4. pražské mezioborové onkologické kolokvium

4. pražské mezioborové onkologické kolokvium 24. – 25. leden 2013 Clarion Congress hotel Prague **** Praha 9, ùeská republika

Organizátor: We Make Media, s. r. o. / tel.: +420 274 003 333 e-mail: [email protected] / www.PragueONCO.cz

Pomozte zastavit CINV dříve, než začne s EMENDEM jako součástí kombinované antiemetické terapie Všechny významné onkologické organizace a společnosti doporučují použití přípravku EMEND v profylaxi CINV

CHEMOTERAPIE

DOPORUČENÍ

ČOS1

ASCO2

NCCN3

ONS4

MASCC5

ESMO6

Vysoce emetogenní Středně emetogenní s AC Ostatní středně emetogenní

CINV – chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení ČOS = Česká onkologická společnost ASCO = Americká společnost klinické onkologie NCCN = Národní sdružení pro vzdělávání v onkologii

ONS = Společnost onkologických sester MASCC = Mezinárodní asociace pro podpůrnou léčbu u nádorů ESMO = Evropská společnost klinické onkologie

ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU EMEND 125 mg tvrdé tobolky, EMEND 80 mg tvrdé tobolky. Účinná látka: Aprepitantum. Terapeutické indikace: Prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na bázi cisplatiny. Prevence nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií. EMEND 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinační terapie. Dávkování a způsob podání: EMEND se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka přípravku EMEND je 125 mg perorálně (p.o.) jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg p.o. jednou denně 2. a 3. den. Způsob podání: Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku. Přípravek EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto nemocných je nutno přípravek EMEND používat s opatrností. EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin. Inhibice CYP3A4 přípravkem EMEND může vést k zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných přípravků, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A4. A naopak, pokud bude EMEND použit spolu s jiným CYP3A4 inhibitorem, plazmatická koncentrace aprepitantu může být zvýšená. Interakce: Současné podávání přípravku EMEND s warfarinem vede ke zkrácení protrombinového času, uváděného jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR). U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu INR pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND dle indikace. Účinnost hormonálních kontraceptiv se může během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dní po ukončení jeho podávání snížit. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po ukončení terapie přípravkem EMEND je třeba používat alternativních nebo pomocných metod antikoncepce. Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly: škytavka (4,6 %, oproti 2,9 %), asténie/únava (2,9 %, oproti 1,6 %), zvýšení ALT (2,8 %, oproti 1,5 %), zácpa (2,2 %, oproti 2,0 %), bolesti hlavy (2,2 %, oproti 1,8 %) a anorexie (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (1,4 %, oproti 0,9 %). Léková forma: tvrdé tobolky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Na trhu jsou dostupné různé velikosti balení obsahující rozdílné síly. Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku a dvě 80mg tobolky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/03/262/006. Datum poslední revize textu: 12/08/2010. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku. Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. ® Registrovaná ochranná známka Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Hadovka Office Park, Evropská 2588/33a, 160 00 Prague 6, Czech Republic, Tel: 221 771 250, www.merck.com

06-12-EMD-2011-CZ-2571-EP

REFERENCE 1. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, 12. vyd. Česká onkologická společnost ČLS JEP. Brno 2011. 2. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol. 2006;24(18): 2932–2947. 3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology—V.3.2008: Antiemesis. www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/antiemesis. pdf. Published February 5, 2008. Accessed October 13, 2008. 4. Oncology Nursing Society. Putting Evidence Into Practice (PEP) Card. What interventions are effective in preventing and treating chemotherapy-induced nausea and vomiting? ons.org/outcomes/pepcard/pdf/nausea-pepcard4-06.pdf. Accessed October 13, 2008. 5. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J; Antiemetic Subcommitte of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol. 2006;17:20–28 6. Herrstedt J, Roila F. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol. 2008;19(suppl 2):ii110–ii112.

Obsah

Obsah:

3. pražské mezioborové onkologické kolokvium Lékaři a sestry různých oborů společně proti zhoubným nádorům.

26.–27. leden 2012 Clarion Congress hotel Prague Praha 9, Česká republika Pořadatel: 1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK

Editorial L. Petruželka

6

Setkání B. Konopásek

8

Reviews Současnost a budoucnost cílené biologické léčby metastazujícího karcinomu prsu Algoritmus indikací cílené léčby L. Petruželka, M. Miškovičová, L. Hussarová

11

Vydavatel PragueONCO Journal 2012: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, 130 00 Praha 3 Tel.: +420 274 003 333 Fax.: +420 274 003 330 e-mail: [email protected] www.wemakemedia.cz Redakce: [email protected] Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Redakce nezodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. ISSN: 1804-2252

Mechanismy účinku různých léčebných modalit ve vztahu k možnostem individualizované léčby nádorových onemocnění P. Klener 15 Možnosti překonání rezistence k cílené léčbě karcinomu prsu P. Tesařová

19

Obsah

3. pražské mezioborové onkologické kolokvium 26. – 27. leden 2012 Clarion Congress hotel Prague **** Praha 9, Česká republika Prezident kolokvia: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Vědecký sekretář: doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Organizační výbor:

MUDr. Jaroslava Barkmanová prof. MUDr. David Cibula, CSc. prof. MUDr. Jan Daneš, CSc. Zdeňka Dlouhá prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. MUDr. Ivana Krajsová prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D. MUDr. Josef Mališ prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc. Mgr. Karolína Moravcová prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. Mgr. Dagmar Škochová doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. Bc. Michaela Tůmová

Nová účinná léčba chemoterapií předléčených pacientek s karcinomem prsu L. Petruželka, M. Vočka

23

Neuroendokrinné nádory gastroenteropankreatickej osi z pohľadu onkológa M. Wagnerová

31

Novel Molecular Targets in Malignant Melanoma: BRAF and Beyond F. Janku 43 Vztah mezi diabetem a zhoubnými nádory P. Tesařová

47

Abstrakta přednášek a posterů

56

a

Uspořádání A studie (Warr et al., 2005): Ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích byl porovnáván léčebný režim zahrnující aprepitant proti antagonistům 5-HT3 receptorů (aktivní kontrola), celkem u 1043 cisplatina-naivních pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií zahrnující cisplatinu v dávce ≥ 70 mg/m2 (s průměrnou dávkou 80 mg/2). Výsledky obou studií byly publikovány jako sdružené. Protokolová léčba: Režim zahrnující aprepitant sestával z aprepitantu v dávce 125 mg p.o., ondansetronu v dávce 32 mg i.v. a dexametazonu v dávce 12 mg p.o. v 1. dnu léčby, následně aprepitant 80 mg p.o., 2. a 3. den a dexametazon 8 mg p.o. denně, 2. - 4. den. Režim aktivní kontroly zahrnoval ondansetron 32 mg i.v. a dexametazon 20 mg p.o. v 1. dnu, dále dexametazon 8 mg p.o. 2x denně, 2. - 4. den. Primárním cílem hodnocení byla četnost kompletních odpovědí (žádné zvracení, žádná záchranná léčba), hodnocená v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie.

® Registrovaná ochranná známka Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. © Copyright Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A., 2010. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.*, Křenova 5, 162 00 Praha 6, tel.: 233 010 111, www.msdi.cz * Affiliate of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

ě dn tře 1 i D ím u s ie EN alš zy rap EM í s d ůka ote n id m Ny m h e – n tn í n í c te n is g e n z e to ko em

ZKRÁCENÉ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU Název: EMEND 125 mg tvrdé tobolky, EMEND 80 mg tvrdé tobolky. INN: Aprepitantum. Terapeutické indikace: Prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na bázi cisplatiny. Prevence nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií. EMEND 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinační terapie. Dávkování a způsob podání: EMEND se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka přípravku EMEND je 125 mg perorálně (p.o.) jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg p.o. jednou denně 2. a 3. den. Způsob podání: Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku. Přípravek EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto nemocných je nutno přípravek EMEND používat s opatrností. EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin. Inhibice CYP3A4 přípravkem EMEND může vést k zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných přípravků, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A4. A naopak, pokud bude EMEND použit spolu s jiným CYP3A4 inhibitorem, plazmatická koncentrace aprepitantu může být zvýšená. Interakce: Současné podávání přípravku EMEND s warfarinem vede ke zkrácení protrombinového času, uváděného jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR). U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu INR pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND dle indikace. Účinnost hormonálních kontraceptiv se může během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dní po ukončení jeho podávání snížit. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po ukončení terapie přípravkem EMEND je třeba používat alternativních nebo pomocných metod antikoncepce. Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly: škytavka (4,6 %, oproti 2,9 %), asténie/únava (2,9 %, oproti 1,6 %), zvýšení ALT (2,8 %, oproti 1,5 %), zácpa (2,2 %, oproti 2,0 %), bolesti hlavy (2,2 %, oproti 1,8 %) a anorexie (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (2,5 %, oproti 1,6 %). Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Na trhu jsou dostupné různé velikosti balení obsahující rozdílné síly. Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku a dvě 80mg tobolky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/03/262/006 Datum poslední revize textu: 31/07/2009

Prokázaná síla, mocná prevence

Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení (CINZ) může být pro pacienty podstupující vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii obzvláště zatěžující. Obtíže mohou často trvat až 5 dnů po aplikaci chemoterapie. EMEND prokázal svoji mocnou účinnost v kombinaci s kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 receptorů, když zvýšil prevenci CINZ o dalších 20 % v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie zahrnující cisplatinu.

Bojujte s CINZ Zařaďte EMEND jako součást antiemetické léčby EMEND pomáhá předcházet akutní i oddálené CINZ. Začněte s podáváním včas a již od počátku používejte EMEND jako součást kombinované léčby.

20%

Zlepšení prevence CINZ* ve srovnání s kontrolním léčebným režimem (1. - 5. den) při chemoterapii zahrnující cisplatinu2 Seznamte se s uspořádáním A studie

CINZ – Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení * kompletní odpověď (žádné zvracení, žádná záchranná antiemetogenní léčba) 68% EMEND (n=520) vs. 48% v kontrolní skupině (n=523), p< 0,001 Reference: 1. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study [published online ahead of print July 1, 2009]. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-009-0680-9. 2. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer. 2005;41:1278–1285.

DŘÍVE NEŽ PŘÍPRAVEK PŘEDEPÍŠETE, SEZNAMTE SE, PROSÍM, S ÚPLNÝM SOUHRNEM ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. TENTO PŘÍPRAVEK JE VÁZÁN NA LÉKAŘSKÝ PŘEDPIS A JE ČÁSTEČNĚ HRAZEN Z PROSTŘEDKŮ VEŘEJNÉHO ZDRAVOTNÍHO POJIŠTĚNÍ. 10-11-EMD-2010-CZ-1832-J

Prokázaná síla. Mocná prevence. Konzistentní klinická zkušenost.

Editorial

Onkologická budoucnost: proaktivní nebo reaktivní medicína? prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Nádorové onemocnění často rozmanitého biologického chování může postihnout různé orgány a tělesné systémy. 6

Multidisciplinární léčebný přístup je proto základem současné onkologické léčby a rozhodnutí o terapii, včetně časové posloupnosti léčebných modalit, připravuje mezioborový pracovní tým. Jedině společná dohoda o léčbě pacienta se zhoubným nádorem může zlepšit výsledky terapie bez zvyšování nákladů. Léčba nádorového onemocnění ztratila lineární směr od intervence chirurga k radioterapeutovi, internímu onkologovi a specialistovi pro paliativní péči. Na diagnostice a léčbě se podílejí různé odbornosti v různých časových sekvencích v různých fázích nemoci, včetně řešení komplikací, které mohou postihnout všechny systémy. Multidisciplinární rozhodnutí nenahrazuje zodpovědnost každého specialisty v jednotlivých etapách léčby a nemocný neztrácí „svého“ lékaře a není v nesouladu s konceptem personalizované (adresné) onkologické péče, která vychází z filosofie jedinečnosti každého pacienta. Tři zásadní události poslední doby dramaticky ovlivňují a v budoucnosti budou stále více ovlivňovat možnosti onkologické péče: 1) k dispozici budou „stovky” nových cílených léků, které mohou přímo zasáhnout signální struktury podílející se na onkogenezi;

2) molekulární identifikace rozdílů dříve morfologicky téměř identických nádorů povede k reklasifikaci nádorových onemocnění a k expanzivnímu nárůstu nových klinicko-molekulárně patologických jednotek „orphan molecular disease“; 3) implementace nových biotechnologií umožní významně zpřesnit předpověď rizika relapsu (prognostické faktory) časných stadií onemocnění a předpovědět účinnost vybrané léčby (prediktivní faktory). Před více než 5 lety Leroy Hood předpověděl, že akcelerace rozvoje biotechnologii významně ovlivní pohled na lidské zdraví s revoluční změnou od „reaktivní“ k „proaktivní“ (prediktivní, preventivní, personalizované a aktivní) medicíně, tzv. medicíně čtyř P (P4), v originále „Predictive, Preventive, Personalized, and Participatory Medicine“, viz tabulky 1 a 2. Onkologická péče nemůže ustrnout na proklamaci správné léčby pro správného pacienta, nebo-li léčby na „míru“, nastává čas změny k proaktivnímu přístupu, vyžadující její reorganizaci (transformaci). Příprava změny (koncept proaktivního personalizovaného přístupu) by měla být v onkologii zahá-

Prague ONCO Journal • Leden 2012

Editorial Tabulka 1: Medicína čtyř P (P4) • Prediktivní: prostřednictvím prediktivní genomiky a molekulárních biomarkerů lze odhalit riziko onemocnění před jeho klinickou manifestací

• Preventivní: vysoce specifická a efektivní terapie může být aplikovaná ještě před objevením se klinické symptomatologie

• Personalizovaná: diagnostika a léčba prováděná individuálně podle unikátního molekulárního profilu každého jedince

• Participující: aktivní medicína ze strany klienta/pacienta, z pasivního jedince se stane aktivní jedinec spoluodpovědný a spolurozhodující o svém zdraví

Tabulka 2: Porovnání reaktivní a proaktivní medicíny Reaktivní medicína „evidence based“

Proaktivní „P4“ medicína

Zahájení léčby: až po stanovení diagnózy

Zahájení léčby: před klinickými projevy nemoci v presymptomatické fázi

Cíl: léčení vzniklé nemoci

Cíl: zachování komfortního bytí

Informace o nemocném: omezené množství dat o nemoci

Informace o nemocném: kompletní informace o jedinci na základě „omik“: genomika, proteomika, metabolomika…

Léčba nemoci: na základě léčebných „standardů“

Léčba nemoci: individuální personalizovaný přístup

Neúplné využití dat

Využití plně integrovaných dat

Pouze lékařské informace o zdravotním stavu

Filosofie jedinečnosti každého pacienta s respektováním, kromě lékařských informací, jeho rodinného, sociálního a ekonomického zázemí

Zavádění nových léků: na základě výsledků statistického srovnání s dosud užívanou léčbou u neselektované populace nemocných

Zavádění nových léků: na základě testování u populace nemocných selektované podle biomarkerů

Literatura 1. Hood L. & Friend SH. Predictive, personalized, preventive, participatory (P4) cancer medicine. Nat Rev Clin Oncol 2011. 2. Petruželka L. Cílená biologická léčba solidních nádorů. Vnitřní lékařství 2011. 3. Taleb NS. The Black Swan. 2011. 4. Tian Q, Price ND, Hood L. Systems Cancer Medicine: Towards Realization of Predictive, Preventive, Personalized, and Participatory (P4) Medicine. Journal of Internal Medicine 2011. 5. Tursz T, Andre F, Lazar V, et al. Implications of personalized medicine - perspective from a cancer center. Nature reviews in clinical oncology 2011. 6. Weston AD. & Hood L. Systems biology, proteomics, and the future of health care: toward predictive, preventative, and personalized medicine. J. Proteome Res 2004.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK VFN a ÚVN, ÚRO NNB e-mail: [email protected]

jena co nejdříve a neztrácet čas diskusí, zda-li má být léčba prováděna jiným než interním specialistou podle zastaralé představy o „primárně postiženém orgánu“. Uvědomme si, že myšlení vyžaduje čas a obecně je plýtváním energií, že naši předchůdci byli více než 100 milionů let jen nemyslícími savci a že během onoho krátkého okamžiku v dlouhé historii, kdy jsme začali opravdu myslet, se soustřeďujeme na okrajové věci, na kterých ve skutečnosti nezáleží. Prague ONCO Journal • Leden 2012

7

Úvodník

Setkání doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.

Je to pracovní setkání, tak jak ho všichni známe. Účastníci se sjíždějí již v pátek, aby následující den byli připraveni k jednotlivým prezentacím. Na kvalitě vystoupení bude velmi záviset i volba prezidenta společnosti pro budoucích pět let. 8 Přijíždí i větší počet zahraničních hostů a za jednací jazyk je určena angličtina. Vstup do konferenčního sálu vítá frekventanty nápisem „Evidence based medicine“ – medicína založená na důkazech. Přicházejí jasní favorité, ale ani tzv. outsideři se plně nevzdávají. Až nyní si uvědomuji, že jsem ještě neuvedl, kdo jsou oni pozvaní hosté. Jsou to parametry hodnocení objektivního stavu pacienta, rozsahu nádorové nemoci, vzájemných vazeb a umožňují někdy i rámcovou předpověď vývoje nádorové choroby. Jsou nezastupitelní při posuzování léčebné odpovědi a nepostradatelní při výzkumu jak na národní, tak i mezinárodní úrovni. Dnes by si žádný onkolog nedovolil předstoupit před své kolegy s prezentací, která by se dostatečně neopírala o jasná a definovaná fakta. Dojmy z jednotlivých pozorování zatlačují důkazy získané při studiu početně velkých souborů. OS (celková doba přežití), TTP (čas do progrese), CB (klinický benefit), PS (performance status), LE (předpokládaná délka života), DFI (interval bez projevů nádorové nemoci), CR (kompletní remise), PR (částečná remise), SD (stabilizace nemoci), PD (progrese nemoci), MR (minimální odpověď), RR (počet odpovědí), trial, randomizace, vstupní kri-

téria, zaslepení, dvojité zaslepení, placebo, interim analýza, metaanalýza, p – statistická významnost, hazard ratio a další se scházejí. Již na chodbách se vášnivě diskutuje, nechybí ani lobování a intriky. Ale až zítřek ukáže! Je sobota 9:00. Za předsednický stůl zasedá nejvážnější člen pracovní skupiny, dosavadní její prezident – OS (celková doba přežití). Po právu zastává funkci prezidenta již dvě funkční období. Všichni jsou přesvědčeni, že uvolní své místo někomu mladšímu. Patrně je to tak v pořádku. Nástupce bude jistě pokračovat ve všem dobrém, co OS uvedl do denního života, a zároveň zajistí, aby svůj prostor dostaly jak kontinuita, tak zároveň pokrok. Stanovy společnosti však nejsou tak jednoznačné. Jednání zahajují křivky přežití. Po přednášce následuje ostrá diskuse. Kontrolovaná studie podporuje uvedené teze a zdůrazňuje jejich nenahraditelnost. Statistická významnost upozorňuje na „fish fenomén“, který způsobuje postupné sbližování srovnávacích křivek. Poslední slovo patří TTP, který bude patrně usilovat o vůdčí postavení ve společnosti. Vždyť patří k primárním cílům většiny trialů a i OS až mezi cíle sekundární. Slovo dostávají také „děti“ statisti-


Úvodník mu pultu přistupuje starší, ale velmi elegantní žena QoL (kvalita života). „Nechci se stát vaším prezidentem,“ jsou první slova zaznívající z mikrofonu. „Jsem ze staré školy. Existovala jsem v době, kdy řada z vás nebyla ještě ani na světě. I když jsem neměla dříve své řádné jméno, většina dobrých lékařů mě vždy respektovala. Vyčítáte mně, že nejsem dost objektivní, nedám se měřit, vážit a ani zařazovat do umělých kategorií. Dnes pro mě vymýšlí řadu pacientských dotazníků, aby se alespoň částečně odstranil můj subjektivní nános. Nejsem si zcela jista, že otázky oněch dotazníků jej vždy a plně nahradí. Pro pacienta jsem výrazně důležitá. Volá po mě a upřednostňuje mě. Jsem chápána pouze rámcově a pacient jen stěží dokáže popsat můj opravdový charakter. Prosím vás o jediné, nezapomínejte na mne!“ Sálem zaburácí mohutný a souhlasný potlesk. ků a matematiků. Málokdo jim rozumí, ale všichni chápou jejich nepostradatelnost. Stěžejní přednášku má p (statistická významnost). A ani se nenadějeme a dopolední jednání je na samém konci.

A jak dopadla volba? To už je zase jiná historie.

Poslední příspěvek patří dámě, kterou ostatní sice znají, ale často ji tak trochu přehlížejí. K řečnické-

e-mail: [email protected]

doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

9

Inzerce

ITP inzerce - 210x70.indd 1

16.1.2012 15:58:55


Review Luboš Petruželka, Michaela Miškovičová, Lucie Husarová

Současnost a budoucnost cílené biologické léčby metastazujícího karcinomu prsu Algoritmus indikací cílené léčby Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů jen částečně odráží klinickou diverzitu tohoto onemocnění. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnosticko-terapeutického procesu. Je otázkou, zda-li v blízké budoucnosti bude více využíváno nového taxonomického molekulárního dělení karcinomů prsu jako podkladu

pro předpověď biologického chování a cílený výběr léčby. Současná klinická predikce (jak léčit) stále vychází z imunohistochemicky stanovitelných faktorů jako stupně exprese estrogenových receptorů (ER), progesteronových receptorů (PR) a exprese onkoproteinu HER2 (cErbB-2). Nejedná se o nové biomarkery. Identifikace prognostického významu HER2 je známá z druhé poloviny osmdesátých let minulého století a objev hormonálních receptorů (HR) je z doby ještě starší. Pomocí tří základních molekulárních markerů (ER, PR,

Tabulka 1: Léčebné možnosti v první linii u jednotlivých podskupin metastazujícího onemocnění prsu Podtyp

Molekulární charakteristika

Léčebné možnosti

Bioterapie

hormonálně dependentní HER2 independentní

ER+/PgR+/HER2– ER+/PgR–/HER2– ER–/PgR+/HER2–

HT, CT BIOCT BIOHT

bevacizumab

hormonálně dependentní HER2 dependentní

ER+/PgR+/HER2+ ER+/PgR–/HER2+ ER–/PgR+/HER2+

HT, BIOHT BIOCT, CT

trastuzumab lapatinib

hormonálně independentní HER2 dependentní

ER–/PgR–/HER2+

BIOCT BIO

trastuzumab

hormonálně independentní HER2 independentní

ER–/PgR–/HER2– „triple negativní“

CT BIOCT

bevacizumab

HT: hormonální léčba CT: chemoterapie BIOCT: biochemoterapie BIOHT: biohormonoterapie


11

Review Obrázek 1: Nové cílené léky a nové terčové struktury Převzato z: TANG, BCJ, 2012

signálem k možnosti predikce účinnosti léčby bevacizumabem (plazmatická koncentrace VEGF-A). Největší potenciál léčebných možností je u HER2 dependentních karcinomů prsu, jejichž zastoupení je bohužel menšinové (15-20 %). Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků, molekulární diagnostikou počínaje a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na tomto poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby a efektivnější léčba metastazujícího onemocnění. Pokročilé onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout u vybraných skupin nemocných déletrvajícího léčebného účinku, který je nejvíce pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a paradoxně též u nádorů HER2.

12 HER2) je možné zjednodušeně definovat čtyři skupiny s rozdílnými terapeutickými přístupy, viz tabulka 1: 1. hormonálně dependentní HER2 independentní (HR+/HER2–); 2. hormonálně dependentní HER2 dependentní (HR+/HER2+); 3. hormonálně independentní HER2 dependentní (ER–/PgR–/HER2+); 4. hormonálně independentní HER2 independentní (ER–/PgR–/HER2– „triple negativní“). Výsledky klinické studie CLEOPATRA jsou signálem k rozšíření armamentaria o pertuzumab a k pravděpodobné změně algoritmu cílené léčby karcinomu prsu v první linii u HER2 dependentního karcinomu prsu. Výsledky klinické studie BOLERO-2 jsou signálem pro pravděpodobnou změnu algoritmu cílené léčby hormonálně dependentních karcinomů prsu ve druhé linii po selhání léčby nesteroidními inhibitory aromatázy o mTOR inhibitor everolimus. Výsledky klinické studie AVEREL jsou

Amplifikace/overexprese HER2 je známkou horší prognózy a současně predikuje možnost využít cílené antiHER2 léčby proti této struktuře, která může průběh onemocnění významně ovlivnit. U nemocných s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu je v současnosti průběh léčeného onemocnění srovnatelný s nemocnými s HER2-negativním karcinomem prsu. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Michaela Miškovičová, Lucie Hussarová Onkologická klinika 1. LF UK a VFN a UVN e-mail: Lubos.Petruzelka@@seznam.cz Literatura 1. Proc. 2011 Annual Breast Cancer Meeting in San Antonio, abstracts S3-7, S4-8, S5-5. 2. Higgins MJ, Baselga J. Targeted therapies for breast cancer. J Clin Invest 2011;121(10):3797-3803. 3. Tang RY, Finn RS. Beyond trastuzumab: novel therapeutic strategies in HER2-positive metastatic breast cancer. British Journal of Cancer (2012) 106, 6-13.


Tyverb® v kombinaci s kapecitabinem nebo letrozolem pro léčbu pacientek s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu1

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: TYVERB 250 mg, potahované tablety. SLOŽENÍ: Lapatinibum ditosylatum monohydricum v množství odpovídajícím 250 mg lapatinibu. INDIKACE: K léčbě pacientů s karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (ErbB2): V kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany, a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění. V kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě žen po menopauze s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, u kterých se neuvažuje o chemoterapii. Pacientky zařazené do registrační studie nebyly dříve léčeny trastuzumabem nebo inhibitorem aromatázy. DÁVKOVÁNÍ: Kombinace Tyverb/ kapecitabin: Přípravek Tyverb v dávce 1250 mg (tj. 5 tablet) 1x denně. Kapecitabin v dávce 2000 mg/m2/den, ve 2 dávkách po 12 hodinách ve dnech 1–14 v průběhu 21denního cyklu. Kapecitabin se užívá s jídlem nebo během 30 minut po jídle. Kombinace Tyverb/ inhibitor aromatázy: Přípravek Tyverb v dávce 1500 mg denně (tj. 6 tablet) 1x denně. Dávkování letrozolu viz příslušné SPC. Léčba přípravkem Tyverb se má přerušit u pacientů s příznaky snížené ejekční frakce levé srdeční komory st. 3, intersticiální plicní nemocí st. 3 a u jiné toxicity od st. 2 se má také zvážit přerušení či ukončení. Opětovné nasazení viz SPC. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost, nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater by měl být lék podáván se zvýšenou opatrností. Pokud dojde k závažným změnám jaterních funkcí, má být léčba ukončena. Podávání dětem se nedoporučuje. U pacientů starších 65 let jsou k dispozici pouze

omezené údaje o podávání přípravku. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou nebo kteroukoli pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Hlášeny případy snížené ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF). Před zahájením léčby je třeba se ujistit, že LVEF pacienta je v rozmezí stanovených norm. hodnot a během léčby je třeba je kontrolovat. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s léčbou. Pozorováno prodloužení intervalu QTc. Doporučeno vyšetřit QT (EKG) před léčbou a dále sledovat. Doporučeno sledovat příznaky plicní toxicity: dušnost, kašel a horečku. Pulmonární toxicita může vést ke vziku respiračního selhání. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s přípravkem Tyverb. Opatrnost je nezbytná u pacientů se středně až závažnou poruchou funkce jater a závažnou poruchou funkce ledvin. Transaminázy, bilirubin a ALP mají být zhodnoceny před léčbou a dále se doporučuje kontro-lovat je měsíčně nebo podle potřeby. Pacienti by měli být informováni o riziku hepatotoxicity. Hlášen byl průjem, včetně těžkého, následkem závažné dehydratace zaznamenáno i několik případů akutního renálního selhání. Doporučeno zaznamenat břišní symptomatologii před léčbou a poučit pacienty, že mají lékaře neprodleně informovat o střevních potížích. Důležitá je preventivní léčba průjmu pomocí antidiarhoik. INTERAKCE: Je třeba se vyhnout podávání přípravku Tyverb se silnými inhibitory a induktory CYP3A4. S opatrností podávat se středně silně působícími inhibitory CYP3A4. Tyverb je substrátem pro Pgp a BCRP. Grapefruitová štáva a látky zvyšující pH žaludku se nemají podávat současně s přípravkem Tyverb. Inhibitory protonové pumpy mohou snižovat absorpci a rozpustnost lapatinibu. Současné podání s irinotekanem (ve FOLFIRI) mělo za následek zhruba 40 % nárůst AUC aktivního metabolitu irinotekanu. Při užívání přípravku Tyverb v kombinaci s paklitaxelem (175 mg/m2 každé tři týdny) je možná těžká neutropenie s průjmem. Současné podávání přípravku Tyverb s kapecitabinem, letrozolem nebo trastuzumabem neovlivňovalo významně farma-kokinetiku těchto látek (nebo metabolitů

kapecitabinu) ani lapatinibu. TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ: Potenciální riziko pro člověka není známé. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyverb se nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy v reprodukčním věku musí být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce v průběhu léčby. U kojících žen, které jsou léčeny přípravkem Tyverb, musí být kojení ukončeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Velmi časté: průjem, nauzea a zvracení, palmární-plantární erytrodysestézie (PPE) a vyrážka, akneiformní dermatitida. Incidence PPE ve skupině užívající přípravek Tyverb s kapecitabinem podobná incidenci ve skupině se samotným kapecitabinem, dále dyspepsie, zácpa, bolesti břicha, anorexie, suchá kůže, stomatitida, záněty sliznic, zarudnutí kůže, alopecie, pruritus, bolesti končetin, zad, nespavost, únava, astenie. Časté: snížení ejekční frakce levé srdeční komory (1 %), bolesti hlavy, hyperbilirubinémie, hepatotoxicita, změny nehtů, paronychia, zácpa. Méně časté: Intersticiální plicní nemoc, epistaxe, kašel, dyspnoe. Vzácně: Hypersenzitivní reakce, anafylaxe. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, skupina: ATC kód: L01XE07, inhibitor tyrozinkinázových receptorů ErbB1 a ErbB2. UCHOVÁVÁNÍ: Při teplotě do 30 °C. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ: V blistru nebo lahvičce po 70, 84 nebo 140 tabletách. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velká Británie. REG. Č.: EU/1/07/440/001-003. REGISTRACE: 10. 6. 2008. REVIZE TEXTU: 15. 7. 2011. DOSTUPNOST: Lék je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese: www.sukl.cz).Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 1. 2012 GlaxoSmithKline s.r.o., Na Pankráci 17/1685, 140 21 Praha 4, tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: [email protected], www.gsk.cz

CZ/LPD/0002/12

Citace: 1. Souhrn údajů o přípravku Tyverb®, GlaxoSmithKline, červenec 2011

®

Eporatio

(Epoetin Theta)

Výzkum

Život

Inovativní klinický výzkumný program

Za účelem schválení přípravku Eporatio® (Epoetin theta) byl sestaven rozsáhlý klinický program, který byl aplikován u 586 pacientů s anémií.

Inovativní léčebné schéma s nízkými dávkami

Požadovaných léčebných výsledků může být dosaženo již při nižším dávkování 20.000 IU.

Dokumentovaný profil bezpečnosti

Přípravek Eporatio® prokázal srovnatelnou účinnost a bezpečnost s epoetinem beta.

Eporatio® 1 000 IU/0,5 ml; Eporatio® 2 000 IU/0,5 ml; Eporatio® 3 000 IU/0,5 ml; Eporatio® 4 000 IU/0,5 ml; Eporatio® 5 000 IU/0,5 ml; Eporatio® 10 000 IU/1 ml; Eporatio® 20 000 IU/1 ml; Eporatio® 30 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Účinná látka: 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje: 1 000, 2 000, 3 000, 4 000, 5 000, 10 000, 20 000, 30 000 IU. (8,3 μg; 16,7 μg; 25 μg; 33,3 μg; 41,7 μg; 83,3 μg; 166,7 μg; 250 μg) Epoetinu theta v 0,5 ml; 0,5 ml; 0,5 ml; 0,5 ml; 0,5 ml; 1 ml; 1 ml; 1 ml injekčního roztoku, což odpovídá 2 000, 4 000, 6 000, 8 000, 10 000, 10 000, 20 000, 30 000 IU (16,7 μg; 33,3 μg; 50 μg; 66,7 μg; 83,3 μg; 83,3 μg; 166,7 μg; 250 μg) Epoetinu theta v ml. Epoetin theta (rekombinantní lidský erytropoetin) je vyrobený rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO-K1). Indikace: léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých pacientů. Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s nemyeloidními malignitami, kteří dostávají chemoterapii. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku, jiné epoetiny a deriváty nebo kteroukoli pomocnou látku. Nekontrolovaná hypertenze. Zvláštní upozornění: substituční léčba železem se doporučuje u všech pacientů s hladinami feritinu v séru pod 100 μg/l nebo se saturací transferinu pod 20 %. Aby byla zajištěna účinná erytropoéza, je třeba zhodnotit u všech pacientů hladinu železa před léčbou a v průběhu léčby. V případě, že jsou vyloučeny typické příčiny chybějící odpovědi, a u pacienta dojde k náhlému poklesu hemoglobinu spojenému s retikulocytopénií, mělo by se zvážit vyšetření antieryrtopoetinových protilátek a vyšetření kostní dřeně pro stanovení diagnózy čisté aplazie buněk červené krevní řady. Mělo by se zvážit přerušení léčby epoetinem theta. U pacientů léčených epoetinem se může objevit zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení přítomné hypertenze, zvláště během počáteční fáze léčby. Nesprávné použití epoetinu theta zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hemoglobinu a hematokritu. To může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. Použití epoetinu theta u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by mělo být zváženo individuálně, protože u těchto pacientů nelze s jistotou vyloučit urychlení progrese renálního selhání. Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu erytrocytů. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrhu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů, je třeba mít na zřeteli, že epoetiny by mohly stimulovat růst jakéhokoli typu nádorů. Těhotenství a kojení: nejsou k dispozici klinické údaje o podávání epoetinu theta během těhotenství. Při předepisovaní těhotným ženám je nutno postupovat s opatrností. Není známo, zda je epoetin vylučován do mateřského mléka, ale údaje u novorozenců neprokazují absorpci nebo farmakologickou aktivitu erytropoetinu když je podáván současně s mateřským mlékem. Nežádoucí účinky: nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hypertenze, příznaky podobné chřipce (horečka, zimnice, pocit malátnosti) a bolest hlavy. Mohou se objevit kožní reakce jako je vyrážka, svědění nebo reakce v místě vpichu. Interakce: žádné studie interakcí nebyly provedeny. Dávkování a způsob podání: Roztok se může podávat subkutánně (SC) v oblasti břicha, paže nebo stehna nebo intravenózně (IV). U pacientů, kteří nepodstupují hemodialýzu, se dává přednost subkutánnímu podání, aby se předešlo vpichům do periferních žil. Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zátížení onemocněním; je nezbytné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a stav pacienta. Vzhledem k variabilitě mezi pacienty, mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu by měla být vyrovnána úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,21 mmol/l) až 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nemělo by dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí a dospívajících. Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Aplikován může být pouze roztok, který je čirý, bezbarvý a bez viditelných částic. Injekční roztok se nemá protřepávat. Místa pro aplikaci injekcí by se měla měnit. Velikost balení: balení obsahuje 6 injekčních stříkaček v případě 1 000, 2 000, 3 000, 4 000, 5 000, 10 000 IU a 4 injekční stříkačky v případě 20 000 a 30 000 IU. Uchovávejte v chladničce (2oC – 8oC). Chraňte před mrazem. Přeplněné stříkačky je třeba uchovávat ve vnějším obalu (krabičce), aby byl přípravek chráněn před světlem. Při ambulantním použití může pacient přípravek vyjmout z chladničky a uchovávat jej při teplotě do 25oC po jedno období až 7 dnů. Držitel rozhodnutí o registraci: ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Německo. Registrační čísla: EU/1/09/573/001 – EU/1/09/573/028. Datum poslední revize textu: červenec 2010. Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Business park Futurama, Sokolovská 651/136a, 180 00 Praha 8, www.teva.cz

Review Pavel Klener

Mechanismy účinku různých léčebných modalit ve vtahu k možnostem individualizované léčby nádorových onemocnění Pokroky molekulární biologie a genetiky na přelomu století umožnily hlubší poznání patogeneze nádorového bujení, které vedlo k identifikaci klíčových struktur podílejících se na maligní transformaci. Tyto objevy významně obohatily naše léčebné možnosti, které vedly nejen k zavedení nových léčebných modalit, ale též k možnostem individualizované léčby. Kromě konvenční (klasické) chemoterapie jsou dnes k dispozici další modality, zejména cílená a biologická léčba. Vzhledem k tomu, že označování jednotlivých modalit je používáno často nepřesně a to nejen v médiích, ale často i v odborném tisku, je cílem tohoto sdělení vysvětlit podrobněji mechanismy účinku zmíněných modalit a terminologii upřesnit.

(druhotně cestou genotoxického stresu a zástavy buněčného cyklu). Z jejich obecného antiproliferačního účinku vyplývají četné nežádoucí účinky. Podléhají metabolismu, nejčastěji v játrech, metabolity mateřské látky bývají nezřídka aktivní a často vykazují odlišné účinky Po r. 2000 byla sice zavedena některá nová cytostatika, ale mechanismy jejich účinku, farmakokinetika a spektrum nežádoucích účinků se od konvenčních cytostatik prakticky neliší. Také princip jejich účinku je stejný. Za necílená léčiva považujeme také epigenetická chemoterapeutika, která modifikují epigenetické struktury DNA.(2)

Konvenční (necílená) chemoterapie byla zavedena do klinické praxe na základě preklinických a klinických zkušeností s protinádorovou účinností určitého přípravku u různých typů nádorových onemocnění. Jen zřídka bylo cytostatikum určeno k léčbě jednoho druhu nádoru. Používaná cytostatika lze označit jako „širokospektrá“. To vyplývá z mechanismu jejich účinku, znázorněného na obrázku 1.

Obrázek 1: Schéma mechanismů účinku konvenční chemoterapie

Testování klasických cytostatik vždy předcházelo poznatkům o jejich mechanismech na molekulární úrovni. Např.dusíkatý yperit byl zaveden do klinické praxe dříve, než byla známa struktura DNA. Konvenční cytostatika se vážou na určité buněčné struktury (DNA, RNA, cytoskelet, proteiny) a inhibují jejich funkci, ale jen slabě inhibují interakce mezi proteiny.(1) Jen nepřímo indukují apoptózu Prague ONCO Journal • Leden 2012

15

Review

16

Cílená (molekulární) chemoterapie je konceptuální pojem, který byl navržen na základě znalostí patogeneze daného typu nádorového onemocnění a určení specifických biomarkerů daného onemocnění, kterými jsou buď povrchové znaky exprimované nádorovými buňkami, nebo buňkami mikroprostředí, nebo tzv. druggable molecule, tj. molekuly podílející se na patologických nitrobuněčných reakcích.(3,4) (obrázek 2) Za historický mezník počátku cílené terapie se zpravidla považuje zavedení imatinibu do léčby CML v r. 2000. Nízkomolekulární inhibitor tyrozinkinázy (TK) blokuje aberantní signalizaci ABL TK a proliferační signály.(5) Cílená terapeutika interferují se specifickými proteiny a aberantně aktivovanými kaskádami na různých úrovních, (obrázek 3) mohou přímo indukovat apoptózu (na rozdíl od konvenčních cytostatik)), přerušují onkogenní signály, inhibují sebeobnovu, popř. indukují diferenciaci. Mohou být cíleny i na nemaligní buňky mikroprostředí a interferují s komplexními procesy angiogeneze a metastazování či imunitní odpovědi.(6) Mají úzké spektrum účinnosti více méně na nádorové buňky (on target effect), kdežto toxicita na nemaligní buňky je relativně omezena (of target effect). Protože se v médiích ale i v odborných sděleních často zavádějícím způsobem používá jako synonymum pro cílenou léčbu označení léčba biologická, je vhodné uvést, že mezi cílená terapeutika patří nejen syntetické nízkomolekulární látky, ale také biologická léčiva (proteinové makromolekuly (rituximab).(7) Cílená a biologická léčba jsou sice dva odlišné pojmy, ale s výrazným překryvem. Ne každé biologické léčivo je cílené, ne každé cílené léčivo je biologické.

Obrázek 2: Schéma mechanismu účinku cílené léčby

Obrázek 3: Obecné schéma přenosu signálu z membránového receptoru do nitra buňky a různé úrovně možného terapeutického zásahu u aberantně aktivovaných drah.

Tabulka 1: Příklady cílených a necílených léčiv v kategorii nízkomolekulárních a biologických látek necílená léčiva nízkomolekulární chemoterapeutika

biologické látky

cílená léčiva

gemcitabin

imatinib

etopozid

temsirolimus

doxorubicin

enzastaurin

interferon alfa

rituximab

BCG

bevacizumab

Biologická léčba zahrnuje skupinu léčiv odvozených od biomolekul, většinou proteinových makPrague ONCO Journal • Leden 2012

Review romolekul (cytokiny, růstové faktory, protilátky). Tyto makromolekuly obsahují 5 000-50 000 atomů a jsou definovány nejen svou primární strukturou (tj. sekvencí aminokyselin), ale i sekundární modifikací aminokyselinové sítě, zejména extenzivní glykosylací.(8) Rozsah glykosylace a typ cukerné složky nemůže být 100% predikován a je do značné míry nahodilým procesem. Výroba biologických léčiv je extrémně technologicky i finančně náročná, obvykle za použití transgenních linií.(9) Biomolekuly jsou zřídka metabolizovány, podléhají degradaci a eliminaci. Na rozdíl od syntetických chemických látek účinně inhibují vazby mezi proteiny. Biologické látky reprezentují v paletě protinádorových léčiv především monoklonální protilátky, které mají obvykle velmi malý of target účinek a mívají omezené nežádoucí účinky. Nově vyráběná verze již používané monoklonální protilátky se nazývá biosimilar.(10) Biosimilar musí s referenční protilátkou sdílet nejen primární strukturu (identickou sekvenci aminokyselin), ale též strukturální modifikaci (rozsah a typ glykosylace). V případě, že biosimilar dosáhne statisticky významným způsobem lepších klinických výsledků než referenční látka ve 3. fázi klinického zkoušení, je navrženo označení biobetter. Nově zavedené léčebné modality cílené a biologické léčby spolu s hlubším poznáním charakteru jednotlivých typů nádorů, u nichž byly nalezeny v rámci stejné histopatologické klasifikace odlišnosti v cytogenetickém, farmakogenetickém či metabolomickém profilu, umožnily formulovat koncept individualizované terapie pro vybrané nemocné.(11) Určení specifických prognostických a prediktivních markerů umožňuje podle těchto znaků výběr různě intenzivní konvenční léčby nebo racionální aplikaci cílené léčby. Tak např. nemocní s CLL bez mutace genu IgVH a exprese proteinkinázy ZAP-70 mají špatnou prognózu a vyžadují intenzivnější terapii. Příkladem prediktivního markeru může být mutace genu KRAS, která vypovídá o necitlivosti k cílené léčbě cetuximabem. V případě mutace genu KRAS je totiž signální dráha, na jejímž počátku stojí receptor pro růstový faktor EGFR/ERBB1/HER1, trvale stimulována, bez ohledu na blokádu tohoto receptoru cetuximabem. Uvedené příklady ukazují, že po pečlivé analýze lze pro každého nemocného vybrat individuálně optimální léčbu.

