Origineel artikel
Reumatologia 2011; 49/4: 244-252
Meting van pijnverlichting na toediening van het lipidencomplex PCSO-524™ (Perna canaliculus) in vergelijking met visolie voor de behandeling van patiënten met osteoartritis van knie- en/of heupgewrichten Jacek Szechinski, Marek Zawadzki
Kliniek voor Reumatologie en Interne Geneeskunde, Academisch Ziekenhuis, Wroclaw, Polen Trefwoorden: osteoartritis, olie van de groenlipmossel, visolie.
Samenvatting
Doel: Vanaf baseline meten van pijnverlichting, veranderingen van indicatoren voor kwaliteit van leven en veiligheid voor patiënten met osteoartritis die gepatenteerde CO2-gestabiliseerde olie van de Nieuw-Zeelandse groenlipmossel Perna canaliculus (PCSO-524™) toegediend krijgen in vergelijking tot patiënten die visolie (met een standaard mengsel van 18% EPA en 12% DHA) ontvangen. Materiaal en methoden: 50 patiënten boven de 50 jaar van de Kliniek voor Reumatologie van het Academisch Ziekenhuis van Wroclaw kregen in een dubbelblind en gerandomiseerd onderzoek ofwel Lyprinol®-capsules met PCSO-524™ ofwel visoliecapsules toegediend. Alle proefpersonen hadden een bewezen voorgeschiedenis van osteoartritis van de knie en/of heup. Zie voor patiëntkenmerken tabel I en II. Bij baseline en na vier, acht en twaalf weken van behandeling werd informatie verzameld via (i) de Visual Analogue Scale (VAS) voor pijn, (ii) de Health Assessment Questionnaire (HAQ) en (iii) de algemene beoordeling door de patiënt zelf van de progressie van de osteoartritis en zijn/ haar gezondheidstoestand. De veiligheid van de patiënten werd vóór inclusie in en na afloop van het onderzoek gecontroleerd via bloedtelling, bezinkingssnelheid van erytrocyten (bse), ALAT en urineonderzoek. Resultaten: Patiënten die met PCSO-524™ behandeld werden gaven een significante verbetering te zien voor zowel aan osteoartritis gerelateerde pijnsymptomen als de kwaliteit van het dagelijks leven (p = 0,05) (tabel III-IV, fig. 1-2). Bij de patiënten die PCSO-524™ ontvingen werden geen bijwerkingen waargenomen. Bij patiënten die met visolie werden behandeld werd significant minder verbetering waargenomen en trad meer fysiek ongemak op als gevolg van de inname van de visolie tijdens het onderzoek. Conclusie: Na vier weken werd een statistisch relevante afname van pijn gevonden bij de proefpersonen die capsules met PCSO-524™ kregen toegediend. Artsen kunnen in vergelijking met visolie sneller langdurige resultaten met minder kans op bijwerkingen voor hun patiënten met osteoartritis verwachten als zij producten aanbevelen die PCSO-524™ bevatten.
Inleiding
In tal van klinische onderzoeken is aangetoond dat zowel olie van Perna canaliculus (PCSO-524™) als visolie (in gestandaardiseerde vorm een mengsel van 18% EPA en 12% DHA) een ontstekingsremmende werking heeft die kan bijdragen tot pijnverlichting en verbeterde gewrichtsmobiliteit bij patiënten met
osteoartritis (OA). In de Mickleborough-studies naar astma[1] werd geconstateerd dat in vergelijking met soortgelijke onderzoeken naar Perna canaliculus-olie aanmerkelijk hogere doseringen van visolie gedurende een langere periode nodig waren om een vermindering van ontstekingsmarkers waar te nemen. Dit initiële onderzoek was bedoeld om inzicht te krijgen in de comparatieve en relatieve voordelen van Perna canaliculus-olie ten opzichte van visolie voor proefpersonen bij wie osteoartritis is vastgesteld. Dit onderzoek bouwt voort op het dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van Gibson et al. (1980)[2] in de Victoria Infirmary in Glasgow en een vervolgonderzoek (eveneens dubbelblind) in het Glasgow Homeopathic Hospital[3], waarbij de lipidenfractie van Perna canaliculus vergeleken werd met het oorspronkelijke gevriesdroogde preparaat. In deze onderzoeken werden significante verbeteringen bij het maken van extracten van Perna canaliculus aangetoond. Die verbeteringen waren te danken aan onderzoekers in Nieuw-Zeeland, Australië en Japan die een stabilisatieproces wisten te ontwikkelen dat uiteindelijk leidde tot een gepatenteerd proces voor superkritische extractie met CO2 van de niet-polaire lipiden van de Nieuw-Zeelandse groenlipmossel Perna canaliculus. In het vervolgonderzoek (1998)[3] en de case studies (2000)[4] van Gibson, waarbij zowel het gestabiliseerde extractpoeder als de gestabiliseerde lipidenolie (inmiddels geregistreerd als handelsmerk onder de naam PCSO-524™ en op de markt verkrijgbaar als Lyprinol®) werd gebruikt, werd de werkzaamheid van het stabilisatieproces bevestigd, zodat artsen de beschikking kregen over een nieuwe, veilige en effectieve eerstelijnstherapie voor de behandeling van symptomen die met OA en reumatoïde artritis (RA) worden geassocieerd. Bij het onderhavig onderzoek zijn verder veel van de richtlijnen gevolgd uit de protocollen die in 2004 zijn gebruikt door professor CS Lau van de faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Hongkong, Queen Mary Hospital, in diens uitgebreid, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar de behandeling van osteoartritis van de knie met Lyprinol®, dat PCSO-524™ bevat[5]. Er zijn ook tal van goed gedocumenteerde onderzoeken naar visolie voorhanden waarin beperking van de inflammatoire respons is aangetoond voor astma, door inspanning uitgelokte ontsteking en artritis. Voor een positief resultaat zijn veelal hoge doseringen visolie (tot 20 g) nodig wil er sprake zijn van een therapeutische dosis. Het is bekend dat mensen die snel bloeduitstortingen krijgen, een bloedingsziekte hebben of bloedverdunnende medicatie ontvangen visolie alleen onder medisch
