak emelkedéséhez vezet. Warfarin Klinikai vizsgálat alapján a 80 mg atorvasztatin és a krónikusan szedett warfarin egyidejű bevétele a kezelés első 4 napjában a protrombinidő kismértékű (kb. 1,7 sec.) csökkenését eredményezte, ami a folytatólagos atorvasztatin terápia mellett 15 nap alatt normalizálódott. Bár csak nagyon ritka eseteket jelentettek, amikor az antikoaguláns hatás klinikailag szignifikánssá vált, azoknál a betegeknél, akik kumarint szednek, a protrombinidőt az atorvasztatinos kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell. A kezelés korai szakában is elég gyakran kell meghatározni ezt a paramétert ahhoz, hogy biztosak lehessünk a szignifikáns eltérések hiányában. Amikor már stabil protrombinidőt lehet regisztrálni, a monitorozást a kumarin terápiában ajánlottaknak megfelelő gyakorisággal elegendő elvégezni általában ha az atorvasztatin dózisát módosítják, vagy a terápiát megszakítják, a fentiekhez hasonlóan kell eljárni. Az atorvasztatin szedését nem hozták ezidáig összefüggésbe vérzésekkel vagy a protrombinidő változásaival az antikoagulánst nem szedő páciensek esetében. 1. táblázat: A párhuzamosan adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára Párhuzamosan adott gyógyszer megnevezése és adagolási rendje

Atorvasztatin

Dózis (mg) Tipranavir 500 mg naponta 40 mg az 1. nap, kétszer/ Ritonavir 200 mg 10 mg 20 napig naponta kétszer, 8 nap (14-21 nap)

Ciklosporin 5.2 mg/kg/nap, állandó dózis Lopinavir 400 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig

10 mg naponta egyszer 28 napig 20 mg naponta egyszer 4 napig

AUC & változások ↑ 9.4-szeres

Klinikai ajánlások# Ha az egyidejű adás szükséges, atorvasztatin dózisa ne haladja meg a napi 10 mg-ot. Klinikai monitorozás ajánlott.

↑ 8.7-szeres ↑ 5.9-szeres

Ha az egyidejű adás szükséges, atorvasztatin legalacsonyabb fenntartó dózisának alkalmazása ajánlott. 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisnál a klinikai monitorozás ajánlott.

8

Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig Szakvinavir 400 mg naponta kétszer / Ritonavir 300 mg naponta kétszer 57 napig, naponta kétszer 400 mg-ra emelve a 8. napon, 5-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után

80 mg naponta egyszer 8 napig 40 mg naponta egyszer 4 napig

↑ 4.4-szeres

Darunavir 300 mg naponta kétszer/ Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 9 napig Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig

10 mg naponta egyszer 4 napig

↑ 3.3-szeres

40 mg egyszeri dózis 10 mg naponta egyszer 4 napig

↑ 3.3-szeres

↑ 2.3-szeres

Grépfrút lé, 240 ml naponta egyszer*

10 mg naponta egyszer 4 napig 10 mg naponta egyszer 28 napig 40 mg, egyszeri dózis

Diltiazem 240 mg naponta egyszer 28 napig

↑ 3.9-szeres

Ha az egyidejű adás szükséges, atorvasztatin legalacsonyabb fenntartó dózisának alkalmazása ajánlott. 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisnál a klinikai monitorozás ajánlott

↑ 2.5-szeres

↑ 1.7szeres^

Nincs különleges ajánlás.

↑ 37%

Atorvasztatin szedése mellett nagy mennyiségű grépfrút lé fogyasztása nem ajánlott.

40 mg, egyszeri dózis

↑ 51%

Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig

10 mg, egyszeri dózis

↑ 33%^

Amlodipin 10 mg, egyszeri dózis Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig

80 mg, egyszeri dózis 10 mg naponta egyszer 4 napig

↑ 18%

A diltiazem terápia kezdetekor vagy a dózisának módosításakor a beteg megfelelő klinikai monitorozása ajánlott. A legalacsonyabb maximális dózis és klinikai monitorozás ajánlott. Nincs különleges ajánlás.

Magnézium- és alumínium-hidroxid savkötő, 30 ml naponta négyszer, 2 hétig Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig Rifampin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (együtt adva)

10 mg naponta egyszer 4 hétig

↓ kevesebb mint 1%^ ↓ 35%^

Nincs különleges ajánlás.

10 mg 3 napig

↓ 41%

Nincs különleges ajánlás.

40 mg egyszeri dózis

↑ 30%

Ha az együtt adás elkerülhetetlen a szimultán szedés ajánlatos klinikai monitorozás mellett.

Nincs különleges ajánlás.