Závěr Předpokladem pro individualizovanou léčbu je cytogenetické vyšetření, stanovení biomarkerů a farmakogenetické a metabolomické studie. Na základě uvedených vyšetření lze pak určit optimální léčebnou modalitu pro konkrétního nemocného a vybrat druh cílené nebo biologické léčby a jejich vhodnou kombinaci s konvenční chemoterapií. prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. 1.interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha e-mail: [email protected] Literatura 1. Airley R. Cancer chemotherapy. Willey-Blackwell, Chichester 2009. 2. Esteller M. Epigenetics in cancer. New Engl J Med 2008;358:1148-1159. 3. Mladosievičová B, et al. Molekulové mechanizmy patogenézy nádorov. SAP, Bratislava 2011. 4. Klener P, Klener P. Jr. Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie. Grada Publishing, Praha 2010. 5. Druker BJ. Imatinib as a paradigm of targeted therapies. Adv. Cancer Res 2004;91:1-30. 6. Druker BJ. Perspectives on the development of a molecularly targeted agent. Cancer Cell 2002;1:31-36. 7. Cartron G, Watier H, Golay J., Solal-Celigny P. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood 2004;104:2635-2642. 8. Schiestl M, Stangler T, Torella C,et al. Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nat Biotechnol 2011;29:310-312. 9. Ledford H. Biotechs go generic: the same but different. Nature 2007;449:274-276. 10. Weise M, Bielsky M C, De Smet K, et al. Biosimilars-why terminology matters. Nat Biotechnol 2011;29:690-693. 11. Hamburg M A, Collins FS. The path to personalized medicine. N Engl J Med 2010;363:301-304.


17

HERCEPTIN ® 150 mg Základní informace o přípravku

Herceptin

významně změnil prognózu žen s HER2 pozitivním časným i metastazujícím karcinomem prsu

Herceptin

představuje novou naději pro pacienty s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem žaludku

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) www.emea.europa.eu

+(5

•Účinná látka: trastuzumabum•Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie•Registrační číslo: EU/1/00/145/001•Indikace: Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal receptor 2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Přípravek Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu: a) po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní); b) po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem; c) v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu. Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastro-esofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.•Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii.•Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Užití samotného Herceptinu je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny toto riziko zvyšuje. U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je riziko kardiotoxicity nižší než při současném podávání. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin bez dalších klinických srdečních příhod.•Klinicky významné interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně užívanými přípravky proto nemůže být vyloučeno.•Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka a/nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest, ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost; zřídka hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie, dechová tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce. Některé z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná bolest; průjem, nauzea, zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka, vypadávání vlasů. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí pacienta. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány některé projevy srdeční toxicity jako snížení ejekční frakce a příznaky srdečního selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva.•Dávkování a způsob podání: dle SPC •Dostupná balení přípravku: Herceptin 150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce.• Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 °C až 8 °C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C. •Datum poslední revize textu: 20. 4. 2011

Review Petra Tesařová

Možnosti překonání rezistence k cílené léčbě karcinomu prsu V rámci medicínského pokroku se farmakologický výzkum soustředí především na vývoj cílené léčby onkologických onemocnění, která slibuje účinnější likvidaci nádoru s menším množstvím nežádoucích účinků. Na základě výsledků klinických studií byla do praxe zavedena řada nových léků, které vykazují vysokou efektivitu. Přesto je jejich prospěšnost limitovaná nástupem získané rezistence. Rezistenci na cílenou léčbu je třeba včas rozpoznat. Intenzivně probíhá také výzkum, jak ji překonat.(1) Nejčastější zhoubný nádor žen – karcinom prsu, je velmi heterogenní onemocnění. Cílenou léčbu je možné využít jen tehdy, pokud to dovolí přítomnost specifických terčů na povrchu nebo uvnitř nádorových buněk, jako je HER2 neu receptor, nebo receptor pro estrogen (ER) či progesteron (PR). HER2 neu receptor je overexprimován zhruba u 10-15 % pacientek s karcinomem prsu a jeho přítomnost je spojena s horší prognózou nemoci. V současné době máme k dispozici dva léky zacílené na HER2 neu receptor, monoklonální protilátku trastuzumab, která prokázala statisticky významnou účinnost nejen v paliativní, ale i v adjuvantní léčbě. Její podání je standardem adjuvantní léčby HER2+ nemocných po celý rok a zároveň standardem první linie léčby metastatického onemocnění. Ve druhé linii léčby metastatického onemocnění je indikován tyrozinkinázový inhibitor lapatinib, pronikající i přes hematoencefalickou bariéru. V praxi denně řešíme problém, jak neukončit léčbu trastuzumabem, ze kterého může nemocná ještě profitovat, příliš brzy a naopak, abychom nepodávali lék v situaci naprosté rezistence, kdy pacientku ohrožujeme progresí nemoci a především vznikem mozkových metastáz.(2)

Předpokládané mechanismy rezistence na trastuzumab: 1) Porucha vazby trastuzumabu na receptor: A) Zkrácený receptor – metaloproteinázy způsobí uvolnění extracelulární domény HER2 neu. Intracelulární doména pak není schopná vázat trastuzumab. B) Maskování receptoru pomocí glykoproteinu mucin 4 (MUC4) nebo adhezní molekulou CD44. Trastuzumab není schopen rozpoznat vazebné místo. 2) Zvýšená aktivace HER2 metabolické cesty: A) Ztráta PTEN – mutací způsobená ztráta tumor supresorového genu PTEN (fosfatáza a tenzin homolog) přítomná zhruba u 50 % pacientek s karcinomem prsu zvyšuje aktivaci PI3K/ATK (fosfatidylinozitol 3-kináza), takže ji trastuzumab není schopen účinně blokovat. B) Konstitutivní aktivace PI3K/ATK, způsobená mutací podjednotky p85α, opět ruší účinnost blokády trastuzumabu. C) PDK1 overexprese je další možnou příčinou rezistence. D) Modulace inhibitoru cyklin dependentní kinázy p27 dalšími léky může rušit efekt trastuzumabu. 3) Alternativní signální cesty: A) zvýšená signalizace pomocí dalších členů HER rodiny (HER1, HER3); B) zvýšení signálů jiných receptorů – IGFR1, VEGFR, met, ER, cyklin E, TNFα, EPO, rac 1 atp.).


19

Review Obrázek 1: Mechanismy rezistence k trastuzumabu

20

Molecular Mechanisms of Trastuzumab Resistance in HER2 Overexpressing Breast Cancer Gabriel L. Fiszman and María A. Jasnis, International Journal of Breast Cancer, Volume 2011 (2011)

4) Porucha imunitní odpovědi – hlavním mechanismem cytotoxického účinku trastuzumabu je na protilátkách závislá buněčná imunita (ADCC), pokud je její mechanismus narušen, není funkční ani terapie trastuzumabem.(3) Léčebné možnosti překonání rezistence k trastuzumabu:

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

změna chemoterapie přidané k trastuzumabu; lapatinib; lapatinib + trastuzumab; TDM1; trastuzumab + pertuzumab; trastuzumab + everolimus; neratinib; tanespimycin + trastuzumab.


Review Rezistence k hormonální léčbě Hormonální léčba představuje pro pacientky s karcinomem prsu nejenom další léčebnou možnost, rozšiřující spektrum terapeutických nástrojů, ale také záruku relativně dobré kvality života nemocné. Je tedy velmi závažné, pokud se nádor stane k hormonální terapii rezistentním. Asi 50 % nemocných s pozitivitou hormonálních receptorů je k hormonální léčbě primárně rezistentních, téměř všechny nemocné dlouhodobě léčené pro generalizovaný karcinom prsu ztratí postupně citlivost k hormonální léčbě.(4) Velmi slibnou cestou překonání obou typů rezistence – primární i získané, se zdá být kombinace hormonální léčby s mTOR inhibitorem. Jeho aktivace totiž ruší blokádu hormonálního receptoru antihormonální léčbou. mTOR hraje významnou roli v proliferaci, buněčném cyklu, angiogenezi, apoptóze, homeostáze a má i řadu metabolických funkcí, ovlivňuje například i funkci lymfocytů. Obrázek 2: Mechanismus možného ovlivnění rezistence k hormonální léčbě blokádou mTOR

Efektivitu tohoto teoretického předpokladu ověřila jak studie fáze II TamRad, porovnávající léčbu tamoxifenem a tamoxifenem s everolimem u generalizovaných nemocných s hormonálně dependentním karcinomem. ale i studie Bolero 2, kombinující exemestan s everolimem oproti samotnému exemestanu u pomenopauzálních ER+ nemocných s metastatickým karcinomem prsu. Po 12 měsících došlo k prodloužení doby do progrese v kombinovaném rameni o 4,2 měsíce. U HER2 pozitivních nádorů se současnou expresí hormonálních receptorů je hormonální léčba rušená stimulací HER2 receptoru, proto může být účinná jedině při současné blokádě HER2 neu receptoru.(5) Další možností léčby pro hormonálně rezistentní pacientky zůstává chemoterapie. Závěr Rezistence k cílené léčbě bude pravděpodobně ještě dlouho problém, který budeme řešit v našich ambulancích pravidelně. Nicméně teprve pochopení pravděpodobných mechanismů jejího vzniku nám pomůže do budoucna, doufám, stále častěji volit takovou léčbu, která prodlouží možnost co nejdelšího přínosu z cílené léčby generalizovaných pacientek s karcinomem prsu.(6) doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha e-mail: [email protected]

H. Rugo, San Antonio, 2012, PRIME

Literatura 1. Higgins MJ, Baselga J. Targeted therapies for breast cancer. J Clin Invest 2011;121(10):3797-803. 2. Brügmann A, Sorensen BS. Identifying responders to trastuzumab therapy in breast cancer. Future Oncol 2011;7(6):767-73. 3. Arribas J, Baselga J, Pedersen K, Parra-Palau JL. p95HER2 and breast cancer. Cancer Res 2011;71(5):1515-9. 4. Bodmer A, Castiglione-Gertsch M. Role of hormonal manipulations in patients with hormone-sensitive metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2011;47 Suppl 3:S28-37. 5. Khokhar NZ, Altman JK, Platanias LC. Emerging roles for mammalian target of rapamycin inhibitors in the treatment of solid tumors and hematological malignancies.Curr Opin Oncol 2011;23(6):578-86. 6. Burstein HJ. Novel agents and future directions for refractory breast cancer. Semin Oncol 2011;38 Suppl 2:S17-24.


21

Review Luboš Petruželka, Michal Vočka

Nová účinná léčba chemoterapií předléčených pacientek s karcinomem prsu Obrázek 1: Mořská houba Halichondria okadai

Úvod Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor postihující ženskou část populace. Počet nových onemocnění každoročně pozvolna stoupá. Příznivou zprávou je pokles mortality zaznamenaný ve vyspělých zemích včetně ČR, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Nejméně u čtyřiceti cytostatik byla prokázána účinnost v systémové léčbě karcinomu prsu. Výrazné zlepšení znamenalo zavedení nových cytostatik často s unikátními mechanismy účinku, jakými jsou taxany (paklitaxel a docetaxel), vinorelbin, gemcitabin a nové fluoropyrimidiny. Další vývoj cytostatik

s unikátními mechanismy stagnuje. Prakticky jedinou výjimkou je ixabepilon. Jednou z mála inovací jsou cytostatika s příznivějším profilem nežádoucích účinků (liposomální doxorubicin, nano-paklitaxel) při obdobných mechanismech účinku jako cytostatika základní a vývoj perorálních forem dříve pouze parenterálně používaných cytostatik (kapecitabin, vinorelbin). Konvenční chemoterapie se tak přiblížila k maximu léčebných možností. Neznamená to, že konvenční chemoterapie ztratila své místo jako systémová modalita léčby karcinomu prsu. Současné základní armamentarium konvenčních cytostatik má stále své nezastupitelné místo v systémové léčbě karcinomu prsu jak u časných, tak u pokročilých stadií onemocnění. V současnosti lze při kombinované chemoterapii metastazujícího karcinomu prsu dosáhnout až 50-85 % objektivních léčebných odpovědí při léčbě první linie (s 10-20 % kompletních odpovědí). Léčebná účinnost klesá u předléčených nemocných. Na chemoterapii druhé řady odpovídá asi 30-50 % pacientek.(1) Při chemoterapii třetí linie lze zastavit progresi choroby ( 6 měsíců) až u 40 % nemocných. Účinnost a tolerabilita chemoterapie u vyšších léčebných linií je ovlivněna množstvím faktorů jako: celkový výkonnostní stav nemocných, přítomnost přidružených chorob, rozsah a lokalizace metastatického postižení, složení a trvání předchozí chemoterapie. Výběr další linie léčby musí být prováděn individuálně a v současnosti nelze stanovit optimální „standardní“ režim. Kvantifikovat přínos léčby při použití více léčebných linií není jednoduché vzhledem


23

Review Obrázek 2: Polyéterový makrolid halichondrin B

24

k velké heterogenitě nemocných (použitá léčba, nežádoucí účinky, léčebný efekt, interindividuální variabilita) a u těchto skupin existuje jen málo prospektivních studií. Rozšiřování léčebného armamentaria, účinnější léčba, zdokonalení podpůrné léčby vede k používání většího počtu léčebných linií systémové léčby. Průměrný počet linií chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu se v USA podle provedeného průzkumu pohybuje mezi čtyřmi až šesti.(2) Cytostatika s antimikrotubulárním účinkem Terčovou strukturou některých cytostatik je buněčný mikrotubulární systém. Mikrotubuly jsou polymery vytvořené z proteinů α-tubulinu a β-tubulinu, které jsou součástí cytoskeletu v cytoplazmě buňky. Mikrotubuly mají klíčovou úlohu pro správnou migraci chromozomů při mitóze, podílejí se též na udržení tvaru buňky, na buněčné motilitě a na přenosu signálů mezi povrchovými membránovými receptory a jádrem. Za normálních okolností je polymerizace a depolymerizace tubulinu v rovnováze.(3) Mezi cytostatika zasahující mikrotubulární systém patří taxany (paklitaxel a docetaxel), vinka alkaloidy (vinorelbin a vinblastin) a epothilony (ixabepilone). Mitotické inhibitory (vinorelbin, vinblastin) se váží na mikrotubulární proteiny, a způsobují tak rozpad struktury mitotického vřeténka (inhibice polymerizace). Inhibitory depolymerizace (paklita-

xel, docetaxel) urychlují tvorbu mikrotubulů a stabilizují vytvořené mikrotubuly. Ovlivněním dynamiky mikrotubulů způsobují zástavu buněčného cyklu a apoptózu. Mezi cytostatika též narušující rovnováhu mikrotubulárního aparátu patří jedno z mála nových cytostatik zavedených v poslední době do klinické praxe – eribulin. Eribulin inhibuje formaci dělícího vřeténka, váže se na konce mikrotubulů, a způsobuje tak ireverzibilní mitotický blok. Eribulin inhibuje mikrotubuly mechanismem odlišným od ostatních molekul cílených na mikrotubuly. Váže se na malé množství vysokoafinitních míst na konci mikrotubulů.(4) Eribulin Mořské houby představují možný zdroj pro vývoj léků s protinádorovým účinkem. U téměř šesti set z nich byly prokázány známky protinádorové aktivity.(5) Řada přírodních produktů, které narušují dynamiku tubulů, jako jsou phomopsin A, halichondrin B, homohalichondrin B a spongistatin 1, je předmětem preklinického a klinického výzkumu. Z dalších přírodních produktů izolovaných z mořských hub jsou v klinickém výzkumu syntetické formy hemiasterlinu (HTI-286 and E7974).(6) V r. 1986, Hirata a Nemura izolovali z vzácné mořské houby Halichondria okadai polyéterový makro-


Review lid halichondrin B (obrázky 1,2), vykazující antimitotické účinky.(7,8) Eribulin (E7389) je syntetický makrocyklický ketonový analog přírodního mořského produktu halichondrinu B ke klinickému použití, přičemž další dvě syntetická analoga ER076349 a ER-086526 jsou ve fázi časného klinického zkoušení. Eribulin narušuje rovnováhu mikrotubulárního systému, váže se na tubulin, inhibuje jeho polymerizaci, narušuje formaci mitotického vřeténka a dynamiku centromer, a indukuje tak zastavení mitózy následované apoptózou.(9) Mechanismus vazby eribulinu se liší od ostatních molekul cílených na mikrotubuly. Eribulin si zachovává in vitro aktivitu i u k taxan rezistentních nádorových buněk nesoucích mutaci β-tubulinu. Mechanismus účinku Eribulin mesylát (E7389) je inhibitor dynamiky mikrotubulů. Mechanismus účinku je odlišný od ostatních agens ovlivňujících mikrotubulární systém (taxany, epothilony a vinka alkaloidy). Taxany, epothilony a vinka alkaloidy inhibují ve fyziologických koncentracích jak růst (polymerizace), tak zkracování (depolymerizace) mikrotubulů. Unikátní protinádorový efekt eribulinu spočívá v blokádě polymerizace tubulinu bez ovlivnění procesu depolymerizace (zkracování mikrotubulů). Kromě toho způsobuje sekvestraci mikrotubulů na nefunkční části. Eribulin tak zabraňuje formaci dělícího vřeténka, které vede k ireverzibilní blokádě mitózy, blokádě

G2/M fáze buněčného cyklu a následné apoptotické smrti buňky. Eribulin se ireverzibilně váže na pozitivní konec mikrotubulů, viz obrázek 3.(10,11,12) Preklinická data Protinádorový účinek eribulinu byl doložen v preklinických studiích na buněčných nádorových liniích a xenograftech karcinomů prsu, tlustého střeva a melanomů s největším potenciálem v liniích karcinomu prsu. Antiproliferační aktivita byla zaznamenána u paklitaxel rezistentních linií ovariálních karcinomů.(13) KLINICKÉ STUDIE Fáze I Na základě preklinických výsledků byl eribulin mesylát hodnocen ve čtyřech studiích fáze I u pokročilých solidních nádorů různých typů s cílem určení nejvhodnějšího režimu a dávky pro studie fáze II. Ve studiích s týdenní aplikací byla dosažena maximální tolerovatelná dávka (MTD) 1,4 mg/m2 a 1 mg/m2. Eribulin byl podáván 1., 8. a 15. den při 28denním cyklu. Při 3týdenních intervalech byla MTD 2 mg/m2 při podání 1. a 21. den, při podání 1. a 8. den v 3týdenním intervalu byla MTD 1,4 mg/m2. Nejčastějším dávku limitujícím nežádoucím účinkem byla neutropenie. Z nehematologických nežádoucích účinků (NÚ) byla zaznamenána hypoglykemie, hypofosfatemie a únavový syndrom.(14,15,16,17)

Obrázek 3: podle: Jordan M. and Wilson L. Nat Rev Cancer 2004 a Smith J, et al. Biochemistry 2010


25

Review Fáze II Program fáze II byl zahájen v roce 2004, kdy byly k dispozici výsledky fáze I. Pro studii fáze II byla iniciálně zvolena dávka eribulinu 1,4 mg/m2 podávaná 1. ,8. a 15. den v 2-5 minutové infuzi každých 28 dní. Byly provedeny tři studie fáze II u velmi předléčených nemocných se 103, 299 a 84 hodnocenými pacienty. U všech nemocných musela předcházet léčba antracykliny a taxany a byla možná léčba jinými cytostatiky. Primárním cílem ve všech třech studiích byl podíl objektivních léčebných odpovědí (ORR).

26

V první studii fáze II nebylo 2/3 pacientek možné podat plnou dávku z důvodu výskytu neutropenie v 15. den, a proto byl časový rozvrh dávkování změněn na 1. a 8. den v 21denních cyklech. V západních studiích byl ORR cca 10 %, v japonské studii 20 % (pozn.: do japonské studie bylo možné zařazovat méně předléčené pacientky). Trvání léčebné odpovědi bylo v rozmezí 4-5,6 měsíců. Klinický benefit (CBR) (PR plus SD alespoň 6 měsíců) se pohyboval mezi 17-27,5 %. Délka období bez progrese onemocnění byla v rozmezí 2,6-3,6 měsíců a celková doba přežití v rozmezí 9-11 měsíců. Tolerance léčby byla dobrá. U 1/2 až 2/3 pacientek byla zaznamenána neutropenie stupně 3 a 4, z toho jen v 5 % se jednalo o febrilní neutropenii. U 20-50 % nemocných byly použity růstové faktory jako sekundární profylaxe. Periferní neuropatie stupně 1 nebo 2 byla pozorována u 1/4 nemocných, včetně nemocných předléčených taxany. U 5 % se jednalo o stupeň 3. Stupeň 4 pozorován nebyl. Eribulin nezhoršoval již existující neuropatii. Více než polovina nemocných ve všech studiích trpěla únavovým syndromem. Ostatní NÚ jako nauzea, anemie a anorexie byly mírné, alopecie stupně 1 a 2 byla pozorována u poloviny nemocných. Souhrnně byly nežádoucí účinky u opakovaně předléčených nemocných akceptovatelné pro klinickou praxi.(18, 19,20) Fáze III Ve studii EMBRACE (studie 305, E7389-G000-305), otevřené, randomizované, multicentrické studii fáze III byla hodnocena účinnost eribulinu (eribulin me-

sylát, E7389, Halaven) ve srovnání s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře u předléčených pacientek s recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu. Do studie bylo randomizováno 762 žen ze 135 center z 19 zemí, z nichž bylo 508 zařazeno do ramene s eribulinem a 254 pacientkám byla podána chemoterapie dle výběru ošetřujícího lékaře. Tyto ženy byly předléčeny 2 až 5 liniemi chemoterapie obsahující antracykliny a taxany (event. bylo-li jejich podávání kontraindikováno) a stratifikovány podle zeměpisné lokality, předchozí chemoterapie obsahující kapecitabin a stupně exprese HER2 receptoru. Klíčovými vylučovacími kritérii byla předchozí účast na jiné studii s eribulinem, podávání jakékoliv jiného zkušebního preparátu méně než 4 týdny před randomizací, léčba chemoterapií, zářením, trastuzumabem nebo hormonální terapií méně než 3 týdny před randomizací a preexistující neuropatie závažnější než stupeň 2. V rámci této studie byl pacientkám podáván eribulin mesylát v dávce 1,4 mg/m2 intravenózně (2-5 min.) v 1. a 8. den každých 21 dní, nebo terapie dle ošetřujícího lékaře (randomizační poměr 2:1) definovaná jako jakákoliv monoterapie hormonální, cílená nebo chemoterapie, záření nebo symptomatická terapie. Léčba byla ukončena při progresi onemocnění, při výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků nebo při závažném porušení dávkovacího schématu. Primárním cílem této studie bylo porovnání celkového přežití pacientek. Sekundárními cíly bylo porovnání času bez progrese, míra objektivní odpovědi a doba trvání odpovědi. V rameni s eribulinem bylo po randomizaci dodatečně vyřazeno z různých důvodů 5 pacientek a stejně tak ve druhém rameni. V rameni s terapií dle výběru ošetřujícího lékaře byla 238 pacientkám podána chemoterapie (96 %), z toho nejčastěji vinorelbin, gemcitabin nebo kapecitabin. Z celkového počtu 762 pacientek bylo 123 HER2-pozitivních (16 %) a 144 triple negativních (19 %). Celkem 386 pacientek (51 %) mělo vzdálené metastázy, nejčastěji jaterní a kostní. Medián doby podávání eribulinu (n = 503) byl 3,9


Review měsíce (0,7-16,3 měsíce), přičemž 295 pacientek (59 %) absolvovalo 5 a více cyklů.(1-23) Naproti tomu medián doby podávání terapie dle výběru ošetřujícího lékaře byl pouze 2,1 měsíce (0,03-21,2 měsíce) u pacientek, kterým byla podávána chemoterapie, a 1,0 měsíce (0,8-6,2 měsíce) u pacientek na hormonální léčbě. Celkové přežití se statisticky významně prodloužilo v rameni s eribulinem (medián 13,1 měsíce, 95% CI 11,8-14,3) oproti rameni s chemoterapií dle výběru ošetřujícího lékaře (medián 10,6 měsíce, 95% CI 9,3-12,5, hazard ratio 0,81, 95% CI 0,66-0,99; p = 0,041). V rameni s eribulinem zemřelo 274 pacientek (54 %) oproti 148 úmrtím (58 %) v rameni s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře. Medián času bez progrese byl 3,7 měsíců (95% CI 3,3-3,9) v rameni s eribulinem a 2,2 měsíce (95% CI 2,1-3,4) v rameni s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře (HR 0,76, 95% CI 0,64-0,90, p = 0,002 podle hodnocení investigátorů; HR 0,87, 95% CI 0,7-1,05, p = 0,137 při nezávislém hodnocení). K objektivní odpovědi došlo u 57 pacientek s měřitelným nádorovým postižením (12 %) v rameni s eribulinem (n = 468) a u 10 pacientek (5 %) v rameni s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře (n = 214) (p = 0,002) při nezávislém hodnocení. Z toho u 3 pacientek v rameni s eribulinem došlo ke kompletní léčebné odpovědi. Medián doby trvání odpovědi byl u ramene s eribulinem 4,2 měsíce (95% CI 3,8-5,0) oproti 6,7 měsíce (95% CI 6,7-7,0) u ramene s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře (p = 0,159). Klinický benefit byl prokázán u 23 % (106) pacientek v rameni s eribulinem (n = 468) oproti 17 % (36) v rameni s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře. Nežádoucí účinky byly pozorovány u 497 (99 %) pacientek v rameni s eribulinem (n = 503), z toho stupně 4 u 121 pacientek (24 %), nejčastěji se objevovaly svalová slabost nebo únava u 54 % (stupeň 4 u 1 %), neutropenie u 52 % (stupeň 4 u 24 %), alopecie u 45 %, periferní neuropatie u 35 % (stupeň 4 u < 1 %) a nauzea u 45 % (stupeň 4 se nevyskytl). Rameno s léčbou dle výběru ošetřujícího lékaře bylo rozděleno na podskupiny dle podávané

terapie. V podskupině s vinorelbinem se nežádoucí účinky stupně 3 objevily u 18 z 61 pacientek (30 %) a stupně 4 u 6 (10 %), v podskupině s taxany stupně 3 u 5 pacientek z 38 (14 %) a stupně 4 u 6 (16 %) a s gemcitabinem stupně 3 u 9 pacientek z 46 (20 %) a stupně 4 u 3 (7 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem v tomto rameni byla svalová slabost nebo únava, a to u 40 % pacientek (stupeň 4 se nevyskytl u žádné z pacientek), dále neutropenie u 30 % (stupeň 4 u 7 %), nauzea u 28 % (stupeň 4 se nevyskytl u žádné z pacientek), anemie u 23 % (stupeň 4 u < 1 %), zácpa u 21 % (stupeň 4 se nevyskytl u žádné z pacientek), průjem u 18 % a zvracení u 18 % (stupeň 4 se nevyskytl u žádné z pacientek). V klinické studii fáze III EMBRACE bylo prokázáno, že léčba eribulinem je dobře tolerovaná a statisticky signifikantně prodlužuje celkovou dobu přežití u žen s metastazujícím karcinomem prsu předléčených více liniemi chemoterapie v porovnání s chemoterapií na základě volby ošetřujícího lékaře. Jedná se o první klinickou studii u nemocných předléčených antracykliny a taxany se signifikantním prodloužením doby přežití.(21,22,23) ZÁVĚR Indikace pro klinické použití Monoterapie přípravkem eribulin (HALAVEN®) je indikována k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s progresí onemocnění po nejméně dvou chemoterapeutických režimech zaměřených na pokročilé onemocnění. Předchozí léčba měla zahrnovat antracykliny a taxany, s výjimkou případů, kdy u pacientů nebyla léčba těmito přípravky vhodná. Shrnutí pro klinické použití Dávka: 1,23 mg/m2 (1,4 mg/m2 eribulin mesylát) Způsob podání: i.v. krátká infuze 2-5 minut Časování: 1. a 8. den každých 21 dní Nejčastější nežádoucí účinky (více než 35 %): astenie nebo únavnost, neutropenie, alopecie, periferní neuropatie, nauzea


27

Review prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., MUDr. Michal Vočka Onkologická klinika VFN a 1. LF UK a Ústav radiační onkologie FNB a 1. LF UK e-mail: lubos [email protected]

28

Literatura 1. Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007;21(3):30-35. 2. Lin NU, Burstein HJ. EMBRACE, eribulin, and new realities of advanced breast cancer. www.thelancet.com Vol 377 March 12, 2011. 3. Klener P. Klinická onkologie. Galén, 2002. 4. Munoz-Cosuelo E, Perez-Garcia J, Cortes J. Eribulin mesylate as a microtubule inhibitor for treatment of patients with metastatic breast cancer. OncoTargets and Therapy 2011;4:185-192. 5. Menis J, Twelves C. Eribulin (Halaven): a new, effective treatment for women with heavily pretreated metastatic breast cancer. Breast Cancer: Targets and Therapy 2011;3:101-111. 6. Loganzo F, Discafani CM, Annable T, et al. HTI-286, a synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin, is a potent antimicrotubule agent that circum-vents P-glycoprotein mediated resistance in vitro and in vivo. Cancer Res 2003;63:1838-1845. 7. Kuznetsov G, Towle MJ, Cheng H, et al. Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389. Cancer Res 2004; 64:5760-5766. 8. Towle MJ, Salvato KA, Budrow J, et al. In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B. Cancer Res 2001;61:1013-1021. 9. Jimeno A. Eribulin: rediscovering tubulin as an anticancer target. Clin Cancer Res 2009;15:3903-3905. 10. Jordan MA, Kamath K, Manna T, et al. The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth. Mol Cancer Ther 2005;4:1086-1095. 11. Okouneva T, Azarenko O, Wilson L, et al. Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase. Mol Cancer Ther 2008;7:2003-2011. 12. Towle MJ, Salvato KA, Budrow J, et al. In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B. Cancer Res 2001;61:1013-1021.

13. Okouneva T, Azarenko O, Wilson L, et al. Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase. Mol Cancer Ther 2008;7:2003-2011. 14. Goel S, Mita AC, Mita M, et al. A Phase I study of eribulin mesylate (E7389), a mechanistically novel inhibitor of microtubule dynamics, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15:4207-4212. 15. Tan AR, Rubin EH, Walton DC, et al. Phase I study of eribulin mesylate (E7389) administered once every 21 days in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15:4213-4218. 16. Synold TW, Morgan RJ, Newman EM, et al. A phase I pharmacokinetic and target validation study of the novel antitubulin agent E7389: a California Cancer consortium trial. J Clin Oncol 2005;23:200 (abstract). 17. Minami H, Mukohara T, Nagai S, Mukai H, Namiki M. A phase I study of eribulin mesylate (E7389) in patients with refraktory cancers. Eur J Cancer Suppl 2008;6:140 (abstract). 18. Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2009;27:2954-2961. 19. Cortes J, Vahdat L, Blum JL, et al. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2010; 28:3922-3928. 20. Iwata H, Aogi K, Masuda N, et al. Efficacy and safety of eribulin in Japanese patients (pts) with advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:1081. 21. Twelves C, Loesch D, Blum JL, et al. A phase III study (EMBRACE) of eribulin mesylate versus treatment of physician‘s choice in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2010; 28:CRA1004 (abstract). 22. Cigler T, Vyndat L. Eribulin mesylate for the treatment of breast cancer. Expert Opin Pharmacother 2010;11(9):1587-1593. 23. Cortes J, O’Shaughnessy J, Losech D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011;377:914-23.


APO-LETROZOL mg

=ģ67$7ä(128

APO-ANASTROZOL 1 mg

APO-LETROZOL 2,5 mg potahované tablety /pþLYiOiWND/HWUR]ROXPPJYSRWDKRYDQpWDEOHWČ,QGLNDFH$GMXYDQWQtOpþEDSRVWPHQRSDX]iOQtFKåHQVþDVQêPVWiGLHPNDUFLQRPXSUVXVSR]LWLYQtPLKRUPRQiOQtPLUHFHSWRU\3URGORXåHQiDGMXYDQWQt OpþEDþDVQpKRVWiGLDKRUPRQiOQČGHSHQGHQWQtKRNDUFLQRPXSUVXXåHQSRPHQRSDX]HNWHUpSURGČODO\SĜHGFKR]tSČWLOHWRXVWDQGDUGQtDGMXYDQWQtOpþEXWDPR[LIHQHP/pþEDSUYQtOLQLHSRNURþLOpKRKRUPRQiOQČ GHSHQGHQWQtKRNDUFLQRPXSUVXXåHQSRPHQRSDX]H/pþEDSRNURþLOpKRNDUFLQRPXSUVXXåHQVSĜLUR]HQRXQHERXPČOHY\YRODQRXPHQRSDX]RXSRUHODSVXQHERSĜLSURJUHVLRQHPRFQČQtNWHUpMLåE\O\OpþHQ\ DQWLHVWURJHQ\8SDFLHQWHNVNDUFLQRPHPSUVXEH]SR]LWLYQtKRQiOH]XKRUPRQiOQtFKUHFHSWRUĤQHE\OD~þLQQRVWSURNi]iQD'iYNRYiQtD]SĤVRESRGiYiQtWDEOHWDPJMHGQRXGHQQČSHURUiOQČ9DGMXYDQWQt OpþEČMHGRSRUXþHQRSRGiYDWSĜtSUDYHNSRGREXOHWQHERGRNXGQHGRMGHNUHODSVXRQHPRFQČQt3URDGMXYDQWQtOpþEXMVRXNGLVSR]LFLNOLQLFNp]NXãHQRVWLVSRGiYiQtPSRGREXOHWVWĜHGQtGREDWUYiQtOpþE\ E\ODPČVtFĤ 9SURGORXåHQpDGMXYDQWQtOpþEČH[LVWXMtNOLQLFNp]NXãHQRVWLVSRGiYiQtPSRGREXOHWVWĜHGQtGREDWUYiQtOpþE\ 8SDFLHQWHNVSRNURþLOêPQHERPHWDVWD]XMtFtPRQHPRFQČQtPE\OpþED SĜtSUDYNHPPČODSRNUDþRYDWDåGR]MLãWČQtSURJUHVHRQHPRFQČQt.RQWUDLQGLNDFH3ĜHFLWOLYČORVWQDOpþLYRXOiWNXQHERQDNWHURXNROLYSRPRFQRXOiWNXREVDåHQRXYSĜtSUDYNX3UHPHQRSDX]iOQtHQGRNULQQtVWDY WČKRWHQVWYtDNRMHQt,QWHUDNFH3ĜL]KRGQRFHQtGDWDEi]HNOLQLFNêFKVWXGLtQHE\O\NOLQLFN\UHOHYDQWQtLQWHUDNFHSURNi]iQ\DQLVMLQêPLEČåQČXåtYDQêPLOpþLYêPLSĜtSUDYN\'RVXGQHMVRXNOLQLFNp]NXãHQRVWLV SRGiYiQtPOHWUR]ROXYNRPELQDFLVMLQêPLSURWLQiGRURYêPLSĜtSUDYN\7ČKRWHQVWYtDNRMHQt8åHQXNWHUêFKMHPRåQpRWČKRWQČQtYþHWQČåHQYSHULPHQRSDX]HQHERþHUVWYČYSRVWPHQRSDX]HPXVtOpNDĜ ]YiåLWSRXåLWtWČKRWHQVNpKRWHVWXþLDGHNYiWQtDQWLNRQFHSFHGRNXGVHSRVWPHQRSDX]iOQtVWDYSOQČQHSRWYUGt/HWUR]ROMHNRQWUDLQGLNRYiQXåHQYWČKRWHQVWYtDEČKHPNRMHQt1HåiGRXFt~þLQN\0H]LþDVWp SDWĜt QiYDO\ KRUND ~QDYD EROHVW NORXEĤ DQRUH[LH ]YêãHQt FKXWL N MtGOX K\SHUFKROHVWHUROpPLH GHSUHVH QDX]HD ]YUDFHQt G\VSHSVLH ]iFSD SUĤMHP DORSHFLH Y\UiåN\ EROHVWL VYDOĤ NRVWt RVWHRSRUy]D ]ORPHQLQ\NRVWtPDOiWQRVWSHULIHUQtRWRN\.PpQČþDVWêPSDNþDVWČMãtPRþHQt]YêãHQtMDWHUQtFKHQ]\PĤOHXNRSHQLH~]NRVWYþHWQČQHUYR]LW\SRGUiåGČQRVWãHGê]iNDOSDOSLWDFHWDFK\NDUGLHWURPERÀHELWLGD K\SHUWHQ]HLVFKHPLFNpVUGHþQtSĜtKRG\GXãQRVWNDãHOEROHVWLEĜLFKDVWRPDWLWLGDVXFKRY~VWHFKVYČGČQtVXFKRVWNĤåHNRSĜLYNDDUWULWLGDYDJLQiOQtNUYiFHQtYDJLQiOQtYêWRNVXFKRVWYDJLQ\EROHVWLYRVWSUVĤ KRUHþNDVXFKRVWVOL]QLFåt]HĖ~E\WHNKPRWQRVWL9]iFQpMVRXSOLFQtHPEROLHDUWHULiOQtWURPEy]DFpYQtPR]NRYiSĜtKRGD9HOLNRVWEDOHQtDWDEOHWYEOLVWUX'DWXPSUYQtUHJLVWUDFH'DWXP SRVOHGQtUHYL]HWH[WX5HJLVWUDþQtþtVOR&'UåLWHOUR]KRGQXWtRUHJLVWUDFL$SRWH[(XURSH%9/HLGHQ1L]R]HPVNR3ĜtSUDYHNMHQDOpNDĜVNêSĜHGSLVDMHSOQČKUD]HQ]SURVWĜHGNĤ YHĜHMQpKR]GUDYRWQtKRSRMLãWČQt3ĜHGWtPQHåSĜtSUDYHNSĜHGHStãHWHSURþWČWHVLSURVtPSR]RUQČ~SOQRXLQIRUPDFLRSĜtSUDYNX

$32/(752=2/

=NUiFHQpLQIRUPDFHRSĜtSUDYFtFK

APO-ANASTROZOL 1 mg potahované tablety /pþLYiOiWND$QDVWUR]ROXPPJYSRWDKRYDQpWDEOHWČ,QGLNDFH/pþEDSRNURþLOpKRVWDGLDNDUFLQRPXSUVXXSRVWPHQRSDX]iOQtFKåHQ8SDFLHQWHNVQHJDWLYQtPLHVWURJHQRYêPLUHFHSWRU\QHE\OD~þLQQRVWOpþLYD SURNi]iQD SRNXG Y SĜHGHãOp GREČ QHUHDJRYDO\ SR]LWLYQČ QD WDPR[LIHQ$GMXYDQWQt OpþED þDVQpKR VWiGLD LQYD]LYQtKR NDUFLQRPX SUVX X SRVWPHQRSDX]iOQtFK åHQ V SR]LWLYQtPL KRUPRQiOQtPL UHFHSWRU\$GMXYDQWQt OpþEDþDVQpKRVWiGLDNDUFLQRPXSUVXXSRVWPHQRSDX]iOQtFKåHQVSR]LWLYQtPLKRUPRQiOQtPLUHFHSWRU\NWHUpMLåMVRXDGMXYDQWQČOpþHQ\URN\WDPR[LIHQHP'iYNRYiQtD]SĤVRESRGiYiQt8åtYiVHMHGQDWDEOHWD PJMHGQRXGHQQČSHURUiOQČ.RQWUDLQGLNDFH$SR$QDVWUR]ROMHNRQWUDLQGLNRYiQXSUHPHQRSDX]iOQtFKåHQWČKRWQêFKQHERNRMtFtFKåHQSDFLHQWHNVWČåNêPSRãNR]HQtPOHGYLQFOHDUDQFHNUHDWLQLQXPHQãtQHå POPLQ SDFLHQWHNVHVWĜHGQČWČåNêPQHERWČåNêPSRãNR]HQtPMDWHUSDFLHQWHNVH]QiPRXSĜHFLWOLYČORVWtQDDQDVWUR]ROQHERQDNWHURXNROLSRPRFQRXOiWNX6RXþDVQČVSĜtSUDYNHP$SR$QDVWUR]ROVHQHVPt XåtYDWSĜtSUDYN\REVDKXMtFtHVWURJHQMHOLNRåE\SRWODþLO\MHKRIDUPDNRORJLFNê~þLQHN6RXþDVQiOpþEDWDPR[LIHQHP=YOiãWQtXSR]RUQČQt0HQRSDX]DPXVtEêWELRFKHPLFN\RYČĜHQDXYãHFKSDFLHQWHNXQLFKåE\OD SRFK\EQRVWRMHMLFKKRUPRQiOQtPVWDYX8åHQVRVWHRSRUR]RXQHERVH]YêãHQêPUL]LNHPMHMtKRY]QLNXMHWĜHEDSRVRXGLWKXVWRWXNRVWQtKPRW\GHQ]LWRPHWULtDSDNSUDYLGHOQČNRQWURORYDW,QWHUDNFHÒGDMH]NOLQLFNêFK VWXGLt WêNDMtFtFK VH EH]SHþQRVWL QHRGKDOLO\ åiGQp NOLQLFN\ Yê]QDPQp LQWHUDNFH X SDFLHQWHN OpþHQêFK DQDVWUR]ROHP NWHUp ]iURYHĖ XåtYDO\ EČåQČ SĜHGHSLVRYDQp OpN\ 1HE\O\ ]MLãWČQ\ NOLQLFN\ Yê]QDPQp LQWHUDNFH VELIRVIRQiW\6RXþDVQČVSĜtSUDYNHP$SR$QDVWUR]ROVHQHVPtXåtYDWSĜtSUDYN\REVDKXMtFtHVWURJHQMHOLNRåE\SRWODþLO\MHKRIDUPDNRORJLFNê~þLQHN6RXþDVQČVSĜtSUDYNHP$SR$QDVWUR]ROVHQHVPtXåtYDWWDPR[LIHQ MHOLNRåVQLåXMHMHKRIDUPDNRORJLFNê~þLQHN7ČKRWHQVWYtDNRMHQt$QDVWUR]ROMHXWČKRWQêFKDNRMtFtFKåHQNRQWUDLQGLNRYiQ1HåiGRXFt~þLQN\0H]LþDVWpQHåiGRXFt~þLQN\SDWĜtQiYDO\EROHVWLNORXEĤQDXVHDSUĤMHP HOHYDFHMDWHUQtFKWHVWĤFKROHVWHUROXSDGiQtYODVĤVXFKRVWVOL]QLFHSRãHYQtYDJLQiOQtNUYiFHQtPpQČþDVWRVHPĤåHY\VN\WRYDW]YêãHQtKODGLQ\*07ELOLUXELQXKHSDWLWLGDNRSĜLYND9HY]iFQêFKSĜtSDGHFKVHPĤåH REMHYLWDQDI\ODNWLFNêãRNQHERPXOWLIRUPQtHU\WpP9HOLNRVWEDOHQtSRWDKRYDQêFKWDEOHWYEOLVWUX'DWXPSUYQtUHJLVWUDFH'DWXPSRVOHGQtUHYL]HWH[WX5HJLVWUDþQtþtVOR& 'UåLWHOUR]KRGQXWtRUHJLVWUDFL$SRWH[(XURSH%9/HLGHQ1L]R]HPVNR3ĜtSUDYHNMHQDOpNDĜVNêSĜHGSLVDMHSOQČKUD]HQ]SURVWĜHGNĤYHĜHMQpKR]GUDYRWQtKRSRMLãWČQt3ĜHGWtPQHåSĜtSUDYHNSĜHGHStãHWH SURþWČWHVLSURVtPSR]RUQČ~SOQRXLQIRUPDFLRSĜtSUDYNX

$327(;ý5 VSROVUR1D3RĜtþtD3UDKD7HOID[(PDLOLQIRVOX]ED#DSRWH[F]ZZZDSRWH[F]

$32$1$6752=2/

=NUiFHQpLQIRUPDFHRSĜtSUDYFtFK

O k reg d 24 lé is . ãb tro 8 û vá . pN n ET 2

u pokročilých pNET ve studii RADIANT-3 prodloužil PFS ve srovnání s placebem o 6,4 měsíce (p<0,0001; HR=0,35 [95% CI: 0,27-0,45]).