Correspondentieadres: Prof. Jacek Szechiński MD, PhD, Klinika Rematologii i Chorób Wewnęttrznych, Akademicki Szpital Kliniczny, Borowska 213, 50-556 Wroclaw, tel. +48 71 734 33 00, fax +48 71 733 10 80 Ingediend: 31.05.2011
Meting van pijnverlichting na toediening van het lipidencomplex PCSO-524™ (Perna canaliculus) in vergelijking met visolie voor de behandeling van patiënten met osteoartritis van knie- en/of heupgewrichten
toezicht moeten gebruiken. Hoge doseringen omega-3-vetzuren kunnen het risico op bloedingen verhogen. Het is ook bekend dat visolie kan leiden tot gasvorming, een opgeblazen gevoel, oprispingen en diarree. Vanwege de bekende bijwerkingen van visolie en de (hogere) leeftijd van de proefpersonen besloten we voor dit initiële onderzoek lagere doseringen visolie te gebruiken, vergelijkbaar met die welke voor Perna canaliculus-olie zouden worden voorgeschreven. Dit onderzoek heeft vergelijkende waarde. Patiënten gebruiken vaak bekende analgetica als paracetamol of ibuprofen voor de pijn in verband met osteartritis. Op lange termijn kunnen analgetica pijn in het maagdarmstelsel veroorzaken en ook nadelig inwerken op de nieren. Van PCSO-524™ is aangetoond dat het een effectief aanvullend of alternatief actief bestanddeel voor de behandeling van OA is dat blijkens de in de referenties vermelde onderzoeken geen bijwerkingen veroorzaakt. Van hoge doseringen visolie is bekend dat deze een remmende werking op de klontering van bloedplaatjes hebben. Als met een lagere dosering Perna canaliculus-olie dezelfde ontstekingsremmende voordelen kunnen worden verkregen als met hogere doseringen gestandaardiseerde visolie, zouden artsen een veiliger eerstelijns-alternatief met een lager risico op hemorragie in handen hebben dat bovendien tot een lager gebruik van analgetica zou kunnen leiden.
Materiaal en methoden
Kenmerken van de onderzoeksgroep De proefpersonen werden geworven onder mannelijke en vrouwelijke patiënten van de Kliniek voor Reumatologie van het Academisch Ziekenhuis van Wroclaw. De inclusiecriteria waren: klinisch aangetoonde osteoartritis van knie en/of heup, leeftijd boven 55 jaar en geen actueel gebruik van receptplichtige ontstekingsremmende medicatie. Ook moest sprake zijn van radiografisch aangetoonde of met beeldvormende technieken bevestigde osteofyten. De exclusiecriteria waren: gelijktijdige reumatoïde artritis of andere bindweefselaandoeningen en gebruik van receptplichtige medicatie. Patiënten die anticoagulan-
tia gebruikten werden automatisch van deelname uitgesloten. Aanvankelijk bestond de onderzoeksgroep uit 50 proefpersonen; deze werden op basis van randomisering in twee behandelgroepen ingedeeld. Groep A ontving capsules met PCSO-524™ van het merk Lyprinol®. Groep B ontving capsules met visolie met minimaal 18% EPA en 12% DHA. Er werden 44 vrouwen en zes mannen in het onderzoek geïncludeerd. De leeftijd in de onderzoeksgroep liep uiteen, al waren alle proefpersonen ouder dan 55 jaar (de gemiddelde leeftijd in groep A was 65,58 jaar, in groep B 66,72 jaar). Het gemiddeld gewicht in groep A was 78,2 kg, in groep B 75,7 kg. Wat patiëntkenmerken bij baseline betreft waren er geen statistisch significante verschillen tussen de twee groepen voor leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, BMI, systolische bloeddruk en diastolische bloeddruk. Evenmin was voor een van beide groepen sprake van bias voor wat betreft het soort gewricht dat was aangetast of het soort gewrichtspijn (zie tabel I en II). Randomisering Randomisering vond plaats via het aanbrengen van codes op de verpakkingen. Beide preparaten, van gelijke vorm en geur, werden in capsules van 150 mg gegoten. De proefpersonen werden in twee groepen, groep A en groep B, verdeeld. Noch de patiënten noch de artsen die de resultaten beoordeelden wisten welk preparaat toegewezen was. De capsules en doseringsvoorschriften (vier capsules van elk 150 mg, tweemaal daags, d.w.z. 1200 mg per dag) ontvingen de patiënten van de artsen in verpakkingen die willekeurig toegewezen werden. [Noot van de vertaler: Lyprinol® bevat 50 mg groenlipmosselextract en 100 mg olijfolie per capsule.] Geen van de betrokkenen wist welk preparaat groep A en welk preparaat groep B ontving. De lopende behandeling werd ongewijzigd voortgezet en tijdens de onderzoeksperiode van drie maanden voor iedere proefpersoon werden los van paracetamol als noodmedicatie geen andere geneesmiddelen geïntroduceerd.