9

Rifampin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (dózisszeparációval) Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig Fenofibrate 160 mg naponta egyszer, 7 napig

40 mg egyszeri dózis

↓ 80%

40 mg egyszeri dózis 40 mg egyszeri dózis

↑ 35% ↑ 3%

Alacsonyabb kezdő dózis és klinikai monitorozás ajánlott. Alacsonyabb kezdő dózis és klinikai monitorozás ajánlott.

Az adatok valahányszoros változásának megadása egy egyszerű arányt ad meg az együtt adás és az atorvasztatin monokomponens között (pl. 1-szeres = nincs változás). A % -ban megadott adatok a %os relatív változást adják meg az atorvasztatin monokomponenshez viszonyítva (pl. 0% = nincs változás). # Lásd 4.4 és 4.5 pontot a klinikai jelentőségért. * Egy vagy több olyan komponenst tartalmaz, ami a CYP3A4-t gátolja és növeli a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohár (240 ml) grépfrút lé elfogyasztása már 20,4%-kal csökkentette az aktív ortohidroxi-metabolit AUC értékét. Nagy mennyiségű grépfrút lé (5 napig napi 1,2 l felett) elfogyasztása az atorvasztatin AUC értékét 2,5-szörösére növelte, és emelkedett az aktív származékok AUC-je is. ** Egyszeri mintavétel 8-16 órával a dózis után. ^ Teljes atorvasztatin equivalens aktivitás. A növekedést “↑” jellel, a csökkenést “↓”jellel tüntettük fel. &

2. táblázat: Az atorvasztatin hatása a párhuzamosan adott gyógyszerek farmakokinetikájára Atorvasztatin és adagolási rendje

80 mg naponta egyszer, 10 napig 40 mg naponta egyszer, 22 napig

80 mg naponta egyszer, 15 napig

Párhuzamosan adott gyógyszer megnevezése &

Klinikai ajánlások

Gyógyszer/Dózis (mg)

AUC változás

Digoxin 0,25 mg naponta egyszer, 20 napig Orális fogamzásgátló, naponta egyszer 2 hónapig - noretindron 1 mg -etinil-östradiol 35 μg * Fenazon, 600 mg egyszeri adag

↑ 15%

A digoxint szedő betegeket körültekintően kell monitorozni.

↑ 28% ↑ 19%

Nincs különleges ajánlás.

↑ 3%

Nincs különleges ajánlás.

&

A % -ban megadott adatok a %-os relatív változást adják meg az atorvasztatin monokomponenshez viszonyítva (pl. 0% = nincs változás). * Az atorvasztatin és fenazon többszörös dózisának együttadása kismértékű vagy kimutathatatlan hatást mutatott a fenazon clearence-ére nézve. A növekedést “↑” jellel, a csökkenést “↓”jellel tüntettük fel. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Az Amlator ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd a 4.3 pontot). Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt (lásd 4.3 pontot). Terhesség

10

Az atorvasztatin és az amlodipin biztonságos voltát terhesség idején eddig nem bizonyították. Patkányokkal végzett szaporodási vizsgálatokban az ajánlott maximális emberi dózis 50-szeresénél nagyobb dózisánál nem tapasztaltak toxicitást, kivéve a szülési idő kitolódását és a megnyúlt szülési időt. Az atorvasztatin ellenjavallt a terhesség alatt (lásd a 4.3 pontot). Biztonságos voltát terhesség és szoptatás idején eddig nem bizonyították. Kontrollált klinikai vizsgálatokat mindezidáig nem végeztek vele terhes nőkön. A HMG-CoA reduktáz inhibitoroknak való intrauterin kitettséget követő fejlődési rendellenességeket ritkán jelentettek. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pontot). Az anya atorvasztatinos kezelése csökkentheti a magzat mevalonát-szintjét, ami a koleszterinbioszintézis prekurzora. Az atheroscerosis krónikus folyamat, ahol a lipidcsökkentő terápia terhesség alatti megszakítása csekély kihatással van a primer hypercholesterolaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra. Ezeket az ismereteket figyelembe véve az atorvasztatin terhesség alatt, terhesség tervezésekor és feltételezett terhesség esetén nem adható. Az atorvasztatin-terápiát fel kell függeszteni a terhesség idejére, illetve amíg a terhesség fennállásának lehetőségét ki nem zárják (lásd a 4.3 pontot). Szoptatás Nem ismeretes, hogy az amlodipin, az atorvasztatin és a metabolitjaik kiválasztódnak-e az anyatejbe. Patkányok anyatejében a plazmáéhoz hasonló atorvasztatin és aktív metabolit koncentrációkat mértek (lásd a 5.3 pontot). A súlyos mellékhatások potenciális kockázata miatt az Amlatort szedő nők nem szoptathatják csecsemőjüket (lásd a 4.3 pontot). Az atorvasztatin szoptatás idején ellenjavallt. Termékenység Állatkísérletekben az atorvasztatin nem befolyásolta a nőstények és hímek termékenységét. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az amlodipinnek csekély vagy mérsékelt befolyása lehet a gépjárművezetés és a gépek kezelése során szükséges képességekre. Ha az amlodipint szedő beteg szédülésre, fejfájásra, fáradtságra vagy émelygésre panaszkodik, a reagálóképessége csökkenhet. Az atorvasztatin befolyása a gépjárművezetés és a gépek kezelése során szükséges képességekre elhanyagolható 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal és az amlodipinnel külön-külön megfigyelt nemkívánatos hatások az Amlator kezelés esetén is potenciálisan előfordulhatnak. A 16.066 beteg (8755 atorvasztatint, 7311 placebót kapott) adataiból összeállított atorvasztatinplacebó-kontrollos klinikai vizsgálat szerint az átlagosan 53 héten keresztül kezelt betegek 5,2% hagyta abba a kezelést az atorvasztatinos csoportból a nemkívánatos hatások miatt, míg a placebót kapók 4,0%-a. Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból az atorvasztatin nemkívánatos esemény-profilját az alábbi csoportosítás mutatja be:

A mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriák szerint csoportosítottuk: gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

11

Szervrendszer MedDRA 12.0 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakoriság Atorvasztatin mellékhatásai Gyakori

Nasopharyngitis

Ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Gyakori Allergiás reakciók Nagyon ritka Anafilaxia Gyakori

Thrombocytopenia, Leukopenia Allergiás reakciók

Hyperglykaemia

Nem gyakori Hypoglykaemia, Anorexia Nagyon ritka Nem gyakori Álmatlanság

Hyperglykaemia Álmatlanság, Hangulatzavarok (beleértve a szorongást), Depresszió

Ritka

Rémálmok

Konfúzió

Gyakori

Fejfájás

Aluszékonyság, Szédülés, Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Syncope, Remegés, Dysgeusia, Hypoaesthesia, Paraesthesia

Nem gyakori Szédülés, Paraesthesia, Hypoaesthesia, Dysgeusia, Amnézia Ritka Perifériás neuropathia Nagyon ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek

Amlodipin mellékhatásai

Nem gyakori Homályos látás

Hipertónia (izmokban), Perifériás neuropathia Látásromlás (beleértve a kettőslátást)

Ritka Látászavarok Nem gyakori Fülcsengés Nagyon ritka Hallásvesztés

Fülcsengés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori

Palpitatio

Nagyon ritka

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Myocardialis infarctus, Arrhythmia (beleértve a Bradycardiát, a Kamrai tachycardiát és a Pitvarfibrillációt) Kipirulás

Nem gyakori

Hipotónia

Nagyon ritka Gyakori Garat-gégetáji fájdalom, Epistaxis Nem gyakori

Vasculitis

Nagyon ritka

Köhögés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nehézlégzés, Rhinitis,

12

Szervrendszer MedDRA 12.0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakoriság Atorvasztatin mellékhatásai

Amlodipin mellékhatásai

Gyakori

Hasi fájdalom, Hányinger

Hasmenés, Székrekedés, Flatulentia, Emésztési zavar, Hányinger

Nem gyakori Hányás, Hasi fájdalom (felső és alhasi), Böfögés, Pancreatitis

Hányás, Emésztési zavar, Megváltozott székelési szokások (beleértve a Hasmenést és a Székrekedést), Szájszárazság

Nagyon ritka

Pancreatitis, Gastritis, Fogínyhyperplasia

Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve Ritka tünetek Nagyon ritka A bőr és a bőralatti Nem gyakori szövet betegségei és tünetei Ritka

Hepatitis Cholestaticus icterus Májkárosodás Csalánkiütés, Alopecia, Bőrkiütés, Pruritus Angioneurotikus ödéma, Hólyagos bőrkiütések (ideértve Erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma és Toxikus epidermalis necrolysis)

Nagyon ritka

Gyakori A csontizomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori

Ritka

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Hepatitis, Sárgaság Alopecia, Purpura, Bőr elszíneződés, Verejtékezés, Pruritus, Exanthema

Izomfájdalom, Izületi fájdalom, Végtagfájdalom, Izomgörcs, Ízületek megduzzadása, Hátfájás Nyakfájás, Izomgyengeség

Angioödema, Erythema multiforme, Csalánkiütés, Exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson szindróma, Quincke ödéma, Fényérzékenységi reakció Boka ödéma

Izületi fájdalom, Izomfájdalom, Izomgörcsök, Hátfájás

Myopathia, Myositis, Rhabdomyolysis, Ínrendellenességek, néha Ínszakadással komplikálva