1

ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus.* Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum poslední revize textu SPC:11/2011. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro indikaci léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. Literatura: 1. Yao, J. C. et al, N Engl J Med 2011, 514 - 523. 2. Afinitor - Souhrn údajů o přípravku, 11/2011.

AFIN-054/12/2011

Zkrácená informace AFINITOR® 5 mg tablety, AFINITOR® 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.* Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy-Pughovy klasifikace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace) se podávání Afinitoru nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být

Review Mária Wagnerová

Neuroendokrinné nádory gastroenteropankreatickej osi z pohľadu onkológa Neuroendokrinné tumory (NETy) tvoria veľmi heterogénnu skupinu s rozdielnou biologickou povahou, prognózou a pestrou symptomatologiou.(2,14) Za posledných 30 rokov došlo k vzostupu incidencie o 500 % (5,8 % za rok), pričom sa nezmenilo prežívanie. Za dôvody stúpajúcej incidencie sa považuje nárast endoskopických vyšetrení, lepšia diagnostika (stanovená 5-7 rokov pred nástupom príznakov), diétne návyky a vplyv životného prostredia. NETy sú druhé najčastejšie nádory gastrointestinálneho traktu. Incidencia endokrinných nádorov pankreasu a žalúdka začína prevyšovať incidenciu adenokarcinómov.(14) Etiopatogenéza NETov je neznáma. Najčastejšie chromozomálne aberácie predstavuje translokácia 17 a 19 a delécia 18.(9) Na vznik NETu v žalúdku má významný vplyv hypergastrinémia. NETy pankreasu a žalúdka mávajú rovnaké príčiny vzniku, ako je nadmerné fajčenie, chronický zápal, rodinná záťaž, prípadne čerstvý záchyt diabetes mellitus. Nehomogenita NETov, ktoré pochádzajú z enterochromafinných buniek lokalizovaných v neuroendokrinnom tkanive predstavuje veľkú výzvu pre klinikov.(16) Schopnosť produkovať, hromadiť a uvolňovať aktívne látky hormonálnej povahy ich dovoľuje zadeliť na funkčné a nefunkčné typy.(18) Patria sem: • gastroenteropankreatické neuroendokrinné nádory; • nádorové bunky ostrovčekov GITu; • pheochromocytómy/paragangliomy;

• zle diferencované malobunkové atypické pľúcne karcinoidy; • malobunkový karcinóm pľúc; • Merkel cell karcinómy. Neuroendokrinné nádory gastroenteropankreatickej osi (GEP-NETy) bývajú v čase diagnózy pokročilé. Pretože biologické a klinické vlastnosti nádorov v týchto skupinách bývajú často odlišné, bola v roku 2000 zavedená WHO klasifikácia, ktorá zapracovala modifikáciu názorov na biologické správanie NETov, zaviedla novú terminológiu a pojem klinicko-patologických korelácií s ohľadom na veľkosť nádoru, spôsob jeho rastu a metastázovanie. V roku 2010 bola táto klasifikácia modifikovaná ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society) ďalšími údajmi na podklade nových molekulárne biologických poznatkov.(18,19,21) WHO/ENETS klasifikácia je v tabuľke 1. Pre NETy gastroenteropankreatickej osi platia 3 histologické typy: • dobre diferencovaný neuroendokrinný nádor; • dobre diferencovaný neuroendokrinný karcinóm; • zle diferencovaný neuroendokrinný karcinóm (malobunkový karcinóm). Prežívanie v závislosti na histopatologickom gradingu je uvedené na obrázku 1.


31

Review Tabuľka 1: WHO/ENETS klasifikácia

1 2

32

WHO klasifikácia

Dobre diferencovaný neuroendokrin. nádor1,2

Dobre diferencovaný neuroendokrin. karcinóm1,2

Zle diferencovaný neuroendokrinný karcinóm2

Biologické vlastnosti

Nízka malignita

Nízka malignita

Vysoká malignita

Metastázy

–

+

+

Ki-67 index (%)

<3

3 –: 20

> 20

Infiltrácia, angioinvázia

–

+

+

Veľkosť nádora

 2 cm > 2 cma

> 2 cm > 3 cma

Všetky

Strosberg JR, Nasir A, Hodul P, Kvols L. Gastrointest Cancer Res 2008;2(3):113-125. Klöppel G, Perren A, Heitz PU. Ann NY Acad Sci 2004;1014:13-27.

Obrázok 1: Prežívanie v závislosti na histopatologickom gradingu

malé NETy do 0,5 mm majú metastatický potenciál. Prežívanie metastatických NETov je podobné ako u iných solídnych nádorov.(2) Diagnostika GEP-NET sa opiera predovšetkým o špecifické klinické príznaky, histologické vyšetrenie, hladiny hormónov, zobrazovacie metódy nukleárnej medicíny ale aj metódy rádiodiagnostické. Multidisciplinárny prístup je preto nevyhnutný vrátane tzv. druhého čítania patológa na špecializovanom pracovisku. Z diagnostických metód je veľmi prínosná scintigrafia somatostatinových receptorov (oktreosken), ktorá môže odhaliť aj lézie nedetekovateľné inými metódami, a tak môže prispieť k rozhodovaniu o použití somatostatinových analógov v liečbe.(14)

Medián prežívania pacientov s metastatickými NETmi predstavuje 33 mesiacov. Lokalizované NETy majú dobrú prognózu, medián prežívania je 18,6 roka. U pacientov s regionálnym postihnutím lymfatických uzlín medián prežívania predstavuje 9,3 roka. Približne 27 % NETov je diseminovaných v čase diagnózy a tie majú veľmi zlú prognózu. Aj

Z nádorových markerov sledujeme chromogranin A (CGA), ktorý predstavuje najlepšie definovaný cirkulujúci biomarker vhodný pre všetky typu NETu. Ďalej sa sleduje neurón špecifická enoláza a vylučovanie metabolitu serotoninu, t.j. kyseliny 5-hydroxyindooctovej (5-HIAA) močom. Nádejnými sa zdajú aj ďalšie markery, ako napríklad MA2 – protilátka proti paraneoplastickému antigénu MA2, normálne exprimovaná len v nervovom tkanive. Má vyššiu špecificitu a senzitivitu ako CGA. Jej vysoká koncentrácia je spojená s kratším celkovým a bezrelapsovým prežívaním. Zdá sa, že bude užitočná pre


Review včasný záchyt NETu tenkého čreva a jeho relapsov. Cirkulujúce nádorové bunky by mohli byť užitočné ako prediktory radiologickej odpovede alebo monitor efektu liečby.(15,16)

zómoch, čo naznačuje nielen individuálnu transkripčnú kontrolu, ale aj ich rozdielnu funkčnosť.(24) Tabuľka 3 uvádza aktivity všetkých 5 známych podtypov SST receptorov.

Somatostatínové receptory (SSTR) sú prítomné u vysokého percenta NETov ako súčasť klinického využitia somatostatinových analógov (SSTA). Cieľové SSTR majú priame a nepriame protinádorové účinky, ako vidno v tabuľke 2.(15)

Liečebná stratégia sa opiera o histologický typ nádora, rozsah ochorenia a tiež prítomnosť endokrinnej nadprodukcie nádorových buniek. Jedinou kuratívnou liečebnou aktivitou je chirurgická liečba, ktorá by mala byť zvažovaná úvodne. Na rozdiel od iných solídnych nádorov aj cytoreduktívny výkon prináša zlepšenie stavu a zmiernenie nadprodukcie hormónov.

Tabuľka 2: Priame a nepriame protinádorové účinky SSTR Priame pôsobenie

Nepriame pôsobenie

• inhibíciou bunkového cyklu • inhibíciou rastových faktorov • indukciou apoptózy

• inhibíciou angiogenézy • moduláciou imunosystému • inhibíciou rastových faktorov a niektorých hormónov

Aktivácia SSTR má potenciál ovplyvnenia symptómov, biochemických parametrov a nádorovej kontroly. SST receptory patria k superrodine receptorov so siedmimi transmembránovými doménami. Doteraz bolo identifikovaných 5 podtypov špecifických membránových receptorov. Gény pre jednotlivé podtypy receptorov sú lokalizované na rôznych chromoTabuľka 3: Aktivity piatich známych podtypov SST receptorov AKTIVITA

Antisekrečná Antiangiogenická

SST1

SST2

SST3

SST4

SST5

   

 

     



Antiproliferačná Inhibícia bunkového cyklu Indukcia apoptózy

U lokalizovaného ochorenia je chirurgický výkon metódou voľby. Adjuvantná systémová liečba nie je indikovaná.(2) U metastatiského ochorenia je možné využiť lokálne paliatívne výkony, ako je cytoreduktívne zmenšenie primárneho nádora, odstránenie hepatálnych metastáz alebo mezenteriálnych uzlín. Embolizácia alebo chemoembolizácia je indikovaná u pacientov s neresekabilným metastatickým postihnutím pečene. Cieľom liečby je zmenšenie nádorových más a zníženie nadprodukcie peptidických hormónov. Takýmto liečebným zásahom môžeme navodiť ischémiu nádorových buniek a poprípade zvýšiť ich citlivosť na ďalšiu systémovú liečbu. Na embolizáciu možno použiť polymérové mikročastice alebo pridaním cytostatík vykonať tzv. chemoembolizáciu, najčastejšie s použitím doxorubicínu alebo cisplatiny. Kontraindikáciou tohto postupu je obštrukcia portálnej žily alebo insuficiencia funkcie pečene. Päťročné prežívanie po embolizácii sa pohybuje na úrovni 50-60 %, symptomatická odpoveď 40-80 %. Mortalita nie je vyššia ako 4-6 %. Aj táto liečebná stratégia má nežiaduce účinky v podobe postembolizačného syndrómu (bolesti abdomenu, teploty, nauzea).(6,7) Inou paliatívnou možnosťou liečby metastatického ochorenia pečene je rádiofrekvenčná ablácia. Je indikovaná u pacientov po neúspešnej chemoembolizácii. Možno ju vykonávať perkutánne pod CT kontrolou alebo laparoskopicky. Metóda je limitovaná veľkosťou ložiska, ktoré nesmie presiahnúť 3 cm. Kombinácia chemoembolizácie a radiofrekvenčnej


33

Review ablácie môže zabezpečiť zmenšenie nádorových ložísk a tým samozrejme zníženie nadprodukcie hormónov. Takýto postup významne zlepšuje liečebné výsledky.(23) Transplantácia pečene je indikovaná výnimočne s individuálnym posudzovaním každého jednotlivého prípadu.(13)

poveď, kontrola symptómov kvality života a bezpečnosti. Dizajn štúdie je na obrázku 2. Obrázok 2: Dizajn štúdie PROMID

NETy sú väčšinou rádiorezistentné. Rádioterapia je indikovaná s paliatívnym cieľom analgetickej liečby u kostných metastáz, alebo k zmierneniu príznakov po vyčerpaní všetkých možností liečby.(14,15) Systémová liečba je používaná u primárneho nádora, ak je inoperabilný, alebo u progredientnej choroby, najčastejšie však u rozvinutého karcinoidového syndrómu.(18,19,26)

34

Bioterapia s použitím somatostatinových analógov je indikovaná na kontrolu symptómov nádorov s hormonálnou nadprodukciou, ako je: • karcinoidový syndróm; • Verner-Morrison syndróm; • glukagónový syndróm a ďalšie. Antiproliferatívny efekt somatostatínových analógov, menovite Octreotidu LAR, bol dokázaný in vitro aj in vivo v klinických štúdiach.(11) Viac ako 80 % NETov produkuje SSTR. Účinok somatostatínových analógov spočíva v silnej inhibícii uvolňovania mediátorov, takže SSTR signál inhibuje sekréciu a proliferačnú aktivitu. Štúdie protinádorovej aktivity demonštrovali stabilizáciu a parciálnu regresiu v subsetoch pacientov.(27) Nevýhodou predchádzajúcich štúdií bolo chýbanie placebom kontrolovaných štúdií. Naviac aj zaraďovanie heterogénnej populácie pacientov rozdielneho pôvodu a biologickej povahy nedávali jednoznačnú odpoveď. Väčšina štúdií nezaradila naivných pacientov. Nezodpovedané otázky riešila klinická štúdia PROMID. Išlo o randomizovanú dvojito-slepú placebom kontrolovanú štúdiu fázy III B, na ktorej sa zúčastnilo 18 centier v Nemecku. Primárnym cieľom štúdie bol čas do progresie a sekundárnym cieľom liečebná odpoveď, prežívanie, biochemická od-

Do PROMID štúdie boli zaradení pacienti histologicky potvrdení novodiagnostikovaní a naivní, lokálne pokročilí alebo s dobre difrencovaným midgut (jejunum, ileum, appendix coekum) NETom. Zastúpenie mali pacienti s funkčným aj nefunkčným midgut nádorom s merateľnou léziou.(22) Z výsledkov štúdie (obrázky 3,4) je zrejmé, že oktreotid LAR 30 mg signifikatne zlepšuje čas do progresie u pacientov s metastatickým midgut dobre diferencovaným NETom. Dokumentovaná bola 67% Obrázok 3: Oktreotid vs. placebo (signifikantné zvýšenie času do progresie – PROMID)


Review Obrázok 4: Oktreotid vs. placebo (čas do progresie – PROMID)

35

redukcia rizika progresie bez ohľadu na funkčný stav. Celkové prežívanie ostalo naďalej v sledovaní a bude ťažké rozhodovať o výsledku, nakoľko bol možný cross-over po progresii z placeba na oktreotid LAR. Profil toxicity ostal nezmenený, ako bol známy z predchádzajúcich štúdií s oktreotidom LAR u pacientov s NETmi. Oktreotid LAR predstavuje dnes štandardnú liečbu u pacientov s dobre diferencovaným midgut neuroendokrinným nádorom.(1) Pred zavedením SSTA bol interferón liekom prvej voľby. V súčasnosti sa používa v ďalších líniach liečby alebo v kombinácii so somatostatinovými analógmi.(28) Symptomatická a biochemická odpoveď je asi na úrovni 50 % a signifikantná redukcia tumoru predstavuje 10-15 %. Toxicita sa objavuje najčastejšie ako flu-like syndróm, alebo ako autoimunne prejavy. Z nových somatostatinových analógov si pozornosť

zaslúži pasireotid, nový multireceptorový ligand vysoko afínny k štyrom z piatich SSTR subtypov, významne rozširuje účinnosť multireceptorovým pôsobením. Unikátny väzbový profil pasireotidu prináša širší terapeutický účinok s dlhším trvaním liečebnej odpovede.(15,16) Možnosti systémovej liečby antineoplastickými látkami sú u pokročilých NETov limitované.(2) Dáta o chemoterapii sú neuspokojivé. Najlepšia odpoveď sa dosahuje u nádorov nízko diferencovaných, ktoré nemajú somatostatinové receptory a nemajú hormonálnu nadprodukciu. Tieto nádory odpovedajú na chemoterapiu až v 70 % s celkovou dĺžkou odpovede na 8-10 mesiacov. Historicky boli režimy streptozotocín a doxorubicin napriek toxicite akceptované ako štandardná liečba bez dokumentácie zlepšenia intervalu bez progresie alebo prežívania v porovnaní s najlepšou podpornou starostlivosťou (best suportive care).(8,14,21) Neexistuje odporúčanie v prípade zlyhania chemoterapie.


Review Tabuľka 4: Prehľad režimov chemoterapie Autor Moertel, el al

36

Typ tumoru

Režim

Počet pac.

OR (%)

Trvanie odp. (mes)

Medián prežív. (mes)

Pank.

STZ

42

36

17

16,5

STZ + 5-FU

42

61

17

26

Eriksson, et al

Pank.

STZ + 5-FU alebo DOX

44

45

27.5

Moertel, el al

Pank.

STZ + DOX

36

69

18

16

STZ + 5FU

33

45

14

18

Cheng & Saltz

Pank.

STZ + DOX

16

6

18

McCollum, et all

Pank.

STZ + DOX

16

6

3,9

20,2

Kouvaraki, et al

Pank.

STZ + DOX + 5-FU

84

39

9,3

40

Moertel, et al

Málo dif.

Cisplatin + etoposide

18

67

8

19

Mitry, et al

Málo dif.

Cisplatin + etoposide

41

42

9

15

Ffallskog, et al

Málo dif.

Cisplatin +etoposide

36

47

9

Možnosť zabrániť progresii ochorenia po chemoterapii výrazne zaostáva za cieľmi liečby. Tieto skutočnosti dokumentuje aj prehľad režimov chemoterapie na obrázku 5. Liečba radioizotopmi (peptide receptore radiotherapy) je veľmi účinná u symptomatických inoperabilných alebo generalizovaných NETov dobre diferencovaných s KI-67 menej ako 10 %. Pri tejto liečbe sa využíva schopnosť nádorov vychytávať rádionuklidom značený oktreotid. Používa sa 131J, 111In, ale najčastejšie 177Lutecium. Táto liečba má sice pomalú odpoveď, ale až 46 % odpovedí, z toho 2 % kompletných a 28 % parciálnych remisií. Toxicita predstavuje nízku myelotoxicitu a prakticky žiadnu nefrotoxicitu. Nádejnými sa zdajú byť kombinácie radioizotopovej liečby s cytostatikami a aj s inhibítormi tyrozinkináz, kde možno dosiahnuť 94% stabilizáciu, zlepšenie kvality života a predĺženie voľného intervalu.(4,12,25) Jedinečnou podskupinou NETou sú neuroendokrinné nádory pankreasu (pNETy). Zahŕňajú menej ako 10 % všetkých gastroenteropankreatických neuroendokrinných nádorov. Vačšina je dobre diferencovaná a ich medián prežívania v metastatickej fáze je 27 mesiacov. Možnosti systémovej liečby cytostati-

kami sú limitované. Ale práve v tejto entite sa ukázali významným prínosom nové stratégie cielenej liečby. Prevencia progresie ochorenia je primárnym cieľom liečby pokročilých pNETov.(31) V klinických štúdiach nádejné výsledky ukázali mTOR inhibítory (everolimus), inhibítory tyrozinkináz (gefitinib, sunitinib), antiangiogénne preparáty (bevacizumab) a ďalšie.(5,14,18,19,29) mTOR (mammalian Target of Rapamycin) je známy ako centrálny regulátor bunečnej aktivity, regulátor syntézy proteinov, predstavuje „down stream“ prenosu signálu rastových faktorov a výživových signálov. Everolimus ako predstaviteľ mTOR inhibítora bol skúšaný v klinických štúdiach RADIANT 1,2,3.(30) Radiant 1 priniesol povzbudivé výsledky pre pokročilé pNETy, v štúdii fáze II sa porovnávala účinnosť kombinácie everolimu so somatostatinovým analógom Sandostatinom LAR. Štúdia potvrdila účinnosť kombinácie. Radiant 2 sa zaoberal porovnaním kombinácie SSTA s everolimom u pokročilého funkčného karcinoidu. Výsledky potvrdili opäť kombináciu.(17) Radiant 3 bola medzinárodná multicentrická dvojito-slepá klinická štúdia, placebom kontrolovaná u pokročilých pNETov. Zahrnovala 410 pacientov progredujúcich počas 12 mesiacov pri povolenej predchádzajúcej liečbe. Pri-


Review márnym cieľom bol čas do progresie hodnotený podľa RECIST kritérií 1,0. Štúdia hodnotila aj predchádzajúce a konkomitantné použitie somatostatinových analógov.(17,27) Výsledky liečby ukazuje obrázok 5, liečba everolimom signifikatne zvyšuje medián prežívania bez progresie o 6,4 mesiacov (4,6 vs. 11 mes.), redukuje riziko progresie o 65 % oproti placebu. 18 mesiacov času do progresie poukazuje na dlhodobý benefit everolimu. Bezpečnostný profil lieku je akceptovateľný. Radiant 3 je najväčší a najširšie koncipovaný randomizovaný trial pacientov s progredujúcim pokročilým pNETom. Tieto dáta podporili zaradenie everolimu do štandardnej liečby progredujúcich pokročilých pNETov. Naviac sa potvrdilo, že ani predchádzajúce ani konkomitantné užívanie somatostatinových analógov neovplyvňuje liečebné účinky everolimu.(29,31)

Pre pokročilý dobre diferencovaný pNET máme dnes k dispozícii aj ďalšie možnosti liečby inhibítorom tyrozinkináz – sunitinibom. V dvojitej zaslepenej randomizovanej klinickej štúdii fázy III (sunitinib vs. placebo) bolo zaradených 171 pacientov. Primárnym cieľom bol čas do progresie.(10) Miera objektívnej odpovede sa hodnotila podľa RECIST kritérií a celkové prežívanie bez progresie dokumentuje obrázok 6. U pacientov s progresívnym, dobre diferencovaným pankreatickým endokrinným tumorom, malo podávanie sunitinibu v dávke 37,5 mg/deň pri kontinuálnom dávkovacom režime za výsledok klinicky signifikantné zlepšenie mediánu PFS 11,4 mesiacov vs. 5,5 na placebe, (HR 0,418; p = 0,0001), zlepšenie celkového prežívania (HR 0,409, p = 0,0204), klinicky signifikantné zvýšenie celkovej liečebnej odpovede 9,3 % vs. 0 %, (p = 0,0066).(10) V kli-

Obrázok 5: Bezrelapsové prežívanie podľa podskupín (RADIANT 3)


37

Review nickom skúšaní sú tiež ďalšie tyrozín-kinázové inhibítory, ako napríklad pazopanib alebo sorafenib, skúšané v monoterapii alebo v kombinácii s inými molekulami. Obrázok 6: Celkové prežívanie bez progresie

Nežiadúce účinky (NÚ) pozorované pri kontinuálnom dávkovacom režime so sunitinibom boli vo všeobecnosti tolerovateľné a menežovateľné prerušením podávania, redukciou dávky a/alebo štandardnou konkomitantnou liečbou. Najčastejšie NÚ boli podobné tým, ktoré sa vyskytli v predchádzajúcich štúdiách so sunitinibom. Miera asténie, vracania a únavy bola podobná v oboch ramenách.(20) Tieto údaje podporujú klinickú účinnosť a bezpečnosť sunitinibu u pacientov s pokročilým pNET. Obrázok 7 predstavuje algoritmus terapie pre metastatické pNETy. Záver Pokročilé NETy nie je možné vyliečiť, môžeme však zlepšiť kvalitu života a predĺžiť ich prežívanie. Cytostatiká majú obmedzenú účinnosť, je nutné hľadať nové režimy a nové kombinácie. Rozšírenie indikácií biologickej liečby je nielen povzbudivé, ale aj nádejné.(3)

38

Obrázok 7: Algoritmus terapie pre metastatické pNETy


Review Somatostatinové analógy predstavujú dnes zlatý štandard aj pre nefunkčné NETy. Príprava nových štúdií je nevyhnutná, tak ako aj definícia štandardizovaných postupov.(19) Možnosti zlepšenia liečebných výsledkov vyžadujú zabezpečenie včasnej diagnostiky. Diagnóza je často oddialená 5-7 rokov, mnohokrát až do diseminácie ochorenia. Zabezpečenie viac než kontroly symptómov je nevyhnutné. Budúcnosť predstavuje cielená liečba a kombinácia s cytostatikami. Optimalizácia špecializovaných prístupov žiada využívanie multidisciplinárnych postupov k zlepšeniu diagnostiky a liečby a využívanie konzultácií referenčných centier. doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. VOÚ a. s. Klinika radioterapie a onkológie, Košice

7.

8.

9.

10.

11.

12.

e-mail: [email protected] Literatúra 1. Arnold R, Muller H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double blind, prospective, randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. Presented at 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, CA, January 15-17, 2009 (abstr 121). 2. Barkmanova J, Honova H. Neurokrinní nádory. Sborník témat a přednášek, XV. dni prof. Vladimíra Staška, Praha, 27-28 leden 2011, str. 25-29. 3. Broglio KR, Berry DA. Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. J Natl Cancer Inst 2009;101:1642-1649. 4. Bushnell DL Jr, O‘Dorisio TM, O‘Dorisio MS, et al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide. J Clin Oncol 2010;28:1652-1659. 5. Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, et al. Blinded independent central review of progression-free survival in phase III clinical trials: Important design element or unnecessary expense? J Clin Oncol 2008;26:3791-3796. 6. Gupta S, Johnson MM, Murthy R, et al. Hepatic arterial embolization and c. hemoembo ization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: Variables affecting response rates and survival. Cancer 2005;104:1590-1602.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

19.

Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, et al. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: Early results in 148 patients. Am J Clin Oncol 2008;31:271-279. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J CIin Oncol 2004;22: 762-4771. KuIke MH, Freed E, Chiang DY, et al. High-resolution analysis of genetic alterations in small bowel carcinoid tumors reveals areas of recurrent amplification and loss. Genes Chromosomes Cancer 2008;47:591-603. Kulke VH, Lenz HJ, Meropol NJ, et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26:3403-3410. Kvols LK, Moertel CG, O‘Connell MJ, et al. Treatment of the malignant carcinoid syndrome: Evaluation of a long-acting somatostatin analog. N Engi J Med 1986;315:663-666. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: Toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008;26:2124-2130. Le Treut YP, Gregoire E, Be ohiti J, et al. Predictors of long-term survival after liver transplantation for metastatic endocrine tumors; An 85-case French multicentric report. Am J Transplant 2008;8:1205-1213. Mandys V. Neuroendokrinní nadory zažívacího traktu historie a současnost, Čes-slov Patol 2009;45:57-63. Oberg K. Somatostatin analog octreotide LAR in gastro-entero-pancreatic tumors. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:557-566. Oberg KE, Rheubi JC, Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Role of somatostatins in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor development and therapy. Gastroenterology 2010;139:742-753. Pavel M, Hainsworth JD, Baudin E, et al, A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs. placebo + octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2). Ann Oncol 2010;21:viii4,(abstr). Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004;80:394-424. Plockinger U, Wiedenmann E3, de Herder WW. ENETS Consensus Guidelines for the Standard of Care in Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology 2009;90: 159-161.


39

Review

20. Raymond E, Niccoli-Sire P, Bang Y, et al: Updated results of the phase Ill trial of sunitinib versus placebo for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium, Orlando, FL, January 22-24, 2010 (abstr 127). 21. Rindi G, Kloppel G, Cowielard A, et al. TNM staging of midgut and hindaut (neuro) endocrine tumors: A consensus proposal including a grading system. Virchovvs Arch 2007;451:757-762. 22. Rinke A, Muller H, Schade-Brittinger C, et al. Placebocontrolled, double blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656-4663. 23. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:231-242. 24. Slaby O, Sachlova M, Bednarikova M, et al. Gene expression of somatostatin receptor 4 predicts clinical outcome of patients with metastatic neuroendocrine tumors treated with so matostatin analogs. Cancer Biother Radiopharm 2010;25: 237-243. 25. Teunissen JJ, Kwekkeboom DJ, de Jong M, et al. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract: Peptide receptor radio nuclide therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19: 595-616.

40

Inzerce

26. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after „carcinoid“: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Glin Oncol 2008;26: 3063-3072. 27. Yao JC, Lombard-Bonas C, Baudin E, et al: Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: A phase II trial. J Clin Oncol 2010;28:69-76. 28. Yao JC, Phan A, Hoff PM, et al. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: A random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. J Clin Oncol 2008;26:1316-1323. 29. Yao JC, Phan AT, Fogleman D, et al. Randomized run-in study of bevacizumab (B) and everolimus (E) in low- to in termediate-grade neuroendocrine tumors (LGNETs) using perfusion CT as functional biomarker. J Clin Oncol 2010;28:301 (suppl, abstr 4002). 30. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: Results of a phase II study. J Olin Oncol 2008;26:4311-4318. 31. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) (RADIANT-3). Ann Oncol 2010;21:viii4.

POSTAVTE LÉČEBNOU STRATEGII NA PRODLOUŽENÍ PŘEŽITÍ ALIMTA V LÉČBĚ POKROČILÉHO NEBO METASTAZUJÍCÍHO NESKVAMÓZNÍHO NSCLC Zkrácená informace o přípravku ALIMTA*: ALIMTA (pemetrexed) je protinádorové léčivo ze skupiny antifolátů. Složení: Pemetrexedum dinatricum, prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Indikace*: V kombinaci s cisplatinou k léčbě pacientů s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury bez předchozí chemoterapie. V kombinaci s cisplatinou v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. V monoterapii k udržovací léčbě lokálně pokročilého či metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic, jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. V druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. Dávkování a způsob podání: V kombinaci s cisplatinou je doporučená dávka přípravku 2 500 mg/m tělesného povrchu podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny 2 je 75 mg/m podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. V monoterapii je 2 doporučená dávka přípravku 500 mg/m podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu. Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by měl být ekvivalentní 4 mg dexametasonu podávanému perorálně 2× denně. Pacienti užívající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu destiček. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. U pacientů s clearancí kreatininu pod 45 ml/min se podání pemetrexedu nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na pemetrexed nebo na kteroukoli pomocnou látku. Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici. Těhotenství a laktace: Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, při léčbě musí být přerušeno kojení. Zvláštní upozornění: Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie a která může limitovat velikost použité dávky a vyžadovat její redukci. Ve studii fáze 3 u pacientů s mezoteliomem byla pozorována menší celková toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12. Pacienti musí proto denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo

CZALM00070

multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1000 μg). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat po celý průběh léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 μg) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a jednou každé tři cykly poté. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed. Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nezplodit dítě. Ženy v plodném věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu. Interakce: Souběžné podávání některých léků může vést k opožděné clearanci pemetrexedu. Jde hlavně o nefrotoxické léky (např. amoniglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) a látky, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin). Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při současném podání nesteroidních antirevmatik (NSA), jako např. ibuprofen, kyselina salicylová. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutno zamezit současnému podávání vyšších dávek NSA 2 dny před (u NSA s delším poločasem, jako je piroxicam a rofekoxib 5 dnů před), v den a 2 dny po podání pemetrexedu. Nežádoucí účinky: Hematologické: leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie. Oční: konjunktivitida. Gastrointestinální: nausea, zvracení, stomatitida, faryngitida, anorexie, průjem, zácpa, dyspepsie. Nervové: Senzorická neuropatie, poruchy chuti. Kožní: vyrážka, alopecie, multiformní erytém. Kardiologické: supraventrikulární arytmie. Jiné: únava, dehydratace, zvýšení hodnot sérového kreatininu, zvýšení hladiny aminotransferáz, pruritus, edém, alergická hypersenzitivita, renální selhání. Balení a výdej: 1 lahvička obsahující pemetrexedum 500 mg. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podmínky pro uchovávání: Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Držitel registračního rozhodnutí: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nizozemsko. Číslo registračního rozhodnutí a datum poslední revize textu: EU/1/04/290/001-002; 01/06/2010. Před předepsáním přípravku si pečlivě prostudujte úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Úplné znění Souhrnu údajů o přípravku obdržíte na webových stránkách VPOIS spol. Lilly: https://www.lilly.cz/info/default-page/vpois nebo na adrese: ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8, tel.: 234 664 111, fax: 234 664 891. *Všimněte si prosím změn ve zkráceném souhrnu údajů o přípravku.

Mořský koník VZP Doporučte svým pacientům přímořské ozdravné pobyty. Více informací na www.morsky-konik.cz

Review Filip Janku

Novel Molecular Targets in Malignant Melanoma: BRAF and Beyond Recent advances in the treatment of malignant melanoma demonstrate how understanding the molecular foundations of cancer can be quickly translated to rapid improvements in patient care.(1) Until recently, treatment outcomes in malignant melanoma were dismal.(2) More than two decades of clinical research demonstrated that biochemotherapy is not any better than combination chemotherapy; combined chemotherapy did not fare any better than single agent dacarbazine, which itself had never been compared to best supportive care.(2,3) Identification of a point mutation in the BRAF gene, which was published in 2002, initiated the molecular era in melanoma treatment.(4) Since then, multiple aberrations have been identified (Table 1). These molecular abnormalities typically lead to constitutive signaling through the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, a common molecular feature of many cancers that has been implicated in tumor proliferation, invasion and resistance to apoptosis.(5,6) In addition, tumorigenesis and therapeutic resistance are driven by aberrations in phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, such as PTEN loss (~20 %) and AKT mutations.(5,7) The MAPK pathway is controlled by RAS protein, which activates numerous downstream effectors, including RAF protein kinase. Once activated, RAF stimulates a MAPK pathway signaling cascade. CRAF is

the RAF isoform most critical for mediating RAS signals. CRAF is rarely mutated in human cancer, which led to the discovery of the BRAF V600E mutation as an alternative oncogenic driver in 2002.(4) Patients with melanoma and a BRAF V600E mutation demonstrated unprecedented responses to vemurafenib or GSK2118436, inhibitors of mutated BRAF.(8,9) In contrast, patients with wild-type (wt) BRAF demonstrated accelerated disease progression when treated with vemurafenib. Despite the initial salutary effect of BRAF inhibitors in malignant melanoma with a BRAF mutation, the treatment effects are limited in duration and all patients ultimately progress.(8) Resistance to targeted BRAF inhibition is associated with increased MAPK and/or PI3K/AKT/ mTOR signaling. Molecular aberrations involved in resistance include secondary NRAS mutations, COT amplification, MEK mutations, alternative BRAF splicing, and loss of PTEN function.(7,10-14) NRAS mutations are usually mutually exclusive with BRAF and they lead to increased MAPK signaling.(15,16) Since direct RAS inhibitors are not known, current strategies focus on MEK inhibitors as targeted therapy for this molecular subset. The data from single agent trials showed prolonged stable disease but no salutary responses as observed in BRAF-mutant melanomas in BRAF inhibitor trials.(17) Anecdotal reports suggest encouraging activity when MEK inhibitors are given in combination with other therapies (unpublished). Mutations or amplification of KIT are prevalent in acral lentiginous and mucosal melanoma. Early clinical data suggest a salutary effect of KIT inhibitors such as dasatinib when KIT mutation is present.(18) Finally uveal melanoma is associated with frequent mutations in GNAQ or GNA11 oncogenes, which


43

Review Table 1 Aberration

Cutaneous

Acral

Mucosal

Uveal

BRAF mutation

50

20

3

<1

NRAS mutation

20

10

5

<1

KIT mutation

1

10

20

<1

KIT amplification

6

25

30

<1

GNAQ mutation

<1

<1

<1

45

GNA11 mutation

<1

<1

<1

35

lead to MAPK pathway activation.(19,20) The role of MAPK pathway targeting agents such as MEK inhibitors is currently being evaluated in early-phase clinical trials. Filip Janku, MD, PhD The University of Texas MD Anderson Cancer Center e-mail: [email protected]

44

References 1. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-16. 2. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999;17:2745-51. 3. Atkins MB, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26:5748-54. 4. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949-54. 5. Davies MA, Samuels Y. Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene 2010;29:5545-55. 6. Ribas A, Flaherty KT. BRAF targeted therapy changes the treatment paradigm in melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2011;8:426-33. 7. Villanueva J, Vultur A, Lee JT, et al. Acquired resistance to BRAF inhibitors mediated by a RAF kinase switch in melanoma can be overcome by cotargeting MEK and IGF-1R/PI3K. Cancer Cell 2010;18:683-95. 8. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19. 9. Kefford R, Arkenau H, Brown MP, et al. Phase I/II study of

GSK2118436, a selective inhibitor of oncogenic mutant BRAF kinase, in patients with metastatic melanoma and other solid tumors. J Clin Oncol 2010;28: abstr 8503. 10. Nazarian R, Shi H, Wang Q, et al. Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature 2010;468:973-7. 11. Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, et al. COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation. Nature 2010;468:968-72. 12. Wagle N, Emery C, Berger MF, et al. Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011;29:3085-96. 13. Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature 2010;467:596-9. 14. Janku F, Garrido-Laguna I, Hong DS, et al: PI3K/AKT/mTOR inhibitors in patients with advanced solid tumors and PIK3CA mutations and/or PTEN loss. An AACR Special Conference. Targeting PI3K/mTOR Signaling in Cancer:A56, 2011. 15. El-Osta H, Falchook G, Tsimberidou A, et al. BRAF mutations in advanced cancers: clinical characteristics and outcomes. PLoS One 6:e25806, 2011. 16. Jakob JA, Bassett RL, Jr., Ng CS, et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer 2011. 17. Falchook GS, Infante JR, Fecher LA, et al. The oral MEK 1/2 inhibitor GSK 1120212 demosntrates early efficacy signals. Ann Oncol 2010;21:abstract 4950. 18. Woodman SE, Trent JC, Stemke-Hale K, et al. Activity of dasatinib against L576P KIT mutant melanoma: molecular, cellular, and clinical correlates. Mol Cancer Ther 2009;8:2079-85. 19. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 2010;363:2191-9. 20. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 2009; 457:599-602.


Onkologická klinika VFN a 1. LF UK poĐádá

XVII. dny profesora Vladimíra Staška Téma: (pátek 30. 3. 2012) Interdisciplinární léĈba metastazujícího karcinomu prsu se zamĊĐením na jaterní metastázy - pohled patologa, molekulárního biologa, radiodiagnostika, chirurga Možnosti chirurgické, hormonální, chemoterapie a cílené biologické léĈby Komplexní léĈba neuroendokrinních nádorđ

Termín: 30. a 31. 3. 2012 Místo konání: TOP HOTEL PRAHA Minisymposium: Biomarkery

NYNÍ SCHVÁLENO Přípravek YERVOYTM je indikován k léčbě pokročilého melanomu (neresekovatelného nebo metastazujícího) u dospělých po předchozí léčbě.1

systému

Důležité je

dlouhodobé

přežití

• YERVOY

TM

: je prvním přípravkem, u nějž bylo prokázáno prodloužení celkového přežití pacientů s pokročilým melanomem.2 • YERVOYTM: je nový lék, který stimuluje T-buňky a aktivuje imunitní systém tak, aby ničil nádory.1

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název: YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml koncentrátu obsahuje 5 mg ipilimumabu. Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka anti-CTLA-4 (IgG1κ) produkovaná ovariálními buňkami čínského křečka rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: léčba pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří dostávali předcházející terapii. Dávkování a způsob podání: Doporučený indukční režim jsou 3 mg/kg intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny, celkem 4 dávky. Pacienti by měli dostat celý indukční režim (4 dávky) dle tolerance, bez ohledu na vzhled nových lézí nebo růst existujících lézí. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Imunitně podmíněné nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové, endokrinní nebo jiné orgánové soustavy. Pokud není identifikována jiná etiologie, je nutno průjem, zvýšenou frekvenci stolic, krvavou stolici, zvýšení jaterních testů, vyrážku a endokrinopatii považovat za zánětlivé a související s přípravkem YERVOY. U pacientů se závažnou aktivní autoimunitní chorobou, kde je další imunitní aktivace potenciálně bezprostředně život ohrožující, se přípravek nemá podávat. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka, která není metabolizována cytochromem P450 (CYP) ani jinými enzymy metabolizujícími léky, a proto se interakce založené na farmakokinetice neočekávají. Použití systémových kortikosteroidů před zahájením podávání přípravku YERVOY je třeba se vyhýbat kvůli jejich potenciální interferenci s farmakodynamickou aktivitou a účinností přípravku. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva je však možné používat po zahájení podávání přípravku YERVOY za účelem léčby imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Použití antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení, což je nežádoucí účinek přípravku YERVOY, a proto musejí být pacienti se souběžnou léčbou antikoagulancii pečlivě monitorováni. Těhotenství a kojení: Podávání přípravku YERVOY se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje. Není známo, zda se ipilimumab vylučuje do lidského mléka. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Kvůli nežádoucímu účinku - únava - je třeba opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů. Nežádoucí účinky: Velmi časté: snížená chuť k jídlu, průjem, zvracení, nevolnost, vyrážka, pruritus, únava, reakce v místě injekce, pyrexie. Časté: nádorová bolest, anémie, lymfopenie, hypopituitarismus (včetně hypofyzitidy), hypotyreóza, dehydratace, hypokalemie, zmatenost, periferní senzorická neuropatie, závrať, bolest hlavy, letargie, rozmazané vidění, bolesti oka, hypotenze, zčervenání, návaly horka, dušnost, kašel, gastrointestinální krvácení, kolitida, zácpa, gastroezofageální refluxní choroba, bolesti břicha, abnormální jaterní funkce, dermatitida, erytém, vitiligo, kopřivka, alopecie, noční pocení, suchá kůže, artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest, svalové spasmy, třesavka, asténie, otok, bolest, zvýšená hladina alanin aminotransferázy, zvýšená hladina aspartát aminotransferázy, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, snížení hmotnosti. Další nežádoucí účinky – viz úplná informace o přípravku. Předávkování: V případě předávkování se doporučuje pacienta důkladně monitorovat s ohledem na příznaky nežádoucích účinků a zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. Zvláštní opatření pro uchování: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Druh obalu a velikost balení: injekční lahvička (sklo typu I) s uzávěrem (potaženým butylovou gumou) a odklápěcím uzávěrem (aluminium). Velikost balení: 1 lahvička 10 ml nebo 1 lahvička 40 ml. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/11/698/001-2. Datum první registrace: 13.07.2011. Datum poslední revize textu: 13.07.2011. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve než předepíšete tento lék, přečtěte si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) http://ema.europa.eu nebo jsou dostupné na adresách zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r. o., Olivova 4/2096, 110 00 Praha 1, tel.: +420 221 016 111, www.b-ms.cz. URČENO PRO ODBORNOU VEŘEJNOST.