Tabel I. Comparatieve kenmerken voor groep A en B van proefpersonen met osteoartritis, uitgesplitst naar soort gewricht dat is aangedaan. Soort gewricht Alleen beide knieën Alleen heupgewrichten Heupgewrichten en ruggengraat Knieën en heupen Niet-specifiek Totaal
Groep A (PCSO-524™) Aantal groep A (%) groep A + B (%) 13 52 48,15 4 16 57,14 1 4 100 0 0 0 7 28 50 25 100 50
Groep B (visolie) Aantal groep B (%) groep A + B (%) 14 56 51,85 3 12 42,86 0 0 0 1 4 100 7 28 50 25 100 50
Rij totaal 27 7 1 1 14 50
Tabel II. Comparatieve kenmerken voor groep A en B van proefpersonen met osteoartritis, uitgesplitst naar soort gewrichtspijn. Locatie gewrichtspijn Pijngerelateerde beperking van gewrichtsmobiliteit Niet-specifiek Beperking van mobiliteit van knie- en heupgewrichten Totaal
Groep A (PCSO-524™) Aantal groep A (%) groep A + B (%) 17 68 48,57
Groep B (visolie) Aantal groep B (%) groep A + B (%) 18 75 51,43
Rij totaal 35
7 1
28 4
58,33 50
5 1
20,83 4,17
41,67 50
12 2
25
100
51,02
24
100
48,98
49
66
Jacek JacekSzechiński, Szechiński,Marek MarekZawadzki Zawadzki
Jacek Szechiński, Marek Zawadzki
Onderzoeksbehandeling De interventies die zijn toegepast zijn: • Lyprinol® (150 mg/capsule) met 50 mg gepatenteerde, op basis van CO2 geëxtraheerde niet-polaire lipidenolie van 2.2.Health Health assessment assessment(PCSO-524™), questionnaire questionnaire (HAQ) (HAQ) for for patient patient de groenlipmossel 99,85 mg olijfolie van farself-assessment self-assessment of of activity activity maceutische kwaliteit en 0,15 mg natuurlijke vitamine E stabilisator, in was totaal 150 mg bestanddelen per capsule; This Thisals questionnaire questionnaire wasdesigned designed originally originallyfor for patients patients • visolie (150 mg/capsule) bestaande uit 150 mg door Ocewho who had had inflammatory inflammatory joint joint disorders. disorders. ItIt covers covers daily daily an Nutrition geproduceerde visolie met een ‘area under activities activities that that require require physical physical activity activity and and mobility. mobility. the curve’ voor totaal omega-3 (EPA & DHA) van 18% EPA These These included included dressing, arising, arising, hygiene, hygiene, reach, reach, walkwalken 12% DHA. dressing, ing, ing, eating, eating, grip grip and and activities. activities. This This was was reviewed reviewed with with Iedere patiënt kreeg een getal toegewezen in relatie tot het onderzoeksmiddel. the the physician physician at at four-week, four-week, eight-week eight-week and and 12-week 12-week • intervals. Groep Improvement A) Lyprinol® x acht capsules per dag (vier capsules intervals. Improvement in inthe the level levelof of physical physical activities activities tweemaal daags gedurende 12 weken) was wasconsidered consideredto tobe bean animprovement improvementto toquality qualityof oflife. life. • Groep B) visolie x acht capsules per dag (vier capsules tweemaal daags gedurende 12 weken) Improvement of ofbeide health health and anddisease disease condition condition 3.3.Improvement Verder ontvingen groepen paracetamol als noodmediBoth Both the the patient patient and the the doctor doctor provided an an overall overall catie. Ieder gebruik vanand analgetica werd provided door de patiënt genoteerd en om de vier arts beoordeeld. assessment assessment of ofweken health healthdoor and andde disease disease condition. condition.This Thiswas was
teit
3. Verbetering ja/nee van gezondheidstoestand en ziekteactivi-
Bij baseline en vervolgens om de vier weken tot einde behandeling werden de algehele gezondheidstoestand en ziekteactiviassessed assessed by by en χχ22arts test testbeoordeeld. and and by by the the differences differences between between teit door patiënt
two twostructure structureindicators indicatorstest. test. All Allresults resultsare arepresented presented 4. Veiligheid as asaamean mean±±SD SD
Bij baseline en bij einde onderzoek werden tests uitgevoerd voor onder meer bloedtelling (witte en rode bloedcellen, hemoResults Results globine, hematocriet, telling bloedplaatjes), leverfunctie (ASAT, ALAT) en bezinkingssnelheid van erytrocyten (bse).