Nem gyakori

A nemi szervekkel és Nem gyakori az emlőkkel Nagyon ritka Gynecomastia kapcsolatos betegségek és tünetek

Vizeletürítési zavar, nocturia, Gyakori vizelés Impotencia, Gynecomastia

13

Szervrendszer Gyakoriság Atorvasztatin mellékhatásai MedDRA 12.0 Általános tünetek, az Gyakori alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Rossz közérzet, Gyengeség, Mellkasi fájdalom, Perifériális ödéma, Fáradtság, Pyrexia

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Májenzimszint-emelkedés*, Kreatin-foszfokinázszint emelkedés** Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, Vizeletben fehérvérsejtek megjelenése Nagyon ritka

Amlodipin mellékhatásai Ödéma, Fáradtság Gyengeség, Mellkasi fájdalom, Fájdalom, Rossz közérzet

Gyakori

Testtömeg-gyarapodás vagy – csökkenés Májenzimszint-emelkedés***

* Mint más HMG-CoA reduktázgátlóknál, úgy az atorvasztatinnal kezelt betegeknél is emelkedett szérum ALAT szintet mutattak ki. Ezek az eltérések általában enyhék, átmenetiek és nem kényszerítik ki a kezelés megszakítását. Klinikailag jelentős (a normális tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó mértékű) ALAT-szint emelkedést az atorvaszatinnal kezelt betegek 0,8%-ánál lehetett tapasztalni. Az enzimemelkedés dózistól függő mértékben jelentkezett, és minden esetben átmenetinek bizonyultak. ** A szérum kreatin-kináz (CK)-szint emelkedését (a normális tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó mértékben) a klinikai vizsgálatok során az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%ánál lehetett kimutatni. Más HMG-CoA-reduktázgátlóknál is hasonló arányban észleltek ilyen mértékű CK emelkedést. A normális felső határt több mint 10-szeresen meghaladó CK-értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában lehetett kimutatni (lásd a 4.4 pontot). *** leginkább az epepangással összefüggésben Számos sztatin esetében a következő mellékhatásokat jelentették: szexuális dysfunkció, depresszió, és kivételes esetekben intersticiális tüdőbetegség, különösképpen hosszú időtartamú kezelés kapcsán (lásd 4.4 pont). 4.9

Túladagolás

Az Amlator humán túladagolásáról nem számoltak még be. Amlodipin Tünetek: Szándékos túladagolással kapcsolatban kevés a tapasztalat. Az irodalmi adatok alapján nagymértékű túladagolás során fokozott perifériás értágulatra és reflex tachycardiára lehet számítani. Jelentős és valószínűleg tartós szisztémás hypotensiot jelentettek, amibe a halálos kimenetelű sokkig való fokozódás is beleértendő. Kezelés: Amennyiben klinikailag súlyos hypotensio következne be az amlodipin túladagolása miatt, biztosítani kell a kardiovaszkuláris rendszer aktív támogatását, beleértve a szívműködés és a légzésfunkció monitorozását, a végtagok megemelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzését.

14

Perifériás vasoconstrictor adását kell megfontolni az értónus és a vérnyomás támogatására, amennyiben ezen gyógyszerek használatának nincs kontraindikációja. A kalcium-csatorna blokkoló hatás megszüntetésére i.v. kalcium-glukonát adása hasznos lehet. Gyomormosás néhány esetben hatékony lehet. Egészséges önkéntesekben az aktív szén használata az amlodipin 10 mg tabletta bevétele után 2 órán belül az amlodipin felszívódási sebességének csökkentését eredményezte. Az amlodipin nem dializálható, mivel nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Atorvasztatin Az atorvasztatin-túladagolás esetében nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Amennyiben túladagolás fordul elő, a beteget tüneti terápiában kell részesíteni és szükség szerint támogató kezeléseket kell végezni. A májfunkciót és a szérum CK-szintet monitorozni kell. Mivel a hatóanyag jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a hemodialízis várhatóan nem növeli jelentős mértékben az atorvasztatin clearance-ét.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidcsökkentő szerek, HMG CoA reduktáz gátlók, egyéb kombinációk (atorvasztatin és amlodipin), ATC kód: C10BX03 Atorvasztatin Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulása sebesség-meghatározó lépését, a HMG-CoAreduktáz aktivitását szelektív, kompetitív módon gátolja. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a VLDL-be (nagyon kis sűrűségű lipoprotein) és a szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) a VLDL-ből keletkeznek és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlanak le. Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoproteinszintet, és emeli a májban lévő sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-produkciót és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterinszintet homozigóta familiáris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre. Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin-szintet (30%-46%), az LDL-koleszterinszintet (41% -61%), az apolipoprotein-B-t (34% -50%) és a trigliceridszintet (14% -33%). Ezzel egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterinszintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiáris formájában és a kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem-inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre. Az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és az apolipoprotein-B-szintjének csökkentése bizonyítottan mérsékeli a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia

15

Egy többközpontú, 8 hetes időtartamú, nyitott végű, a különböző időtartamok szabadon választható extenziós fázisával jellemezhető, 335 beteg bevonásával végzett terápiás hasznú (törzskönyvezés előtti gyógyszerrel kényszerből végzett) vizsgálatban 89 homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget azonosítottak. Ennek a 89 betegnek az esetében az átlagos LDL-koleszterinszint átlagosan kb. 20%-kal csökkent. Az atorvasztatint maximum 80 mg/nap dózisig adagolták. Atherosclerosis Az (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL)) atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipid csökkentéssel tanulmányban angiográfiás vizsgálatot követően intravascularis ultrahang vizsgálattal (IVUS) mérték a 80 mg atorvasztatinnal való intenzív lipid csökkentés és a 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő kezelésnek a koronária artériák atherosclerosisára kifejtett hatását koronáriabetegségben szenvedő betegekben. Ebben a randomizált, kettősvak, többközpontú, kontrollos klinikai tanulmányban 502 betegben végezték el az IVUS vizsgálatot a tanulmány kezdetén és a vizsgálat 18. hónapjában. Az atorvasztatin csoportban (n=253) az atherosclerosis nem progrediált. Az atorvasztatin csoportban az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduló értékhez képest -0,4% mediánváltozást mértek (p=0,98), míg a pravasztatin csoportban (n=249) a mediánváltozás +2,7% volt (p=0,001). A pravasztatin és az atorvasztatin kezelések hatása között mért különbség statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p=0,02). Az intenzív lipidcsökkentő terápia kardiovaszkuláris végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nemfatális myocardiális infarktus, koronária-halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Az atorvasztatin csoportban az LDL-koleszterinszint a kiinduló 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. Ugyanakkor a pravasztatin csoportban az LDL-koleszterinszint (LDL-C) a kiinduló 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p<0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos teljes koleszterinszintet (TC) (pravasztatin: -18,4%, p<0,0001), 20%-kal az átlagos trigliceridszintet(TG) (pravasztatin: -6,8%, p<0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p<0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-koleszterinszintet (HDL-C) (pravasztatin: +5,6%, p=NS). Az atorvasztatin csoportban a C-reaktív protein (CRP) szintje átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p<0,0001). A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre. A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban összehasonlíthatóak voltak. Az intenzív lipidszint-csökkentés major kardiovaszkuláris végpontokra gyakorolt hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Ebből adódóan a fenti eredmények elsődleges és másodlagos kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatásának klinikai jelentősége ismeretlen. Akut koronária szindróma „Az atorvastatin hatása a korai rekurráló ischaemiás eseményekre akut koronária szindrómában” (azaz Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes, MIRACL) megnevezésű vizsgálatban 80 mg atorvasztatin hatását értékeltek 3086 (atorvasztatin n=1538; placebo n=1548) akut koronária szindrómás betegben (ideértve a Q-hullám nélküli MI-t és az instabil anginás betegeket is). A kezelés a kórházból való elbocsátás utáni akut fázisban indult és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin 16%-kal (P=0.048) csökkentette az elsődleges kombinált végpont kockázatát, amit a következőképp határoztak meg: bármely okból bekövetkező halál, nemhalálos myocardialis infarktus, újraélesztés és szívmegállás után, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. A diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjának kockázata szignifikánsan, 26%-kal csökkent (p=0,018). A másik másodlagos végpont kockázatában bekövetkezett változás nem érte el önmagában a statisztikailag szignifikáns mértéket (placebó: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

16

A MIRACL vizsgálatban megfigyelt atorvasztatin biztonságossági profil megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Az „angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában” (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT-LLA) az atorvasztatin hatását a halálos és nemhalálos kimenetelű koszorúér-betegségre mérték fel randomizált, kettősvak, placebó-kontrollos vizsgálatban. Olyan hipertóniás, 40-79 év közötti betegeket választottak, akiknek még nem volt myocardialis infarktusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC)-szintjük <6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Mindegyikőjüknél legalább három cardiovascularis kockázati tényező is jelen volt az előre meghatározott kockázati tényezőkből: férfiak, >55 év, dohányzás, diabetes, szívkoszorúérbetegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL>6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. nem minden résztvevőt soroltak a nagy rizikójú csoportba kardiovaszkuláris szempontból. Ebben a vizsgálatban a betegek vérnyomáscsökkentő kezelést kaptak (vagy amlodipint, vagy atenololt), valamint vagy naponta 10 mg atorvasztatint (n=5168), vagy placebót (n=5137). Az atorvasztatin abszolút és a relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt: Esemény