1. Souhrn údajů o přípravku YERVOY TM 2. Hodi FS et al. N Engl J Med 2010 Aug 19;363(8):711-723

© Bristol-Myers Squibb - YERVOY TM je registrovaný obchodní název společnosti Bristol-Myers Squibb - 731CZ11PM004 - Datum přípravy: září 2011

Síla imunitního

Review Petra Tesařová

Vztah mezi diabetem a zhoubnými nádory Diabetes mellitus je nejčastější metabolické onemocnění ve světě i v České republice. Populace diabetiků stále narůstá. V současnosti trpí diabetem asi 250 milionů lidí. Příčinou jejich úmrtí jsou často komplikace – kardiovaskulární onemocnění a také zhoubné nádory. Vztah zhoubných nádorů a diabetu je v poslední době intenzivně zkoumán. Karcinom a diabetes mellitus jsou dvě heterogenní, multifaktoriální, závažné a často chronické nemoci. Epidemiologické studie dokazují, že riziko vzniku některých zhoubných nádorů, například pankreatu, Tabulka 1: Metaanalýzy studií s informacemi o relativním riziku různých zhoubných nádorů u diabetu Nádor

RR (95% CI)

Játra (El-Serag et al. 2006)

13 case-control studií 7 kohortních studií

2,51 (1,9-3,2)

Pankreas (Huxley et al. 2005)

17 case-control studií

1,94 (1,53-2,46)

19 kohortních studií

1,73 (1,59-1,88)

1 kohortní studie

1,50 (1,30-1,70)

1 kohortní studie

2,22 (1,04-4,70)

Endometrium (Friberg et al. 2007)


2,22 (1,80-2,74)

3 kohortní studie

1,62 (1,21-2,16)

Kolon+rektum (Larsson et al. 2005)


1,36 (1,23-1,50)

9 kohorních studií

1,29 (1,16-1,43)

Močový měchýř (Larsson et al. 2006)


1,37 (1,04-1,80)

3 kohortní studie

1,43 (1,18-1,74)

Non-hodgkinské lymfomy (Mitri et al. 2008)


1,41 (1,07-1,88)


1,12 (0,95-1,31)

Prs (Larsson et al. 2007)

5 case–control studií

1,18 (1,05-1,32)


1,20 (1,11-1,30)

Prostata (Kasper & Giovannucci 2006)


0,89 (0,72-1,11)


0,81 (0,71-0,92)

Ledviny (Lindblad et al. 1999, Washio et al. 2007)

2,50 (1,8-3,5)

jater, prsu, tlustého střeva, močových cest a ženských pohlavních orgánů je u diabetiků vyšší. U diabetiků je lehce vyšší i mortalita zhoubných onemocnění.(1,2) Řada klinických studií i výsledků jejich metaanalýz dokazuje vyšší riziko různých nádorů solidních (nádory jater, pankreatu, kolorekta, ledvin, močového měchýře, endometria i karcinomu prsu) i hematologických (hodgkinské a non-hodgkinské lymfomy) právě u diabetiků.(tabulka 1) Výsledky klinických studií zkoumajících riziko karcinomu prsu u diabetu nejsou zcela konzistentní, je to pravděpodobně způsobené tím, že diabetesje vlastně směs různých nozologických jednotek, které spojuje jen nález hyperglykemie.(2) Vyšší incidence zhoubných onemocnění Metaanalýzy klinických studií ukazují souvislost mezi diabetem a rizikem zhoubného nádoru ve vztahu ke dvěma klíčovým orgánům, játrům a pankreatu. Vysoká koncentrace inzulinu v portálním řečišti se považuje za jednu z možných příčin vyšší incidence hepatocelulárního karcinomu. Týká se to především pacientů s inzulin rezistentním diabetem 2. typu.(3) Epidemiologické studie ukazují dvoj- až trojnásobnou incidenci hepatocelulárního karcinomu u diabetiků. Důvodem může být i obezita, vyskytující se až u 80 % diabetiků 2. typu, doprovázená často steatózou jater. Pacienti s diabetem mají také častěji cirhózu i infekci virem hepatitidy B a C. Vlastní mechanismus kancerogeneze souvisí se zánětem a reparativními procesy. Výsledky časných studií vztahu karcinomu pankreatu a diabetu byly zavádějící, protože neodlišovaly premorbidní diabetes, předcházející vzniku nádoru, a diabetes jako důsledek destrukce slinivky již vzniklým nádorem. Na základě výsledků pozdějších stu-


47

Review dií byl ale u pacientů s diabetem diagnostikovaným mezi 45. a 50. rokem doporučován skrínink karcinomu pankreatu. Starší diabetici mají oproti stejně starým nediabetikům riziko karcinomu pankreatu až 8x vyšší. Laboratorní a klinické nálezy ukazují, že diabetes způsobený nádorem pankreatu vzniká prostřednictvím cytokinů, které nádor produkuje, spíše než přímou destrukcí endokrinní pankreatické tkáně nádorem. To odpovídá pozorování, že hyperglykemie se objevuje i u časných karcinomů pankreatu a neodpovídá jejich velikosti a stadiu. Biologická souvislost mezi karcinomem pankreatu a cukrovkou je nejasná. Předpokládá se vyšší expozice inzulinu, který je uvolňován z endokrinní části pankreatu a vylučován ve vyšší koncentraci do krve. Tento mechanismus ale nevysvětluje značný výskyt tohoto nádoru u inzulinem léčených diabetiků nebo pacientů s diabetem I. typu.

48

Zvýšená incidence a mortalita diabetiků spojená s nádorem ledvin souvisí také patrně s obezitou, častější hypertenzí a diabetickou nefropatií. U vyššího výskytu karcinomu močového měchýře hraje kromě hyperinzulinemie pravděpodobně roli i častá močová infekce diabetiků. Vyšší výskyt zhoubných nádorů ženských reprodukčních orgánů je u diabetiků nezávislý na obezitě, která je významným rizikovým faktorem pro karcinom prsu i endometria. Hyperinzulinemie zvyšuje také hladinu estrogenů a snižuje naopak hladinu plazmatických globulinů, na které se volné estrogeny váží. Zároveň může stimulovat sekreci androgenů v ovariích. Diabetičky jsou také častěji nullipary s poruchami menstruace i fertility.(3) V některých studiích je diabetes II. typu spojen se zvýšeným rizikem kolorektálního karcinomu jak u mužů, tak u žen. Z dalších etiologických mechanismů je podezříván zpomalený průchod potravy střevem a vysoká koncentrace žlučových kyselin ve stolici pozorovaná právě u diabetiků.(4) S imunologickou dysfunkcí, poruchou aktivity neutrofilů i buněčné humorální imunity diabetiků souvisí pravděpodobně vyšší incidence non-hodgkinských lymfomů.

Snížená incidence karcinomu prostaty Naopak v řadě studií byl pozorován nižší výskyt karcinomu prostaty v subpopulaci diabetických mužů, průměrně o 16 %, související patrně se sníženou hladinou testosteronu u těchto nemocných.(5) Vyšší mortalita diabetiků s malignitou Souvislost mezi diabetem a vyšší úmrtností na zhoubné nádory prokázaly 3 z 5 studií s relativním rizikem RR 1,24 (95% CI = 0,95-1,62). V největší z nich s 588 321 nemocnými diabetem, z nichž 4 346 zemřelo na zhoubný nádor, bylo RR úmrtí na zhoubný nádor 1,27 (1,11-1,45) v porovnání s populací jedinců bez diabetu, srovnatelných v ostatních parametrech. Ve studii srovnávající úmrtnost na karcinom prsu v pětiletém sledování bylo riziko úmrtí na něj také statisticky významně vyšší (hazard ratio 1,39; 95% CI = 1,22-1,59, P < 0,0001). Jako hlavní důvod shledali autoři vyšší agresivitu nádorů diabetiček a také komorbidity a komplikace diabetu. I mortalita na kolorektální karcinom je u diabetiků vyšší. Ze 6 studií to dokazují 4 (RR = 1,26; 95% CI = 1,05-1,50), ale heterogenita studiové populace výsledek trochu zpochybňuje. Také Meynhardtova studie dokazuje, že diabetes je spojen s vyšší mortalitou na kolorektální karcinom (3 759 patientů, 287 diabetiků). Pacienti s cukrovkou měli významně sníženu nejen dobu bez nemoci (DFS), ale i celkové přežití (OS) (DFS = 48 % vs. 59 %, P < 0,0001; OS = 57 % vs. 66 %, P < 0,0001). Medián přežití diabetiků byl 6 let a nemocných bez diabetu 11,3 let. Také rekurence byla častější mezi diabetiky (doba bez rekurence 56 % vs. 64 % u nediabetiků, P < 0,012). Baronova studie z roku 2008 dokazuje, že úmrtnost u pacientů s nádory se liší, pokud mají zároveň i cukrovku – HR 1,41 (95% CI = 1,28-1,55). Vyšší úmrtnost se týká karcinomu prsu, endometria, tlustého střeva a konečníku. Spekuluje se o tom, že pacienti s diabetem nedostávají stejně radikální léčbu zhoubného nádoru, a to vzhledem ke komorbiditám porušujícím funkci ledvin nebo jater, případně i o možnosti horší odpovědi na chemoterapii při diabetu.(5) Diabetes I. a II. typu a riziko nádoru Cukrovka je soubor nemocí, které se projevují hyperglykemií. U diabetu I. typu (5-10 % všech diabe-


Review tiků) je hyperglykemie způsobená absolutní poruchou sekrece endogenního inzulinu. Pacienti jsou zcela závislí na jeho zevní substituci. U diabetu II. typu (90 % pacientů) se společně diagnostikuje hyperglykemie a hyperinzulinemie, protože důvodem metabolické poruchy je necitlivost periferních tkání k endogennímu inzulinu. Teprve když buňky β zcela vypovědí svoji funkci, je nutné diabetes II. typu léčit exogenním inzulinem. Vzhledem k počtu pacientů probíhá většina klinických studií u diabetiků II. typu. Jejich výsledky ale nejsou pravděpodobně přenositelné na populaci diabetiků typu I. Ty z mála studií věnovaných diabetikům typu I ukazují, že i tato populace má vyšší riziko vzniku nádorů oproti nediabetikům (RR 1,3): riziko karcinomu žaludku (SIR = 2,3; 95% CI = 1,1-4,1), endometria (SIR = 2,7; 95% CI = 1,4-4,7) a děložního čípku (1,6; CI = 1,1-2,2). Jiná studie prokazuje dvojnásobné riziko vzniku karcinomu pankreatu u diabetiků I. typu. Další studie ale svými výsledky nepotvrdily statistickou významnost rizika zhoubného nádoru u diabetiků I. typu. Role hyperinzulinemie V rámci embryonálního vývoje plní inzulin nejen funkci metabolickou, proteoanabolickou, ale také mitogenní se stimulací proliferace. To potvrzují studie in vitro i pokusy na zvířecích modelech. Diabetici I. typu jsou vystaveni vyšší expozici exogenního inzulinu podávaného léčebně, u diabetiků II. typu je charakteristická hyperinzulinemie v důsledku rezistence na inzulin. U diabetiků I. typu nemůže exogenní inzulin zcela kopírovat fyziologické cesty endogenního inzulinu, který se dostává nejprve do jater a zde je z 80 % degradován. Exogenní inzulin přichází cestou cirkulace k periferním tkáním ve dvou- až pětinásobné koncentraci oproti fyziologické hodnotě a zároveň ve stejné chvíli i do jater. Naopak u diabetu II. typu jsou tkáně tělesných orgánů po dlouhou dobu vystaveny endogenní hyperinzulinemii a hyperglykemii. Teprve v situaci, kdy dojde postupně ke snížení a vyhasnutí funkce β buněk, dostává se pacient s diabetem II. typu do stejné situace jako diabetici typu I.

Hyperinzulinemie může hrát roli v progresi nádoru a souvisí s vyšším výskytem zhoubných onemocnění u diabetiků. Hyperinzulinemie zvyšuje také hladinu aromatázy v tukové tkáni a zároveň snižuje množství vazebného proteinu pro estrogeny, které činností aromatázy vznikají. Zvýšená expozice estrogenům vede ke zvýšení rizika vzniku hormondependentních karcinomů prsu.(6) Inzulin a IGF-1 Inzulin se po aplikaci váže na inzulinový receptor (IR) a aktivuje receptor pro inzulinu podobný růstový faktor typu 1(IGF-1), který vykazuje s IR 80% homologii, ale jeho aktivace má větší mitogenní a transformační dopady. Většina nádorových buněk má zvýšené množství IR ve dvou izoformách: A a B. Především vazba inzulinu na receptor IR-A, který v nádorových buňkách převažuje, vede k aktivaci růstu nádorové tkáně.(7) Mitogenní účinek inzulinu může být ještě posílen postreceptorovým molekulárním mechanismem, především aktivací AMP – aktivovanou proteinkinázou (AMPK) a nebo aktivací mammalian target of rapamycin (mTOR) metabolické cesty s širším působením v regulaci tělesné nutrice. IGF-1 a IGF-2 se váží na podjednotku α IGF-1R. To způsobuje fosforylaci substrátu inzulinového receptoru (IRS) s fosforylací p85 regulační podjednotky fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K) a aktivaci p110 katalytické podjednotky. To vede k formaci fosfatidylinositol 3,4 fosfátu (PIP2) a fosfatidylinositol 3,4,5 fosfátu (PIP3). PIP3 potom aktivuje Akt tumor supresorová fosfatáza, tenzinový homolog odstraněný z chromozomu 10 (PTEN), inhibuje PI3K. Akt inhibuje apoptózu aktivací antagonisty BCL-2 buněčné smrti (BAD) a stimuluje syntézu proteinů aktivací mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR aktivuje ribozomální S6 kinázu (S6K) a eukaryotický iniciační faktor 4E vážící protein 1 (4E-BP-1), což vede k syntéze proteinů. Aktivace mTOR je inhibovaná komplexem tuberózní sklerózy a TSC1/TSC2. V nepřítomnosti buněčné výživy se zvyšují hladiny AMPK a inhibují syntézu proteinů ovlivněním TSC1/2 a mTOR. Signalizace prostřednictvím IGF-1R také aktivuje adaptační


49

Review proteiny Shc a GRB2, což vede k aktivaci mitogen-aktivované proteinové kinázy (MAPK). Výsledkem je buněčná proliferace. Hyperinzulinemie zvyšuje koncentraci IGF-1 a IGF-2, což zvyšuje růst nádoru. Pravděpodobným důvodem nepříznivého vlivu diabetu na růst a progresi nádoru je vyšší hladina inzulinu, jaký je ale klinický dopad tohoto metabolického stavu, není zatím zcela jasné.(7) DALŠÍ FAKTORY SOUVISEJÍCÍ S DIABETEM I RIZIKEM NÁDORU

50

Obezita Skoro 90 % pacientů s diabetem II. typu je obézních, přitom obezita je spojena s rizikem řady zhoubných nádorů. Také úmrtnost pacientů se zhoubným nádorem statisticky významně roste s rostoucím BMI. Mužský – centrální typ obezity – je přitom pro riziko i horší výsledky léčby nepříznivější. Je tedy pochopitelné, že studie sledující výskyt zhoubných nádorů u diabetiků jsou již primárně zkresleny vysokým podílem obézních pacientů v rameni s diabetem. Přímá souvislost byla prokázána mezi obezitou, hladinou cirkulujících estrogenů a rizikem vzniku karcinomu prsu, zvláště u postmenopauzálních pacientek. Rostoucí počet obézních žen v rozvinutých i rozvojových zemích by mohl vysvětlit nárůst hormonálně dependentních karcinomů prsu. Preklinická data také ukazují, že leptin a adipocytový cytokin (adipocyte-derived cytokine), které jsou vysoce exprimovány u obézních lidí, mohou podporovat proliferaci buněk karcinomu prsu. Naopak jiný z rodiny adipokininů, adiponektin, jehož hladina koreluje s množstvím tuku v těle nepřímo úměrně, má protektivní efekt na epiteliální buňky ženského prsu. Obezita se vyznačuje také zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů.(8) Hyperglykemie Většina diabetiků má hyperglykemii i hyperinzulemii, takže je těžké odlišit jejich podíl na riziku. Nicméně studie prokazují, že rizikovým faktorem řady nádorů je už jen porucha glukózové tolerance a hyperglykemie je nezávislým rizikovým faktorem. Porucha metabolismu cukrů porušuje i metabolismus kyseliny askorbové v buňce a funkci imunitního systému. Také vztah metabolismu glukózy a genů odpovědných za oxidativní stres je úzký. Hyperglyke-

mie totiž souvisí se vznikem reaktivních kyslíkových radikálů. Vychytávání glukózy zhoubným nádorem se využívá v diagnostice pomocí PET (pozitronová emisní tomografie). Nádory, zdá se, mají velice efektivní systém vychytávání glukózy, kterou potřebují pro svůj růst, a ten je zřejmě na inzulinu nezávislý. Přesto pravděpodobně růst nádoru ovlivňuje více hyperinzulinemie a interakce inzulinu a IGF-1. Metanalýza studií u 11 140 pacientů s diabetem II. typu ale nepotvrdila souvislost mezi kompenzací diabetu a mírou rizika zhoubného nádoru a úmrtí na něj.(9) Volné mastné kyseliny Porucha regulace syntézy volných mastných kyselin (FASN), která katalyzuje biogenezi mastných kyselin de novo v játrech, může také hrát významnou roli při vzniku inzulinové rezistence, diabetu a nádoru. Aktivita FASN je zvýšena jak u diabetiků, kde koreluje s mírou rezistence na inzulin, tak i v nádorových buňkách, kde je zvýšená syntéza mastných kyselin podmínkou pro remodelaci buněčné membrány při proliferaci a migraci nádorových buněk. Nádorové buňky exponované ceruleninu, blokátoru FASN, vykazují in vitro poruchy růstu s navozením apoptózy v důsledku cytostatického efektu blokátoru. U diabetiků může vyšší aktivita FASN potencovat tedy i růst nádorových buněk, které ji potřebují pro svoji proliferaci.(9) Chronický zánět a oxidativní stres Diabetes, zvlášť špatně kontrolovaný, je ve většině případů doprovázen různými metabolickými poruchami, které často vedou k chronickému zánětu a oxidativnímu stresu. Volné radikály vznikající v rámci oxidativního stresu mohou poškozovat DNA buněk, nebo porušovat reparační mechanismy DNA. Reaktivní formy kyslíku (ROS) mohou také reagovat s intracelulárními proteiny i lipidy a porušovat buněčnou homeostázu s kumulací mutací iniciujících proces kancerogeneze. Také porucha mitochondrií, která vede k úbytku energetických schopností buňky, může narušit její reparační schopnosti. V tukové tkáni vzniká v rámci rozvoje inzulinové rezistence rovněž větší množství TNFα, který přímo působí na vznik a vývoj zhoubných nádorů, nejčastěji prostřednictvím aktivace nuclear factor-kappa B (NF-κB).(10)


Review Protinádorová terapie ovlivňuje diabetes Kortikoidy využívané v klinické onkologii i hematoonkologii nejen jako kauzální, ale i podpůrná léčba, mohou zvyšovat inzulinovou rezistenci, působit hyperglykemii a indukovat prediabetes, který se předpokládá u 15-20 % dospělé populace. Také androgeny ovlivňují metabolismus glukózy. Jejich deprivace způsobená antiandrogenní léčbou u pacientů s karcinomem prostaty snižuje citlivost k inzulinu a způsobuje změny v lipidovém profilu, tím zvyšuje kardiovaskulární riziko těchto nemocných. Podle studie na 70 000 pacientech s karcinomem prostaty zvyšuje podávání LH-RH inhibitorů riziko vzniku diabetu ve 44 % a zvyšuje cholesterol, triglyceridy a HDL. Tabulka 2: Perorální antidiabetika užívaná u diabetiků II.typu Třída Biguanidy

Thiazolidindiony

Lék

Mechanismus účinku

Metformin

Inzulinový senzitizér (redukuje rezistenci k inzulinu především na úrovni jater)

Pioglitazon

Inzulinový senzitizér (redukuje rezistenci k inzulinu především na úrovni svalů a tuku)

Glipizid Gliklazid Sulfonylurea

Glyburd Gliquidon

Stimuluje vylučování inzulinu

Glibenklamid Glimepirid Meglitinidy α-glukozidázové inhibitory Gliptiny

Repaglinid Nateglinid Akarbóza Vildagliptin Linagliptin

Krátkodobě stimuluje sekreci inzulinu

Redukuje absorpci uhlohydrátů Inhibitory dipeptydilpeptidázy-4 Agonisté glukagon-like peptidu 1

Blokátory sodíko-glukózového kanálu

Léčba diabetu a nádor Většina diabetiků vystřídá v průběhu léčby řadu léků v rozdílném dávkování. Antidiabetika lze rozdělit podle ovlivnění hladiny inzulinu na ty, které zvyšují hladinu endogenního inzulinu – sekretagoga glinidy, deriváty sulfonylurey, léky snižující inzulinovou rezistenci a tím i hladinu inzulinu – biguanid metformin, thiazolidindiony, exogenně podávané inzuliny

a inkretinová emetika (GLP 1 agonisté a inhibitory DPP4).(tabulka 2) Biguanid metformin, široce užívaný přes 30 let, nyní v první linii léčby diabetu II. typu, opravdu prokázal příznivý vliv na redukci malignit (odds ratio = 0,86) ve srovnání s neléčenou populací. Nadto může protinádorový efekt metforminu kromě snížení hyperinzulinemie spočívat i ve stimulaci AMPK (enzymu zvyšujícího vychytávání glukózy ve svalech) a jeho protisměrného regulátoru LKB1, známého tumor supresorového proteinu. AMPK aktivátory působí antiproliferativně, protože snižují aktivaci IR a IGF-1 receptoru a tím inzulinem stimulovaný růst buněk.(11) Ve studiích s buněčnými liniemi lidského karcinomu prsu (MCF-7, BT-474 a SKBR-3) prokázal metformin inhibiční vliv na buněčnou proliferaci, redukoval formaci buněčných kolonií a způsoboval zástavu buněčného cyklu v nádoru. Tento proces probíhá většinou cestou MAPK, ATK a mTOR inhibice a opakuje se i v erbB2 pozitivních buňkách. Na základě těchto výsledků probíhají klinické studie. Ve fázi III adjuvantní studie Metformin Hydrochloride in Treating Patients With Early-Stage Breast Cancer NCIC MA.32 byla posuzována adjuvantní léčba metforminem oproti standardní terapii v adjuvanci časného karcinomu prsu stadia I a II u 3 500 žen. V observačních studiích u diabetiků je metformin spojen se statisticky významnou 31% redukcí rizika zhoubných nádorů a 30% statisticky nevýznamnou redukcí karcinomu prsu v porovnání s nediabetickou populací. Rutinní využívání metforminu pro léčbu pacientek s karcinomem prsu v adjuvanci je ještě předčasné a bude možná vhodné pro určitou podskupinu nemocných. Například pro nemocné s latentním diabetem. Pokud se odhalí diabetes II. typu u nemocných se zhoubným nádorem, je metformin vhodnou volbou pro jeho léčbu.(12) Informace o protinádorovém účinku dalších perorálních antidiabetik jsou kontroverzní. Inzulin a zhoubný nádor Signální systém využívající inzulin se u obratlovců vyvinul před miliony let. V této době měl daleko méně specializovanou úlohu, ovlivňoval totiž osud buňky a její přežití v souvislosti s nutricí a byl ne-


51

Review zbytný pro embryogenezi, jak ukazuje výzkum některých ryb. V roce 1922 byl inzulin poprvé použit k léčbě 12letého diabetického chlapce, pouhý rok po jeho objevení. První informace o mitogenní aktivitě inzulinu ve vztahu k nádorům se objevily v roce 1960. V roce 1980 byly objeveny geny pro IGF-1 a IGF-2 a jejich receptory. V roce 1984 byla prokázána mitogenní aktivita inzulinu u buněk karcinomu prsu.

52

Inzulinová potenciační léčba (IPT), kdy byl využíván inzulin ke zvýšení účinku dalších protinádorových léků, byla vyvinuta v Mexiku doktorem Donato Perez Garciou ve 30. letech 20. století a byla využívána řadu let. Zastánci této terapie předpokládali, že nádorové buňky potřebují spoustu glukózy, a proto jsou značně citlivé k inzulinu. Inzulin měl navodit propustnost jejich buněčné stěny a ulehčit cytotoxický účinek protinádorové léčby. Podle této teorie aktivace nádorových buněk inzulinem, s chemoterapií v redukovaných dávkách, může mít stejný protinádorový efekt jako chemoterapie samotná, ale s menšími nežádoucími účinky. Neproběhla ale žádná klinická studie a nebyl vyloučen předpoklad, že podobný účinek by mohla mít léčba i na buňky zdravé. Existují jen ojedinělé kasuistiky dokumentující příznivý přínos této léčby. Tato terapie byla vždy považována za „of labell“ a postupně zpochybněna stále přibývajícími informacemi o její nejisté bezpečnosti. Některé studie dokazují, že používání inzulinu glargine (Lantus; Sanofi-aventis) může být spojeno s vyšším rizikem zhoubných nádorů. Výsledky jsou ale nekonzistentní a podle US Food and Drug Administration (FDA) nelze v současné době jednoznačně říci, že inzulin glargine riziko zhoubného nádoru zvyšuje. Informace vycházejí ze 4 observačních studií, z nichž 3 prokázaly statisticky významnou souvislost mezi užitím inzulinu glargine a rizikem zhoubných nádorů. Klinická data ale tyto závěry nepotvrzují. Světlo by do této problematiky mohla vnést kardiologická studie Origin, v jejímž rámci je sledováno více než 12 000 pacientů po dobu delší než 5 let.(13) Další prověřování bezpečnosti a dlouhodobého rizi-

ka v rámci studie probíhá v režii FDA ve spolupráci s výrobcem inzulinu glargine a s US Department of Veterans Affairs. Výhledově by měly být známy výsledky 3 epidemiologických studií iniciovaných výrobcem glarginu, přímo zaměřené na riziko zhoubného nádoru u pacientů, kteří používají glargine v léčbě diabetu. Vzhledem k tomu, že dosavadní výsledky studií jsou neprůkazné, nemění se tedy nic na dosavadní preskripční praxi inzulinu ve všech jeho formách.(14) IGF-1 systém jako cíl protinádorové léčby V roce 1989 byl zaznamenán protinádororový účinek protilátek proti IGF-1 in vivo. Od roku 2000 byla vyvinuta řada léků s cílem blokovat IGF-1. Od roku 2008 probíhají studie fáze I a II. V souvislosti s možností ovlivnit růst nádoru hyperinzulinemií jsou objeveny tumorsupresivní účinky metforminu a naopak vzrůstají pochybnosti o bezpečnosti léčby inzulinem. Proč je role inzulinu a IGF-1 v kancerogenezi jiná než ostatních růstových faktorů, jakými jsou EGF nebo PDGF, souvisí pravděpodobně se skutečností, že inzulin i IGF-1 mají na rozdíl od jmenovaných růstových faktorů působnost nejenom lokální, ale ovlivňují růst tkání a energetický metabolismus v celém těle. IGF-1 a inzulin, jejich receptory a jejich nitrobuněčné signální dráhy mají mnoho společného. Metabolický i mitogenní efekt obou hormonů se prakticky překrývají. Protože funkce IGF-1 v progresi nádoru je již dlouhou dobu známá, zdálo se rozumné zaměřit se na blokádu jeho funkce u pacientů se zhoubným nádorem. Tato blokáda ale ovlivňuje metabolismus glukózy třemi mechanismy: ruší mimetický účinek inzulinu, zvyšuje hladinu cirkulujícího růstového hormonu (GH), který je silným diabetogenním stimulem, a ztrátou zpětné vazby. A je konečně i možné, že látky blokující IGF-1 blokují i inzulinovou signální cestu. V současné době je možné inhibovat IGF-1 receptor pomocí monoklonálních protilátek nebo proteinkinázového inhibitoru, antisense nukleotidů a proteinů vážících se na IGF-R. (tabulka 3)


Review Tabulka 3: Anti-IGF-1R léčba – cílená protinádorová léčba Protilátky proti IGF-1 (KM 3168) a IGF-2 (KM 1468) – snižují polypy u FAP(familální adenomatózní polypózy) myší a metastazování do kostí u ca prostaty (fáze I) Protilátky proti IGF-1R Robatumumab – sarkomy AVE 1642 – inhibice metastáz u karcinomu prsu AMG 479 – kolorektální karcinom, pankreas, ovarium Figitumumab – karcinom plic (fáze II) Tyrozinkinázové inhibitory BMS-554417 a BMS-754807 OSI-906 – adrenokortikální ca fáze III a karcinom prsu fáze II AMPK aktivátory Metformin inzulin, aktivaci AMPK, studie u karcinomu prsu, ovaria, prostaty atp. 5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-beta-D-ribonucleoside (AICAR), epigallcatechin-3-gallate, resveratrol, capsaicin, izoflavon genistein

Gualberto, Pollak. Oncogene 2009;28:3009-21 Ve studiích s protilátkami proti IGF-1R byla pozorována hyperglykemie v důsledku zvýšeného vylučování růstového hormonu při ztrátě zpětné vazby. Malé molekuly tyrozinkinázových inhibitorů IGF-1R mají daleko závažnější nežádoucí účinky. Pronikají přes hematoencefalickou bariéru s možnou neurotoxicitou spojenou také s potlačením neuroprotektivního efektu IGF-1. Tyrozinkinázové inhibitory mají ale daleko menší vliv na vznik hyperglykemie než protilátky. Vysvětlením by mohla být skutečnost, že se neakumulují v tak velkém množství ve svalech a neporušují tím funkci inzulinového receptoru. Konečným mechanismem buněčné proliferace nádorových buněk, zprostředkované jak IGF-1R, tak i přes IR je aktivace fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K), AKT, a mTOR. Výzkum se tedy zaměřuje i na tyto uzlové body metabolické cesty inzulinu jako na potenciální terapeutické cíle. Některé mTOR inhibitory jsou již součástí léčebné onkologické praxe, například everolimus a temsirolimus v indikaci metastatického renálního karcinomu. Mohou způsobovat hyperglykemii, hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii až u 20 % pacientů. Také inhibice tyrozinkinázy ABL, užívaná u léčby chronic-

ké myelózy, může porušit glukózovou homeostázu. Hyperglykemie po nilotinibu byla popsaná v 10 %.(15) Doporučení pro léčbu pacientů s diabetem a zhoubným nádorem V současné době neexistují žádná jednoznačná doporučení pro léčbu diabetiků s malignitou. Jedná se o multidisciplinární problém vyžadující koordinaci mezi onkologem a diabetologem. Diabetolog musí provádět pečlivý a důsledný skrínink nejčastějších malignit u svých pacientů a v případě koincidence diabetu a malignity zvážit možnou léčbu metforminem. Onkolog by měl u nemocných s diabetem dbát na léčbu komorbidit, počítat s vyšší imunologickou fragilitou a možnou toxicitou onkologické léčby, nicméně dodržovat dávkovou intenzitu chemoterapie s důrazem na podpůrnou léčbu. Zatím nebyla potvrzena žádná jednoznačná kontraindikace léčby inzulinem u pacientů se zhoubným nádorem a inzulin-dependentním diabetem.(16) Závěr Pacienti s diabetem mají vyšší riziko vzniku zhoubného nádoru a častěji na malignity umírají. Vyšší riziko představuje diabetes II. typu. Příčiny nejsou zcela objasněné, nicméně významná role se přikládá inzulinu a IGF-1. Dalšími nezpochybnitelnými faktory jsou obezita, hormonálně aktivní látky a chronický zánět. Riziko je možné snížit zdravým stravováním, redukcí hmotnosti a pravidelnou fyzickou aktivitou. Léčba diabetu pravděpodobně může ovlivňovat pozitivně i negativně riziko zhoubného nádoru nebo jeho průběh. Jednoznačně bylo potvrzeno příznivé protinádorové působení metforminu. Proto musí být všechny léčebné možnosti diabetu zhodnoceny i z hlediska dopadu na vznik a vývoj případné malignity. Do budoucna se zdá slibná i cesta protinádorové terapie, ovlivňující signály směrované k IGF-1 receptoru a metabolické cestě, kterou aktivuje. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha [email protected]


53

Review

54

Literatura 1. Simon D, Balkau B. Diabetes mellitus, hyperglycaemia and cancer. Diabetes Metab 2010;36(3):182-91. 2. Nicolucci A. Epidemiological aspects of neoplasms in diabetes. Acta Diabetol 2010;47(2):87-95. 3. Peairs KS, Barone BB, Snyder CF, Yeh HC, Stein KB, Derr RL, Brancati FL, Wolff AC. Diabetes mellitus and breast cancer outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2011;29(1):40-6. 4. Meyerhardt JA, Ma J, Courneya KS. Energetics in colorectal and prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28(26):4066-73. 5. Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocrine-related cancer 2009;16,1103-1123. 6. Irwin ML, Duggan C, Wang CY, Smith AW, McTiernan A, Baumgartner RN, Baumgartner KB, Bernstein L, BallardBarbash R. Fasting C-peptide levels and death resulting from all causes and breast cancer: the health, eating, activity, and lifestyle study. J Clin Oncol 2011;29(1):47-53. 7. DeCensi A, Gennari A. Insulin breast cancer connection: confirmatory data set the stage for better care. J Clin Oncol 2011;1,29(1):7-10. 8. Duggan C, Irwin ML, Xiao L, Henderson KD, Smith AW, Baumgartner RN, Baumgartner KB, Bernstein L, BallardBarbash R, McTiernan A. Associations of insulin resistance and adiponectin with mortality in women with breast cancer. J Clin Oncol 2011;29(1):32-9. 9. Platts J. Insulin therapy and cancer risk in diabetes mellitus. Clin Med 2010;10(5):509-12. 10. Call R, Griemsley M, Cadwallader L, Cialone L, et all. Insulin- karcinogen or mitogen? Preclinical and clinical evidence from prostate, breast, pancreatic and colorectal research. Postgraduate medicine 2010;122(3):158-165. 11. McFarland MS, Cripps R. Diabetes mellitus and increased risk of cancer: focus on metformin and the insulin analogs. Pharmacotherapy 2010;30(11):1159-78.

12. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res 2010;(11):1451-61. 13. Gallagher EJ, LeRoith D. The proliferating role of insulin and insulin-like growth factors in cancer. Trends Endocrinol Metab 2010;21(10):610-8. 14. Danne T, Bolinder J. New insulins and the risk of cancer. Int J Clin Pract Suppl 2010;(166):26-28. 15. Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Del Barco S, MartinCastillo B, Menendez JA. If mammalian target of metformin indirectly is mammalian target of rapamycin, then the insulin-like growth factor-1 receptor axis will audit the efficacy of metformin in cancer clinical trials. J Clin Oncol 2009;27(33):e207-209. 16. Stefansdottir G, Zoungas S, Chalmers J, Kengne AP, Knol MJ, Leufkens HG, Patel A, Woodward M, Grobbee DE, De Bruin ML. Intensive glucose control and risk of cancer in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2011(e-publ).

Inzerce

PāedplaĈte si Ëasopis

Onkologie odborný recenzovaný Ëasopis indexovaný v databázích…

Onkologie

6

2011

www.solen.cz ISSN 1802-4475 RoËník 5.

Hlavní téma – KARCINOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

z obsahu

Pāehledové Ëlánky • Lokální chemoprofylaxe Mitomycinem C u stāednÔ a vysokorizikových neinvazivních nádorĔ moËového mÔchýāe • Multidisciplinární pāístup v radikální léËbÔ nemocných s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu z pohledu chirurga • Neuroendokrinní nádory • Nádory ledvin u dÔtí, adolescentĔ a mladých dospÔlých Rozdíly v biologii napāíË vÔkovým spektrem

vychází 6× roËnÔ objednávejte na www.onkologiecs.cz

sdÔlení z praxe • Hyperfrakcionovaná radioterapie 70–75 Gy za 5 týdnĔ s konkomitantním podáním cetuximabu u pokRoËilých nádorĔ hlavy a krku – studie fÁze I INFORMACE • 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, Stockholm • Novinky ze svÔta cetuximabu • Jak prospívá stāídmé pití vína lidskému zdraví?

oasopis je indexován v: Bibliographia Medica oechoslovaca, EMBASE, Scopus a v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v oR.

www.onkologiecs.cz Prague ONCO Journal • Leden 2012

Nová éra v léčbě G-CSF

TEVAGRASTIM® ÚČINNÝ BIOEKVIVALENTNÍ DOSTUPNÝ

®

(filgrastim)

Nová éra v léčbě G-CSF Zkrácená informace o přípravku Tevagrastim 30 MIU/0,5 ml; Tevagrastim 48 MIU/0,8 ml, injekční nebo infúzní roztok. Účinná látka: filgrastim (rekombinantní methionyl, humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů). Indikace: Tevagrastim je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení období neutropenie u pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně. Tevagrastim je indikován k mobilizaci periferních kmenových buněk. Dlouhodobé podávání Tevagrastimu je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti infekčních komplikací u pacientů s vrozenou cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů ≤ 0,5 x 109/l a těžké nebo opakované infekce v anamnéze. Tevagrastim je určen k léčbě přetrvávající neutropenie u pacientů s pokročilou formou HIV infekce. Kontraindikace: přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Zvláštní upozornění: filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec stanovených režimů dávkování. Nesmí být podáván pacientům s těžkou vrozenou neutropenií (Kostmanův syndrom) s abnormálním cytogenetickým nálezem. U pacientů s nádorovým onemocněním by měl být počet bílých krvinek během léčby filgrastimem pravidelně kontrolován. Jestliže počet leukocytů přesáhne 50 x 109/l, léčba filgrastimem musí být ihned ukončena. Je-li filgrastim podáván kvůli mobilizaci PBPC, měla být léčba tímto přípravkem ukončena nebo dávka snížena, pokud počet leukocytů přesáhne 70 x 109/l. Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Velikost sleziny by měla být pravidelně kontrolována. Tevagrastim obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy by přípravek neměli užívat. Filgrastim má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Těhotenství a kojení: studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. V těhotenství by měl být filgrastim užíván pouze v naprosto nezbytných případech. Není známo, zda filgrastim přechází do mateřského mléka. Nežádoucí účinky: nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem jsou bolesti pohybového systému. U pacientů s nádorovým onemocněním se vyskytly poruchy močení. Vzácně byl uváděn výskyt nežádoucích účinků souvisejících s postižením plic. V úvodu léčby či v jejím průběhu byl popsán výskyt alergických reakcí různých typů včetně anafylaxe, vyrážky, kopřivky, angioedému, dyspnoe a hypotenze. Pacientům s anamnézou závažných alergických reakcí by neměl být filgrastim podán. U zdravých dárců s mobilizací periferních kmenových buněk byla zaznamenána leukocytóza, trombocytopenie a splenomegalie. Interakce: bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného ve stejný den s myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií nebyla definitivně stanovena. Podání filgrastimu není doporučováno v časovém období od 24 hodin před chemoterapií až 24 hodin po chemoterapii. Předběžné výsledky ukazují na možnost zhoršení neutropenie při současném podávání s 5-fluorouracilem. Dávkování a způsob podání: léčba filgrastimem by měla probíhat pouze ve spolupráci s hematologickým a onkologickým pracovištěm . Zavedená cytotoxická chemoterapie- doporučené dávkování filgrastimu je 0,5 MIU/kg/den. Pacienti léčení myeloablativní terapií a následnou transplantací kostní dřeně- doporučená úvodní dávka filgrastimu je 1,0 MIU/kg/den. Jakmile byla překročena nejnižší hranice počtu neutrofilů, měla by být denní dávka filgrastimu titrována podle počtu neutrofilů. Mobilizace PBPC u pacientů léčených myelosupresívní nebo myeloablativní terapií s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk- doporučená dávka filgrastimu je 1,0 MIU/kg/den ve formě podkožní kontinuální infúze podávané 24 hodin nebo jednorázové podkožní injekce podávané jednou denně po dobu 5 až 7 po sobě následujících dní. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresívní chemoterapii je 0,5 MIU/kg/den podávaná denně ve formě podkožních injekcí. Mobilizace PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací periferních kmenových buněk- podkožní injekce obvykle v dávce 1,0 MIU/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a může pokračovat do 6. dne. Pacienti s těžkou chronickou neutropenií (SCN) - vrozená (kongenitální) neutropenie- doporučená zahajovací dávka je 1,2 MIU/kg/den podkožní injekcí . Idiopatická nebo cyklická neutropenie - doporučená zahajovací dávka je 0,5 MIU/kg/den podkožní injekcí. Po dosažení hodnoty neutrofilů vyšší než 1,5 x 109/l by měla být stanovena minimální účinná dávka, která by tento počet udržovala. Pacienti s HIV infekcí -dosažení reverze neutropenie- doporučená úvodní dávka filgrastimu je 0,1 MI/kg/den, podávaná každý den subkutánní injekcí a titrovaná postupně do maximální dávky 0,4 MIU/kg/den, dokud není dosažen a udržen normální počet neutrofilů. Použití u dětí se SCN a nádorovým onemocněním- doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých léčených myelosupresívní cytotoxickou chemoterapií. Velikost balení: 1, 5 nebo 10 předplněných injekčních stříkaček s 0,5 ml resp. 0,8 ml injekčního nebo infuzního roztoku Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Přípravek je nutno uchovávat v chladničce (2 °C – 8 °C). Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Generics GmbH, Wasastraße 50, D-01445 Radebeul, Německo. Registrační číslo: EU/1/08/445/001- 014. Datum poslední revize textu: únor 2011. Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Abstrakta přednášek a posterů LÉKAŘSKÁ SEKCE (Za obsahovou stránku abstraktů odpovídají autoři.) MÍSTO DERMATOLOGA V LÉČBĚ MALIGNÍHO MELANOMU ARENBERGER P. Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha Kůže je pro vyšetření dobře přístupná a dermatovenerolog má dostatek znalostí i přístrojového vybavení k tomu, aby byl schopen vyslovit diagnózu řady chorob včetně kožních nádorů často z pouhého pohledu, nebo z běžného klinického vyšetření.

56

Zkvalitněním této diagnostiky, především u pigmentových projevů, je dermatoskopie. Je to celý nový diagnostický obor, který umožní posuzovat charakteristické struktury v hlubších partiích kůže. Digitalizace tohoto obrazu diagnostiku dále zkvalitňuje. Kožní ultrazvuk změří hloubku útvaru a konfokální laserová skenovací mikroskopie provede histopatologické vyšetření in vivo. Pacient je konzultován v melanomové komisi a je zvoleno optimální léčebné schéma. Podle tloušťky tumoru se provede totální excize s příslušným bezpečnostním lemem, opět podle tloušťky doplněná v jedné době biopsií sentinelové uzliny. Při její pozitivitě se ve spolupráci s chirurgy provede disekce spádových lymfatických uzlin dané oblasti. Péče o případný lymfedém je již opět v rukou dermatovenerologa. Rizikovější pacienti jsou léčeni adjuvantní imunoterapií. Dermatochirurgické řešení se využívá i při odstraňování kožních a podkožních metastáz. Dermatolog má také další metody k paliativní redukci kožních metastáz. Na dermatologických pracovištích u nás i ve světě se za definovaných podmínek podává chemoterapie, imunoterapie, chemoimunoterapie i biologická léčba v klasickém režimu i v rámci klinických studií. V dermatologických laboratořích probíhá také intenzivní základní výzkum, který dále prohlubuje vědění v této oblasti dermatologie. S narůstajícím porozu-

měním principům růstu melanomu očekáváme v následujících letech významný klinický pokrok v léčbě tohoto onemocnění. e-mail: [email protected] POUŽITÍ DENDRITICKÝCH BUNĚK V LÉČBĚ KARCINOMU PROSTATY PROSTATE CANCER IMMUNOTHERAPY BY DENDRITIC CELLS BARTŮŇKOVÁ J, BABJUK M. Department of Immunology, Department of Urology 2nd Medical School of Charles University and University Hospital Motol, Prague In Europe, prostate cancer is the most frequent solid neoplasm in men, with an incidence rate of 214 cases per 1000 men. Despite high currative rate of surgery or radiotherapy in localised disease, substantial proportion of patients progress after primary treatment to metastatic disease. The hormonal therapy is the only treatment of systemic disease. Ultimate treatment option in the stage of castrate-resistant prostate cancer (CRCP) is chemotherapy which increases median survival by aprox. 3 months. Recently, FDA approved first immunotherapy product (Provenge), that showed increased median survival by 4,5 months in minimally symptomatic CRCP patients. Any treatment which may prevent biochemical recurrence in early stages, stabilizes the PSA-progression after biochemical relapse and increases time to hormonal failure or stabilizes the CRCP stage, may have important impact on overal survival and quality of life. Dendritic-cell based vaccine against prostate cancer (DCVAC/Pca) was developed in our department. Proof-of-principle was tested in preclinical in vitro


Abstrakta přednášek a posterů cross-presentation studies which showed that LNCaP tumour-cell-line pulsed and poly-IC maturated DCs are able to induce tumour specific CD4 and CD8 T cells producing IFN-γ. Pharmacokinetics of DCVAC was done in humans using DCs labelled with Indium (111In)-oxine. Over the period of 48 hours, fused, SPECT/low-dose CT images targeted to the application site were performed. This method showed that labelled DCs migrated into the regional lymph nodes, the site of immune response. In 2008, first in human experience of DCVAC/PCa occurred. By end of 2011, 290 doses of ACI were administered to 28 patients in two clinical trials. No serious adverse side effects were observed. In the first trial, prolongation of PSA doubling time (calculated before and during the immunotherapy) was observed in patients with raising PSA after radical prostatectomy. Significant slow down of PSA progression was detected in 85 % of patients enrolled. Second trial in patients with castrate-resistant prostate cancer is based on the principle of „chemoimmunotherapy” combining the active cancer immunotherapy with chemotherapy by docetaxel. Combined chemoimmunotherapy led to stabilization of the disease and longer than expected (according to Halabi nomograms) survival. e-mail: [email protected]

to vznikají v terénu atypické hyperplazie. 2. typem jsou nádory hormonálně non-dependentní, které většinou vznikají v terénu atrofického či inaktivního endometria. Na rozdíl od 1. typu nádorů vznikajících v souvislosti s estrogenní stimulací je etiologie nádorů 2. typu neznámá. Mezi tyto nádory patří endometriální serózní karcinom a světlobuněčný karcinom. Prognóza karcinomů endometria se odvíjí od řady parametrů, které lze rozdělit na faktory uterinní a extrauterinní. Mezi uterinní faktory kromě histologického typu nádoru spadá i grading, hloubka invaze do myometria, vzdálenost nádoru od serózy, šíření do hrdla, přítomnost angioinvaze a stav hormonálních receptorů. Extrauterinní faktory zahrnují pozitivní peritoneální cytologii, postižení adnex, metastázy do lymfatických uzlin a peritoneální metastázy. Poslední dobou se v souvislosti s prognózou karcinomů endometria stále častěji hovoří i o molekulárně biologických faktorech, jakými jsou např. stav HER2/neu, mutace k-ras, p53, CTNNB1 (genu pro beta-katenin) a PTEN, zvýšená exprese c-myc, mikrosatelitová nestabilita (MSI) a přítomnost aneuploidie. Význam některých z těchto faktorů pro prognózu však ještě nebyl jednoznačně stanoven. e-mail: [email protected]

PATOLOGICKÉ PROGNOSTICKÉ PARAMETRY

RADIKÁLNÍ CYSTEKTOMIE V LÉČBĚ INFILTRUJÍCÍCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

DUNDR P.