1.1.Visual Visualanalogue analoguescale scale 5. Tolerantie voor de onderzoeksbehandeling The The patient patient assessment assessment pain pain scores scores for for intervention intervention Bij iedere vierwekelijkse beoordeling werd doorfor eenPCSOarts intreatments treatmentsshowed showedaasignificant significant improvement improvement for PCSOformatie ingewonnen over eventuele bijwerkingen als gevolg -524™ -524™after afterfour fourweeks. weeks.The Thelonger longerthe theperiod periodof ofadminadminvan de onderzoeksbehandeling. istration istration of of PCSO-524™, PCSO-524™, the the greater greater the the relief relief from from pain pain and and6. Statistische stiffness stiffness analyse associated associated with with the the symptoms symptoms of of De codes voor randomisering werden door een statisticus osteoarthritis. osteoarthritis. Patients Patients who who were were administered administered fish fish oil oil gedecodeerd en de resultaten werden door een onafhankelijke did didnot notshow showinitial initialimprovement improvementduring duringthe thefirst firstassessassessmedisch statisticus geanalyseerd om de statistische significantie reviewed reviewed at at baseline baseline and and at at each each four-week four-week assessassess- ment. ment. No No further further improvements improvements were were statistically statistically signifsignifVoltooiing behandeling ervan te bepalen. Voor het analyseren van de verschillen tussen ment ment until until completion. completion. icantin in the thesubsequent subsequent assessments assessments for forde fish fishMann-Whitneyoil oilpatients patients Alle 25 proefpersonen uit groep A (PCSO-524™) maakten de icant beide groepen werd gebruik gemaakt van behandeling af; in groep B (visolie) waren dat er slechts 22. Van (Fig. toets in2, geval van III, niet-parametrische verdeling en van de t-toets (Fig.1,1, 2, Tables Tables III,IV). IV). Safety 4.4.Safety twee patiënten uit groep B werd de deelname gestaakt vanwege in geval van parametrische verdeling. De verschillen in variabelen bijwerkingen van de visolie (diarree, misselijkheid, maagpijn, ver- voor wat betreft de duur van de behandeling werden berekend At At the the baseline baseline and and at at the the end end of of the the study, study, the the anaanaHealthassessment assessmentquestionnaire questionnaireindex index 2.2.Health hoogde arteriële bloeddruk). Eén patiënt beëindigde de deelnalytical lytical testing testing included includedblood blood counts counts (white (whiteblood blood cells, cells, aan de hand van de Kruskal-Wallis-toets bij niet-parametrische improvement improvement was wasbij observed observed in in all all the the catcatAA definite definite me vanwege vakantieverplichtingen. Alle proefpersonen werden verdeling en via variantie-analyse parametrische verdeling red red blood blood cells, cells, haemoglobin, haemoglobin, haematocrit, haematocrit, platelet platelet van de variabelen. De verschillen in kwalitatieve variabelen werbij baseline beoordeeld en legden vervolgens in een periode van egories egoriesof ofthe theindex indexfor forpatients patientswho whowere wereadministered administered count, liver liver function function testing testing (AspAT, (AspAT,ALAT) ALAT)and and erythroerythrodriecount, maanden drie keer een beoordelingsbezoek af aan de arts. PCSO-524™. den beoordeeld aanisis depresented hand van de en de PCSO-524™. This This presented in in chi-kwadraat-toets the the following following charts charts cytesedimentation sedimentation rate ratewas (ESR). (ESR). De cyte totale onderzoeksperiode negen maanden. verschillen tussen twee structuurindicatortests. Alle resultaten with withlevels levelsof ofsignificance significanceat atdefined definedvisits. visits. Onderzoeksopzet Toleranceof ofthe theintervention interventiontreatments treatments 5.5.Tolerance 1. Visual Analogue Scale (VAS) voor zelfbeoordeling van pijn At At each each four-weekly four-weekly assessment, assessment, aa doctor doctor enquired enquired De proefpersonen werd gevraagd de ernst van hun OA-pijn about about adverse adverse reactions reactions to to the the intervention intervention treatment. treatment. aan te geven op de Visual Analogue Scale van 100 mm. Deze
worden gepresenteerd als een gemiddelde ± SD.