Relatív kockázat csökkenés (%)

Események száma (atorvasztatin vs. placebó)

Abszolút kockázat csökkenés 1 (%) 1.1% 1.9%

p-érték

Fatális CHD és nemfatális MI 36% 100 vs. 154 0,0005 Összes cardiovascularis esemény 20% 389 vs. 483 0,0008 és revascularisaciós beavatkozás Összes coronaria-esemény 29% 178 vs. 247 1.4% 0,0006 1 A medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. CHD = szívkoszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus. Az összmortalitás és a kardiovaszkuláris mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185 szemben 212 esemény, p= 0,17, illetve 74 szemben 82 esemény, p=0,51). A nemek szerinti alcsoport-analízisben (81% férfi, 19% nő), az atorvasztatin előnyös hatását csak a férfiaknál észlelték, a nőknél feltehetően az alacsony eseményráta miatt nem. Az összmortalitás és kardiovaszkuláris mortalitás szám szerint magasabb volt nőbetegek esetében (38 vs.30, illetve 17 vs. 12), de ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Statisztikailag szignifikáns terápiás interakciót észleltek az alap antihipertenzív terápiával. Azokban a páciensekben, akiket amlodipinnel kezeltek, az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette a primer végpont (fatális CHD és nemfatális MI) (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008) előfordulását, szemben az atenolollal kezelt csoportban (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287). Az „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabétesz tanulmány” (A Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) randomizált, kettősvak, többközpontú, placebó-kontrollos vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nemhalálos kimenetelű kardiovaszkuláris betegségre gyakorolt hatását értékelték 40-75 év közötti, II-es típusú diabéteszben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő kardiovaszkuláris betegség, valamint LDL-C értékük 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Továbbá minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hipertónia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria. Ebben vizsgálatban a betegek vagy naponta 10 mg atorvasztatint (n=1428) vagy placebót (n=1410) kaptak medián 3,9 évig tartó utánkövetési periódusban.

17

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény

Relatív kockázat csökkenés (%)

Abszolút kockázat csökkenés1 (%)

Események száma (atorvasztatin vs. placebó)

p-érték

Jelentős cardiovascularis események (halálos és nemhalálos 37% 3,2% 83 vs. 127 0,0010 kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, sztrók) MI (halálos és nemhalálos 42% 1,9% 38 vs. 64 0,0070 kimenetelű AMI, néma MI) Sztrók (halálos és nemhalálos) 48% 1,3% 21 vs. 39 0,0163 1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. AMI=akut myocardialis infarktus; CABG=koronária arteria bypass graft; CHD=koszorúér-betegség; MI=myocardialis infarktus; PTCA=percutan transluminalis koronária angioplastica. Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL-C szintet figyelembe véve. A halálozási arányban kedvező trend volt megfigyelhető (82 haláleset a placebó csoportban, összehasonlítva a 61 halálesettel az atorvasztatinnal kezelt csoportban; p=0,0592. Rekurráló sztrók „A stroke prevenciója agresszív koleszterin-szint csökkentéssel” (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebó hatását értékelték a sztrók előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban sztrók vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack-TIA) fordult elő, azonban szívkoszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) közé esett, és az átlagos kiindulási LDL-C szintjük 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt. A napi 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette a halálos vagy nemhalálos sztrók elsődleges végpont kockázatát (kockázati arány 0,85; 95%-os Cl, 0,72-1,00; p=0,05, illetve 0,84; 95,5%-os Cl, 0,71-0,99; p=0,03 az alapértékekhez való igazítás után). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebó-csoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366). Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás sztrók előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) a placebó-csoporttal összehasonlítva. A haemorrhagiás sztrók kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően is haemorrhagiás sztrók fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebó; kockázati arány 4,06; 95%-os CI, 0,84-19,57), míg az ischaemiás sztrók kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebó; kockázati arány 1,64; 95%-os CI, 0,27-9,82). A haemorrhagiás sztrók kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebó; kockázati arány 4,99; 95%-os CI, 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás sztrók kockázata szintén csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebó; kockázati arány 0,76; 95%-os CI, 0,57-1,02). Lehetséges,