HANUŠ T, SOUKUP V, BABJUK M.

Ústav patologie 1. LF UK a VFN v Praze

Radikální cystektomie představuje u pacientů s invazivním karcinomem močového měchýře základní léčebnou metodu indikovanou s kurativním záměrem. Součástí výkonu je pánevní lymfadenektomie, odstranění močového měchýře a derivační operace, zajišťující odvod moči z těla po odstranění močového měchýře. Mezi nejčastější derivační operace v současné době patří vytvoření ortotopické ileální neoveziky a ureteroileostomie. Ortotopická ileální neovezika je preferovanější, u nemocných, kde je nádorem postižená prostatická uretra, či u žen hrdlo močového měchýře, je nutné provedení uretrekto-

Karcinomy endometria jsou nejčastější maligní nádory ženského genitálu. Jedná se o heterogenní skupinu nádorů, které se podle všeobecně akceptovaného dualistického modelu tumorigeneze dělí na 2 typy s odlišnou patogenezí, prekurzorovými stadii i prognózou. Mezi 1. typ patří hormonálně dependentní nádory, které mají vztah k absolutnímu či relativnímu hyperestrinismu, často exprimují hormonální receptory a mají lepší prognózu. Tyto nádory zahrnují endometroidní a mucinózní adenokarcinom a čas-


57

Abstrakta přednášek a posterů

58

mie a tento způsob derivace moče pak použít nelze. Vytvoření ureteroileostomie je méně náročné, proto je tento způsob derivace častější, zejména na pracovištích, kde není cystektomie prováděna často. Radikální cystektomie představuje výkon s peroperační mortalitou kolem 2-3 %, s významnou morbiditou – pooperační komplikace se vyskytnou až u 60 % pacientů, reoperace je nutná až v 17 %. Problémem při hodnocení efektu léčby je, že většina informací pochází z nerandomizovaných retrospektivních studií realizovaných v rámci jednoho pracoviště, LE je proto nízká – 3-4. Ke vzniku lokální recidivy dojde do 5 let po cystektomii u 5-16 % pacientů, většina lokálních recidiv bývá zjištěna v prvních dvou letech po operaci. Až 70 % pacientů s lokální recidivou má současně i vzdálené metastázy. Medián přežití u pacientů s lokální recidivou je jen 4-8 měsíců, a to navzdory kombinované systémové a lokální léčbě. Až 80 % pacientů zemře v průběhu prvního roku, jen 3,5 % přežívá déle než 5 let. Ke vzniku vzdálených metastáz v pooperačním období dojde u 50 % pacientů a ve většině případů bývají zjištěny do 2 let od výkonu, i když je popsán pozdní výskyt, po 10 a více letech. Medián přežití pacientů léčených chemoterapií na bázi cisplatiny se pohybuje mezi 9-26 měsíci. Mezi nejčastěji postižená místa patří kosti, játra a plíce. Mezi základní prognostické faktory patří hloubka nádorové invaze a postižení lymfatických uzlin. U pacientů s ponechanou močovou trubicí může dojít k uretrální recidivě tumoru, vyskytuje se u 1,5-5 % pacientů po cystektomii. Doba do uretrální recidivy se pohybuje mezi 14-40 měsíci od výkonu. Riziko je vyšší u pacientů po ureteroileostomii s ponechanou uretrou, po 5 letech dosahuje až 9 %. Medián přežití pacientů s uretrální recidivou se pohybuje mezi 28-38 měsíci, více než 50 % těchto nemocných zemře v důsledku vzdálených metastáz. Pacienti po radiální cystektomii mají riziko vzniku uroteliálního tumoru v horních močových cestách (ureter, pánvička), incidence je 2-7 %. Doba od výkonu ke vzniku recidivy v horních močových cestách se pohybuje mezi 25 až 41 měsíci. Po třech letech od výkonu představují horní močové cesty nejčastější místo návratu choroby. Medián přežití se pohybuje mezi 10-55 měsíci, 60-70 % pacientů i přes léčbu nemoci podlehne. Kvalita života po radikální cystektomii je většinou

pacientů hodnocena jako dobrá, pokud jsou bez známek recidivy onemocnění. Výskyt komplikací v souvislostí s derivací moče obecně vzrůstá s dobou od operace. Mezi nejčastější komplikace patří symptomatické uroinfekce, urolitiáza, stenózy v ureterointestinálních anastomózách s následnou ztrátou funkce ledviny, stenózy stomie u pacientů s ureteroileostomií, močová inkontinence (přes den 1015 %, v noci 20-40 %) či močová retence u pacientů s nutností autokatetrizace (u 10 % mužů, u 25-50 % žen). U pacientů s ortotopickou náhradou močového měchýře může dojít ke vzniku metabolické acidózy, její riziko je největší v časném pooperačním období, u pacientů s uroinfekcí, renální insuficiencí a chronickým reziduem v neovezice. Pokud není metabolická acidóza korigována, může být příčinou osteomalacie. U pacientů s ortotopickou ileální neovezikou může dojít k hypovitaminóze B12, která se projeví megaloblastickou anémií a periferní neuropatií, která bývá ireverzibilní. Všechny výše uvedené komplikace je nutné zohlednit při sledování pacientů po radikální cystektomii, v prvních 5 letech po výkonu se zřetelem na možnou recidivu onemocnění, později se zřetelem na možné komplikace po derivační operaci a mělo by být doživotní. Radikální cystektomie je efektivní způsob léčby pacientů s invazivním karcinomem močového měchýře, s přijatelnou morbiditou a mortalitou výkonu a s dobrou kvalitou života. Zásadní je včasná indikace k radikální cystektomii (časová prodleva od diagnózy do operace vede ke zhoršení prognózy) a centralizace pacientů do center se zkušeností s tímto operačním výkonem. e-mail: [email protected] NOVINKY V LÉČBĚ POKROČILÉHO KARCINOMU PROSTATY Z POHLEDU UROLOGA A ONKOLOGA HANUŠ T, ČAPOUN O, PETRUŽELKA L. Urologická klinika VFN, Praha V současné době je naprostá většina případů karcinomu prostaty (KP) zachycena v lokalizovaném sta-


Abstrakta přednášek a posterů diu (T1-2). Nicméně až třetina pacientů po radikální léčbě recidivuje, zpočátku postupnou elevací PSA, později ale vzniká metastatické postižení uzlin nebo vzdálených orgánů, nejčastěji skeletu. Léčba pokročilého KP vyžaduje multidisciplinární přístup s účastí urologa a radiačního i klinického onkologa. Lokálně pokročilý KP bez přítomnosti vzdálených metastáz je v dnešní době léčen s kurativním záměrem, nejčastěji kombinací radikální radioterapie a androgenní blokády. U vhodných pacientů je možné provést i radikální prostatektomii s vědomím potřeby další adjuvantní léčby.

a současně zachování nebo zlepšení úrovně kvality života, snížení bolestí i spotřeby analgetik a zvýšení soběstačnosti pacientů v této nejméně příznivé fázi onemocnění.

Management metastatického KP lze v současnosti rozdělit do tří oblastí: nové hormonální preparáty, nové cytotoxické režimy a léky cílené na kostní metastázy KP. Specifické místo pak zaujímá imunoterapie KP. Mezi nové antiandrogenní látky patří velmi slibný abirateron (inhibitor CYP17A1), uvedený na trh v USA v dubnu 2011, dále shodně působící orteronel (TAK-700) a studován je také preparát MDV3100 (antagonista androgen-receptorové signální cesty). V oblasti cytostatik získal v roce 2010 povolení FDA nový semisyntetický derivát taxolu kabazitaxel, neboť ve studii fáze III byl prokázán přínos této látky oproti mitoxantronu u pacientů po předchozí léčbě docetaxelem. V doporučení Evropské urologické asociace pro rok 2010 je kabazitaxel označen za lék 2. linie u metastatického kastračně refrakterního karcinomu prostaty (mCRPC). Mezi nové molekuly takzvané cílené léčby patří již dobře známý denosumab (inbitor RANK ligandu) nebo dasatinib (multifunkční tyrozinkinázový inhibitor) pro prevenci kostních komplikací u mCRPC, nicméně v budoucnosti je možné očekávat rozšíření jejich využití i v prevenci vzniku kostních metastáz. Jiné preparáty, jako například atrasentan nebo zibotentan (oba inhibitory endotelinového receptoru ETA), zatím účinnost neprokázaly. Dále jsou v různých fázích testovány i velké molekuly v podobě monoklonálních protilátek, jako například olaratumab (inhibitor PDGFRα) nebo siltuximab (inhibitor exprese IL-6). Jako první protinádorová vakcína byl v USA v roce 2010 schválen sipuleucel-T, připravovaný z dendritických buněk pacientů s mCRPC.

1. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN Praha

Cílem všech zkoumaných i nově užívaných preparátů by pak mělo být prodloužení celkového přežití

e-mail: [email protected] PRINCIPY SPRÁVNÉ CHIRURGICKÉ TERAPIE KARCINOMU REKTA HOSKOVEC D, KRŠKA Z.

Úvod Incidence karcinomu rekta má v ČR stoupající tendenci. Od roku 1990 do roku 2008 stoupla z 15,7 na 22,3 onemocnění na 100 000 obyvatel, při stacionární mortalitě 11-13 úmrtí na 100 000 obyvatel. Základní léčebnou modalitou, která rozhoduje o prognóze nemocného, je kvalita chirurgického výkonu. Onkologické postupy jsou podpůrné. Metodika a výsledky: přednáška má za cíl prezentovat současný standard chirurgické léčby karcinomu rekta se zaměřením na klíčové technické kroky operace, bez ohledu na to, jakou metodou je výkon prováděn (otevřeně, laparoskopicky, roboticky). Chirurg je klíčovým prognostickým faktorem léčby se zřetelem na morbiditu, mortalitu, zachování kontinence a procenta lokálních rekurencí. Cílem chirurgické léčby je: - radikální kurativní odstranění nádoru; - zachování anální kontinence; - zachování sexuálních funkcí a funkce močového měchýře. V současné době se užívají 2 radikální chirurgické postupy: přední nízká resekce rekta a abdominoperineální amputace rekta. U časných stadií s nízkým gradingem lze použít lokální endorektální výkon. Radikalitu výkonu určují proximální hranice (včetně lymfatického zásobení), laterální hranice (totální mezorektální excize) a distální hranice. Přesto, že jednotlivé národní standardy jsou vypraco-


59

Abstrakta přednášek a posterů vané jednoznačně, v řadě chirurgických otázek existuje variabilita technického provedení. Mezi tyto ne zcela jasně vyřešené otázky patří výška podvazu a. rectalis sup., technika anastomózy u nízké resekce (pouch, plastika), přístup k pacientům s tzv. complete response po chemoradioterapii, indikaci lokálních výkonů, indikaci a délce chemoradioterapie a timingu operačního výkonu po chemoradioterapii. Závěr Přes pokroky v neoadjuvantní a adjuvantní terapii karcinomu rekta je kvalita chirurgického výkonu klíčovým faktorem prognózy a kvality života po léčbě. Proto by měla být technika výkonu standardizována a pacienti léčeni v tzv. high-volume centrech. Rozhodnutí o přesném postupu léčby multidisciplinárním týmem (tailored therapy) je dnes conditio sine qua non.

60

e-mail: [email protected] PŘETÍŽENÍ ŽELEZEM PŘI OPAKOVANÝCH KREVNÍCH PŘEVODECH A MOŽNOSTI JEHO ŘEŠENÍ JONÁŠOVÁ A. 1. interní klinika VFN a 1. LF UK V našich podmínkách jsou opakované dlouhodobé krevní převody nejčastěji nutné u dospělých pacientů se selháním krvetvorby. Patří sem především nemocní s myelodysplastickým syndromem (MDS), méně často nemocní s myelofibrózou dřeně, PNH a s relativně vzácnou chronickou aplastickou anémií (AA). Mnohem vzácnější jsou pak vrozené anémie. Každá transfuzní jednotka (TU) představuje přísun asi 200-250 mg Fe, což při denní exkreci Fe asi 1-2 mg a nutnosti opakovaných převodů krve vede nevyhnutelně k hromadění Fe v organismu. Nadbytečné intracelulární Fe vede k tvorbě vysoce reaktivních hydroxylových radikálů, které mohou způsobit oxidativní poškození lipidů, proteinů, molekul DNA a vést až ke smrti buňky. Fe se hromadí v orgánech, následně je poškozuje, což v některých případech vede až k selhání jejich funkcí. U většiny vrozených

anémií s rozvojem siderózy jsou nejvíce ohroženy myokard, játra a endokrinní orgány. Pacienti, kteří obdrží 75 transfuzních jednotek, mohou mít prokazatelná depozita Fe v myokardu. Obecně platí pro všechny chronicky polytransfundované nemocné, že poškození myokardu je hlavní příčinou úmrtí. Problémem je identifikace počínajícího kardiálního poškození. Zatím nejpřesnější se zdá být MRI vyšetření T2*, které ovšem není běžně dosažitelné. Proto je pro nás pro včasnou diagnostiku užitečné používat přestoupení hodnoty 20-25 TU a/nebo hladiny ferritinu 1 500 ug/l. U nemocných se selháním krvetvorby je pravděpodobné, že akumulace nadbytečného Fe vede k prohloubení inefektivní hemopoézy s následným zhoršením průběhu onemocnění. Hromadění intracelulárního Fe vytváří oxidativní stres buňky, prohlubující zvýšenou apoptózu hemopoetických prekurzorů. Přetížení Fe vede u těchto nemocných nejen ke snížení celkového přežití, ale i ke zhoršení výsledků u alogenních transplantací se zvýšenou peritransplantační mortalitou. U dětských pacientů s talasemií je negativní vliv přetížení Fe na přežívání ještě dramatičtější. Poškození myokardu se může projevit již ve věku kolem 10 let a kolem 16 let již může docházet ke známkám srdečního selhání. Chelatační terapie je zatím jedinou prevencí akumulace Fe v organismu. Chelatační léčba je nezbytnou součástí terapie chronicky transfundovaných pacientů s ohrožením či již se známkami přetížení železem. Chelátory redukují množství tkáňového Fe, zabraňují jeho akumulaci a neutralizují toxické labilní plazmatické Fe (LPI – labile plasma iron). Po vazbě železa na chelátor je toto posléze eliminováno z organismu močí a/nebo stolicí. Cílem chelatační terapie je kontinuální eliminace LPI, které je na celulární úrovni toxické a je vztaženo k hladině NTBI (non-transferrin bound iron, extracelulární Fe), které se objevuje v plazmě pouze při přetížení Fe a 100% nasycení transferrinu. Pro běžnou praxi je hladina ferritinu dobrým korelátem přetížení Fe. Vyšetřujeme také další užitečné parametry metabolismu Fe: saturaci trasnferrinu, sérové Fe, vazebnou kapacitu. Velmi přesnou metodou k odhadnutí přetížení Fe je vyšetření LIC (liver iron capacity), tedy kumulace Fe v jaterním parenchymu, což se správně


Abstrakta přednášek a posterů provádí jaterní biopsií, méně přesně pomocí MRI. Obě tato vyšetření ale nejsou běžně prováděna a doporučována k monitorování nemocných. Stejně je tomu s MRI T2* vyšetřením srdce, kterým se stanovuje přetížení myokardu. V současné době jsou v Evropě dle různých indikací povoleny: Deferoxamine (Desferal®), Deferasirox (ICL 670, Exjade®), Deferiprone (Ferriprox®). e-mail: [email protected]

účinku zmíněných modalit a terminologii upřesnit. e-mail: [email protected] PROBLEMATIKA INFEKCÍ U HEMATOLOGICKÝCH MALIGNIT KOUBA M. Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha

MECHANISMY ÚČINKU RŮZNÝCH LÉČEBNÝCH MODALIT VE VTAHU K MOŽNOSTEM INDIVIDUALIZOVANÉ LÉČBY NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ KLENER P. 1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha Pokroky molekulární biologie a genetiky na přelomu století umožnily hlubší poznání patogeneze nádorového bujení, které vedlo k identifikaci klíčových struktur podílejících se na maligní transformaci. Příprava nových léků se začala soustřeďovat na syntézu látek se selektivní vazbou na určité struktury, od 80. let minulého století označované jako „druggable“, které pak mohou tyto struktury cíleně blokovat. Kromě toho se rozšířila znalost o molekulách či strukturách exprimovaných různými typy nádorových buněk nebo buněk mikroprostředí, blíže charakterizujících daný typ nádoru, které souhrnně označujeme jako biomarkery. Ty mohou jednak zpřesnit diagnostiku (diagnostické biomarkery), jednak odhadnout agresivitu onemocnění (prognostické biomarkery), popřípadě předpovědět citlivost k léčbě (prediktivní biomarkery). Tyto objevy významně obohatily naše léčebné možnosti, které vedly nejen k zavedení nových léčebných modalit, ale též k možnostem individualizované léčby. Kromě konvenční (klasické) chemoterapie jsou dnes k dispozici další modality, zejména cílená a biologická léčba. Vzhledem k tomu, že označování jednotlivých modalit je používáno často nepřesně nejen v médiích, ale nezřídka i v odborném tisku, je cílem sdělení na tomto interdisciplinárním onkologickém fóru vysvětlit podrobněji mechanismy

Infekční komplikace jsou každodenní realitou v péči o pacienty s leukemiemi a jinými hematologickými malignitami. Jde o skupinu pacientů s rozdílnou mírou imunodeficitu, který je v průměru významně těžší nežli u pacientů se solidními nádory. Také mezi hematologickými malignitami jsou významné rozdíly v hloubce i typu imunosuprese, nejhlubší imunodeficit a nejvyšší riziko infekcí mají pacienti v léčbě pokročilých myelodysplastických syndromů a akutních leukemií a pacienti po alogenní transplantaci kostní dřeně, zvláště ti s nemocí štěpu proti hostiteli. Zvládání infekčních komplikací v hematoonkologii zahrnuje preventivní, preemptivní, empirické i cílené užití antimikrobních léků a postupů. Vyžaduje komplexní diagnostiku a léčbu vedenou zkušenými hematoonkology za široké podpory multidisciplinárního týmu, nezbytná je přítomnost intenzivistů, dobrá spolupráce mikrobiologické laboratoře, nepřetržité transfúzní služby. Nejčastější klinickou prezentací infekčních komplikací je febrilní neutropenie, stav vyžadující okamžitou empirickou léčbu. Přístup se v posledních letech významně mění vzhledem k rozšíření multirezistentních agresivních bakteriálních agens a ke změnám v etiologii mykotických infekcí s převahou vláknitých plísní, nejvíce Aspergillus spp. Aktuálním doporučením pro léčbu febrilní neutropenie je věnována významná část přednášky. Dále ve zkratce zmiňujeme doporučení a opodstatnění k použití profylaktických antibiotických, antimykotických a antivirotických léků. Uváděné přístupy vycházejí z doporučení evropského panelu pro léčbu infekcí komplikujících leukemie (ECIL) a z národních doporučení pracovní skupiny CELL a České hematologické společnosti.


61

Abstrakta přednášek a posterů Speciální problematikou jsou infekční komplikace po alogenní transplantaci krvetvorby. Uvádíme jen ty relativně specifické pro tuto skupinu pacientů. V závěru shrnujeme podstatné rozdíly mezi hematoonkologickými a solidními nádory z pohledu rizik oportunních infekcí. e-mail: [email protected] SOUČASNÉ MOŽNOSTI LÉČBY MELANOMU A JEJICH VYUŽITÍ KRAJSOVÁ I. Dermatovenerologická klinika 1. LF UK

62

Incidence kožního melanomu se stále zvyšuje a roste rychleji než u ostatních maligních nádorů. Je pátým nejčastěji diagnostikovaným nádorem u mužů a sedmým u žen. Přesto zůstává mortalita v posledních 20 letech přibližně na stejné úrovni. Hlavním důvodem je zvyšující se záchyt nemocných s časnými stadii melanomu, která jsou léčitelná pouhým chirurgickým odstraněním nádoru. Naproti tomu pokročilé melanomy, které představují přibližně čtvrtinu nově diagnostikovaných nádorů, mají závažnou prognózu s vysokým rizikem progrese a vysokou mortalitou. Ještě před pěti, možná i před třemi lety platilo, že neexistuje účinná léčba metastazujícího melanomu a medián přežití těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 6-9 měsíců. Žádný lék nebyl schopen statisticky významně prodloužit celkové přežívání nemocných. V současné době se však zdá, že nastupuje nová a výrazně nadějnější éra v léčbě metastazujícího melanomu. Vznik kožního melanomu je podmíněn vzájemným působením zevních faktorů prostředí a genetické dispozice. Nové poznatky na poli onkologie dnes pomáhají lépe pochopit podstatu patogeneze melanomu na molekulární úrovni i reakci imunitního systému hostitele na růst a další progresi nádoru. Zlepšení znalostí biologického chování melanomu umožnilo vývoj nových, vysoce aktivních léků. V roce 2011 byly FDA pro léčbu metastazující-

ho melanomu schváleny 2 nové přípravky se zcela rozdílnými mechanismy účinku, ale se schopností oddálit progresi onemocnění a dokonce i prodloužit celkové přežívání nemocných. Ipilimumab (Yervoy) je plně humánní monoklonální IgG1 protilátka, která se váže na receptor CTLA-4 exprimovaný T lymfocyty. Zablokování tohoto receptoru zvyšuje aktivaci cytotoxických T lymfocytů a umožňuje rozpoznání nádorových buněk imunitním systémem. Současně ale snižuje toleranci k vlastním antigenům s rizikem spuštění autoimunitních reakcí. Ve všech dosud proběhlých a zhodnocených klinických studiích bylo prokázáno, že ipilimumab je schopen statisticky významně prodloužit období do progrese i dobu celkového přežívání nemocných s metastazujícím melanomem. Určitou nevýhodou je menší procento léčebných odpovědí a neznalost prediktivních faktorů. Léčebné odpovědi jsou pozorovány u 15-20 % nemocných. Ipilimumab však dokáže dlouhodobě stabilizovat onemocnění a u některých pacientů je možné pozorovat i významné zpomalení progrese metastáz. Při hodnocení stabilizace onemocnění jako příznivého ukazatele dosahuje celkové procento léčebných odpovědí 30-35 %. Vemurafenib (Zelboraf) je inhibitor BRAF mutace s vysokou vazbou k variantě BRAF V600E. Jedna z klíčových signálních drah u melanomu je MAPK dráha zahrnující proteiny RAS, RAF, MEK a ERK. BRAF mutace je prokazována u 40-60 % kožních melanomů. Nejčastěji se jedná o mutaci BRAF V600E, která významně zvyšuje aktivitu kinázy BRAF s následnou trvalou aktivací MAPK signální dráhy a zvýšenou rychlostí proliferace buněk. Logicky se tak nabízí představa, že inhibice mutace BRAF dokáže zbrzdit nebo zastavit růst nádorových buněk. Existuje řada inhibitorů BRAF a MEK, ale pro léčbu metastazujícího melanomu je v současné době FDA schválen pouze vemurafenib. Vemurafenib dosahuje vysokého procenta léčebných odpovědí, které se pohybují okolo 80 % a objevují se velmi brzy po zahájení léčby. Výjimkou není ani dramatický ústup rozsáhlých metastáz v průběhu několika dnů či týdnů. Nevýhodou léčby je relativně krátká doba trvání léčebných odpovědí způsobená vznikem sekundární získané rezistence. Přesný me-


Abstrakta přednášek a posterů chanismus, který vyvolává rezistenci k BRAF inhibitoru, zatím není znám, ale předpokládá se, že je způsoben aktivací v jiných oblastech MAPK signální dráhy. Ipilimumab i vemurafenib jsou první léky, které prokazují statisticky významné prodloužení celkového přežívání u nemocných s metastazujícím melanomem. V příštích letech očekáváme klinické studie, které ověří nejvhodnější terapeutickou dávku ipilimumabu a studie zaměřené na hledání prediktivních faktorů léčebné odpovědi. U vemurafenibu by mělo být hlavním cílem překonání rezistence, jednou z možností by mohla být kombinace s MEK inhibitory. Odlišný mechanismus účinku ipilimumabu a vemurafenibu také otevírá možnost kombinace rozdílných léčebných postupů s případnou potenciací léčebných účinků. e-mail: [email protected] KARCINOM REKTA STŘEDNÍHO RIZIKA (ROLE RT A CHT) KRŠKA Z. I. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Předoperační radioterapie jako součást léčby T3 nádorů rekta (CR) byla zavedena NIH konsenzem z roku 1990, když platilo pro II. a III. stadium CR: neoadjuvantní RT (CHT), radikální výkon s TME, hranicemi 2 cm, dále CHT. Nyní diskuse a hodnocení kontroverzní otázky: 1. lokální excise, nebo jen „watch and wait” přístup (a jak dlouho?) při kompletní odpovědi 2. potřeba RT ve skupině středního rizika. Jaké jsou výsledky, když byla provedena pouze operace bez předoperační RT, jaký je efekt této RT na nádory v předoperačním období a po operaci, které prognostické faktory ovlivňují výsledky léčby T3 nádorů??? Stále častěji se ukazuje nutnost „tailored therapy“.

Diskutuje-li se v současnosti především o skupině T3 pacientů, pak je nutno určit, kteří do ní spadají: Stadium

T

N

M

Dukes

0

Tis

0

0

A

1

1-2

0

0

A

IIa

3

0

0

B

IIb

4

0

0

B

IIIa

1-2

1

0

C

IIIb

3-4

1

0

C

IIIc

1-4

2

0

C

IV

1-4

0-2

1

D

Průřez protokoly léčby: T1 T2 T3 T4

9% 28 % 55 % 10 %

TME, CHRT + LE TME (pokud N0) není konsenzus neoadjuv. RCT

Dle stadií: I. 30 % chirurgická léčba II. 37 % není konsensus III. 33 % není konsensus

Pro předoperační RT jednoznačně svědčily výsledky tzv. norské studie (Dis Colon Rectum 2007). (Eriksen M, et al) ale např: • pooperační RT zlepšuje lokální kontrolu, ale nezvyšuje přežití (Fisher B, Trial MRCRCWP, Treurniet-Donker AD…..); • výsledky MSKC centra z let 1986-1993 – pouze operace u T3N0 pacientů velmi příznivé (lok. rekurence – 12 % atd), zásadnější rozdíly nevykázala ani studie z Clevelandu; • zásadními prognostickými faktory se jeví invaze 2 a méně mm, bez cévní invaze a dobrý či „moderate grading tumour”; • aktuální zlatý standard platí pro lokálně pokročilý RC, ale mezi pacienty II. a III. st. existuje podskupina definovaná na základě rizika rekurence, ošetřitelná jen chirurgicky, s vyloučením morbidity v důsledku RT; • RT zde tedy teoreticky znamená „overtreatment“; • u pacientů s nádory ve stadiu II/III (dobře či střed-


63

Abstrakta přednášek a posterů ně diferencovanými, s méně než 2mm perirektální tukovou invazí, absencí lymfatického či žilního postižení) velmi příznivé výsledky 5leté rekurence (4-10 %) bez RT. (Willett, Merchant, Gunderson, Cecil TD, Heald RJ, Bokey EK…); • čili: výrazný požadavek na kvalitu chirurgického výkonu; • pacienti středního rizika nemají benefit z RT v období 5letého přežití a DFI; • cT2N0, cT3N0, cT3Nx: TME, resekční hranice, počty uzlin, bez adjuvantní terapie: jediným nezávislým prognostickým faktorem špatných pooperačních výsledků je peroperační ošetření mezorektální fascie!!! (Frasson E, Zoccali M: vše 2011). e-mail: [email protected]

64

MOČOVÝ MĚCHÝŘ ŠETŘÍCÍ POSTUP V LÉČBĚ NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE KUBEŠ J. Ústav radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK Strategie léčby každého nádorového onemocnění by měla brát v úvahu: 1) šanci na vyléčení nádorového onemocnění; 2) kvalitu života nemocných, zejména s ohledem na zachování funkce léčeného orgánu; 3) měla by být založena na důkazech (nejlépe získaných z randomizovaných studií). Prezentace shrnuje současné podklady pro zařazení protokolů zachovávajících měchýř do strategie léčby tohoto onemocnění. Samostatná radioterapie u karcinomu močového měchýře dosahuje výsledků horších než radikální cystektomie, s 5letým přežíváním nemocných mezi 40-50 % pro T2 nádory a mezi 20-30 % pro T3 nádory. Závislost na aplikované dávce je pro nádory močového měchýře na rozdíl od vlivu použitého frakcionačního režimu prokázána. Zlepšení lze dosáhnout aplikací konkomitantní chemoterapie (obvykle s použitím cisplatiny samotné nebo v kombinaci s 5-fluorouracilem). Tyto režimy dosahují 5letého přežívání nemocných 50-55 %, což se

blíží výsledkům publikovaných chirurgických sérií. Nejlepší výsledky jsou dle literatury vykazovány při použití tzv. trimodalitního postupu, který spočívá v maximálním „debulkingu“ nádoru transureterální resekcí, následnou konkomitantní chemoradioterapií do dávky 50 Gy/25 frakcí s konkomitantní aplikací cisplatiny, cystoskopií a biopsií po 2-4 týdnech. Při nepřítomnosti nádoru následuje pokračování konkomitantní chemoradioterapie do celkové dávky 70 Gy/35 frakcí, při jeho perzistenci radikální cystektomie. Výsledky publikované pro tyto postupy se blíží 60 % pro 5leté přežití. Žádný z těchto postupů však dosud nebyl hodnocen v randomizovaných studiích, a proto se k jejich klinické indikaci přistupuje zdrženlivě. Na základě publikovaných výsledků lze považovat záchovné protokoly (ať ve formě trimodalitního postupu, nebo ve formě samostatné konkomitantní chemoradioterapie) za účinnou a relativně netoxickou metodu léčby karcinomu močového měchýře. Přijetí tohoto postupu jako alternativy se odráží i v jeho zařazení jako jedné z léčebných možností v onkologických guidelines (například NCCN Guidelines). Pro zařazení protokolu do klinické praxe je však nutná velmi těsná spolupráce urologů a radiačních, případně klinických, onkologů a velmi pečlivé hodnocení léčebných výsledků. e-mail: [email protected] MANAGEMENT LOKÁLNĚ POKROČILÝCH STADIÍ KARCINOMU ENDOMETRIA LÍBALOVÁ P, TIKOVSKÝ K, KUBECOVÁ M. Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK Pod pojmem lokálně pokročilé karcinomy endometria rozumíme onemocnění ve stadiích IIIA, IIIB a IVA (FIGO staging 2009). Jedná se o relativně vzácné případy, u kterých je tumor jednoznačně anatomicky omezen na oblast malé pánve, kde se již šíří mimo dělohu, ale nevytváří vzdálené metastázy. Může prorůstat na serózu dělohy nebo adnexa, šířit se na vaginu nebo prorůstat do okolních pánevních orgánů (močový měchýř, rektum). V minulosti


Abstrakta přednášek a posterů byly tyto nálezy indikovány k primární radioterapii, v poslední době došlo k posunu ve prospěch primární chirurgické intervence. Její součástí je kromě odstranění nádorem postižené dělohy s adnexy i radikální exstirpace okolních postižených tkání. Smyslem chirurgického výkonu je optimální debulking (reziduum < 1 cm), a to i za cenu přední, zadní či totální pánevní exenterace, neboť velikost pooperačního nádorového rezidua má vliv na ukazatele přežití u těchto pacientek. Doplněním výkonu je aortopelvická lymfadenektomie k vyloučení diseminace do regionálních lymfatických uzlin. Standardní součástí pooperačního managementu by měla být radioterapie malé pánve s rozšířením ozařovacího pole na kraniální část pochvy a paraaortálně, resp. chemoradioterapie. V případě kontraindikace či nemožnosti provedení radikálního výkonu je indikovaná kombinovaná chemoradioterapie. Některá pracoviště preferují použití neadjuvantní chemoterapie následované interval debulking surgery. Do managementu lokálně pokročilých nádorů patří i hormonální terapie, kterou však je nutno chápat pouze jako doplněk primární chirurgické léčby či chemoradioterapie a jejíž efekt je diskutabilní. e-mail: [email protected] JAKÁ JSOU NOVÁ DOPORUČENÍ PRO PODÁNÍ CÍLENÉ LÉČBY MALIGNÍHO MELANOMU? MELICHAR B. Onkologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice, Olomouc Maligní melanom je typickým příkladem nádorového onemocnění rezistentního na cytotoxické léky. Přes množství klinických studií s různými cytotoxickými léky nebo jejich kombinacemi byl po celá desetiletí jediným standardně používaným cytotoxickým lékem u nemocných s metastatickým maligním melanomem dakarbazin. Nízká, ale reprodukovatelná aktivita byla rovněž prokázána pro cytokiny interleukin-2 a interferon-alfa. Žádná ze studií s dakarbazinem, cytokiny nebo jejich kombinacemi neprokázala u nemocných s metastatickým melanomem vliv této

léčby na prognózu nemocných (celkové přežití). Teprve v posledních dvou letech se objevily dva nové aktivní léky, protilátka proti CTLA4 ipilimumab a inhibitor BRAF vemurafenib. U obou těchto léků podaných v monoterapii bylo v randomizovaných studiích prokázáno statisticky významné prodloužení přežití a po registraci se postupně stávají metodou volby v léčbě metastatického maligního melanomu. Systémovou léčbou nádorových onemocnění se zabývá obor klinické (interní) onkologie. Obor klinické onkologie vznikal postupně s rozvojem systémové léčby v 60.-80. letech minulého století, kdy vyvstala potřeba nejen obsáhnout znalosti týkající se správné indikace léčby, ale zejména zvládnout vedlejší účinky terapie, často závažné, které jsou převážně interní povahy. S rozvojem farmakoterapie nabýval obor klinické onkologie postupně na významu. V léčbě maligního melanomu mohl interní onkolog dosud nabídnout velmi málo, ale s příchodem nových léků se stává plnohodnotným a také nepostradatelným členem multidisciplinárního klinického týmu pečujícího o pacienty s maligním melanomem. Podobně jako v minulosti s příchodem účinných léků emancipovali kliničtí onkologové svůj obor v rámci péče o celé spektrum nádorových onemocnění, jsme v současnosti svědky emancipace oboru v léčbě maligního melanomu. Nové léky, které se objevily v indikaci maligního melanomu, jsou náročné nejen z pohledu jejich ceny, ale i správné indikace, zhodnocení efektu léčby i zvládnutí vedlejších účinků. Z tohoto důvodu je výhodná centralizace péče o nemocné do center s dostatečným odborným zázemím, včetně návaznosti na další obory. V České republice již systém center, tzv. Komplexních onkologických center (KOC), vznikl a tato centra dnes zajišťují cílenou léčbu celého spektra nádorových onemocnění, včetně např. karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu nebo karcinomu ledviny. Je proto přirozené, že KOC budou poskytovat i cílenou léčbu maligního melanomu. Je otázkou, zda tuto léčbu směřovat do všech KOC, nebo, jako v případě gastrointestinálních stromálních nádorů, nekoncentrovat nemocné s maligním melanomem do několika center, které mají s léčbou nemocných s touto diagnózou zkušenosti a mají i návaznost


65

Abstrakta přednášek a posterů na komplementární obory a výzkumné aktivity. Je třeba si uvědomit, že v systémové léčbě maligního melanomu zdaleka nebylo řečeno poslední slovo, naopak, tato oblast se bude pravděpodobně v příštích letech dynamicky vyvíjet. Právě KOC mají předpoklady pro to, aby se zapojila do klinických studií, které přinesou poznatky definující optimální postup léčby maligního melanomu. V našich podmínkách nejistého financování nových léků navíc mohou být klinické studie v některých případech jedinou cestou zajištění přístupu k novým lékům.

66

Do KOC se nepochybně přesune i adjuvantní léčba maligního melanomu. Adjuvantní léčba je rovněž léčbou diseminovaného onemocnění, které však není konvenčními zobrazovacími metodami detekovatelné. Jediným lékem, který se v současné době v adjuvantní indikaci používá, je interferon-alfa, jeho účinnost je však po kritickém zhodnocení proběhlých studií nutno považovat za marginální. Dostupnost nových účinných molekul tedy nutně povede k revizi standardů adjuvantní léčby interferonem-alfa, založené na studiích s málo přesvědčivými výsledky. Více než v minulosti se jeví v adjuvantní indikaci vhodné považovat za standard především klinické studie. Je rovněž možné, že podobně jako cílená léčba u karcinomu prsu, bude rozhodující přínos nových molekul v léčbě maligního melanomu právě v adjuvantní indikaci, což však mohou prokázat jen velké studie v centrech s dostatečnou zkušeností s léčbou maligního melanomu. Léčba maligního melanomu je tedy multidisciplinární spoluprací, na které se podílejí dermatolog, chirurg a klinický onkolog, případně radiační onkolog. V tomto týmu může jedině klinický onkolog zajistit podání systémové léčby v adjuvantní indikaci i v léčbě pokročilého onemocnění. Léčba metastatických nádorů, např. mozkových nebo jaterních metastáz, či léčba komplikací nádorového procesu, např. hyperkalcemie, má řadu specifických problémů napříč spektrem maligních onemocnění a největší zkušenost má v této problematice, zcela přirozeně, klinický onkolog, v případě paliativní radioterapie pak radiační onkolog. Je třeba také připomenout, že maligní melanom nevzniká jen na kůži, ale i v oku (uveální nebo konjunktivální melanom), v anorektální oblasti i, vzácněji, jinde a klinický onkolog může svou

činností pokrýt toto spektrum primárních lokalizací. Ve specifikovaných případech mimokožních melanomů se může uplatnit například regionální chemoterapie, je třeba zvažovat indikace jaterní resekce a v těchto oblastech má dostatečné zkušenosti právě klinický onkolog. V současné době se zásady léčby maligního melanomu tvoří a je pravděpodobné, že se v léčbě tohoto onemocnění kromě dvou nově registrovaných molekul uplatní i další léky. Zkušenosti klinického onkologa s celým spektrem protinádorových léků jsou nezbytným předpokladem rozvoje farmakoterapie maligního melanomu. V současné době jsme svědky dosud nevídaného pokroku ve farmakoterapii maligního melanomu. Nové léky by měl podávat klinický onkolog s erudicí v oblasti cílené léčby. Zavádění nových léků v terapii maligního melanomu by mělo reflektovat zkušenosti s organizací cílené léčby získané u jiných nádorových onemocnění. Koncentrace nemocných do KOC umožní zařazování těchto nemocných do klinických studií, které zůstávají největší šancí pro jednotlivé nemocné. e-mail: [email protected] CÍLENÁ LÉČBA MLADÝCH PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU – VÝSLEDKY PROJEKTU EVA 35 PETRÁKOVÁ K, ZIMOVJANOVÁ M. Klinika komplexní onkologické péče MOÚ, Brno Velké úsilí je poslední léta věnováno identifikaci imunohistochemických biomarkerů, které by mohly být využité k určení léčby „šité na míru“ u pacientek s karcinomem prsu. Většina nalezených biomarkerů však nakonec neprokázala svůj význam v multivariační analýze. Základními imunohistechemickými parametry standardně vyšetřovanými v rutinní klinické praxi jsou estrogenové receptory, progesteronové receptory, HER2 a proliferační marker měřený pomocí indexu Ki67. HER2-pozitivní karcinomy prsu tvoří 15-20 % všech karcinomů prsu (Slamon et al., Science 1987).