Improvementof ofhealth health and and disease diseasecondition condition 3.3.Improvement Resultaten 1. Scale (VAS) of of patients patients from from Group Group A, A, aa significant significant In InVisual 96% 96%Analogue De pijnbeoordelingsscores voorcondition de onderzoeksbehandelinimprovement improvement of of overall overall health health condition was was observed observed zelfbeoordeling werd na vier, acht en twaalf weken met de arts gen lieten na vier weken een significante verbetering voor PCSOand and noted. noted. In In contrast, contrast, 62% 62% of of patients patients from from Group Group BB besproken. 6. 6.Statistical Statisticalanalysis analysis 524™ zien. Hoe langer PCSO-524™ werd toegediend, hoe sterker showed showed improvement improvement (Table (Table V). V). The The randomised randomised codes codes were were broken broken by by aa statistician statistician de afname van pijn en stijfheid die met de symptomen van os2. Health Assessment Questionnaire (HAQ) voor zelfbeoordeling teoartritis worden geassocieerd. Bij patiënten die visolie kregen and and the the results results were were analysed analysed independently independently for for van niveau van activiteit toegediend 4. 4.Safety Safety werd bij de eerste beoordeling geen aanvangsverbestatistical statistical significance significance by by a a medical medical statistician. statistician. The The Deze vragenlijst, die speciaal is ontwikkeld voor patiënten tering gevonden. Deze patiënten gaven ook bij de latere beoorchanges to to blood blood paramparamThere There were were no no significant significant changes analysis of ofdifferences differences between betweentwo twogroups groups were wereperpermetanalysis inflammatoire gewrichtsaandoeningen, heeft betrekking op delingen geen statistisch significante verbeteringen te zien (fig. 1 eters, eters, liver liver function function tests tests or or erythrocyte erythrocyte sedimentation sedimentation dagelijkse waarvoorU-test lichamelijke activiteit en mo- en 2, tabel III en IV). formed formedbezigheden by by Mann-Whitney Mann-Whitney U-test in in case case of of non-paranon-parabiliteit vereist zijn, zoals and aankleden, opstaan,t-test wassen, rate between between the the groups groups or or during during the the study. study. ItIt was was metric metric distribution distribution and by by Student’s Student’s t-test in in strekken, case case of of rate lopen, eten, vastpakken en activiteiten. Deze zelfbeoordeling 2. Health Assessment Questionnaire (HAQ) observed observed that that the the subjects subjects who who took took PCSO-524™ PCSO-524™ parametric parametric distribution. distribution. The The differences differences in in variables variables werd na vier, acht en twaalf weken met de arts besproken. Een Bij patiënten die PCSO-524™ ontvingen werd in(increase alle categorieshowed showed improvement improvement in in blood blood cell cell count count (increase of of with with regard regard to to duration duration of of treatment treatment were were calculated calculated verbetering voor lichamelijke activiteit werd beschouwd als een ën van de index een duidelijke verbetering gevonden. Zie tabel haemoglobin, haemoglobin, haematocrit haematocrit and and erythrocytes). erythrocytes). This This by byANOVA ANOVA Kruskal-Wallis test testin innon-parametric non-parametricdistridistri- IV, waarin het significantieniveau voor de afzonderlijke bezoeken verbetering vanKruskal-Wallis kwaliteit van leven. would need needwordt. more more extensive extensive clinical clinical evaluation evaluation in in bution butionvariables variablesand andANOVA ANOVAin inparametric parametricdistribution distribution would weergegeven variables. variables.The Thedifferences differencesin inqualitative qualitativevariables variableswere were aa larger larger trial. trial. 70 70
0.7 0.7
60 60
40 40 30 30 20 20
group group Groep A AA (PCSO-524™) (PCSO-524™) (PCSO-524™)
10 10 00
Groep group groupBBB
0.5 0.5 Mean Mean Gemiddelde
50 50 Mean Gemiddelde Mean
0.6 0.6
group group Groep BBB (fish (fishoil) oil) (visolie)
0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2
Groep group groupAA A
0.1 0.1 00
00
4.4.
8.8. Week Week
Fig. VAS-resultaten uitsluitend pijn for Fig. Fig.1.1. 1.Graph Graph showing showingvoor above above VAS VASresults results forpain painonly. only.
12. 12.
00
4.4.
8.8.
12. 12.