18

hogy a sztrók kockázata összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében. A korábban haemorrhagiás sztrókos betegekben az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a prior haemorrhagiás sztrókos alcsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebó-csoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében. Amlodipin Az amlodipin gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe (ún. lassú kalcium-csatorna blokkoló, illetve kalcium-ion antagonista). Vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Antianginás hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert, a teljes ischaemiás terhelés csökkenése valószínűleg két hatásra vezethető vissza: • Tágítja a perifériás arteriolákat és ez által csökkenti a teljes perifériás ellenállást. Mivel nem okoz reflex-tachycardiát, a szívizom energiafelhasználása és oxigénigénye csökken. • Feltehetően tágítja a fő koszorúereket és a koronária-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a koronáriák spazmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina). Hipertóniás betegekben az amlodipin napi egyszeri adagja klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hipotónia kialakulása nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a beteg terhelhetőségét, csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitro-glicerin szükségletet, terhelés során növeli az angina, illetve az 1 mm-es ST depresszió felléptéig eltelt időtartamot. Nincsenek káros metabolikus hatásai, a plazmalipideket nem befolyásolja. Diabetes mellitusban, köszvényben, továbbá asthma bronchialeban szenvedő betegeknek is adható. Vizsgálatok szívelégtelenségben Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollált klinikai vizsgálatai szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta. Egy placebó-kontrollált vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáz (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebó-kontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, digitálisz és diuretikumok szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása a teljes kardiovaszkuláris mortalitásra. Ugyanakkor ebben a betegpopulációban amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis ödémáról szóló bejelentések száma növekedett annak ellenére, hogy a placebó-csoporthoz képest nem volt szignifikáns különbség a szívelégtelenségi tünetek romlásának gyakoriságában. Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” (ALLHAT vizsgálat) elnevezésű randomizált, kettősvak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hipertóniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás megoldásokat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalcium-csatorna blokkoló), vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint első vonalbeli kezelést a tiazid típusú diuretikum, a klórtalidon 12,5-25 mg/nap kezeléssel. Összesen 33357 55 éves vagy idősebb hipertóniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt: korábbi myocardialis infarctus vagy sztrók (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi), vagy egyéb dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), II-es

19

típusú diabetes mellitus (36,1%), HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UHgal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), vagy aktív dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nemhalálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, illetve a klórtalidon alapú kezelés között: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. A másodlagos végpontok között a szívelégtelenség előfordulása (az összetett kardiovaszkuláris végpont egyik komponense) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz képest (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,251,52] p<0,001). Nem volt azonban szignifikáns különbség az összmortalitás tekintetében az amlodipin és a klórtalidon alapú kezelés között. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. Az amlodipin hatását a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra, a koronária sclerosis és a carotis sclerosis progresszióját a „Prospektív randomizált értékelés a Norvasc vascularis hatásairól” (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc – PREVENT) vizsgálat mérte fel. Ebben a többcentrumos, randomizált, kettősvak, placebó-kontrollált vizsgálatban 825 angiográfiával igazolt koronária-betegségben (CAD) szenvedő beteget három éven át követtek. A vizsgálati csoportba tartozó betegek kórelőzményében myocardialis infarctus (MI) (45%-ban), percutan transluminális coronaria angioplastica (PTCA) (42%-ban), vagy angina pectoris (69%-ban) szerepelt. A koronária-betegség súlyossága az 1 eret érintő betegségtől (a vizsgálati személyek 45 %a) a háromnál több eret érintő betegségig (21%-a) terjedt. A kontrollálatlan magas vérnyomású (diasztolés vérnyomásérték >95 Hgmm) betegeket kizárták a vizsgálatból. A fő kardiovaszkuláris események értékelését a kezelést nem ismerő végpont kiértékelő bizottság végezte. Jóllehet nem volt kimutatható a koronáriákban kialakuló léziók progressziójára gyakorolt hatás, az amlodipin megállította az arteria carotis intima-media vastagodásának progresszióját. Szignifikáns (31%-os) csökkenés mutatkozott az amlodipinnel kezelt betegeknél a kardiovaszkuláris halálozás, a myocardialis infarctus, a sztrók, a percutan transluminalis coronaria angioplastica (PTCA), a coronaria bypass graft (CABG) beültetés, az instabil angina miatti hospitalizáció és a kongesztív szívelégtelenség súlyosbodása előfordulásából képzett kombinált végpontjában. Szintén szignifikáns csökkenés (-42 %) mutatkozott a revascularisaciós beavatkozások (PTCA és CABG) számában amlodipin kezelésben részesülőknél. A placebó-csoporthoz képest kevesebb instabil angina miatti hospitalizációt (-33 %) figyeltek meg az amlodipinnel kezelt betegek csoportjában. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Atorvasztatin Felszívódás Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmaszintet (cmax) 12 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke a hatóanyag mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az abszolút biohasznosulás megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMGCoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. A csekély szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható. Eloszlás Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. A szer ≥98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez. Metabolizmus Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző ßoxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glukuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátlóaktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