Abstrakta přednášek a posterů Mají horší prognózu a jsou rezistentnější na léčbu. Zásadní obrat v prognóze tohoto onemocnění přineslo až zavedení trastuzumabu do léčby karcinomu prsu. Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti extracelulární doméně HER2 receptoru (Dawood, et al, 2010). Trastuzumab v kombinaci s paklitaxelem (studie H0648), docetaxelem (studie M77001) nebo vinorelbinem (studie HERNATTA) signifikantně zlepšil léčebnou odpověď a prodloužil celkové přežívání pacientek (ve studii HERNATTA byl medián přežívání až 39 měsíců). Léčba trastuzumabem se stala standardem léčby v 1. linii pro všechny pacientky s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Pro pacientky s pozitivními estrogenovými receptory a HER2, pro které není léčba chemoterapií vhodná, existuje možnost použít kombinaci trastuzumabu s hormonální léčbou (studie TAnDEM). Doba do progrese onemocnění je však kratší než při použití kombinace s chemoterapií. Jedná se ale o nepřímé porovnání (10,6 měsíce ve studii M77001 vs. 4,8 měsíce ve studii TAnDEM). Podstatná část HER2-pozitivních nádorů má primární nebo sekundární rezistenci na trastuzumab. Proto byly vyvinuty další látky ovlivňující signální dráhu HER2 receptoru, které prokázaly účinnost i u nádorů rezistentních na trastuzumab. Mohou působit na jejich extracelulární nebo intracelulární tyrozinkinázovou doménu. Lapatinib je selektivní reverzibilní duální inhibitor receptorů erbB1 a erbB2. Jedná se o perorálně účinné léčivo s malou molekulovou hmotností, které působí na úrovni intracelulárně umístěné tyrozinkinázové domény obou receptorů. Kombinace kapecitabinu s letrozolem ve studii EGF100151 u pacientek předléčených trastuzumabem signifikantně prodloužila dobu do progrese onemocnění (18,6 vs. 21,7 měsíce). V 1. linii léčby kombinace letrozolu s lapatinibem prodlužuje přežití bez progrese onemocnění z 3,0 na 8,2 měsíce oproti samotnému letrozolu. Další látkou působící na extracelulární doménu je pertuzumab. Brání dimerizaci receptorů HER2 a HER3, a tím přenosu signálu. V současné době je zkoušen v klinických studiích u metastatického, ale i časného karcinomu prsu. Ve studii CLEOPATRA prodloužilo přidání pertuzumabu k docetaxelu a tra-

stuzumabu dobu do progrese onemocnění z 12,4 na 18 měsíců. Novým způsobem léčby HER2-pozitivních nádorů je T-DM1. Cytostatikum maytansin, navázané na trastuzumab, je dopravované přímo do nádorových buněk. Snižuje se tím toxicita chemoterapie a zlepšuje její účinek. Výsledky klinické studie prezentované na konferenci ESMO 2011 prokázaly lepší léčebný efekt T-DM1 oproti standardní kombinaci docetaxel + trastuzumab. Přežívání pacientek bez progrese onemocnění se prodloužilo z 9,2 na 14,2 měsíce. Nežádoucí účinky grade 3 byly pozorované signifikantně méně v rameni s T-DM1 (46 % vs. 89 %). K lékům působícím na intracelulární doménu receptorů pro růstový epidermální faktor patří i neratinib. V současné době probíhají klinické studie s tímto lékem. Příznivé léčebné výsledky cílené terapie se promítly i do adjuvantní léčby. 4 velké randomizované klinické studie prokázaly signifikantní zlepšení v přežívání pacientek při použití trastuzumabu v adjuvantní léčbě po dobu jednoho roku (studie HERA, NSABP B 31, NCCTG N9831, BCIRG 006). Po příznivých výsledcích lapatinibu u metastatického karcinomu prsu se předpokládalo, že se prokáže jeho přínos i v adjuvantní léčbě. Studie ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization trial) je randomizovaná, otevřená studie fáze III adjuvantního lapatinibu a/nebo herceptinu. Pacientky byly randomizovány do jednoho ze čtyř ramen (lapatinib, trastuzumab, trastuzumab následovaný lapatinibem nebo kombinace lapatinibu a trastuzumabu). Nezávislá komise pro monitorování dat provedla nedávno plánovanou předběžnou revizi studie ALTTO. Komise analyzovala účinnost monoterapie lapatinibem v porovnání s trastuzumabem v parametru přežití bez známek nemoci. Po této analýze bylo rameno s monoterapií lapatinibem uzavřeno. Důvodem uzavření ramene s monoterapií lapatinibem je pravděpodobně výskyt většího počtu událostí v rameni s lapatinibem v porovnání s dalšími rameny studie. Podobně vyzněly i výsledky randomizované studie TEACH. Odložená adjuvantní léčba lapatinibem u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem


67

Abstrakta přednášek a posterů prsu neprokázala přínos v parametru přežívání bez známek aktivity onemocnění. Výsledky registru EVA 35 budou obsahem přednášky. e-mail: [email protected] NEOADJUVANTNÍ ONKOLOGICKÁ LÉČBA KARCINOMU REKTA – SOUBOR FAKULTNÍ NEMOCNICE V MOTOLE PRAUSOVÁ J. FN Motol, Praha

68

Stadium I. (Dukes´ A) je indikováno k chirurgické léčbě a další adjuvantní léčba není indikována. Od klinického nálezu T3 a u diagnózy pozitivních lymfatických uzlin karcinomu rekta je v převážné většině zemí indikována předoperační léčba – neoadjuvantní radioterapie, radiochemoterapie. Nutnost od II. klinického stadia zajistit nález v rektu nejen chirurgickým zákrokem vyplývá z faktu, že u II. klinického stadia je riziko lokální recidivy 2030 % a u klinického stadia III. stoupá na 50 %. V německých studiích CAO/AR/AIO 94 byla prokázána signifikantně nižší incidence lokální recidivy, nižší toxicita a vyšší incidence sfinkter šetřících výkonů u předoperační chemoradioterapie než u pooperační chemoradioterapie. Standardní chemoradioterapie s cílem lokální kontroly představuje aplikaci 50,4 Gy v 28 frakcích. Výhodou předoperační terapie je aplikace radiace v terénu lepšího cévního zásobení v oblasti malé pánve nepoškozené chirurgickým zákrokem, odpověď na léčbu zářením je tedy u dobře oxygenovaných buněk lepší. Vzhledem k zachování anatomických poměrů v malé pánvi není tak vysoká pravděpodobnost zasažení kliček tenkého střeva. Další nespornou výhodou je možnost provedení záchovného – sfinkter šetřícího – výkonu po provedené radiaci. Radioterapií dojde ke zmenšení objemu nádorové masy (downstagingu) a oproti adjuvantní radioterapii je vyšší i míra lokální kontroly a celkového přežití. Možnost podání konkomitantní chemoterapie snižuje i riziko systémového šíření nádoru. V některých případech dojde ke konverzi inoperabilního nádoru v operabilní. Předoperační radioterapie či ra-

diochemoterapie má i nevýhody. Není znám detailní staging onemocnění. Pro snížení rizika neadekvátní indikace radioterapie a radiochemoterapie v neoadjuvanci je nutné provedení adekvátních vyšetření ke zjištění nálezu v rektu. Musí být provedena endorektální sonografie nebo magnetická rezonance malé pánve. Termín operace po provedené radiaci je za 6 týdnů od ukončení léčby zářením či konkomitantní chemoradioterapií. Termín zaručuje odeznění akutní postradiační reakce a zároveň se plně projeví efekt léčby. Dávka záření při standardní frakcionaci je 4445 Gy na oblast malé pánve s eventuálním boostem na tumor 5-6 Gy. Dalším neoadjuvantním postupem je krátký režim terapie 5 Gy x 5 frakcí (skandinávský) – akcelerovaná hypofrakcionační radioterapie. Tento režim neumožňuje adekvátní dávku systémové chemoterapie. Akcelerované režimy jsou indikovány u nemocných s operabilním nádorem, u nemocných vyššího věku a u pacientů s krvácejícím nádorem. Nejsou vhodné pro hraničně operabilní tumory, protože není možné očekávat downstaging. Akcelerované dávky jsou spojeny s vyšším rizikem pozdních ireverzibilních změn na orgánech v malé pánvi (fibróza močového měchýře, velkých cév, lymfedém dolních končetin, stenóza ureterů, inkontinence, paraparézy). Pozitivní vliv lze očekávat snížením rizika intraoperačního rozsevu maligních buněk. Dávka záření je 5 Gy na frakci 5 dní po sobě a operace musí být do 72 hodin, aby nenastoupila akutní postradiační toxicita. Předoperační radioterapie oproti samotnému chirurgickému zákroku zlepšuje lokální kontrolu, bezpříznakové i celkové přežití. Celkové přežití bylo lepší i ve skandinávské studii, která používala akcelerovaný režim, výsledky lokální kontroly zde byly lepší oproti konvenční pooperační radioterapii 2 Gy na frakci ve 30 frakcích. Ve studii NSABP R-03 se prokázal efekt předoperační radioterapie oproti pooperační radioterapii v počtu sfinkter záchovných výkonů, 50 % u předoperační radioterapie a 30 % u pooperační. Přidáním chemoterapie k neoadjuvantní radioterapii se zvyšuje počet kompletních patologických remisí z 10 % u samotné radioterapie na 30 % u konkomi-


Abstrakta přednášek a posterů tantní chemoradioterapie. Dosažení downstagingu se zvyšuje dokonce z 30 % na 50 %. Samozřejmě se zvyšuje toxicita léčby. Režim musí být uvážlivě indikován s ohledem na celkový stav pacienta. Pro neoadjuvantní konkomitatntní chemoradioterapii se v České republice standardně používá bolusově nebo kontinuálně podávaný 5-fluorouracil nebo kapecitabin. Otázka zařazení akcelerovaného režimu oproti režimu se standardní frakcionací není zcela dořešena, avšak poslední výsledky ukazují, že akcelerovaný režim jednak nepřináší již jmenovanou výhodu možnosti konkomitantní chemoterapie v adekvátní dávce, ale nedosahuje se ani očekávaná regrese nádoru, zlepšení ohraničení nádoru a devitalizace nádorových buněk. V plánovaném termínu operace za 72 hodin po ukončení akcelerované radioterapie, před nástupem akutní toxicity, není dosažen očekávaný výsledek a pak je operace realizována ve stejné době jako při standardní frakcionaci, tedy za 6 týdnů po ukončení radiace, ale s již jmenovanými nedostatky a riziky. Pooperační radioterapie je indikována u nádorů pT3 a pT4, při pozitivních lymfatických uzlinách, po neradikální resekci, kdy jsou okraje resekátu pozitivní a kdy je tumor fixován ke stěnám pánve a sakra. U nálezů pT2 lze zvážit pooperační radioterapii u nádorů s vysokým rizikem, vysokým gradingem, angioinvazí, lymfangioinvazí, nedostatečným počtem vyšetřených uzlin, obstrukcí, perforací. Po operaci lze využít samozřejmě i konkomitantní pooperační chemoradioterapii oproti samotné radiaci. Konkomitantní chemoradioterapie je účinnější než samotná adjuvantní chemoterapie v lokální kontrole. Léčebné režimy pro pooperační konkomitantní chemoradioterapii jsou stejné jako u neoadjuvantní terapie. Pooperační radioterapie je používána v celkové dávce 46-50 Gy na oblast malé pánve s event. boostem na anastomózu do celkové dávky 50-54 Gy. Další pokračování adjuvantní chemoterapie po ukončení konkomitantní pooperační chemoradioterapie má pozitivní vliv na lokální kontrolu onemocnění

i na celkové přežití. Samozřejmě se zvyšuje riziko toxicity léčby. Soubor pacientů ve FN v Motole tvořilo celkem 266,62 % mužů, 38 % žen. Medián věku u mužů: 60 let a u žen: 64 let. 42 % tumorů rekta bylo do 5 cm od anu. Velikost nádoru do T2 byla u 6 % nemocných, T3 u 82 % nádorů a T4 u11 %. Stadium I. a II. mělo 78 % nemocných, 17 % bylo ve stadiu III. Neoadjuvantní radioterapii s konkomitantní chemoterapií a operací podstoupilo 38,3 % pacientů, neoadjuvantní radioterapii bez chemoterapie s následnou operací 53,4 %. 8,3 % nemocných bylo po neoadjuvantní léčbě inoperabilních, zastoupení inoperabilních nemocných bylo ve skupině s konkomitancí i samotnou radioterapií stejné. U 37,6 % pacientů došlo po neoadjuvanci k redukci velikosti primárního tumoru. U 50,8 % se velikost nezměnila, u 2,6 % došlo k progresi velikosti nádoru. Nejčastějším typem operace byla resekce rekta – v 54,5 %. Téměř u 88 % operovaných pacientů nebyl zaznamenán reziduální nádor, k recidivě onemocnění došlo u 17,2 % nemocných. Zásadní je nález korelace mezi počtem vyšetřených uzlin a počtem pozitivně diagnostikovaných uzlin u klinických stadií III a IV (statistická významnost p < 0,05; četnost recidiv vzrůstá se stadiem onemocnění, u stadia IV činí 75 %; vztah je statisticky významný). Celkem u 19 % pacientů se po léčbě vyskytly metastázy, medián do jejich vzniku byl 15 měsíců. Po neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapii vznikly metastázy u 15,7 %, u samostatné radioterapie ve 20,4 % a u neoperabilních pacientů v 27,3 %. Statisticky významný vztah byl zjištěn mezi výskytem metastáz po léčbě a Dukes klasifikací a angioinvazí tumoru. Medián celkového přežití souboru je 92 měsíců, po jednom roce sledování žije 93 % pacientů, po pěti letech 56 % pacientů. Medián bezpříznakového období je 62 měsíců, po jednom roce žije bez příznaků 85 % a po pěti letech 51 % pacientů. Celkové přežití i bezpříznakové přežití je statisticky významně


69

Abstrakta přednášek a posterů ovlivněno velikostí tumoru při stanovení diagnózy a typem zvolené terapie. Nejlepší výsledky má konkomitantní chemoradioterapie, kde nebylo dosaženo mediánu, a nejhorší výsledky má skupina pacientů, kteří zůstali po neoadjuvanci neoperabilní. Statisticky významný je i vztah celkového přežití a gradingu, dále celkového přežití a bezpříznakového přežití a přítomnosti angioinvaze. Na základě uvedených výsledků lze potvrdit, že indikace neoadjuvantní léčby karcinomu rekta má význam pro lepší léčebné výsledky, především indikace konkomitantní chemoradioterapie. e-mail: [email protected] PRVNÍ ZKUŠENOSTI SE SYSTÉMOVOU FOTODYNAMICKOU TERAPIÍ TEMOPORFYRINEM U MALIGNIT HLAVY A KRKU

70

ŠMUCLER R, VLK M, MAZÁNEK J. Stomatologická klinika 1. LF UK Praha, Centrum fotonické medicíny V roce 2010 byl u nás SÚKLem schválen temoporfyrin (FOSCAN) pro terapii nádorů v oblasti hlavy a krku. Jaké jsou první zkušenosti? Temoporfyrin je podáván pacientovi systémově v dávce odpovídající tělesné hmotnosti. Po 3-4 dnech se látka selektivně více koncentruje v cílové tkáni (maligní novotvar; jiná rychle proliferující tkáň; struktura s intenzivní neovaskularizací). Následně lze modrým světlem vyvolat fluorescenci, která zvýrazní příslušný okrsek pro účely přesnější diagnostiky či chirurgie (fotodynamická diagnostika). Obvykle následně aplikujeme světlo (zpravidla laser) o vlnové délce 652 nm, které způsobí nekrózu dotyčné tkáně, zejména působením silně reaktivního singletního kyslíku. Klíčovou výhodou je působení na široké spektrum malignit jen s několika výjimkami (melanom). Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem a poměrně vysokým nákladům na jedno ošetření je temoporfyrin úzce indikován v paliativní tera-

pii jinak obtížně řešitelných novotvarů. Jedná se o chirurgickou metodu. Intenzivně jsou zkoumány její interakce s chemoterapií či biologickou léčbou. Tyto modality však mají jiný cíl a s fotodynamickou terapií se spíše kombinují, než aby si obě metody konkurovaly. Smysl užití temoporfyrinu vidíme v nekrotizaci nádorových hmot v místech, kde by konvenční chirurgický výkon byl příliš komplikovaný a riskantní (blízkost klíčových anatomických struktur). Jiné indikace poskytuje malá invazivita výkonu (často bez nutnosti celkové anestezie), což je zásadní u medicínsky kompromitovaných pacientů. Další výhodou je převedení části nemocných prakticky do režimu jedno- či dvoudenní chirurgie se zvýšenou kvalitou zbytku života. S tím, že léčbu lze v případě potřeby opakovat. S temoporfyrinem jsme měli možnost pracovat již před lety v rámci grantového výzkumu, nyní začínáme s pravidelnou aplikací. Zatím nemůžeme poskytnout relevantní data. U prvních pacientů jsme si potvrdili schopnost temoporfyrinu zcela eliminovat tumor v rozsahu aplikace světla, a to i ve značných objemech. Selektivita však není zdaleka absolutní, a tak je potřeba zvážit zónu aktivace laserem, aby nedošlo ke zbytečně rozsáhlému defektu. Nekrotická tkáň se odlučuje v řádu dnů až jednotek týdnů (dle velikosti), což nevadí u intersticiální aplikace v hloubi organismu, ale při povrchovém použití tento fakt pacienta obtěžuje a pokud je možné provést konvenční exstirpaci s uzávěrem defektu, je vhodné ji upřednostnit. Systémová fotodynamická terapie se z experimentální metody stává běžnou a významně rozšiřuje naše terapeutické možnosti. Je nepochybně efektivní v eliminaci novotvarů. Každou její indikaci je však třeba vždy multidisciplinárně zvážit. e-mail: [email protected] POOPERAČNÍ RADIOTERAPIE U KARCINOMU ENDOMETRIA TOMANCOVÁ V. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Ústav radiační onkologie Nemocnice Bulovka


Abstrakta přednášek a posterů Adjuvantní léčba pacientek s karcinomem děložního těla je založena na zhodnocení klinicko-patologických prognostických faktorů po primární chirurgické léčbě. Mezi rizikové faktory jsou v literatuře řazeny: grade 3, hloubka myometriální invaze přes ½ myometria, jiný histologický typ než endometroidní, velikost nádoru, invaze do lymfatických cév, metastázy v lymfatických uzlinách, věk nad 60 let, infiltrace stromatu hrdla děložního.

tí v porovnání s pánevní radioterapií. První studie porovnávající pánevní teleradioterapii s adjuvantní chemoterapií nebo bez ní prokázala lepší přežití v období do progrese v rameni s kombinovanou léčbou. Probíhající studie se zabývají úlohou kombinace radioterapie a chemoterapie a radioterapie samostatné. Data o toxicitě kombinované adjuvantní léčby však chybí a role adjuvantní chemoterapie není zatím objasněna.

Jako vodítko se v poslední době využívá zařazení do jedné ze tří rizikových skupin (pacientky nízkého až vysokého rizika recidivy nádorové choroby):

V současné praxi tedy radioterapie jednoznačně není indikována u pacientek nízkého rizika (kde naopak přinesla zhoršení léčebných výsledků). U pacientek středního rizika po radikální operaci s kompletním chirurgickým stagingem uzlin je možné provedení pouze adjuvantní vaginální brachyterapie (ke snížení rizika poševních recidiv), alternativou je i pouhé sledování. Pacientkám středního a vysokého rizika, u nichž nebyla provedena tato radikální operace, by mělo být nabídnuto pooperační zajištění radioterapií. U pacientek vysokého rizika by měla být vždy zvažována adjuvantní radioterapie, především u stadia III je v posledních letech v pooperační léčbě diskutována také chemoterapie s cílem zlepšení přežití do progrese.

• Nízké riziko – cca 55 % pacientek: Stadium IA (invaze < do ½ myometria) grade 1-2 • Střední riziko – cca 30 % pacientek: Stadium IB (invaze > do ½ myometria) grade 1-2 Stadium IA (invaze < do ½ myometria) grade 3 • Vysoké riziko – cca 15 % pacientek: Stadium IB (invaze > do ½ myometria) grade 3 Stadium II, stadium III-IV • Jakékoliv stadium serózního a clear cell karcinomu Rozhodování o indikaci adjuvantní radioterapie navazuje na chirurgický standard provedené operace, týkající se zejména provedení/neprovedení lymfadenektomie. Lymfadenektomie není nutná u nádorů postihujících méně než ½ myometria grade 1-2. Provedené studie prokázaly, že pánevní radioterapie pro stadium I poskytuje vysoce signifikantní zlepšení lokální kontroly, ale bez vlivu na přežití. Pacientky nízkého rizika mají velmi dobrou prognózu a měly by být po operaci pouze sledovány. Užití adjuvantní radioterapie je proto limitováno na pacientky středního a vysokého rizika. Pro skupinu středního rizika adjuvantní vaginální brachyterapie samotná poskytuje excelentní lokální kontrolu onemocnění s menší morbiditou a lepší kvalitou života v porovnání s pánevní zevní radioterapií. Pro pacientky stadia I-III s charakterem vysokého rizika nepřineslo užití adjuvantní chemoterapie samotné zlepšení přeži-

Cílem našich snah by nadále měla být optimalizace léčebného postupu, zlepšení doby do progrese, celkového přežití, snížení množství komplikací kombinované léčby. Je nutno klást důraz na týmovou spolupráci (onkogynekolog – radiační a klinický onkolog). Standardem by mělo být kvalitní zázemí a plánování radioterapie. Literatura 1. Pecorelli S. Revise FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet 2010;Feb,108(2):176. 2. Creutzberg CL, et al. The role of radiotherapy in endometrial cancer: Current evidence and Trends. 3. Creutzberg CL, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patiens with stage I endometrial carcinoma: PORTEC Study Group. Lancet 2000;355:1404-11. 4. Creutzberg CL. Adjuvant chemotherapy for endometrial cancer: unproven. Int J Gynecol Cancer 2010;Oct,20(7):1105-8.


71

Abstrakta přednášek a posterů 5. Svoboda B, Líbalová P, Kubecová M a kol. Guideline gynekologických zhoubných nádorů 2010. Česká gynekologie 2011;76,č.3,:208-215. e-mail: [email protected] CHIRURGICKÝ STANDARD LÉČBY KARCINOMU REKTA VISOKAI V, LIPSKÁ L, LEVÝ M. Chirurgická klinika 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha

72

Úvod Asi u 10-15 % nemocných s kolorektálním karcinomem prorůstá nádor do přilehlých nitrobřišních orgánů či struktur, ale bez prokazatelných vzdálených metastáz. Tato „lokálně pokročilá“ varianta kolorektálního karcinomu je charakterizována agresivním lokálním růstem a invazí či adhezí k přilehlým strukturám, ale s nízkou schopností k tvorbě vzdálených metastáz. Přes velikost nádoru, penetraci stěnou střevní i postižení sousedních orgánů lze docílit potenciálně kurabilní resekce, zejména vzhledem k překvapivě častému negativnímu nálezu v uzlinách. Histologicky jsou to nádory dobře diferencované, spíše s ohraničeným než infiltrativním růstem, převážně bez angioinvaze, bez postižení lymfatik. V případě pokročilého nádoru v malé pánvi je indikována en bloc pelvická exenterace. 5leté přežití po radikální R0 resekci dosahuje až 52 % a výsledky jsou srovnatelné s výsledky dosahovanými u pacientů, kde tumor neinvaduje okolní orgány. Pokud však není provedena en bloc resekce, ale transekce nádorem, je 5leté přežití pouze kolem 15 %, lokální recidiva dosahuje až 100 % a další adjuvantní léčba je neúspěšná. V literatuře je udávaná morbidita v 11,5 %, mortalita 3,6 % a je srovnatelná s klasickými resekčními výkony. Materiál a metody Ze souboru 1 798 pacientů operovaných v období 1993-2011 pro KRC byly u 82 pacientů (4,6 %) provedeny multiorgánové resekce. Pro pokročilý nebo recidivující karcinom v malé pánvi bylo provedeno 28 pelvických exenterací. Resekce vnitřních ilických

cév byla provedena u 19 pacientů, svěrač zachovávající operace u 8 pacientů. Adrenalektomie s pelvickou exenterací v jedné době byla provedena u 1pacienta, resekce pravého tračníku spolu s PE u 2 pacientů, resekci tenkých kliček spolu s PE jsme provedli u 4 pacientů a u 2 pacientů byla provedena kompozitní PE. U 1 pacienta byla provedena primárně resekce synchronní jaterní metastázy a v druhé době pelvická exenterace. Výsledky Medián přežití je 1,5 roku, 3leté přežití 69 %. Průměrná krevní ztráta činí 5 420 ml, průměrná doba operace 11,75 hod. Mortalita je 10,7 % (pooperačně zemřeli 3 pacienti), morbidita dosahuje 54 % (15 pacientů). K nejčastějším komplikacím patří intraoperační krvácení a urinózní leak pooperačně, u obou 27 % (4 nemocní) a neurologické problémy 20 % (3 nemocní). Diskuse Asi 60 % lokálně pokročilých (ale potenciálně kurabilních) karcinomů postihuje esovitou kličku a rektum, druhou nejčastější lokalizací je cékum a pravý tračník. Vnitřní rodidla tvoří asi polovinu současně odstraněných orgánů, asi ve 35 % to jsou močový měchýř, tenké střevo, stěna břišní, z dalších orgánů ledviny, ureter, slezina, žaludek, duodenum, pankreas a játra. Karcinom rekta často prorůstá do pelvických orgánů, prostaty, močového měchýře, vnitřních rodidel, tenkých kliček i do jiných úseků tračníku, zejména v ileocekální oblasti. Dosažení radikality však vyžaduje extenzivní, multiorgánové a rozšířené hemikolektomie až subtotální kolektomie současně s en bloc resekcí dalších orgánů (žaludek, tenké střevo, bránice, pankreas, játra, ledviny, gynekologické orgány, atd.). U nádorů rekta jsou nutné až pelvické exenterace nezřídka s resekcí skeletu pánve, nejčastěji části křížové kosti. En bloc multiviscerální resekce je ideální chirurgickou metodou k řešení těchto lokálně pokročilých, infiltrujících nebo adherujících kolorektálních tumorů. Velký důraz je kladen na preciznost předoperačního stagingu, jehož cílem je minimalizovat výskyt situace, kdy pokročilost nádoru je zřejmá až při opera-


Abstrakta přednášek a posterů ci a kdy operující kolorektální chirurg není jednak připraven a taky často nemá dostatečné zkušenosti k provedení multiorgánové resekce zahrnující pankreas, játra, močový trakt v požadovaného rozsahu. Daná situace by neměla být řešena tak, že se operující snaží jednotlivé orgány separovat, aby provedl operaci menšího rozsahu, tím však poruší linii tumoru a operace již není R0. Nebo prohlásí nález za inoperabilní, aniž by nemocného předal na pracoviště, které je schopno multiviscerální resekci provést. Obojí znamená pro nemocného minimální šanci na dlouhodobé přežití. Proto je nezbytné vyhnout se jakýmkoliv pokusům o oddělení adherujících okolních orgánů od primárního tumoru. Další skupinou nemocných potenciálně indikovaných k multiorgánovým resekcím jsou pacienti s lokální recidivou po operacích kolorektálního karcinomu, kdy u části nemocných lze provést radikální R0 extenzivní reoperaci. Závěr Dosažení radikality R0 resekce je nejdůležitejším terapeutickým faktorem ovlivňujícím další přežití nemocného. Pelvická exenterace je i přes signifikantní morbiditu a mortalitu často jediným řešením, jak en bloc odstraněním pelvických orgánů docílit radikality operace u pokročilých nebo recidivujících karcinomů rekta. Za zásadní považujeme dodržení en bloc resekce bez pokusů o separaci orgánů od tumoru, nebo odeslání nemocného na pracoviště schopné extenzivní pelvické resekce provádět. e-mail: [email protected] CIELENÁ LIEČBA VO VŠETKÝCH FÁZACH LIEČBY KARCINÓMU PRSNÍKA WAGNEROVÁ M. VOÚ a.s., Košice Karcinóm prsníka je celosvetovo najčastejším zhubným nádorovým ochorením u žien. Predstavuje asi 30 % všetkých nádorov u žien. Incidencia sa každoročne zvyšuje o 1-2 % v mnohých krajinách. Ročne sa novodiagnostikuje celosvetovo asi 1 040 000 prípadov. Slovenská republika sa hodnotami štandard-

nej incidencie karcinómu prsníka 47,4 na 100 000 žien (1 924 prípadov ochorení podľa štatisticky uzatvoreného roku 2003) zaraďuje ku krajinám so stredným výskytom. Mortalita dosiahla v danom roku 16,3/100 000 žien (721 prípadov ochorenia). V posledných dekádach je jednoznačný trend vzostupnej incidencie pri stabilizovanej až klesajúcej mortalite. Je dnes známe, že rôzny klinický priebeh ochorenia u pacientov s histologicky identickými nádormi je výsledkom molekulárnych rozdielností malígnych nádorov. Štandardy v liečbe rakoviny prsníka sa tvoria na základe výsledkov rozsiahlych klinických štúdií, každý terapeutický postup by mal byť prispôsobený potrebe jednotlivých pacientok, dominuje snaha o individualizáciu indikácie podávanej liečby, s ohľadom na biologickú povahu nádoru a charakteristiku pacientky. Malígne nádory prsníka sú klinicky heterogénne ochorenie a existujúce histologické klasifikácie nie sú schopné úplne zachytiť rôznorodosť klinického priebehu tohto ochorenia. Histologický typ, grading, veľkosť nádoru, postih lymfatických uzlín, pozitivita expresie ER a HER2 receptor status (nadprodukcia alebo amplifikácia HER2) vplývajú na prognózu a pravdepodobnosť odpovede na systémovú liečbu. Karcinóm prsníka je príkladom rýchleho rozvoja vedeckých poznatkov, začínajúc od molekulárnej diagnostiky a končiac cielenou liečbou na molekulárnej úrovni. Je to nádor morfologicky aj geneticky veľmi heterogénny. Klasické delenie na podskupiny podľa klinicko-patologických parametrov nezodpovedá klinickej rozdielnosti tohto ochorenia. Len molekulárna klasifikácia umožňuje rozlíšiť nádory rovnakého histologického obrazu, ale rozdielných biologických vlastností, a tým rozdielnej liečebnej odpovede. V budúcnosti iste základom pre predikciu biologického správania a následnej cielenej liečby bude molekulárna klasifikácia. Každá pacientka s diagnózou invazívneho karcinómu prsníka by mala mať vyšetrenie HER2 statusu (t.j. vyšetrenie expresie a/alebo amplifikácie HER2). HER2-pozitivita tumoru sa stanovuje imunohistochemicky a hybridizačnými technikami na zistenie amplifikácie. Až 20-25 % pacientok s diagnózou rakoviny prsníka má amplifikáciu génu HER2, čo vedie k overexpresii proteínu. Len u cca 5 % pacientok


73

Abstrakta přednášek a posterů s overexpresiou HER2 nie je prítomná amplifikácia génu. HER2-pozitívne nádory prsníka tvoria samostatnú skupinu v rámci molekulovej klasifikácie. Tumory majú agresívnejšie správanie, s vyššou mitotickou aktivitou, zvýšenou invazivitou a schopnosťou bunkovej motility, čo vedie k skorším a častejším relapsom ochorenia po primárnej multimodálnej liečbe. Navyše, HER2-pozitivita je často zistená u nádorov s absenciou hormonálnych receptorov (estrogénové a progesterónové), čo je negatívnym prognostickým údajom.

74

HER2-pozitivita vyžaduje zásah cielenej liečby. Mechanizmus účinku cielenej liečby sa líši od účinku tradičnej chemoterapie. Kým cytostatiká zasahujú všetky rýchlo sa deliace bunky nádorové i nenádorové, cielená liečba, na rozdiel od nich, inhibuje proliferáciu nádorových buniek ovplyvnením špecifických molekúl potrebných pre rast a proliferáciu. Cielená liečba u karcinómu prsníka v podobe monoklónových protilátok, či malých molekúl zásadne ovplyvnila liečebné výsledky na úrovni adjuvancie, neoadjuvancie či pri liečbe metastatickej choroby. Adjuvantná liečba Trastuzumab, rekombinantná humanizovaná monoklónová protilátka typu IgG1 proti receptoru ľudského epidermálneho rastového faktora HER2 viažúca sa na extracelulárnu časť receptora, je dostupná v adjuvantnej liečbe HER2-pozitívnych tumorov prsníka v kombinácii s cytostatikom u pacientok s postihnutím lymfatických uzlín, resp. u nádorov s vysokým rizikom aj pri negativite lymfatických uzlín. Inhibuje proliferáciu nádorových buniek vykazujúcich nadmernú expresiu receptora HER2. Účinnosť podania trastuzumabu v adjuvantnej intencii preverili rozsiahle celosvetové klinické štúdie (napr.: FinHER /232/; BCIRG ACT /2147/; BCIRG TCH /2148; HERA /3581/; NSABP-B31, NCCTG N9831 /3968/). Pridanie trastuzumabu do adjuvantného podania jednoznačne predĺžilo bezrelapsové prežívanie pacientok, čo následne ovplyvnilo aj dĺžku celkového prežívania. Dĺžka podávania bola stanovená na 1rok, ale viaceré klinické skúšania s cieľom stanovenia optimálnej dĺžky liečby stále prebiehajú (HERA: 2 roky vs. 1rok, PHARE: 1rok vs. 6 mesiacov, SOLD: 1rok vs. 9 týždňov). V podávaní adjuvantnej chemoterapie možno pozorovať ten-

denciu ku podávaniu kombinovaných režimov, resp. ku sekvenčným režimom, ktoré umožňujú udržanie dávkovej intenzity pri zníženej toxicite. Antracyklínové režimy (triplety) znižujú rekurenciu ochorenia o 12 % a mortalitu o 11 %. Prospektívne štúdie zistili úlohu HER2 statusu ako prediktívneho faktora odpovede na podanie antracyklínových režimov. Taxány v mnohých štúdiách potvrdili zlepšenie celkového prežívania (napr.CALGB-9344, NSABP-B28, BIG 2-98, BCIRG-001, ECTO a mnohé ďalšie). HER2 expresia je asociovaná so zníženou expresiou Tau, a tým aj potenciálne lepšou účinnosťou taxánových režimov. Na základe dostupných dát (štúdia N9831) sa za najlepšie pokladá súbežné podávanie trastuzumabu a chemoterapie. Komplexná interakcia medzi HER2 a estrogénovou signálnou dráhou je preukázaná pri aplikácii hormonálnej liečby. Všeobecne, HER2 expresia je down-regulovaná estrogénmi, ale overexpresia HER2 spôsobuje od estrogénov nezávislý rast tumoru a v experimentálnych modeloch aj rezistenciu na tamoxifen. V súčasnosti však nie je dostatok dôkazov na ovplyvnenie voľby hormonálnej liečby podľa HER2 statusu. Hormonálna liečba je indikovaná podľa štandardných odporučení pri hormonálne senzitívnych nádoroch. Neustále prebiehajú početné klinické skúšky so zameraním na adjuvantnú liečbu HER2-pozitívnych nádorov prsníka (štúdia ALTTO, ktorá porovnáva účinnosť adjuvantného podania trastuzumabu a lapatinibu, ako aj ich kombinácie a sekvencie). Ostatné štúdie sú zamerané na pridanie blokátorov angiogenézy (bevacizumab – BCRIG 006R, NSABP B31R), resp. anti HER2 protilátky pertuzumabu (BIG TBCI). Neoadjuvantná liečba Percento patologických CR je v neoadjuvantnej liečbe karcinómu prsníka závislé od histológie tumoru a aplikovanej liečby, v závislosti od aplikovanej chemoterapie sa odpoveď bez trastuzumabu pohybuje do 40 %. Boli publikované výsledky klinických štúdií II. a III. fázy, ktoré hodnotili efekt trastuzumabu v neoadjuvancii, pričom pCR sa pohybovala v rozmedzí od 7 % do 78 %. V súčasnosti prebieha niekoľko ďalších štúdií III. fázy zhodnocujúcich efekt trastuzumabu v neoadjuvancii (napr. GeparQuatro)


Abstrakta přednášek a posterů a potvrdzujúcich, že kombinácia trastuzumabu s antracyklínovým režimom v adjuvantnom podaní preukázala vyššie percento pCR bez prejavov klinicky relevantnej včasnej toxicity. GeparQuinto – štúdia fázy III, priame porovnanie neoadjuvantného podania lapatinibu a trastuzumabu v kombinácii s CHT. Neo-ALTTO – porovnanie efektivity neoadjuvantného podania lapatinibu s paklitaxelom, verzus trastuzumab plus paklitaxel, verzus konkomitantné podanie lapatinibu-trastuzumabu a paklitaxelu). Neoadjuvantná chemoterapia je indikovaná u veľmi heterogénnej skupiny nádorov. O type liečby rozhoduje nielen biologická variabilita (stav receptorov, stav HER2), ale tiež individuálna variabilita (PS, vek, komorbidita, rozsah ochorenia). Primárna systémová liečba (neoadjuvantná, indukčná, iniciálna) je dnes štandardná pre lokálne pokročilé nádory a niektoré vybrané operabilné typy karcinómov prsníka. Pre neuspokojivú liečebnú odpoveď sa hľadajú nové režimy s iným konceptom dávkovej intenzity, denzity, sekvencie. Následne modality kombinovanej liečby po neoadjuvancii, ako je chirurgická liečba, radioterapia, hormonálna liečba, nemajú optimálnu taktiku a stratégiu. Horšiu prognózu predstavujú nádory HER2-pozitívne. Nová molekulárna klasifikácia karcinómov prsníka podľa génovej expresie na luminálny typ A, B a basal-like typ umožní pravdepodobne aj v tejto liečebnej stratégii individualizovaný liečebný prístup. Z biologických látok aplikácia trastuzumabu v neoadjuvantnej forme prináša patologické kompletné remisie 18-65 %. Dnes máme k dispozícii výsledky klinickej štúdie NOAH, Gepar Quatro, výsledky triálu z MDACC a viaceré výsledky prevažne II. fáz klinického skúšania. V neoadjuvantnom podaní trastuzumabu v kombinácii s taxánmi boli podľa jednotlivých autorov publikované výsledky liečebných odpovedí patologických kompletných remisií v rozsahu 12-28 % (Burnstein, Bines, Molucon, Schifhauer). Kombinácia trastuzumabu s dubletmi antineoplastických látok navodila liečebnú odpoveď v rozpätí 19-42 %. (Hurley, Steger, Limentani, Harris). Neoadjuvantná chemoterapia je štandardnou súčas-

ťou liečby inflamatórneho karcinómu mliečnej žľazy. Táto najťažšia forma primárne inoperabilného karcinómu prsníka s rýchlou disemináciou a absolútnym zlyhaním lokoregionálnej liečby je jedným z najväčších terapeutických problémov. Zavedenie multimodálnej liečby s úvodnou indukčnou neoadjuvantnou chemoterapiou zvýšilo medián prežívania viac ako dvojnásobne. Nádejným sa zdá byť u týchto nádorov identifikácia nových génov. Najväčšou neoadjuvantnou štúdiou u HER2-pozitívneho karcinómu prsníka je NOAH štúdia s viac ako 300 zaradenými pacientkami. Ide o porovnávaciu štúdiu HER2-pozitívnych a HER2-negatívnych pacientok s aplikáciou trastuzumabu s antracyklin-taxánovým režimom oproti režimu bez trastuzumabu. V NOAH štúdii bolo zaradených približne 30 % inflamatórnych karcinómov prsníka. V ramene s aplikáciou trastuzumabu sa potvrdila signifikantne o 100 % lepšia liečebná odpoveď. V skupine s inflamatórnym karcinómom to bol rozdiel až o 200 %. Liečba prebehla pri akceptovateľnom bezpečnostnom profile vrátane kardiálneho. U HER2-pozitívneho flogoidného karcinómu viedlo pridanie trastuzumabu k trojnásobnému zvýšeniu patologických kompletných remisií. Trastuzumab s chemoterapiou je dnes štandardnou liečebnou možnosťou u HER2-pozitívnych lokálne pokročilých karcinómov prsníka. Z prebiehajúcich klinických štúdií spomeniem GEPAR-V, ktorá sleduje porovnanie chemoterapie s trastuzumabom oproti chemoterapii s duálnym inhibítorom tyrozinkináz, lapatinibom. S podobným dizajnom prebieha aj štúdia NEOALTTO. Ďalšia štúdia prebieha v podobe II. fázy klinického skúšania, ktorá sleduje porovnanie trastuzumabu s pertuzumabom nielen u lokálne pokročilého ale aj operabilného karcinómu prsníka s HER2-pozitivitou. U metastatického karcinómu prsníka majú pacientky s HER2-pozitivitou najväčšiu šancu na lepšie dosiahnutie odpovede a predovšetkým dlhšie prežívanie pri zaradení trastuzumabu do liečebných režimov. Najčastejšie miesta výskytu metastáz sú u tejto populácie skelet, pečeň a CNS. Skúsenosti s takouto liečbou naznačujú, že význam lieku je výrazne vyšší


75

Abstrakta přednášek a posterů než prínos akejkoľvek chemoterapie. Dôležitou skutočnosťou je význam blokády HER2 dlhodobo alebo trvalo. Podávanie trastuzumabu by sa nemalo prerušovať ani v prípade progresie ochorenia. Už v predklinických skúšaniach sa potvrdila inhibícia rastu nádorov i u buniek necitlivých k synergickým zvýšením účinnosti konkomitantne podávaných liekov.

76

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

SLEDOVÁNÍ IMUNOLOGICKÝCH PARAMETRŮ U PACIENTEK S HORMONÁLNĚ DEPENDENTNÍM KARCINOMEM PRSU VE VZTAHU K LÉČEBNÉ ODPOVĚDI

Hormonální léčba je základní modalitou u nemocných s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jedná se o cílenou léčbu a základním předpokladem účinnosti je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Základními mechanismy účinnosti hormonální léčby jsou snížení koncentrace estrogenů, kompetitivní inhibice a deregulace ER. Antiestrogeny jsou základní součástí hormonální léčby jak u premenopauzálních, tak postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jsou indikovány jak v léčbě metastazujícího onemocnění, tak v neoadjuvantní a adjuvantní terapiii. I při vysoké léčebné účinnosti hormonální léčby první linie (k objektivní léčebné odpovědi dochází u více než 2/3 všech nemocných) má účinek antiestrogenů omezené trvání a u většiny pacientek s metastatickým karcinomem prsu se vyvine rezistence. Odolnost vůči hormonální léčbě tak může být primární, ale většinou vzniká v průběhu léčby po předchozí objektivní léčebné odpovědi. Najít příčiny rezistence proto patří k vysoce aktuálním úkolům onkologického výzkumu. V současné éře selektivních inhibitorů aromatáz neztrácí léčba antiestrogeny na významu a molekulární predikce rezistence je cestou k optimalizaci léčebné strategie. Vznik rezistence hormonálně dependentních karcinomů je multifaktoriální složitý proces, zasahující přenos nitrobuněčného signálu na molekulární úrovni. Kromě aktivované HER2 signální cesty se ukazuje, že významným faktorem, podílejícím se na vzniku rezistence, je transformující faktor-beta – transforming growth factor-beta (TGF-beta). Bylo prokázáno, že může přímo ovlivňovat hormonální receptory, zřejmě ovlivněním proteinu Smad 3, jednoho z nejvýznamnějších intracelulárních transduktorů. Navíc má rovněž neoangiogenetický potenciál a je zároveň vysoce imunosupresivním faktorem, který potlačuje přirozenou imunitu vůči nádorům (NK buňky), ale inhibuje i buněčnou složku specifické imunity. Defekty v imunitní odpovědi korelují se špatnou prognózou, a proto se v posledních letech výzkum zaměřuje na přesný popis stavu a funkce imunitního systému i možností jeho ovlivnění u onkologických pacientek.

ZÁVADOVÁ E, VOČKA M, KONOPÁSEK B, PETRUŽELKA L.

Cíl Cílem projektu je zmapování imunitní odpovědi

Liečba metastatického HER2-pozitívneho karcinómu je založená od začiatku na aplikácii trastuzumabu, ktorý má dostatok dát pre 1. líniu liečby. Možno ho podávať v kombinácii s akýmkoľvek cytostatikom a tiež konkomitantne s hormonálnymi preparátmi. V liečbe trastuzumabom možno pokračovať aj pri progresii, dosiahnutá účinnosť je rovnaká ako pri aplikácii ďalšej línie biologickej liečby, ktorú predstavuje inhibítor TKI lapatinib. Pokiaľ aj po aplikácii lapatinibu dôjde k progresii, možno od návratu k trastuzumabu očakávať benefit spojený s dlhším prežívaním. V blízkej budúcnosti pribudnú k týmto ďalšie cielené lieky ako T-DM1, pertuzumab... Aj keď sa multimodálnou liečbou a zaradením nových látok do liečebných protokolov posunula latka odpovedí a prežívania HER2-pozitívnych karcinómov, doterajšie výsledky nie sú uspokojivé, a preto je potrebné hľadať nové liečebné stratégie. Úlohy ďalšieho výskumu si vyžadujú klinické triály určujúce úlohu cytostatík a biologických látok s prihliadnutím na ich rôznu kombináciu, dávkovú intenzitu a sekvenciu. Dôležitým problémom je tiež identifikácia mechanizmov ovplyvňujúcich angiogenézu, apoptózu, čím sa otvoria možnosti selektívnejšej a úspešnejšej liečebnej stratégie. e-mail: [email protected]


Abstrakta přednášek a posterů u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu, především vyšetřením buněčné imunity (NK buněk, antigen prezentujících buněk – HLA-DR pozitivních a T cytotoxických buněk), která bývá často neadekvátní ve smyslu imunosuprese, a zjištění, zda změny v imunologickém profilu korelují s rezistencí k hormonální terapií.