Week Week Week
Fig.2. 2. Algehele HAQ-scoreHAQ Fig. Fig. 2.Graph Graph showing showing HAQ global global score. score. Reumatologia 2011; 49/4
Meting van pijnverlichting na toediening van het lipidencomplex PCSO-524™ (Perna canaliculus) in vergelijking met visolie voor de behandeling van patiënten met osteoartritis van knie- en/of heupgewrichten
Tabel III. Resultaten voor de Visual Analogue Scale (VAS) Categorie Pijn Ziekteactiviteit Algehele gezondheid
Groep A (PCSO-524™) week 0 4. 8. 12. 66 31,56 13,28 6,88 62,64 25,04 11,84 5,84 62,96 25,52 13,20 6,48
0 66,39 62,57 62,96
Groep B (visolie) week 4. 8. 65,46* 64,91* 62,64* 59,67* 62,68* 61,10*
12. 61,52* 58,81* 59,19*
*p < 0,05
Tabel IV. Resultaten voor de Health Assessment Questionnaire (HAQ) Aankleden Opstaan Eten Lopen Wassen Strekken Vastpakken Activiteiten HAQ
Groep A B A B A B A B A B A B A B A B A B all
Baseline 0,30 (0,46) 0,48 (0,60) 0,54 (0,63) 0,69 (0,62) 0,32 (0,40) 0,29 (0,42) 0,66 (0,55) 0,65 (0,75) 0,47 (0,44) 0,47 (0,56) 0,86 (0,59) 0,90 (0,79) 0,28 (0,36) 0,35 (0,44) 0,68 (0,52) 0,86 (0,70) 0,51 (0,34) 0,57 (0,51) 0,54 (0,43)
week 4. 8. 0,10 (0,25) 0 0,41* (0,55) 0,43* (0,55) 0,30 (0,46) 0,10 (0,35) 0,55 (0,50) 0,64* (0,57) 0,15 (0,19) 0,07 (0,17) 0,30* (0,39) 0,27* (0,47) 0,34 (0,45) 0,14 (0,27) 0,52 (0,56) 0,62* (0,71) 0,13 (0,27) 0,05 (0,16) 0,39* (0,47) 0,48* (0,55) 0,62 (0,46) 0,38 (0,42) 0,84 (0,61) 0,79* (0,77) 0,13 (0,30) 0,05 (0,16) 0,38* (0,45) 0,42* (0,51) 0,33 (0,36) 0,19 (0,33) 0,75* (0,52) 0,89* (0,71) 0,26 (0,22) 0,12 (0,17) 0,46 (0,42) 0,59* (0,50) 0,35* (0,33) 0,33 (0,42)
progressie 12. 0 -0,39 0,43* (0,60) 0 0,06 (0,30) -0,38 0,67* (0,62) 0,03 0,04 (0,15) -0,38 0,29* (0,45) 0,05 0,08 (0,24) -0,48 0,81* (0,70) 0,09 0,07 (0,19) -0,43 0,56* (0,64) 0,09 0,18 (0,32) -0,49 1,02* (0,81) 0,06 0,01 (0,07) -0,37 0,48* (0,48) 0,14 0,06 (0,21) -0,34 0,97* (0,73) 0,14 0,06 (0,14) -0,52 0,65* (0,52) 0,1 0,34 (0,47)
significantie p < 0,05 ns < 0,05 ns < 0,05 ns < 0,05 ns < 0,05 ns < 0,05 ns < 0,05 ns < 0,05 ns < 0,05 ns
*verschillen tussen groep A en groep B – p<0,05
teit
3. Verbetering ja/nee van gezondheidstoestand en ziekteactivi-
Bij 96% van de patiënten uit groep A werd een significante verbetering van de algehele gezondheidstoestand waargenomen en gedocumenteerd. In groep B gaf slechts 62% van de patiënten verbetering te zien (tabel V). 4. Veiligheid Er werden geen significante veranderingen voor bloedparameters, leverfunctie of bezinkingssnelheid van erytrocyten in de groepen of tijdens het onderzoek waargenomen. Wel gaven de proefpersonen die PCSO-524™ ontvingen een verbetering voor de bloedtelling (toename van hemoglobine, hematocriet en erytrocyten) te zien. Een en ander zou in een uitgebreider klinisch onderzoek nader beoordeeld moeten worden. 5. Tolerantie Alle 25 proefpersonen in groep A rapporteerden 100% tolerantie voor de behandeling en afwezigheid van bijwerkingen. Bij acht proefpersonen in groep B daarentegen werden tijdens de vierwekelijkse beoordelingen bijwerkingen van de visolie gesignaleerd. Twee proefpersonen moesten uit het onderzoek worden teruggetrokken en zes proefpersonen meldden negatieve bijwerkingen. Eén patiënt trok zich terug vanwege een vakantie (tabel VI).
Discussie
Doel van dit klinisch onderzoek was de relatieve werkzaamheid van Perna canaliculus-olie voor pijnverlichting, kwaliteit van leven en veiligheid ten opzichte van visolie te beoordelen. De gevonden resultaten voor de werkzaamheid van Perna canaliculusolie zijn vergelijkbaar met die van andere onderzoeken.[2–6] Bij de patiënten uit groep A, die met Perna canaliculus-olie werden behandeld, werden een statistisch significante afname van pijn, verbetering voor mobiliteit en activiteit en 100% tolerantie zonder bijwerkingen waargenomen. Bij de patiënten uit groep B daarentegen, die visolie toegediend kregen, trad geen merkbare afname van pijn op, werd geen significante verbetering voor mobiliteit of activiteit gevonden en was sprake van 64% tolerantie. De onderzoekers hadden een dergelijk groot verschil tussen groep A en B niet verwacht. Deze uitkomst vraagt om een toelichting op de actieve bestanddelen in de twee onderzoeksbehandelingen en de gehanteerde doseringen. PCSO-524™ wordt gemaakt uit een extract van de NieuwZeelandse groenlipmossel, een mosselsoort die voorkomt in de schone kustwateren van Nieuw-Zeeland. Via een gepatenteerd superkritisch extractieproces met CO2 worden de niet-polaire lipiden uit de mossel geëxtraheerd. Tussen 2006 en 2008 werd door een onderzoeksteam onder leiding van dr. Theo Macrides van de School of Medical Sciences, RMIT University, Australië, onderzoek gedaan naar de ont-
Jacek Szechiński, Marek Zawadzki
Tabel V. Verbetering gezondheid en ziekte (ja/nee) Verbetering (ja/nee) Ja Nee Totaal
Groep A (PCSO-524™) Aantal groep A (%) groep A + B (%) 22 95,7 62,9 1 4,3 11,1 23
Groep B (visolie) Aantal groep B (%) groep A + B (%) 13 61,9 37,1 8 38,1 88,9 21
Rij totaal