20

Kiválasztás Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy a hatóanyag nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos humán eliminációs felezési ideje a plazmából kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz. Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Időskorúak Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiataloknál tapasztaltakkal. Gyermekkor Farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Nemek közötti különbségek Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőkben különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a cmax, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiakétól. Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük. Veseelégtelenség A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását. Májelégtelenség Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (a cmax kb.16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére). SLOC1B1 polimorfizmus Minden HMG-CoA reduktáz inhibitor (beleértve az atorvasztatint is) hepaticus felvétele az OATP1B1 transzportfehérjén keresztül megy végbe. Azoknál a betegeknél, akiket a SLOC1B1 polimorfizmusa érint, a magasabb atorvasztatin expozíció kockázata miatt a rhabdomyolysis előfordulási rizikója is jelentősebb (lásd 4.4 pontot). Az OATP1B1-t kódoló gén (SLOC1B1 c.521CC) polimorfizmusa összefüggésbe hozható az atorvasztatin 2,4-szeres expozíciójával (AUC) azokhoz az egyénekhez viszonyítva, akik ezt a genotípust nem hordozzák (c.521TT). Amlodipin Felszívódás Per os adagolást követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális plazma-koncentráció 6-12 órán belül alakul ki. Abszolút biohasznosulását 64-80 % közé becsülik. Felszívódását a táplálék nem befolyásolja. Eloszlás Eloszlási térfogata kb. 21 l/kg. A vérben gyógyszernek megközelítőleg a 97%-a plazmafehérjékhez kötötten kering. Az amlodipin steady-state plazmakoncentrációja 7-8 napos folyamatos adagolást követően alakul ki. Metabolizmus és elimináció A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. A plazmából két lépcsőben eliminálódik 30-50 órás terminális felezési idővel.

21

Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Farmakokinetikai jellemzők az életkor és a betegség előrehaladottsága függvényében Időskorúak A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idősebb betegekben az amlodipin clearance-e valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Szívelégtelenségben az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Vesekárosodás Az amlodipin farmakokinetikáját a veseműködés romlása nem befolyásolja jelentősen. Veseelégtelenségben a szokásos kezdődózist lehet adni. Májkárosodás Egyéb calcium-antagonistákhoz hasonlóan az amlodipin eliminációs felezési ideje is megnyúlik a károsodott májfunkciójú betegeknél. Adagolási ajánlást még nem dolgoztak ki számukra. Ezért a gyógyszert csak fokozott óvatossággal lehet adni ebben a betegcsoportban. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Atorvasztatin Négy in vitro vizsgálat során és egy in vivo vizsgálatban az atorvasztatin nem mutatott mutagen vagy clastogen hatást. Az atorvasztatin patkányokban nem volt karcinogén, de az egereknek adott magas dózisok (az AUC0-24h a legmagasabb ajánlott humán dózis 6-11-szerese volt) mellett hím állatokban nőtt a hepatocellularis adenomák, nőstény állatokban a hepatocellularis karcinomák incidenciája. Állatkísérletek bizonyítják, hogy a HMG-CoA reduktáz inhibitorok befolyásolhatják az embrió és a magzat fejlődését. Patkányban, nyúlban és kutyában az atorvasztatin nem befolyásolta a fertilitást és nem bizonyult teratogénnak. Mindazonáltal a maternálisan toxikus dózisok magzati toxicitást is okoztak patkányban és nyúlban. A nyúlalom fejlődése lelassult és a postnatalis túlélési arány romlott, ha az anyaállatot magas atorvasztatin dózisoknak tették ki. Patkányokban igazolták a placentális transzfer meglétét. Patkányokban mutatták ki szintén, hogy az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló a tejben mért értékhez. Az azonban még nem ismeretes, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Amlodipin Patkányok és egerek 2 éves 0,5 mg, 1,25 mg és 2,5 mg/ttkg/nap dózisú kezelése nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál ez alacsonyabb volt. Az amlodipinnel végzett mutagenitási vizsgálatok sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak mutagén hatást. Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (mely mg/m2 alapon számolva a maximálisan javasolt 10 mg-os humán dózis 8-szorosa) amlodipinnel kezelt patkányokon fertilitásra gyakorolt hatást nem tapasztaltak.

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag: kalcium-karbonát, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium,

22

kalcium-oxid, A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium hidroxipropil-cellulóz, poliszorbát 80, vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. Tabletta filmbevonat: részlegesen hidrolizált polivinil-alkohol, titán-dioxid (E171), makrogol 4000, talkum. 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

18 hónap 6.4

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

30 és 90 filmtabletta fehér, átlátszatlan PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések <és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés:  ( egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Amlator 10 mg/5mg filmtabletta OGYI-T-21844/01 30x Amlator 10 mg/10mg filmtabletta

23

OGYI-T-21844/02 30x Amlator 20 mg/5mg filmtabletta OGYI-T-21844/03 30x Amlator 20 mg/10mg filmtabletta OGYI-T-21844/04 30x 9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2011. 09. 23. 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2012. 01. 13.