Dedikace Tento projekt byl podpořen grantem IGA NT11168-3/2010.

Metodika Do projektu bylo zahrnuto 75 pacientek s karcinomem prsu. Byla monitorována produkce cytokinů TGF-beta a VEGF a buněčná protinádorová imunita (CD4, CD8, HLA-DR). U všech pacientek zařazených do výzkumného projektu bylo provedeno rutinní onkologické vyšetření a vyhodnocení objektivní odpovědi na léčbu podle standardních kritérií. U pacientek byly před zahájením hormonální terapie stanoveny základní parametry (histologický typ a grading, stupeň exprese ER a PR, exprese HER2 a stanovení proliferačních markerů) a byla podrobně zdokumentována předchozí léčba včetně podrobné hormonální anamnézy. Pacientkám byla podávána terapie dle standardních onkologických protokolů, indikovaná ve standardních dávkách. Pacientky byly v návaznosti na onkologické návštěvy vyšetřeny klinickým imunologem k vyloučení poruchy imunity autoimunitního či alergického původu.

PALIATIVNÍ SEKCE

Výsledky U pacientek s rezistencí k hormonální terapii byly zjištěny odchylky především v buněčné části protinádorové imunity – převážně se jednalo o nižší expresi CD8, tzv. cytotoxických efektorových T lymfocytů. U řady pacientek byla ovšem zjištěna i odchylka v humorální složce imunity, včetně klinických projevů imunodeficience. Hladiny TGF-beta a VEGF v plazmě vyšetřené modifikovanou metodou ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay) s použitím lidských monoklonálních protilátek proti TGF-beta 1 byly signifikantně zvýšeny. Kontrolní skupinu tvořily zdravé ženy. Význam projektu Korelace těchto faktorů s rezistencí k hormonální terapii by mohla nejen zpřesnit predikci rezistence k hormonální terapii, ale také přispět k cílenému výběru léčby.

e-mail:[email protected]

SVĚT HOSPICŮ A SVĚT „VÍTĚZNÉ“ MEDICÍNY – POSTŘEHY Z PRAXE A MOŽNOSTI SPOLUPRÁCE HUNEŠ R. Hospic sv. Jana N. Neumanna Asociace poskytovatelů hospicové paliativní péče Etická komise ministra zdravotnictví vlády České republiky Zakladatelka hospicového díla: Cicely Saunders Stovky hospiců v Británii a ve více než stu dalších zemí byly inspirovány hospicem St. Christopher´s v Sydenhamu, který založila v roce 1967. Její vliv – anglická Královská lékařská společnost uznala paliativní medicínu za samostatný lékařský obor. Cicely Saunders zemřela 14. července 2005. Podmínky přijetí do hospice • Nemoc pacienta ohrožuje na životě. • „Vítězná“ medicína nemá dále co nabídnout. • Není možná či nepostačuje domácí péče. Do hospice jsou přijímáni pacienti v (pre)terminální fázi onemocnění. • Terminálním stavem se rozumí „neléčitelná a nevratná nemoc, která byla lékařsky potvrzena a která, na základě rozumného lékařského


77

Abstrakta přednášek a posterů posouzení, povede ke smrti do šesti měsíců“ (prof. MUDr. Marta Munzarová, CSc.). • Velkou většinu pacientů hospice tvoří onkologicky nemocní pacienti. Paliativní medicína: • Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje tuto péči jako „aktivní komplexní péči o pacienty, jejichž onemocnění již nereaguje na kurativní léčbu. Stěžejní je kontrola bolesti a dalších symptomů, psychologických, sociálních a duchovních potíží. Cílem paliativní péče je dosažení nejlepší možné kvality života pacientů a jejich rodin.“ Pallium = rouška, plášť

78

• Paliativní péče zakrývá hojivou rouškou projevy nevyléčitelné nemoci. • Poskytuje zdravotní plášť těm, kteří byli ponecháni na mrazu nevyléčitelnosti (protože jim kurativní léčba nemůže pomoci). PRIORITY Prioritou hospicové paliativní péče je zaléčit bolest: • • • •

fyzickou (tělesnou); psychickou (emoční); sociální (společenskou); spirituální (duchovní).

Paliativní léčba Není paliativní tím, že se v daném zařízení nachází nevyléčitelně nemocný, ale usilím o co nejlepší kvalitu života až do jeho přirozeného konce. Hospic není: • • • •

léčebnou dlouhodobě nemocných; domovem důchodců; nemocnicí; sanatoriem.

Hospic je zařízení, jež pacientovi při přijetí garantuje, že:

- nebude trpět nesnesitelnou bolestí; - za každých okolností zůstane zachována jeho lidská důstojnost; - v posledních chvílích nezůstane osamocen. Hospic je „komplexní jednotkou intenzivní péče pro umírající“. Zakladatelkou hospicového hnutí v ČR je MUDr. Marie Svatošová: „Hospic je umění doprovázet.“ Mýty a mýlky o hospicích a umírání: • hospic je pouze pro bohaté („Tam se nedoplatíš.“); • hospic je jen pro věřící („V hospici se nad tebou jen modlí.“); • hospice jsou přeplněné („Hospice se nedočkáš.“); • hospic je jen pro staré; • umírat se musí vždy v bolesti a osamění; • umírání již není život; • lidé mají umírat v nemocnicích, aby neděsili své blízké; • „jen“ paliativní péče je určena pro ty, kteří nepotřebují odbornou pomoc; • nepatří mezi plnohodnotné medicínské obory; • úroveň péče o umírající je v ČR dobrá; • bolesti umírajících jsou dostatečně zvládány; • zdravotníci jsou dostatečně připraveni; • nikdo (nemocný) nechce, aby jej blízcí viděli nekompetentního. Náš cíl Naším cílem je vysoká kvalita života až do jeho přirozeného konce. Ideál Ideálem je, aby člověk umíral usmířen, bez bolesti fyzické, psychické, sociální a duchovní a s vděčností za život, který mu byl dán. Eutanazie? Netrpí-li pacient bolestí, nemá důvod volat po eutanazii. V hospici jsme takový případ volání nezaznamenali. Hlavním důvodem žádosti o eutanazii není fyzická bolest (tu lze zaléčit), ale: - strach z umírání; - strach z bolesti (nikoli bolest !!!);


Abstrakta přednášek a posterů - opuštěnost; - osamělost; - obava, „co bude“ (formy projevu bolesti duševní, duchovní a sociální). Hospic – místo radosti? Ano. V hospici není času a sil na přetvářku ani ješitnost. Zažíváme lidskou opravdovost. Ordinujeme sobě i pacientům vitamín L = vitamín lidskosti. Možná proto je nám dopřáno se běžně setkávat s: - radostí; - úsměvem; - humorem; - něhou; - laskavostí; Lůžkové hospice v ČR: -

Hospic sv. Lazara, Plzeň; Hospic Štrasburk + Malovická, Praha; Hospic v Mostě, Most; Hospic sv. Štěpána, Litoměřice; Hospic sv. Jana N. Neumanna, Prachatice; Hospic Anežky České, Červený Kostelec; Hospic sv. Josefa, Rajhrad u Brna; Hospic sv. Alžběty, Brno; Hospic sv. Kopeček, Olomouc; Hospic Citadela, Valašské Meziříčí; Hospic sv. Lukáše, Ostrava; Hospic Dobrého pastýře, Čerčany u Benešova.

- Spolupráce s praktickými lékaři, s onkology (ad ST – Švi); - spolupráce s nemocnicemi; - možnosti lůžkové a mobilní (domácí) hospicové péče); - onkologicky nemocní do LDN nepatří, náleží jim moderní léčba na lůžku akutním, nebo specializovaná péče v hospici; - akutní lůžka - kdy přeložit nemocného do hospice? - opiátové žádanky. Proč nejsou hospice v ČR dostatečně využívané? Konglomerát důvodů: • ekonomický (maximalizace obložnosti v nemocnicích, bez ohledu na pacientův prospěch); • komunikační bariéry lékařů („Jak mu mám říci, že umírá?“); • strach lékařů (existenciální průmět vlastního umírání); • forenzní důvody („Dovyšetřím a doléčím jej až k smrti, než aby mne nařkli z neléčení...“); • neznalost výhod hospicové péče („Hospic? To jsou jen držeči za ruku.“); • lhostejnost; • překlady na poslední chvíli (1-2denní hospitalizace) – nerozlišování fáze „terminální“ a „finální“. Odkazy: www.hospicpt.cz www.hospice.cz www.paliativnimedicina.cz www.asociacehospicu.cz e-mail: [email protected] MOŽNOSTI VPL PŘI DIAGNOSTICE, LÉČBĚ A PÉČI O ONKOLOGICKÉHO PACIENTA KASALICKÁ E. Praktický lékař pro dospělé Křivoklát, SPL ČR Sdělení pojednává o úloze VPL při diagnostice, léčbě a péči o onkologického pacienta. VPL bývá prvním, na koho se nemocný obrátí se svými obtížemi. Znalost pacienta umožní VPL nejen správně rozhodnout


79

Abstrakta přednášek a posterů o nutných vyšetřeních, ale také poradit mu, jak se s onkologickým onemocněním vyrovnat. Spolupráce VPL s onkologickými centry pacientovi nejen zjednoduší náročnou léčbu, může také včas upozornit na hrozící komplikace chemo- či radioterapie. Při neúspěšném průběhu léčby bývá VPL posledním lékařem, který poskytuje pacientovi paliativní péči ve spolupráci s hospici, home care a v neposlední řadě s rodinou pacienta. e-mail: [email protected] ZKUŠENOSTI PRACOVNÍKŮ GPR Z PSYCHOTERAPEUTICKÉ PRÁCE U LŮŽKA NEMOCNÝCH A JEJICH VYUŽITÍ PRO PALIATIVNÍ PÉČI KUNERTOVÁ O.

80

Gaudia proti rakovině o.s. Gaudia proti rakovině o.s. poskytuje nemocným a jejich blízkým komplexní psychosociální služby od roku 2003. S pacienty u lůžka pracuje od roku 2006. Naše služby pacientům zahrnují: - psychoterapii – podněcování k řešení aktuálních témat a zprostředkování radosti, naděje a uspokojení v nemoci i v posledních dnech života; - podporu v sociální oblasti – práci na vztazích a se vztahy; - duchovní podporu – hledání smyslu života a smrti, významu bolesti a utrpení, bilancování… Paliativní péče obsahuje péči o potřeby tělesné, psychické, sociální a duchovní. Naše služby pokrývají (aspoň částečně) 3 z nich. Na koloquiu bych ráda pohovořila o našich zkušenostech ze spolupráce s nemocnicí Milosrdných sester Karla Boromejského, tzv. nemocnice Pod Petřínem, s jejím zdravotnickým personálem a zde pracujícími řádovými sestrami (jako představitelkami duchovní péče) a jejích proměnách vzhledem k narůstajícím zkušenostem v jejím průběhu a o vzájemně stoupající důvěře. Součástí mé přednášky budou také některé návrhy na koncepci paliativní péče

na zde právě otevíraném paliativním oddělení. Naše činnost vychází z přesvědčení, že pacient je odborníkem na svůj život (respektive nemoc či umírání) a zdravotníci jsou odborníky ve své profesi (léčení, uzdravování, ulevování od bolesti). Nemocný má být tedy v centru dění a odborníci za ním mají přicházet s nabídkou. Pacient má mít možnost spolurozhodovat o míře a typu služeb, které bude využívat. Účelem těchto služeb není léčení za každou cenu, ale pomoci pacientovi žít kvalitní a naplněný život, jak jenom je to v dané situaci možné. V oblasti zdravotnictví je většinou stále běžné, že o způsobu léčby, nutných vyšetřeních, časovém harmonogramu a objemu čerpané péče rozhodují sami zdravotníci, protože se domnívají, že vládnou znalostmi, které jsou pro běžného člověka nepochopitelné, a nelze jim proto odpovědnost za rozhodování v této oblasti přenechat. Nepovažují pacienty za partnery pro spolupráci, a berou si tak na starost mnohem více záležitostí, než by museli, čímž dochází k jejich vyčerpání a profesnímu vyhoření. Tento přístup se nám právě ve zmíněné nemocnici daří do značné míry ovlivňovat. Jsme přesvědčeni, že pacient nepotřebuje, aby bylo rozhodováno za něj, ale potřebuje mít přístup k takovým informacím, které mu pomohou rozhodnout se kvalifikovaně. Aby pak nebyl množstvím nejrůznějších, často i protichůdných informací a doporučení zahlcen, potřebuje podporu a vedení. Tuto potřebu by měl naplnit jakýsi průvodce nabídkou služeb a možností, průvodce, který bude neutrální v tom smyslu, že informace nefiltruje, ale pomáhá je strukturovat, a který bude pacienta podporovat v účasti na samostatném rozhodování se o léčbě. Zdravotní sestra je pro pacienta člověkem, ke kterému má v daném okamžiku nejblíže. Sestra s ním tráví nejvíce času a má nejvíce příležitostí s ním komunikovat. U nás však do její pracovní náplně nepatří vzdělávání pacientů a její úloha je degradována do funkce zprostředkovatele příkazů ošetřujícího lékaře. Navrhujeme proto úpravu systému poskytování paliativní péče tak, aby to byla právě zdravotní sestra, kdo bude stát pacientovi po boku, poskytovat mu


Abstrakta přednášek a posterů potřebnou podporu a zprostředkovávat další požadované informace a služby. Aby mohla plnit tuto funkci, potřebuje sama vzdělání, především v komunikačních dovednostech, a podporu. Příslušné vzdělání a nabídka následných podpůrných pohovorů a možné spolupráce s našimi pracovníky (psychoterapeuty) bude součástí navrhované koncepce. e-mail: [email protected] PSYCHOLOGICKÉ SOUVISLOSTI ODMÍTNUTÍ LÉČBY V KONTEXTU STÁVAJÍCÍHO SYSTÉMU KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE NOSÁLKOVÁ M. Amelie, o.s., FF Univerzity Palackého, Olomouc Souhrn Autorka příspěvku shrnuje dosavadní zjištění z oblasti výzkumu odmítání a opouštění léčby onkologicky nemocnými, včetně aktuálních poznatků prezentovaných na 13. Světovém psychoonkologickém kongresu. Na toto kontroverzní téma nahlíží pohledem několika zúčastněných – pacienta samého, jeho blízkých, zástupce zdravotnického týmu či terapeuta, který nemocného provází léčbou. Závěrem nabízí možné odpovědi na otázku, jak na odmítání léčby nemocným reagovat. Klíčová slova: odstoupení od léčby, odmítání léčby, compliance, onkologicky nemocný, psychosociální pomoc, volba Úvod Onkologická onemocnění si až do dnešních dní udržují hrůzostrašnou pověst jakéhosi „moderního moru“, stejně jako první místo na pomyslném žebříčku nejobávanějších diagnóz. V představě většiny nezasvěcených znamená onkologické onemocnění jistou, ale postupnou a bolestivou smrt, na cestě k níž nemocného čekají mnohé útrapy v podobě nepříjemných vyšetření či zákroků a zejména negativních vedlejších účinků léčby. Na druhou stranu na smrt je stále pohlíženo jako na lékařské selhání, proti kte-

rému je potřeba co nejintenzivněji bojovat. Přijmout fakt, že nastal čas zanechat boje, může být pacientem, jeho blízkými i zdravotníkem samým chápáno jako prohra, slabost, vzdání se. Společně s neustále rostoucí incidencí onkologických onemocnění tak nabývá na aktuálnosti také problematika odmítání léčby onkologicky nemocnými v celém spektru kontextů. Psychologické souvislosti odmítání léčby Výrazné zpoždění ve vyhledání péče či odmítání lékařských vyšetření či zákroků pacientem není vzácným jevem ani ve vyspělých zemích počátku 21. století. V praxi nemocný odmítá zejména nebezpečné, mimořádné nebo neúměrné léčebné postupy a prostředky, které způsobují bolest, kterých se děsí atd. Nezřídka také v mysli nemocného působí obranné mechanismy, takže si „opomenutí“, podcenění či popření nutnosti odborné péče nemusí zcela uvědomovat. Svou roli v těchto případech hrají různé okolnosti, například povaha nemoci, věk, socioekonomické proměnné atd. Tato problematika spadá do oblasti psychologie zdraví a nemoci a je poměrně bohatě vědecky zmapována. Na druhou stranu motivy k odmítnutí zákroku nemusejí být nutně paralelní k těm, které pacienta vedou k celkovému odstoupení od léčby. Problematika odmítání léčby nabývá na významu v kontextu chronických onemocnění, zejména pak těch onkologických – v celosvětovém měřítku jí však stále není věnována dostatečná pozornost: výzkumné studie se na toto téma nově zaměřují teprve v posledních deseti letech, bohužel se však omezují vesměs pouze na vyspělé západní země, přičemž závěry se shodují, že na problematice se významně podílejí také místní a etnické rozdíly. e-mail: [email protected] SPOLUPRÁCE MEZI ONKOLOGEM A VŠEOBECNÝM PRAKTICKÝM LÉKAŘEM SKÁLA B. Praktický lékař pro dospělé, Lanškroun Teoretické diskuse o tom, co je obecná a co speciali-


81

Abstrakta přednášek a posterů zovaná paliativní péče a v jakém stadiu zrodu a vývoje jsou specializované mobilní hospicové týmy, je otázkou spíše pro vědecké konference. Obecná paliativní péče v terénu – tedy péče o těžce nemocného, chronicky a dlouhodobě nemocného a také o umírajícího má jistě svá pravidla, ale doménou péče by měl zůstat registrující všeobecný praktický lékař. Jako obecnou paliativní péči označujeme dobrou klinickou praxi v situaci pokročilého onemocnění. Její součástí je vstřícná, otevřená a empatická komunikace s pacientem a rodinou, orientace léčby a péče na kvalitu života, účinná léčba symptomů a psychosociální podpora. Všeobecný praktický lékař pro dospělé tuto péči zajišťuje ve spolupráci s rodinou nemocného, popř. ve spolupráci s ambulantními specialisty, s agenturou domácí ošetřovatelské péče a domácí pečovatelské služby.

82

Paliativní léčba je aktivní péče poskytovaná pacientovi, který trpí nevyléčitelnou chorobou v pokročilém nebo konečném stadiu. Cílem paliativní péče je zmírnit bolest a další tělesná a duševní strádání, zachovat pacientovu důstojnost a poskytnout podporu jeho blízkým. Právě dlouhodobá znalost sociálního prostředí pacienta ze strany všeobecného praktického lékaře je zásadním a nezpochybnitelným faktem, který může a musí ovlivnit léčbu pacienta v domácím prostředí. Cílovou skupinu paliativní péče tvoří pacienti v pokročilých a konečných stadiích nevyléčitelných chorob (např. nádory, konečná stadia chronického srdečního selhání, CHOPN, jaterní cirhózy, onemocnění ledvin, pacienti s neurologickými onemocněními typu demence, roztroušené sklerózy, polymorbidní „křehcí“ geriatričtí pacienti a pacienti ve vigilním komatu). Dlouhodobě nemocný s neonkologickou chorobou je s podstatou své nemoci seznámen jistě podrobněji a přehledněji než „náhle“ onemocnělý pacient s onkologickou diagnózou. Sdělení onkologické diagnózy je vždy zatíženo poměrně velkým komunikačním stresem jak ze strany lékaře, tak ze strany pacienta a jeho příbuzných. Pokud máme v úmyslu přesunout péči o pacienta

do domácího prostředí, zvláště v terminálním stadiu po ukončení kauzální léčby, je nezbytně nutné: a) onkologické pracoviště musí sdělit praktickému lékaři, jaké informace o léčbě, prognóze a povaze onemocnění byla pacientovi a eventuálně jeho rodině předány; b) vysvětlit průběh léčby a jaké lze očekávat „standardní“ nežádoucí účinky, které nemusejí být varovnými příznaky zhoršujícího se onemocnění a dají se v domácím prostředí zvládnout; c) vysvětlit typ nasazené doplňkové léčby; d) přesvědčit se, zda byl pacient a jeho rodina informováni o případném ukončení kauzální léčby; e) praktický lékař musí naopak informovat onkologické pracoviště o kompletní medikaci, anamnéze i nově se objevivších klasických diagnózách a nemocech, případně nasazení léků konzultovat (akutní i chronické: kortikoidy, ATB); f) ideální by byla možnost přímé konzultační linky na KOC, kde by bylo možné alespoň v rozsahu základní pracovní doby získat informace nejen o výše zmíněné problematice; g) praktický lékař musí být informován také o druhu a rozsahu péče, kterou může na vyžádání odborného pracoviště poskytnout (váže se například na technickou, dopravní ale i personální dostupnost). Ideální stav neexistuje, pokud ale budeme společně klást otázky sami sobě, je pravděpodobné, že kvalitní péče v domácím prostředí bude dostupnější a realizovatelnější. Ze zkušeností ze své ordinace jsme se pokusil popsat situaci onkologických pacientů a také několik případů, kdy jsme při infaustní prognóze zvolili domácí péči až do smrti pacienta. Vždy záleželo na dohodě všech zúčastněných. e-mail: [email protected]


Abstrakta přednášek a posterů AMBULANTNÍ PALIATIVNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE. MOŽNOSTI A LIMITY SPOLUPRÁCE ONKOLOGICKÉHO CENTRA A PRAKTICKÉHO LÉKAŘE SLÁMA O. Ambulance podpůrné a paliativní onkologie Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav Jako pacienty v onkologické paliativní péči (OPP) označujeme pacienty, u kterých byly vyčerpány možnosti ovlivnit nádor některou z modalit protinádorové léčby, nebo si pacient další použití těchto metod nepřeje. Pacienti v OPP jsou tedy z onkologického hlediska dále léčeni symptomaticky. To však automaticky neznamená, že mají být léčeni symptomaticky i pro své ostatní zdravotní obtíže. Z hlediska prognostického představují pacienti v OPP nehomogenní skupinu, u které se předpokládaná délka života pohybuje v rozmezí několika dnů až řady měsíců (výjimečně více let). Právě předpokládanou délku přežití je třeba zohledňovat při rozhodování, které klinické problémy pacienta vyžadují kauzální přístup a které symptomatický. S pacientem v OPP je třeba o předpokládané prognóze hovořit a společně s ním formulovat cíle léčby a péče. Formulace cílů léčby by měla být konkrétní a pro pacienta relevantní. Velmi důležitým faktorem celkové kvality OPP je spolupráce onkologa a praktického lékaře (PL). V rámci této spolupráce je třeba vyjasnit zodpovědnosti a stanovit, kdo léčbu vede (kdo pravidelně hodnotí klinický stav, závažnost symptomů, hrozící krize atd.). Do péče je vhodné včas zapojit také lůžkovou i domácí hospicovou péči a v brzkém budoucnu snad také ambulantní specializovanou paliativní péči. Rozdělení rolí mezi výše uvedené „aktéry“ se může v různých zařízeních a v různých oblastech lišit podle jejich lokální dostupnosti. Pro pacienta a jeho rodinu by však mělo být toto rozdělení rolí jasné. Druhá část přednášky obsahuje prezentaci dat a praktických zkušeností ze spolupráce ambulance podpůrné a paliativní onkologie MOÚ Brno s praktickými lékaři, domácí péčí a hospicovými službami v brněnském regionu a Jihomoravském kraji.

Závěr Pacient v OPP má řadu obtíží v oblasti tělesných symptomů, v oblasti psychosociální a spirituální. Závažnost těchto obtíží se v průběhu času výrazně mění a vyžaduje ze strany poskytovatelů péče proaktivní přístup (a nikoliv pouze reagování na vzniklé krize). Zkušenost v brněnském regionu ukazuje, že část pacientů (cca 30-50 %) v OPP přesahuje komplexností svých potřeb v posledních týdnech života možnosti standardní péče poskytované praktickými lékaři ve spolupráci s agenturami domácí ošetřovatelské péče. Jako velmi přínosný se v této situaci jeví model domácí hospicové péče (multidisciplinární týmové péče vedené lékařem specialistou v paliativní medicíně). Vytvoření legislativního rámce pro efektivní činnost takovéto týmové péče je v současné době jednou z priorit České společnosti paliativní medicíny ČLS JEP. e-mail: [email protected] PSYCHOLOGICKÁ PÉČE O ZDRAVOTNÍKY V ONKOLOGII: SOUČASNÁ TEORIE A PRAXE V PODMÍNKÁCH ČESKÉHO ZDRAVOTNICTVÍ SVĚTLÁK M,1 SUCHÝ A.2 1 2

Dětská nemocnice, FN Brno Ordinace klinické psychologie, Prostějov

Zdravotníci obecně a zejména onkologové představují skupinu osob z řad pomáhajících profesí, která vzhledem k nárokům svého povolání vyžaduje speciální psychologickou péči. Výzkumy posledních let přinášejí jednoznačné doklady o tom, že absence pravidelné psychologické péče o zdravotníky má prokazatelný vliv na vyšší nemocnost zaměstnanců (psychická i somatická onemocnění), jejich nižší životní spokojenost, vyšší fluktuaci pracovníků všech odborností a sníženou kvalitu poskytované zdravotnické péče. Přesto však speciální psychologická péče o zdravotníky chybí a jejich pregraduální a postgraduální vzdělávání v oblasti psychologie, komunikace a osobnostního seberozvoje se zdá být vzhledem k požadavkům běžné praxe nedostatečné. Jako jedna z možností psychologické péče o lékaře a sestry se


83

Abstrakta přednášek a posterů nabízejí pravidelná skupinová setkání. Ta mohou být příležitostí vidět věci s odstupem, uvažovat o nich, pustit se do hledání dalších možností, najít v situaci poučení, které s sebou nová situace přináší, získat podporu nebo zpětnou vazbu od ostatních kolegů a vyvarovat se obviňování druhých (pacientů, kolegů, organizace a velmi často také sebe). Skupinové setkání představuje také klíčovou součást péče o sebe a z dlouhodobého hlediska je důležitým preventivním faktorem pocitů vyčerpání, jež často vedou i k medicínským pochybením. Stávající článek si klade za cíl popsat základní teoretická východiska skupinových setkání zdravotníků a současnou praxi v našich podmínkách. e-mail: [email protected] COMPREHENSIVE GERIATRIC ASSESSMENT (CGA) A JEHO VÝZNAM U ONKOLOGICKÝCH PACIENTŮ VYŠŠÍHO VĚKU

84

TOPINKOVÁ E. Geriatrická klinika, 1. LF UK a VFN, Praha Comprehensive geriatric assessment (CGA) je komplexní diagnostický proces individualizovaného multidimenzionálního klinického hodnocení, jehož cílem je stratifikace geriatrických pacientů s ohledem na funkční stav, očekávané přežití a kvalitu dalšího života. Je prostředkem umožňujícím kvalifikované rozhodování o dalších diagnostických a terapeutických postupech v závislosti na predikovaných výsledcích péče. U onkologických pacientů se koncept CGA rozvinul v oblasti geriatrické onkologie. Tradiční onkologické zhodnocení pacienta pomocí performančních testů (nejčastěji Karnofského index, ECOG – performance status) nepokrývá komplexní potřeby onkologického pacienta s komorbiditami, geriatrickými riziky a celkovou vulnerabilitou. Podle nových studií však tyto testy pomáhají vyhledat ty onkologické nemocné, kteří jsou indikováni ke konziliárnímu vyšetření geriatrem a k provedení plného CGA. CGA poskytne informace o zdravotním stavu a zdravotních rizicích pacienta a kromě jeho celkové fyzické zdatnosti a výkonnosti posoudí i mentální zdraví (kognitivní porucha, deprese), stav výživy, závažnost komorbidit, přítomnost dal-

ších geriatrických syndromů (inkontinence, poruchy mobility, rovnováhy/pády, sarkopenie, křehkost). Je již dostatek vědeckých důkazů o tom, že informace získané CGA umožňují posoudit toleranci pacienta k chemoterapii a dalším invazivním výkonům a predikovat přežití a funkční zdatnost u geriatrických nemocných s maligním onemocněním. Například celkové skóre v Instrumentálních denních aktivitách, potřeba dopomoci nebo dohledu, přítomnost deprese a polyfarmakoterapie jsou nezávislými prediktory toxicity chemoterapie. Kromě přínosu pro klinickou praxi se doporučuje využívat CGA i v oblasti klinického výzkumu v geriatrické onkologii. CGA umožňuje podrobnější klasifikaci pacientů zařazovaných do klinických studií a porovnávání efektu intervence u homogenních kohort pacientů. Do klinického výzkumu tak budou moci být zařazováni i pacienti vyššího věku, kteří až dosud bývali z klinických studií vyloučeni (například pro polymorbiditu, polyfarmakoterapii či fyzickou dysabilitu). e-mail: [email protected] LÉČEBNÉ KONOPÍ A KANABINOIDY V ONKOLOGII ZIMA T, ZÁBRANSKÝ T, MIOVSKÝ M, BĚLÁČKOVÁ V. 1. LF, Univerzita Karlova, Praha Klíčová slova : Rostlinné konopí a jeho deriváty, léčebné využití, onkologie Hlavní účinná látka z kanabinoidů – fenolických lipofilních látek obsažených v Cannabis sativa – je delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) popsaná profesorem Mechoulamem v roce 1963. Nejčastějšími v současnosti studovanými aplikacemi kanabinoidů v medicíně jsou léčba chronické bolesti včetně paliativní péče, potlačování dávení a zvracení nejrůznějšího původu, mírnění bolesti či únavy, použití při neurospastických bolestech, při akutní atace glaukomu, některých kožních onemocněních a v dalších stavech. Mezi hlavní výhody a zdroje současného zájmu o rostlinné konopí a jeho deriváty v medicíně patří pozitivní výsledky v deskriptivních a analytických studiích, a to často v případech rezistentních


Abstrakta přednášek a posterů na jinou léčbu, dále nízké náklady, velmi malé riziko fatálního předávkování, snadná a bezpečná titrace léčebné dávky pro individuálního pacienta a nízký výskyt vedlejších příznaků po titraci. Williamson a Evans (2000) a nověji i další (např. Marzo a De Petrocelis, 2006) vyvracejí tvrzení o tom, že kouř z konopí je o polovinu nebo dokonce ještě více rakovinotvornější než kouř tabákový (Nahas, 1993). Při spalování dohází ke vzniku dehtových produktů relativně podobných jako při kouření tabáku. THC, CBD, fytokanabinoidy a další v marihuaně obsažené látky mají dle některých studií protinádorový účinek (Hall, et al, 2005; Melamede, 2005). Výzvu pro výzkum v tomto smyslu představují nově publikovaná sdělení, například Freimuth, et al., 2010, Fowler, et al., 2010 nebo Stella, 2010. Na podzim roku 2011proběhl průzkum České lékařské společnosti JEP, ze kterého vyplynul zájem více než 10 odborných společností o léčebné využití konopí. V návaznosti na to pak expertní skupina v závěru roku 2011 odevzdala vládě a parlamentu ČR návrh dalšího postupu pro zlepšení podmínek výzkumu a medicínských aplikací v této oblasti. e-mail: [email protected]

fyzika a radiologického asistenta. Cílem přednášky je seznámit posluchače s technikou celotělového ozařování používanéou na našem pracovišti, dále pak ukázat současné ozařovací pomůcky a postupy, které jsou nezbytné pro správnost ozařování. e-mail: [email protected] DOBROVOLNICTVÍ VE STUDIJNÍM PROGRAMU OŠETŘOVATELSTVÍ HRSTKOVÁ D. Komplexní onkologické centrum Krajské nemocnice Liberec, a. s. Závěry výzkumné práce Výzkumné šetření přineslo tyto poznatky: 1. bezrizikovost dobrovolnictví; 2. podsouvání nezájmu pacientů; 3. uplatnění dobrovolníků pouze u dlouhodobě hospitalizovaných.

SESTERSKÁ SEKCE

Příklady z praxe dokazují, že při pořádání kulturních akcí je velmi přínosná spolupráce sester. Zkušenost ukazuje, že pacient více důvěřuje pozvání z úst sester než z úst dobrovolníka. Spolupráce zdravotníků může být velkým přínosem v případě účasti pacientů ve vážnějším stavu na dobrovolnických akcích.

CELOTĚLOVÉ OZAŘOVÁNÍ

Začlenění tématu do výuky Výše uvedené skutečnosti přivedly autory k myšlence zakomponovat téma dobrovolnictví do vysokoškolského studia. V následujícím textu se pokusíme blíže specifikovat naše představy a předložit návrh a koncepci řešení.

HALFAROVÁ M, DEMKOVIČOVÁ I. Ústav radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce Celotělové ozařování je velkým přínosem při léčbě pacientů s akutní leukemií či s jinými typy hematologických nádorů. Indikuje se před transplantací kostní dřeně či kmenových buněk. Toto velkoobjemové ozařování pacientů se provádí v Ústavu radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce již od roku 1993. V současnosti probíhá tato speciální ozařovací technika téměř rutinně a je založena na zkušenostech a spolupráci lékaře, radiologického

Didaktické cíle Student je seznámen se zásadami řízení bezpečného dobrovolnického programu a rozumí jim, je informován o osvědčených dobrovolnických aktivitách a umí rozpoznat rizika dobrovolnické aktivity nově nabídnuté ze strany dobrovolnického centra, chápe význam dobrovolníka při uspokojování psychosociálních potřeb pacienta.


85

Abstrakta přednášek a posterů Téma „Dobrovolnictví“ v rámci již zavedeného předmětu Jako jedno z možných řešení navrhujeme věnovat v rámci studijního programu Ošetřovatelství, obor Všeobecná sestra časový prostor tématu „Dobrovolnictví“, a to v rámci předmětu Potřeby člověka a ošetřovatelský proces ve 2. semestru studia. Personálně by výuku zajistil koordinátor dobrovolníků. Podrobná specifikace tématu: 1) metodické zabezpečení dobrovolnického programu v nemocnici; 2) hlavní rizika dobrovolnických aktivit a jejich ošetření; 3) význam dobrovolníka při uspokojování pacientových potřeb.

86

Samostatný volitelný předmět Druhou možností je zavedení samostatného volitelného předmětu. Výhodou tohoto způsobu je větší časový prostor pro výklad a procvičení tématu. Nevýhodou může být skutečnost, že se s tématem neobeznámí všichni posluchači. Koncept předmětu: 1) řízení dobrovolnického programu v nemocnici - metodické zabezpečení dobrovolnických programů v nemocnici - organizace dobrovolnického programu - personální práce s dobrovolníky - vybraná dokumentace dobrovolnického programu - hlavní rizika dobrovolnických aktivit a jejich ošetření; 2) dobrovolnické aktivity v nemocnici - prezentace dobrovolnických aktivit v Krajské nemocnici Liberec - jednorázové požadavky ze strany oddělení na zapojení dobrovolníků - návrh možné dobrovolnické aktivity pro dané oddělení - SWOT analýza dobrovolnické aktivity; 3) pozice dobrovolníka v pacientově sociální síti - hlavní předpoklady dobrých sociálních vztahů - formální a osobní dimenze, hranice a city v sociálních vztazích.

STOMICI, SDRUŽENÍ STOMIKŮ A KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM ŘEDINOVÁ M. České ILCO, sdružení stomiků v ČR Použita data z výzkumu STEM/MARK 2009 Spokojenost stomických pacientů s péčí Stomik je zdravotně postižený člověk, který má dočasně nebo trvale vyvedeno tlusté střevo, tenké střevo nebo močové cesty na povrch těla, čímž dochází ke změně základních fyziologických funkcí, k neovladatelnému vyprazdňování střevního obsahu nebo moči nepřirozenou cestou s nutností používání stomických pomůcek. Důsledkem je výrazné zhoršení celkové kvality života. Život s vývodem je zejména ze začátku velice stresující. Důvodem vytvoření stomie je vždy závažné onemocnění, se kterým se pacient musí vyrovnat, navíc se musí naučit zacházet se stomickými pomůckami, každý den pečovat o své bříško, každá chyba způsobí problémy. Stomici v celém světě jsou dobře organizovaní, pravidelně se scházejí, vyměňují zkušenosti a pomáhají tam, kde je to nejvíce třeba. Ve vedení všech sdružení stomiků jsou lidé s tímto postižením. Světová i evropská organizace stomiků připomíná: jen stomik opravdu pochopí problémy stomika, umí se vžít do jeho problémů a účinně pomoci. Regionální kluby stomiků pomáhají novým stomikům a jejich rodinám zvládat nelehké začátky života se stomií, následně pomáhají stomikům s návratem do normálního života. České ILCO (www.ILCO.cz) vzniklo za pomoci evropské asociace stomiků v roce 1992. Sdružuje 19 regionálních sdružení stomiků po celé ČR, spolupracuje s dalšími sdruženími stomiků nezačleněnými v České ILCO, hájí zájmy stomiků, snaží se o odtabuizování tématu stomií a zmírnění strachu, který život se stomií vzbuzuje, pomáhá s propagací prevence rakoviny tlustého střeva, pořádá přednášky pro odbornou i laickou veřejnost. České ILCO se neprezentuje jako sdružení onkologických pacientů, ale ze statistik plyne, že vývod má


Abstrakta přednášek a posterů víc než polovina stomiků založený kvůli kolorektálnímu karcinomu, další velká skupina stomiků dospěla k vývodu při komplikacích v souvislosti s jinou onkologickou operací nebo komplikacemi po onkologické léčbě. Tedy asi 75 % stomiků má osobní zkušenost s rakovinou. To je důvod, proč České ILCO pomáhá s propagací prevence tlustého střeva na akcích pro veřejnost, jakými jsou: Veletrh neziskových organizací pořádaný FOREM 2000, Žiju stejně jako Ty, Putovní výstavy Ligy proti rakovině, akce pořádané sociálními odbory obcí. České ILCO se aktivně zapojilo do projektu Vy a my společně, který informuje o prevenci kolorektálního karcinomu, o tom, že by se každý měl chovat zodpovědně ke svému zdraví a i střevům věnovat náležitou pozornost. V jeho rámci najdete také informace o možnostech léčby. Projekt byl představen letos na Jihočeských onkologických dnech. Najdete jej na www.rakovinastreva.cz. České ILCO zřídilo na adrese sídla Informační a poradenské centrum pro stomiky a lidi s onemocněním střev, kam může přijít každý, kdo potřebuje informace. e-mail: [email protected] CHYBY A OMYLY V OŠETŘOVÁNÍ A STOMII SOLNAŘOVÁ L, MAJŠIKOVÁ M. I. chirurgická klinika VFN, Praha Mezi nejzákladnější chyby a omyly patří nevhodný výběr pomůcky, manipulace s ní a samotné ošetřování vývodu. Při nesprávném výběru pomůcek se často nedbá na vzhled, okolí a typ stomie. Díky tomu dochází k výběru nevyhovujícího stomického systému. K chybnému ošetření také patří neznalost použití příslušenství pro jednotlivé druhy pomůcek. Špatná volba pomůcky, neznalost manipulace s podložkou, sáčkem, jednodílnými systémy, adhezivní technologií a chybné ošetřování vývodu mohou vést k řadě závažných komplikací, které se ještě zhoršují, pokud je pacient nebo ošetřující sestra začnou řešit pozdě. e-mail: [email protected]

PŘEHLED STOMICKÝCH KOMPLIKACÍ ŠKOCHOVÁ D, ZACHOVÁ V. I. chirurgická klinika VFN, Praha Klíčová slova Edukace, kolostomie, ileostomie, jejunostomie, nekróza, dehiscence, iritační dermatitis, hematom, retrakce, stenóza, hyperkeratóza, hypergranulace, prolaps stomie, parastomální hernie, stomická sestra Keywords Education, colostomy, ileostomy, jejunostomy, nekrosis, dehiscention, dermatitis, iritation, hematoma, retraction, stenosis, hyperkeratosis, over-granulation, prolapsed ostomy, parastomal hernia, ET nurse Onkologická léčba zahrnuje mnoho terapeutických postupů a vyžaduje značné úsilí nejen od zdravotního týmu, ale zejména od pacienta. Nádorová onemocnění močového nebo zažívacího traktu jsou léčena chirurgicky, často s vytvořením stomie. Mnoho pacientů v České republice má stomii. Velmi častými komplikacemi u stomií jsou kožní problémy, které mohou být způsobeny špatným výběrem stomických pomůcek. Břišní stěna se může deformovat při pohybu stomika a změně jeho tělesné polohy. Stomické pomůcky tedy mohou podtékat, pokud břišní stěnu nekopírují. Stomické komplikace se mohou řetězit. Stomasestra však musí předpokládat, zda-li komplikace hrozí a řádně poučit pacienta, jak jim předcházet. Velmi často se u onkologických pacientů může objevit prolabující stomie nebo parastomální kýla. Vyskytnout se může také retrakce stomie nebo stenóza. V časném pooperačním období, ale i za delší časový úsek, se můžeme setkat s hypergranulací, a není-li tato komplikace řešena, hrozí i její přeměna na hyperkeratická ložiska. Závažnou nežádoucí situací je podkožní hematom, který rovněž deformuje břišní stěnu a je nutno ho evakuovat. Spolupráce se stomikem a systém následné péče ve stomické poradně je dobrým předpokladem pro prevenci komplikací. Treatment of oncology disease include multiple procedures and methods and requires a lot of effort not only from health professionals, but in particular


87

Abstrakta přednášek a posterů also from patients. Cancer disease of urinary and digestive tract can be treated surgically, often with ostomy construction. Many people in the Czech Republic have an ostomy. Very frequent complications are peristomal skin problems, due to the false choise of ostomy tools. The abdominal wall can change its shape during patients movements or positioning their body. Inappropriate tools usage may result in leakage. Ostomy complications may cause other problems. ET nurse must predict possible complications and educate the ostomy patients, how to prevent them. Oncology patients have stenosis or retraction of ostomy very often. Over-granulation exists both in early postoperative period and after a long time. These complications (over-granulation) may transform to hyperkeratosis area. Serious situation is formation of hematoma around ostomy. It must be surgically evacuated. Cooperation with ostomy patient and system of follow-up care in ostomy ambulance is the best way of complications prevention.

88

e-mail: [email protected] VLIV ZAVEDENÍ TECHNIKY IMRT NA VÝSKYT TOXICITY V OBLASTI GITu PŘI RADIOTERAPII KARCINOMU PROSTATY VALENTOVÁ E, VANÁSEK J. MULTISCAN s.r.o., Komplexní onkologické centrum Pardubice Zhoubné nádory prostaty zaujímají druhé místo v incidenci nádorových onemocnění u mužů. Základními metodami kurativní léčby u lokalizovaného onemocnění jsou zevní radioterapie spolu s radikální prostatektomií. Léčba zářením bývá často doprovázena vedlejšími nežádoucími účinky, které pacienta limitují a ovlivňují jeho kvalitu života. Nejzávažnějšími postradiačními komplikacemi u léčby karcinomu prostaty jsou gastrointestinální a genitourinární toxicita. Summary Malignant tumours of prostate rank second place in the incidence of the tumour diseases in men. The basic methods of curative treatment of localized di-

sease are the external radiotherapy together with the radical prostatectomy. The treatment by radiation is often accompanied by undesirable side effects, which restrict the patient and influence the duality of his life. The most serious post-radiation complications in the treatment of the prostatic cancer are gastrointestinal and genitourinary toxicity. Klíčová slova Karcinom prostaty, radioterapie, gastrointestinální toxicita, nežádoucí úcinky radioterapie Úvod V současné době se významným způsobem změnila technika léčby zářením, a to zavedením nových technologií a způsobů plánování rozložení dávky v těle pacienta. To umožnilo zvýšení aplikovaných dávek, s cílem dosáhnout větší pravděpodobnosti trvalého vyléčení. Zvýšení dávky záření však může být spojeno, i při použití moderních ozařovačů, s vysokou toxicitou. Radioterapie s modulovanou intenzitou (intensity-modulated radiation therapy, IMRT) je moderní metodou, která je založena na rozdělení ozařovacího pole na mnoho svazků s různou intenzitou, což vytváří cílené nehomogenní rozložení dávky. Při této technice ozáření je díky přizpůsobení rozložení dávky cílovému objemu možné docílit šetření zdravých tkání a tím i aplikace vyšších dávek záření. Léčba zářením bývá často doprovázena vedlejšími nežádoucími účinky, které pacienta limitují a ovlivňují kvalitu jeho života. Tyto vedlejší účinky jsou rozděleny na akutní a chronické. Mezi nejzávažnější chronické postradiační komplikace patří gastrointestinální toxicita, která má dlouhodobý vliv na komfort pacienta. Pacient s gastrointestinální toxicitou může mít v různém stupni postiženou defekaci ve smyslu zvýšení její frekvence, s příměsí krve ve stolici, se změnou konzistence, samovolným odchodem stolice a s bolestivou defekací. Tyto výše zmíněné komplikace ovlivňují v různé míře kvalitu života pacienta a je důležité věnovat jim pozornost. Lze je hodnotit pomocí škál, které jsou standardizované a mezinárodně uznávané.