Groep A (PCSO-524™) Aantal groep A (%) groep A + B (%) 25 100 59,52 0 0 0
Groep B (visolie) Aantal groep B (%) groep A + B (%) 17 73,91 40,48 1 4,35 100
Rij totaal
35 9 44
Tabel VI. Tolerantie voor de behandeling Tolerantie Goed Tamelijk goed: constipatie en maagpijn in eerste maand Tamelijk goed: hoofdpijn, maagkramp, pijn in nierstreek Doorgaans goed: misselijkheid op eerste dag Goed (griep van) 01.10 tot 06.10 en frequente pijn in leverstreek van 06.11 tot 23.11 Slecht Totaal
42 1
0
0
0
1
4,35
100
1
0
0
0
1
4,35
100
1
0
0
0
1
4,35
100
1
2 8,70 100 23
2 48
0 0 0 25
stekingsremmende werking van de via superkritische extractie verkregen Perna canaliculus-olie.[8] Vervolgens zijn drie wetenschappelijke artikelen over PCSO-524™ gepubliceerd die de hoge werkzaamheid van dit natuurlijk bestanddeel voor inflammatoire aandoeningen helpen verklaren. In het eerste artikel[8] wordt gemeld dat PCSO-524™ een bijzonder complex mengsel van lipidenklassen bleek te zijn met een ongebruikelijk hoog gehalte vrije vetzuren. Lyprinol® werd vervolgens vergeleken met visolie, dat een lager niveau van COXactiviteit bleek te hebben. De onderzoekers stelden vast dat visolie hoofdzakelijk bestaat uit triglyceridemoleculen die rijk zijn aan EPA en DHA, terwijl Lyprinol® een complexere samenstelling heeft met meer dan 60 lipidenverbindingen. Het lijkt erop dat visolie inhibitoire meervoudig onverzadigde vetzuren doet vrijkomen die op dezelfde manier werken als Lyprinol® maar een minder sterke werkzaamheid hebben. Het tweede artikel[5] had betrekking op een initiële toxicologische beoordeling. Uit de resultaten blijkt dat het CO2-lipidenextract en de vrije vetzuren (free fatty acids, FFA) die het bevat een biologisch significante ontstekingsremmende werking in vivo hebben zonder aantoonbare negatieve bijwerkingen. In het derde - en belangrijkste - onderzoek[9] werd de FFA-klasse geïsoleerd van het CO2-lipidenextract en werden de FFA-componenten in kaart gebracht, waaronder een onbekende fractie die een niet eerder waargenomen remmende werking op ontstekingsmarkers bleek te hebben. De onderzoekers ontdekten een nieuwe, qua structuur verwante familie van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren, die in hun meest bioactieve fracties werden geïdentificeerd, met onder meer C18:4, C19:4, C20:4, en C21:5. C20:4 bleek het voornaamste meervoudig onverzadigd vetzuur in Perna canaliculus-olie te zijn; het werd geïdentificeerd als een structuursisomeer die arachidonzuur (arachidonic acid, AA) nabootst. We weten inmiddels dat de nieuw ontdekte anti-inflammatoire verbindingen aanzienlijk efficiënter concurreren om de LOX- en COX-route dan andere, pro-inflammatoire vetzuren. Uit eerder werk van Sinclair (2000)[10] blijkt dat het mechanisme van ontstekingsremmende werking berust op remming van de lipoxygenase-route, die verantwoordelijk is voor de transfor-
matie van arachidonzuur in het celmembraan tot leukotriënen. Zo kan PCSO-524™ de migratie van neutrofielen verhinderen en de tekenen van osteoartritis zoals pijn, zwelling en stijfheid verminderen. Dit is een traag proces; het duurt doorgaans vier tot acht weken voordat de eerste tekenen van pijnverlichting optreden. In het onderhavige onderzoek vonden we een verrassend snelle afname van met osteoartritis geassocieerde klinische symptomen (binnen vier weken merkbaar) en een aanhoudende verbetering gedurende de 12 weken van het onderzoek. Die bevindingen komen overeen met eerder onderzoek[4] waaruit bleek dat de lipidenfracties van Perna canaliculus bij sommige patiënten met reumatoïde artritis binnen een maand tot significante klinische verbeteringen konden leiden. Er is veel literatuur voorhanden[5] die de gedachte ondersteunt dat n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren en met name eicosapentaeenzuur (EPA, 20:5n-3) en docosahexaeenzuur (DHA, 22:6n-3) belangrijke modulatoren van inflammatoire immuunresponsen zijn. In de literatuur wordt er ook op gewezen dat hoge doseringen van n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren gedurende langere tijd nodig zijn om ze mogelijk nuttig te kunnen toepassen voor de behandeling van ziekten die zich kenmerken door immuunstoornissen. Olveira vond met visolie na 12 maanden resultaat. Met Perna canaliculus-olie kon, met lagere doseringen, een snellere en duidelijkere afname van pijn worden bereikt. Met visolie werden geen statistisch significante resultaten voor de toegediende doses tijdens de 12 behandelweken gevonden. Mogelijk houdt dat verband met de gehanteerde lage dosering en met de korte duur van het onderzoek. Hogere doseringen van visolie zijn voor oudere patiënten echter niet aan te raden. Vermeldenswaard tot slot is het feit dat de patiënten uit groep A tijdens het onderzoek minder behoefte hadden aan ondersteunende behandeling met paracetamol. Slechts zes patiënten uit deze groep kozen voor aanvullende pijnstilling met paracetamol (36%), tegen 64,64% in groep B.
Conclusie
Gestabiliseerde Perna canaliculus-olie is de eerste bekende Reumatologia 2011; 49/4
Meting van pijnverlichting na toediening van het lipidencomplex PCSO-524™ (Perna canaliculus) in vergelijking met visolie voor de behandeling van patiënten met osteoartritis van knie- en/of heupgewrichten
natuurlijke remmer van LOX waarvan de werking, zonder negatieve bijwerkingen, in een groot aantal klinische onderzoeken wordt gerapporteerd. De patiënten uit groep A oordeelden positief over de werkzaamheid van PCSO-524™ voor wat betreft pijnverlichting in de eerste vier weken en achtten het middel bevorderlijk voor hun kwaliteit van leven. Ook in het vervolg van de behandelperiode van 12 weken maten ze een verdere afname van pijn. De voordelen van visolie kwamen in dit onderzoek van 12 weken niet duidelijk naar voren. Gezien de mogelijke bijwerkingen, de noodzakelijke hoge dosering en de vereiste lange gebruiksperiode van visolie zouden artsen gestabiliseerde Perna canaliculus-olie kunnen overwegen als veiligere en sneller werkende eerstelijnsmedicatie voor patiënten met osteoartritis. De proefpersonen die visolie toegediend hebben gekregen blijven volgens hetzelfde protocol als de patiënten uit de PCSO524™-groep aan het onderzoek deelnemen. De resultaten zullen met andere geïnteresseerde onderzoekers worden besproken en ook worden gerapporteerd.
Dankbetuiging
Dit onderzoek is voor een deel gefinancierd door Pharmalink International Ltd, dat ook de onderzoekscapsules ter beschikking heeft gesteld. Biovico Sp z.o.o. was verantwoordelijk voor de organisatie en coördinatie van de onderzoeksstudie en heeft ook de nodige ondersteuning op vertaalgebied geboden. Een bijzonder woord van dank gaat uit naar dr. Sheila Gibson MD, zelf deelneemster aan het eerste, in 1980 gepubliceerde onderzoek naar Perna canaliculus en aan latere klinische studies, die het onderzoek vanuit historisch perspectief heeft beoordeeld. Tot slot willen we statistica Justyna Pawlowska van de Medische Universiteit van Gdańsk bedanken.
Referenties
1. Mickleborough TD, Lindley MR, Ionescu AA, Fly AD. Protective effect of fish oil supplementation on exercise-induced bron-
choconstriction in asthma. Chest 2006; 129: 39-49. 2. Gibson RG, Gibson SL, Conway V, Chappell D. Perna canaliculus in the treatment of arthritis. Practitioner 1980; 224: 955-960. 3. Gibson SL, Gibson RG. The treatment of arthritis with a lipid extract of Perna canaliculus, a randomised trial. Complementary Ther Med 1998; 6: 122-126. 4. Gibson SL. The effect of a lipid extract of the New Zealand green-lipped mussle on three cases of arthritis. J Altern Complement Med 2000; 6: 351-354. 5. Lau CS, Chiu PKY, Chu EMY, et al. Treatment of knee osteoarthritis with Lyprinol®, lipid extract of the green-lipped mussel – a double-blind placebo-controlled study. Progress Nutr 2004; 6: 17-31. 6. Cho SH, Jung YB, Seong SC, et al. Clinical efficacy and safety of Lyprinol, a patented extract from New Zealand green-lipped mussel (Perna canaliculus) in patients with osteoarthritis of the hip and knee: a multi-centre two-month clinical trial. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2003; 35: 212-216. 7. McPhee S, Hodges LD, Wright PF, et al. Anti-cyclooxygenase effects of lipid extracts from the New Zealand green-lipped mussel, Perna canaliculus. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2007; 146: 346-356. 8. Singh M, Hodges LD, Wright PF, et al. The CO2-SFE crude lipid extract and the free fatty acid extract from Perna canaliculus have anti-inflammatory effects on adjuvant-induced arthritis in rats. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2008; 149:251-258. 9. Treschow AP, Hodges LD, Wright PF, et al. Novel anti-inflammatory ω-3 PUFAs from the New Zealand green-lipped mussel, Perna canaliculus. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2007; 147: 645-656. 10. Sinclair AJ, Murphy KJ, Li D. Marine lipids: overview new insights and lipid composition of Lyprinol®”. Allerg Immunol (Paris) 2000; 32: 261-271.