Abstrakta přednášek a posterů Cíl výzkumu Cílem je vyhodnotit četnost pozdních postradiačních komplikací v oblasti genitourinární a gastrointestinální u pacientů léčených s kurativním záměrem pro karcinom prostaty. Stanovit ošetřovatelské diagnózy vzniklé jako následek radioterapie karcinomu prostaty, jejich incidenci, prevalenci, vývoj v čase. Dále vyhodnotit význam jednotlivých intervencí provedených ve sledovaném souboru nemocných, včetne režimových opatření. Na základě těchto údajů vypracovat ošetřovatelský plán péče u pacientů po radioterapii pro karcinom prostaty. Použitá metodika Výzkum probíhá v Komplexním onkologickém centru v Pardubicích. Do zkoumaného souboru je zařazeno 158 pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty po prodělané radioterapii – stadium T1-3, N0/pN0, M0. Nemocní jsou léčeni lineárním urychlovačem technikou IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku) dávkami 70-78 Gy. Údaje o pozdních postradiačních komplikacích jsou získávány na základě dispenzárních kontrol, které probíhají zpočátku čtvrtletně po dobu dvou let, později dvakrát ročně. Pro hodnocení chronické gastrointestinální a genitourinární toxicity je používán kombinovaný skórovací systém vypracovaný Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a Late Effects Normal Tissue Task Force (LENT). Ve výzkumu je použita modifikace tohoto skórovacího systému podle doporučení Fox Chase Cancer Center (FC-LENT scale). Výskyt chronické toxicity je hodnocen v půlročních intervalech, kdy je sledována efektivita léčebných zákroků a účinnost doporučených režimových opatření. V roce 2011 proběhla další část výzkumu na základě dotazníkového šetření pomocí standardizovaného dotazníku EPIC (The Expanded Prostate Cancer Index Composite), který obsahuje 45 otázek. Tento dotazník umožňuje subjektivní hodnocení obtíží pacienta a následné stanovení prevalence obtíží v čase. Výsledky ve výzkumu je hodnocena chronická toxicita, která se projevuje obtížemi po více než 90 dnech od ukončení ozařování. Jsou zde zařazeny i obtíže, které se

vyvinuly během radioterapie a přetrvávají déle než 90 dnů po jejím ukončení. Z celkového poctu 158 pacientů byla zjištěna gastrointestinální toxicita 1. stupně u 40 pacientů. Toxicita tohoto stupně se podle výše uvedené měřící škály projevuje průjmem nevyžadujícím pravidelné užívání léku, nebo frekvencí stolice 3-5x denně, nebo příměsí krve ve stolici vyskytující se maximálně 1x týdně, nebo tenesmy nevyžadujícími analgetika, nebo odchodem hlenu vyskytujícím se maximálně 1x týdně. Gastrointestinální toxicita 2. stupně se vyskytla u 10 pacientů. U těchto pacientů se objevil průjem vyžadující léky častěji než 2x týdně, nebo frekvence stolice vyskytující se častěji než 5x denně, nebo intermitentní krvácení objevující se minimálně 2x týdně, nebo odchod hlenu minimálně 2x týdně. Dále mohou pacienti s 2. stupnem GIT toxicity intermitentně používat vložky, pravidelně užívat analgetika, nebo absolvovat 1-2 koagulace argonem při krvácení z rekta. GIT toxicita se nevyskytla u 93 pacientů a u 15 pacientů nemohla být z různých důvodů hodnocena. Součástí výzkumu je i dotazník, který byl rozeslán celkem 128 žijícím pacientům, jeho návratnost byla 104, ne všechny otázky ve vrácených dotaznících byly zodpovězeny, respektive nebyly pro daného pacienta použitelné. V období posledních 4 týdnů je u pacientů sledována četnost komplikací, ošetřovatelských intervencí a jejich efektivita. V oblasti gastrointestinální toxicity pacienti hodnotili defekaci a s ní spojené vyskytující se obtíže. Jedna z otázek zjišťovala celkové vyprazdňování stolice. U 37 nemocných se žádný problém nevyskytl, problémy různých stupňů se objevily u 41 nemocných, z toho velký problém u 4 pacientů. Jednalo se především o výskyt průjmu a krvácení. Závěr Z předběžného zpracování dat je zřejmé, že užitá metoda IMRT umožňuje léčbu zářením bez výskytu těžších stadií GIT toxicit. V našem souboru se nevyskytly vyšší chronické toxicity stupně 3 a 4. Tyto výsledky podporují současnou snahu o zvýšení použité dávky záření v léčbě karcinomu prostaty. Nízký výskyt toxických projevů dává prostor pro další eskalaci dávky. e-mail: [email protected]


89

Abstrakta přednášek a posterů ZKUŠENOSTI S BEZHEPARINOVÝM PORTEM ZÍTKOVÁ K. Komplexní onkologické centrum Krajské nemocnice Liberec, a. s. Porty představují řešení nevyhovujícího žilního přístupu nejen pro onkologické pacienty. Jde o velmi komfortní zakončení centrálního katétru, které je někdy nutné pro zabezpečení indikovaného typu léčby. V některých případech řeší možnost aplikace do periferie poškozené předchozí léčbou cytostatiky. Vyžaduje používání speciálních jehel.

90

Porty, jako i jiný zdravotnický materiál, prošly od doby svého vzniku určitým vývojem a v současnosti umožňují aplikaci nejen infuzních roztoků, transfuzních derivátů, ale i kontrastních látek před kontrastními rtg vyšetřeními a odběry krve u pacientů, kteří nemají jiný žilní přístup. Toto vše na našem pracovišti nejlépe splňují nejvíce používané Bard porty s katétrem Groshong, který zabraňuje zpětnému návratu krve do systému katétru. Tím, že nevyžaduje proplach a ukončení aplikace heparinovou zátkou, nezkreslují se výsledky odběrů – jde tedy o bezheparinový port. Užívání tohoto systému má svá pro i proti. Pacientů s těmito porty neustále přibývá.

PACIENTSKÁ SEKCE

láku u pani docentky Tesařové, za čo som moc rada, nakoľko je veľký profesionál a hlavne má ľudský prístup. Moja prednáška je zameraná na porovnanie českého a slovenského onkopacienta. Tak som sa rozhodla dať dokopy nejaké svoje skúsenosti a postrehy. Čo sa týka Čiech, mám veľmi dobré skúsenosti na odbornosť a pomoc lekárov, sestričiek a ľudí pracujúcich v tomto prostredí. Sú tu veľké možnosti rôznych konzultácií s odborníkmi, nakoľko máte právo sa rozhodnúť, u koho chcete byť liečená a poznať viac názorov na vašu diagnózu. Každopádne, akonáhle sa rozhodnete, musíte tomu lekárovi plne dôverovať, pretože on má skúsenosť a vie, čo robí. Ja som sa stala „onkológ samouk“ a všetko som si študovala sama a vyhľadávala informácie ku konkrétnemu kroku, ktorý ma čakal. Samozrejme som sa radila s viacerými odborníkmi aj v Čechách, aj na Slovensku. Ja osobne som najviac informácií našla na českom webe a na rôznych amerických stránkach. Prístup k informáciám v Čechách je na veľmi dobrej úrovni, či už je to internet, je tu množstvo webových stránok, kde každý nájde, čo potrebuje, alebo prístup, aký komu vyhovuje. Je tu aj množstvo pacientských organizácií, ktoré vám môžu pomôcť, poradiť, podporiť, či už vás alebo vašich najbližších. V Prahe alebo celkovo v Čechách je aj množstvo akcií, kampaní, ktoré pomáhajú pacientom aj konkrétnym zariadeniam formou zbierok, dárcovských sms...atď.

Pacient

Na Slovensku je tiež dosť odborníkov, v podstate názor na danú diagnózu bol v mojom prípade viac menej rovnaký ako u odborníkov tu. Čo je veľmi dôležité pre váš osobný pocit, že ste sa rozhodla správne a využila všetky možnosti a zvážila všetky informácie. Bohužiaľ s informovanosťou na Slovensku je to už horšie, webstránky s touto tematikou sú v plienkach. V podstate máte malý priestor výberu a nájdete skutočne málo organizácií, s informáciami a s akciami je to tiež veľmi biedne. Pre porovnanie – Avon pochod má v Prahe už 12. ročník a na Slovensku iba 3. ročník.

Som onkopacientom od roku 2010, bol to môj darček k 30. narodeninám. Som liečená v Prahe na Kar-

A môj subjektívny pocit je, že ak sa už nejaká akcia, kampaň či charita koná, je to skôr aby sa ukázali

ČESKÝ VS. SLOVENSKÝ ONKOPACIENT HOFFMANN ADAMEC M.


Abstrakta přednášek a posterů niektoré osobnosti a zviditeľnili sa. Ak je to zo srdca, každá podpora je určite dobrá. Príde mi, že v Čechách je väčšie pole pôsobnosti a väčšia otvorenosť ľudí i organizácií pre nejakú aktivitu. Aj v rámci sponzoringu sú firmy viac otvorené pomáhať. Určite je tu väčšia profesionalita, čo sa týka tejto oblasti. A preto som sa rozhodla rozbehnúť nový projekt a ísť proti prúdu hlavne na Slovensku. Jedného dňa som sa zobudila a vedela som, že to musím urobiť. Bola to čisto spontánna neplánovaná vec. A tak som kontaktovala talentovanú fotografku Petru Ficovú, ktorej sa projekt páčil a začali sme na tom pracovať. Samozrejme, moje ďaľšie kroky viedli k pani docentke Tesařové, o ktorej som vedela, že má skúsenosti nielen odborné, ale aj z oblasti charity. Aj keď mi veľa ľudí vravelo, či to má nejaký význam sa do toho púšťať a či už nebolo povedané všetko. Ja som si povedala, že to význam má aj tak. Rozbiehame projekt zároveň s kampaňou a to ako na Slovensku, tak aj v Čechách. Pretože už mi vadilo, ako je rakovina prsníka spájaná v kampaniach, v kalendároch s krásnymi, zdravými a prsatými modelkami. Ja chcem na základe svojich osobných skúseností ukázať túto diagnózu trošku inak a iným spôsobom. Aby sme to zase posunuli trošku ďalej. Tak ako kedysi bola táto diagnóza nazývaná onkologickým ochorením, dnes sa nazýva konkrétnejšie, a to rakovina prsníka. Tak ako ste kedysi museli veľmi premýšľať, či poznáte niekoho s ochorením rakovina. A dnes poznáte veľa ľudí a aj blízkych ľudí, ktorí sa liečia s touto diagnózou. A dúfam, že o pár mesiacov budeme hovoriť, ako kedysi bola diagnóza spájaná s modelkami a dnes je tomu už inak. Nazvala som ju kontroverzná z dôvodu kontroverzného roku 2012. A každý si to môže vysvetliť po svojom. Uskutočňujem to za pomoci fotografky Petry Ficovej, ako som už spomínala. A hlavnými postavami sú pacientky, ktoré boli otvorené spolupráci. Projekt pre ČR vznikol za spolupráce s o. p. s. Dialog Jessenius a za podpory ďaľších organizácií a pod záštitou odborného garanta, pani docentky Tesařové. Kampaň bude v rovnakom čase spustená aj na Slovensku. Obidve krajiny budú mať k projektu webstránku, kde budú môcť pacienti nájsť ďaľšie

zaujímavé informácie, kontakty, získať podporu, postup pred, počas a po liečbe atď. Momentálne sú ešte v príprave a budú spustené spolu s kampaňou. Bude billboardová a veríme, že sa nám podarí pripraviť aj krátky spot pre televízie. Chceme touto kampaňou dosiahnuť, aby sa ľudia zastavili a zamysleli sa. A prehodnotili svoje postoje a priority v živote. A čo je najdôležitejšie, aby všetky ženy od 14. roku, čo je samozrejme individuálne, chodili každý rok na preventívne prehliadky a robili si samovyšetrenie. Pretože včasne stanovená a liečená diagnóza im zachráni život. A taktiež chceme dodať sebavedomie a podporu ženám, ktoré už pacientkami sú. A ukázať im, že život ide ďalej a dá sa s tým žiť. A hlavne sa na život a veci v ňom pozerať trošku inak. A aj keď zachránime len jeden život, tak to malo svoj význam, no verím, že ich bude viac. Ďakujem za podporu všetkým, ktorý sa na projekte podieľajú. A v prípade, že sa niektorá pacientka chce zapojiť, ešte máme priestor pre jej realizáciu. Kľudne ma môžete osloviť. e-mail: martina.hopffmann@seznam JE V LÉČBĚ ONKOLOGICKY NEMOCNÉHO DŮLEŽITÁ PODPORA RODINY? PŘÍKLADY Z PSYCHOTERAPEUTICKÉ PRAXE S RODINNÝMI PŘÍSLUŠNÍKY JAKO SOUČÁST KOMPLEXNÍHO PŘÍSTUPU CHRDLOVÁ M. Amelie o.s. Onkologické onemocnění představuje pro pacienta i jeho rodinu značnou psychickou zátěž, je proto důležité v průběhu jednotlivých fází nemoci poskytnout cílenou podpůrnou péči formou krátkodobé či déletrvající psychoterapie, nebo psychologické pomoci. Nabídnout bezpečný prostor, redukovat strach z léčby, mírnit obavy z osamocení a izolace, pomáhat změnit komunikační stereotypy mezi členy rodiny, které mohou vést ke zhoršení interpersonálních


91

Abstrakta přednášek a posterů vztahů, a ovlivnit tak průběh uzdravování nemocného, nasloucháním a tříděním informací pomoci při objasňování chybně interpretovaných informací, které mohou změnit kvalitu života celé rodiny. Rodina, blízcí, pozůstalí jsou často těmi, kteří nedobrovolně přebírají velkou míru zodpovědnosti za fungování především v oblasti socioekonomické, prožívají podobně jako pacienti strach ze selhání, obavy ze ztráty blízkého, strach ze smrti a vyloučení, strach z kontaktu s nemocným, pocity viny, prázdnotu. Podpůrná péče slouží ke zmírnění psychických obtíží, které mohou komplikovat a prodlužovat onkologickou léčbu, také učí postupné adaptaci na vzniklou zátěž nejen nemocného, ale i rodinu a blízké, kteří o nemocného v nějaké podobě pečují. Navazují příklady z praxe z centra psychosociální pomoci onkologicky nemocným a jejich blízkým. e-mail: [email protected]

92

PROMĚNY VZTAHU LÉKAŘ A PACIENT TESAŘOVÁ P. Onkologická klinika, Praha Někdy závidím těm povoláním, která může provádět člověk v soukromí, osamělosti, bez nutnosti spolupráce s dalšími lidmi, která bývá velmi obtížná. Onkologie je v tomto směru zvlášť náročná disciplína. Onkolog sám nezmůže nic. Aby vůbec něco pro svého pacienta udělal, musí dobře kooperovat se svými kolegy. Zárukou příznivého vývoje nemoci je vždy rozhodování v multidisciplinárních týmech, kde má onkolog významnou koordinační úlohu, ale také jen jeden demokratický hlas. Takže způsob práce onkologa by měl vést k pokoře. Tu opravdu potřebujeme, protože ji denně musíme nacházet ve vztahu k pacientům. Vztah lékař – pacient bude vždycky trochu nerovnocenný. Vychází to ze skutečnosti, že nemocný je zaskočený závažnou nemocí, která ho deptá fyzicky a zraňuje psychicky. Diagnóza zhoubného onemocnění vždycky odhalí tu permanentní nejistotu našeho osudu vázanou na zdraví a štěstí. V první fázi nemoci po sdělení diagnózy je pacient tak drcen a celou myslí zaujat nečekanou událostí, že nemá kapacity na to, poslouchat instrukce lékaře

a jeho informace, přestože je to pro jeho další osud klíčové. Setkáváme se proto často se situací, že ač jsme se nemocnému intenzivně věnovali a vše řádně vysvětlili, tvrdí, že o probíraném problému nikdy nic neslyšel. Onkologická terapie i onemocnění samotné přináší pacientovi často dlouhodobé obtíže i pocit, že se léčba nekonečně vleče a to ještě s velmi nejistým výsledkem. Obecně funguje nezávisle na inteligenci člověka mechanismus, kterým řešíme nepříznivé situace. Hledáme viníka, kterého je třeba ztrestat. Přestože je v tom zcela nevinně, často to odnese právě ošetřující lékař, který sice pacientovu nemoc nezavinil, jen je jaksi po ruce. I na to se musí onkolog dopředu připravit. Náhlá změna životní situace, nejistá prognóza, obtíže způsobené léčbou i nemocí zaplní zpravidla zcela beze zbytku mysl každého nemocného. Ten má ale pocit, že stejně zaujatý musí být jeho případem i ošetřující lékař, což i při vysoké míře empatie není jednoduše zcela možné, například také proto, že máme v péči stovky nemocných. Takový pacient telefonuje lékaři v noci nebo velmi brzo ráno, vyžaduje akutní ošetření, často po pracovní době, nebo si nárokuje dlouhý čas k povídání o svých problémech v ambulanci, za jejímiž dveřmi čeká houf dalších nešťastníků, aniž by mu to připadalo společensky problematické. I s tím musíme ve své profesi počítat. Vstřícnost a empatie lékaře má i svoje rizika. Existuje část, naštěstí malá, nemocných, kteří pragmaticky vyhodnotí takového člověka jako dobře použitelného pro řešení dalších svých obtíží nesouvisejících s nádorovou nemocí, s péčí o další rodinné příslušníky, případně o domácí mazlíčky. I když je onkolog maximálně pokorný, zocelený a připravený na všechna úskalí, může se nezaslouženě dostat do konfliktu s pacientem. Nejčastěji to bývá nedorozumění vyplývající z komunikačních problémů a nedostatku času. Tady je vždy nejlepším řešením pokus o vzájemné vysvětlení obou postojů, jakkoliv je to nepříjemné. Nevysvětlené, zamlčené nejasnosti ve vzájemných vztazích mohou snižovat důvěru pacienta k lékaři a bez té není možné nemocného dobře léčit. Také satisfakce odborná i osobní je v tomto oboru velmi malá. Polovinu našich pacientů neumíme vyléčit a vděčnost těch zbylých je limitovaná vzhledem k tomu, že je vyléčení často stojí trvalé zdravotní následky a obtíže. Tím, že jsme je neuměli vyléčit beze zbytku, nejsme pochopitelně v jejich očích dobří lékaři. Všechny předchozí


Abstrakta přednášek a posterů překážky hladkého průběhu vztahu lékař – pacient v onkologii komplikuje i přetížení onkologických ambulancí množstvím pacientů, nezvládnutelným ve vyhrazeném čase, takže všechny problémy řešíme v časovém stresu. Vzhledem k tomu, že onkolog je také jenom člověk, chybujeme často, a to i v komunikaci s nemocným. Nemluvíme dost srozumitelně, neopakujeme věci, které považujeme za samozřejmé, jsme netrpěliví a unavení. Nebylo by špatné pracovat v oboru, kde by člověk nepotkal celý den žádného člověka, měl kolem sebe třeba jenom knihy nebo květiny. Pravděpodobně by nám to ale za chvíli chybělo, a tak se každý den znova pokoušíme zvítězit v tomto zápase o vzájemné porozumění mezi lékařem a pacientem. Buďte k nám, prosím, shovívaví! Většinou děláme, co můžeme. e-mail: [email protected] PŘEDSTAVENÍ KNIHY „MLUV SE MNOU“ VANĚČEK M. Nadace T-SOFT ETERNITY Jako onkologický pacient oslavím zanedlouho šesté narozeniny. Měl jsem tři obrovská štěstí. To první, že mne potkala nemoc, které se říká „rakovina“. Ač to zní paradoxně, je to zkušenost, která člověka nesmírně obohatí a otevře mu zcela nové obzory života. To druhé štěstí bylo, že mám relativně dobře léčitelný a vyléčitelný druh nemoci, takže mi bylo umožněno o svých zkušenostech následně i něco napsat. A to třetí štěstí spočívá v tom, že mě léčili úžasní doktoři. Především na profesora Astla, který mi prakticky předvedl, jak má lékař komunikovat s pacientem. Jenže postupně jsem zjišťoval, že ne všichni pacienti mají tohle štěstí. A tak jsme s profesorem Astlem společně napsali první knížku „Hovory R, aneb jak jsem měl rakovinu a co vy na to, doktore?“ A protože se postupně ukazovalo, že témat týkajících se nemoci, zdraví, lékařů, pacientů a jejich komunikace je více, vznikaly další knížky pod hlavičkou nadace T-SOFT ETERNITY – knihy „Nemoc jako výzva“ a „Mluv se mnou“.

Cílem knížky „Mluv se mnou“ je nastínit a přiblížit překážky, se kterými se během svého kontaktu s nemocí setkávají pacienti, jejich blízcí, ale i lékaři a ošetřující personál. Prostřednictvím zkušeností všech zmiňovaných účastníků se autoři snaží zprostředkovat čtenáři pohled ze všech stran „barikády“, a usnadnit tak jejich další pohyb a orientaci v českém zdravotnictví. Kniha obsahuje praktické rady pro pacienty a jejich blízké, kteří aktuálně řeší vážné onemocnění, a dále se věnuje tématu komunikace ve zdravotnictví z pohledu všech zúčastněných subjektů. Kniha má pomoci jak nemocnému, tak ošetřujícímu personálu, který je také někdy bezradný, jak vážnou situaci pacientovi vysvětlit. Publikaci by si měly přečíst nejen výše uvedené skupiny, ale každý, protože každý je potenciální pacient, i když si to nepřipouští. V nemoci dostává pacient často informace o svém zdravotním stavu v tištěné podobě, protože se takto lékař chrání v případě pozdějších sporů. A pacient ví, že musí tyto informace podepsat, jinak nebude léčen či operován. V této pro nemocné neradostné době, kdy důvěra mezi ošetřovanými a ošetřujícími je nahrazována papíry, přichází Nadace T-SOFT ETERNITY a předkládá čtenářům uvedenou publikaci. Vznikala společnou prací lékařů, sester a pacientů. Organizátoři projektu i autoři si uvědomují význam osobního kontaktu a rozmluvy s nemocnými. Ti dobře vědí, že samota, zejména u závažných onemocnění, je destruující a prohlubuje depresi. Pacient je sice dnes zaplavován informacemi z různých brožur či internetu, ale jako laik se v nich ztrácí a často vztahuje na svůj případ ty nejčernější prognózy. Ticho, ve smyslu této knihy, nepomáhá léčit, ale škodí. Oskar Andrysek, Jaromír Astl, Veronika Bartošová, Eva Hauserová, Lenka Jenšovská, Jana Karešová, sestra Konsoláta, Pavel Pafko, Michal Vaněček, Lucie Virostková Mluv se mnou Maxdorf 2011. 152 str. ISBN: 978-80-7345-257-5 Cena: 195 Kč Formát: 135 × 205, vázaná e-mail: [email protected]


93

Abstrakta přednášek a posterů ABSTRAKTA POSTERŮ TOTAL BODY IRRADIATION - THE ACUTE RADIOBIOLOGICAL RESPONSE TO DECREASING OF TRANSPLANTATION IMMUNITY BARTLOVÁ R, ODLOŽILÍKOVÁ A, ŠLAMPA P. 1

1

2

Department of Radiology Physics, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno 2 Radiation Oncology Clinic, Masaryk Memorial Cancer Institute and Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno 1

Total Body Irradiation (TBI) has been used generally as a preparatory regime for patients undergoing bone marrow transplantation.

94

Our institute uses a 6MV photon beam delivered by a linear accelerator. The gantry with a large irradiating field is swinged above the patient in angle 120°. This method of irradiation is known as a method of sweeping beam. Patients are treated AP/PA to achieve dose uniformity (a deviation within 10 % of prescription dose) throughout the entire body during their laying in a special irradiation bed on the ground of an irradiation room. A 1 cm acrylic spoiler is placed to max. 20 cm from the surface of the patient to increase surface dose. Patient transmission lung shielding may be used to limit the dose to the lung. The machine dose rate is lowered to reduce the rate of dose delivery to the patient. It is obligatory to make in vivo measurement for all patients undergoing TBI at many different body locations for each treatment. We exclusively use a measurement wireless kit of eight semiconductor diodes on account of mainly one fraction irradiated patients. After each irradiation we subsequently monitor acute responses to a patient irradiated organism due to obtained measured doses and analyse causes of these changes, depend on delivered dose as a radiobiological response. In this manner we have irradiated 172 patients over the past 6 years till the end of 2011.

e-mail: [email protected] THE PRESENCE OF CIRCULATING TUMOR CELLS IS A NEGATIVE PROGNOSTIC FACTOR IN PANCREATIC CANCER BENEDIKOVA A,1 SROVNAL J,1 KLOS D,2 LOVECEK M,2 HAVLIK R,2 CAHOVA D,1 CWIERTKA K,3 HAJDUCH M.1,3 1 Laboratory of Experimental Medicine, Institute of Molecular and Translational Medicine, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University, Olomouc, Czech Republic 2 Department of Surgery, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University, Olomouc, Czech Republic 3 Department of Oncology, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University, Olomouc, Czech Republic

Introduction We tested the hypothesis that the presence of circulating tumour cells (CTCs) is a negative prognostic factor in patients with pancreatic cancer. Pancreatic cancer is one of the most aggressive malignancies with the poor prognosis. Assessment of the CTCs in patients with this highly malignant disease could prevent burdensome surgery in patients with systemic dissemination. Patients and methods This was a prospective study to test for the presence of CTCs in peripheral blood, portal blood (tumour draining blood), bone marrow and peritoneal lavage in 136 pancreatic cancer patients at the time of surgery using real-time RT-PCR for carcinoembryonic antigen (CEA), epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and human telomerase (hTERT). Absolute gene expressions of tested markers were correlated with clinical/pathological characteristics and survival parameters.


Abstrakta přednášek a posterů Results Overall, 92 of 136 (67.6 %) pancreatic cancer patients died, the overall survival median was 10.3 months. We found a statistically significant association between EGFR and hTERT expression levels in the portal blood and CEA and EGFR expression levels in peritoneal lavage and clinical stage. We also showed, that patients with presence of CTCs detected in either peripheral blood, portal blood or peritoneal lavage using combination of CEA and/ or EGFR and/or hTERT had significantly shorter overall survival (p <0.07; resp. p <0.005; resp. p<0.01) and higher hazard ratio (HR 1.42; resp. HR 1.95; resp. 1.62) compared to patients with CTCs negativity in those compartments. Conclusion The results of this study demonstrate a high sensitivity and specificity of the real-time RT-PCR method for CTC detection in pancreatic cancer. Detection of CTCs seems to be a negative prognostic factor for overall survival in pancreatic cancer patients and can influence the radical surgery decision. Acknowledgments of research support This study was supported by grants MSMT CR 6198959216, IGA MZ CR NS 9937-4 and LC07017. Infrastructural part of this project (Institute of Molecular and Translational Medicine) was supported from the Operational Programme Research and Development for Innovations (project CZ.1.05/2.1.00/01.0030). e-mail: [email protected] MUTACE EGFR U PACIENTŮ S NSCLC A JEJICH VÝZNAM PRO PREDIKCI EFEKTU LÉČBY TYROZINKINÁZOVÝMI INHIBITORY FIALA O,1 PEŠEK M,2 BRŮHA F,2 BORTLÍČEK Z,3 KREJČÍ J,4 MINÁRIK M.5 1 2

Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň Klinika TRN FN Plzeň

Institut biostatistiky a analýz, Masarykova Univerzita, Brno 4 Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Praha – Bulovka 5 Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac, Praha 3

Úvod Molekulárně cílená léčba tyrozinkinázovými inhibitory, které blokují aktivaci kaskády receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR-TKI), představuje jednu z nových modalit léčby pokročilých stadií NSCLC. V klinické praxi jsou užívány dva tyto preparáty: erlotinib a gefitinib. Mutace genu EGFR, delece na 19. exonu a bodová mutace na 21. exonu (L858) jsou všeobecně uznávaným prediktorem dobré odpovědi na léčbu EGFR-TKI. Cíle Zmapovat incidenci mutací genu EGFR u pacientů s pokročilým NSCLC v naší populaci a posoudit vliv těchto mutací na efekt léčby EGFR-TKI. Soubor pacientů a metody Genetické vyšetření bylo provedeno celkem u 613 pacientů s pokročilým NSCLC (stadium IIIB, IV). Byly detekovány dva hlavní typy mutace genu EGFR, delece na 19. exonu a bodová mutace na 21. exonu (L858R). Bylo hodnoceno PFS a OS u 410 pacientů léčených EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib) s validním záznamem v databázi. Přežití pacientů bylo stanoveno metodikou podle Kaplana-Meiera a porovnání přežití bylo provedeno log-rank testem. Výsledky Mutace genu EGFR byla prokázána u 73 (11,9 %) pacientů, 540 pacientů bylo nositeli wild-type EGFR genu. Delece na 19. exonu byla zjištěna u 49 pacientů, bodová mutace na 21. exonu (L858) u 22 pacientů, obě mutace byly zjištěny u 2 pacientů. Byl prokázán signifikantně vyšší výskyt mutací genu EGFR u pacientů s adenokarcinomem (14,9 % vs. 7,8 %, p = 0,008), žen (20,2 % vs. 7,1 %, p < 0,001) a nekuřáků (29,9 % vs. 7,0 %, p < 0,001). 60 pacientů s mutací genu EGFR a 350 pacientů s wild-type EGFR genem bylo léčeno EGFR-TKI. Medián PFS při léčbě EGFR-TKI u pacientů s mutací EGFR činil 7,2 měsíců vs. 2,0 měsíce u pacientů s wild-type


95

Abstrakta přednášek a posterů EGFR (p<0,001), medián OS při léčbě EGFR-TKI u pacientů s mutací EGFR činil 14,5 měsíců vs. 7,5 měsíců u pacientů s wild-type EGFR (p = 0,019). Závěr Výskyt mutací genu EGFR u NSCLC v naší populaci i jejich zvýšený výskyt u pacientů s adenokarcinomem, žen a nekuřáků koreluje s daty, která byla publikována v literatuře. Byl zaznamenán vyšší výskyt EGFR mutací u pacientů s epidermoidním karcinomem, než jaký je popisován v literatuře. Výsledky analýzy potvrzují vysoký potenciál aktivačních mutací EGFR pro predikci dobrého efektu léčby EGFR-TKI. e-mail: [email protected]

96

ROČNÍ MONITOROVÁNÍ MIKROBIÁLNÍ KONTAMINACE VNITŘNÍHO VZDUCHU NA TRANSPLANTAČNÍ JEDNOTCE HEMATO-ONKOLOGICKÉ KLINIKY FN OLOMOUC HOLÝ O,1 KUBÁTOVÁ A,2 MATOUŠKOVÁ I,1 SVOBODOVÁ L.3 1 Ústav preventivního lékařství, Lékařská fakulta UP, Olomouc 2 Sbírka kultur hub, Katedra botaniky, Přírodovědecká fakulta UK, Praha 3 Ústav mikrobiologie, Lékařská fakulta UP, Olomouc

Některé druhy mikroskopických vláknitých hub mohou u pacientů po auto- i alogenní transplantaci kmenových buněk vyvolat až smrtelné infekční komplikace. Jedná se především o nejčastěji uváděného zástupce, kmen Aspergilus spp., jehož spóry se mohou nacházet ve venkovním i vnitřním vzduchu. Po dobu jednoho roku (srpen 2010 – červenec 2011) bylo na transplantační jednotce Hemato-onkologické kliniky Fakultní nemocnice Olomouc prováděno měsíční monitorování mikrobiální kontaminace vnitřního vzduchu. Transplantační jednotka je vybavena třístupňovou filtrací vzduchu, ve třetím stupni jsou umístěné HEPA-filtry. Jednalo se

o aktivní nasávání 100 litrů vzduchu po dobu 60 vteřin pomocí aeroskopu MAS-100. Pro záchyt mikroskopických vláknitých hub a kvasinek byl použit Sabouraudův agar. Na jednotce bylo vytipováno 20 odběrových míst (pokoj pacienta, příslušející sociální zařízení a filtr před pokojem, 2 místa v prostoru mezi sesternou a jednotlivými pokoji, sesterna, pokoj lékaře, sklad materiálu, čistící místnost, kuchyňka a vstupní filtr). Na každém místě bylo v průběhu studie provedeno celkem 12 odběrů vzorků vnitřního vzduchu a na místě samém byla měřena teplota a relativní vlhkost vnitřního vzduchu. V průběhu roční studie byla prováděna v březnu 2011 v přízemí budovy stavební rekonstrukce. Celkem bylo provedeno 480 odběrů vnitřního vzduchu na Sabouraudův agar, v 11 případech (tj. 2,29 %) byl kultivací prokázán zástupce mikroskopických vláknitých hub. Jen ve dvou případech se jednalo o sociální zařízení izolačního pokoje pacienta, ostatní pozitivní nálezy byly z provozních míst transplantační jednotky. Nejčastěji byl prokázán kmen Aspergillus spp. (5x), 2x byl zastoupen kmen Trichoderma spp. a po jednom zástupci měly kmeny Penicillium spp., Paecilomyces spp., Europium spp. a Monilia spp. Ve sdělení jsou diskutovány možné zdroje či vehikula uvedených zástupců mikroskopických vláknitých hub a jejich možné riziko pro imunosuprimované pacienty, protože systémové (invazivní) mykózy jsou u výše uvedených pacientů asociovány s vysokou morbiditou a mortalitou. Práce byla podpořena grantovým projektem č. 801100021/39 - Surveillance of Infectious Complications in Hemato-Oncological Patients. e-mail: [email protected] CIRKULUJÍCÍ NÁDOROVÉ BUŇKY A JEJICH MÍSTO V PERSONALIZOVANÉ LÉČBĚ U METASTATICKÉHO ONEMOCNĚNÍ MELANOMU HRONCOVÁ E,1 LIBERKO M,1 KOLOŠTOVÁ K,1 HOFFMAN R,2 ARENBERGEROVÁ M,3 ROSSMEISLOVÁ L,4 BOBEK V.1,5 1

Odd. nádorové biologie, 3. LF. UK, Praha


Abstrakta přednášek a posterů Chirurgická klinika UCSD a Anticancer, San Diego, USA 3 Dematovenerologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha 4 Odd. sportovní medicíny 3. LF UK a FNKV, Praha 5 Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha 2

Úvod Zavedením kultivace cirkulujících nádorových buněk (CMCs) u myšího modelu metastatického melanomu (B16) jsme vytvořili podmínky pro testování senzitivity CMCs vůči standardně používaným léčivům. Cílem bylo porovnat citlivost buněk primárního nádoru vs. CMCs a detekovat pomocí kvantitativní PCR (qPCR) geny, které zvýšenou citlivost predikují na úrovni genové exprese. Metodika Heterotopický metastatický model myšího melanomu B16 byl získán po peritoneální implantaci buněk melanomu narostlých za standardních podmínek v tkáňové kultuře. 14 dnů po peritoneální injekci byla myším odebrána krev a pomocí imunomagnetické separace (Adnagen, AdnaTest Melanoma Select™ , Germany) a přímou kultivací krve byla získána kultura cirkulujících buněk melanomu (CMCs). Inhibice růstu byla v kulturách CMCs, primárního nádoru melanomu lymfatických uzlin a buněk izolovaných z peritonea (Ascites Like Cells) testována pomocí standardního MTT-testu pro různé koncentrace cisplatiny (inkubace min. 24 hodin). Pomocí konfokální mikroskopie byl monitorován také proces dělení buněk v nově získané kultuře CMCs-B16. Kultura byla značená pomocí fluorescence duálně (B16-GFP/RFP CMCs – cell line). Závěr Kultivací cirkulujících buněk u melanomu jsme se přiblížili k možnosti využití CMCs přímo v terapii melanomu v klinice. Monitorováním buněčného dělení v CMCs kultuře jsme zjistili, že pro kultury CMCs jsou typické velké buňky se 2-3 jádry. Tyto buňky se dělí nepravidelně, ale dávají vznik buňkám menším, které jsou schopny dělit se pravidelně a rychleji než buňky primárního nádoru. Ne náhodou jsou pak buňky CMCs méně citlivé vůči aplikovaným lékům v porovnání s buňkami primárního nádoru. Testování genové exprese v CMCs kultuře

představuje do budoucnosti možnost, jak získané poznatky uplatnit v terapii u pacientů s melanomem. [email protected] SLEDOVÁNÍ GENOVÉ EXPRESE V CIRKULUJÍCÍCH NÁDOROVÝCH BUŇKÁCH U PACIENTŮ S KARCINOMEM PRSU KOLOŠTOVÁ K,1 ROMŽOVÁ M,2 PINTÉROVÁ D,1 HRONCOVÁ E,1 MIKULOVÁ V,3 JANATOVÁ I,3 UŠIAKOVÁ Z,4 BRYCHTA M,5 VALCHÁŘ J,5 KUBECOVÁ M,5 TESAŘOVÁ P,4 KUBISTA M,2 KASIMIR-BAUER S,6 BOBEK V.1,7 Odd. nádorové biologie, 3. LF. UK, Praha Laboratoř genové exprese, BTÚ AVČR, Praha 3 ÚKBLD/KIA 1. LF UK a VFN Praha 4 Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 5 Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha 6 Gynekologicko-porodnická klinika, Univerzitní nemocnice Essen, Německo 7 Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha

1

2

Úvod Cílem studie byla izolace a charakterizace cirkulujících nádorových buněk (CTCs) pomocí genové exprese u pacientů s karcinomem prsu (BC). CTCs jsou potenciálním biomarkerem predikujícím návrat onemocnění a taky markerem pro monitorování účinku terapie u BC. Pacienti a metodika 137 pacientů s dg. BC, stadium I-III a 77 pacientů s metastatickým BC (MBC) bylo zařazeno do studie během roků 2008-2011. Periferní krev (5 ml) pro izolaci CTCs byla odebírána u pacientů s primárním BC před chemoterapií (CHT), po 2 cyklech CHT a po ukončení CHT. U pacientů s MBC byla krev odebírána vždy před zahájením nové terapeutické linie. Celkem bylo provedeno 286 CTC-testů. CTC byly detekovány pomocí AdnaTest BreastCancerTM (AdnaGen AG, Germany). CTCs izolované pomocí imunomagnetické separace byly následně profilovány pomocí qPCR pro 31 markerů: cDNA z CTCs


97

Abstrakta přednášek a posterů byla po genově specifické preamplifikaci (GSPA) analyzována pomocí BioMark HD Systému. Systém využívá 48x48 DynamicArray Chip (Fluidigm, USA). Výsledky CTCs byly detekovány u 26 % pacientů s primárním BC, kteří podstupovali adjuvantní CHT. U pacientů MBC byly CTCs detekovány u 42 % v průběhu paliativní CHT. Ve skupině pacientů s neadjuvantní léčbou byly CTC detekovány u 35 %. Po ukončení CHT počet pozitivních CTC pacientů klesl ve všech sledovaných skupinách. Korelace výskytu CTC s velikostí nádoru, hormonálním statusem a postižením lymfatických uzlin nebyla prokázána. HER2-pozitivní CTCs byly detekovány u 35 % pacientů s HER2-negativním primárním nádorem.

98

U pacientů s HER2-pozitivním primárním nádorem byla koexprese HER2 na primárním nádoru a CTCs zjištěna v 68,2 %. Na základě genové exprese byly pacienti s MBC rozděleni do tří skupin s výrazně rozdílným expresním profilem. mRNA hladiny standardně užívaných nádorových markerů pro CTCs identifikaci (GA7332, MUC1, KRT19) se mění v průběhu progrese onemocnění. Naše výsledky poukazují na využití CTCs pro monitorování úspěchu terapeutické intervence. e-mail: [email protected] PŘESTAVBA GENU ALK U NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC KOUDELÁKOVÁ V,1 KNEBLOVÁ M,1 TROJANEC R,1 DRÁBEK J,1 KOLÁŘ Z,2 KOLEK V,3 MLČOCHOVÁ S,1 HAJDÚCH M.1 Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární a translační medicíny, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a FN Olomouc 2 Laboratoř molekulární patologie, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a FN Olomouc 3 Klinika plicních nemocí a tuberkulózy, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a FN Olomouc 1

U nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) je v současné době vyšetřováno několik molekulárně genetických markerů, které určují prognózu a predikují účinnost zvoleného léčebného režimu. Mezi nejvýznamnější markery patří EGFR, K-RAS, ALK a C-MET. Vyšetřování mutací genu EGFR je v současné době součástí rutinní diagnostiky a je velkým přínosem pro léčbu pacientů inhibitory tyrozinkináz (EGFR TKI, erlotinib, gefitinib). Význam vyššího počtu kopií genu EGFR pro predikci dobré léčebné odpovědi na EGFR TKI je v literatuře stále diskutován, jednotlivé studie se navzájem popírají. Nedávný objev přestavby genu ALK vedl jednoznačně k velkému zlepšení prognózy části pacientů s NSCLC. Gen ALK leží v oblasti 2p23 a u 2-7 % pacientů s NSCLC byla nalezena chromozomální přestavba za vzniku fúzního genu EML4-ALK. Díky této fúzi dochází k expresi fúzního proteinu s konstitutivně aktivní ALK kinázovou doménou, což vede k aktivaci PI3K-AKT a MAPK-ERK signální dráhy a rozvoji plicního karcinomu. Pro léčbu pacientů s pokročilým, ALK pozitivním NSCLC byl v září 2011 v USA schválen krizotinib (Xalcori, Phizer), jehož efekt byl v klinickém testování jednoznačně potvrzen. Pacienti s ALK přestavbou jsou typicky nekuřáci, bez současné EGFR či K-RAS mutace. Nejčastější podtyp NSCLC s výskytem ALK přestavby je adenokarcinom. Pro diagnostiku mutace ALK je doporučeno vyšetření pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Na cytogenetickém pracovišti Laboratoře experimentální medicíny je FISH diagnostika ALK přestaveb zavedena od února 2011. Do dnešního dne bylo vyšetřeno 131 NSCLC pacientů pomocí ALK break-apart sondy. U všech pacientů byl zároveň vyšetřen počet kopií a mutace genu EGFR. U 19 % (25/131) z těchto pacientů nebylo možné ALK ani EGFR pomocí FISH zhodnotit z důvodu nekvalitního či malého množství materiálu. Ze 106 hodnocených pacientů byla přestavba genu ALK nalezena ve 4 případech (4 %). U těchto pacientů byla potvrzena přestavba i fúzní partner EML4 pomocí EML4-ALK translokační sondy (FISH). Ve všech případech šlo o pacienty s adenokarcinomem, bez EGFR mutace, s fyziologickým počtem kopií genu EGFR. U 22 % případů (23/106) byl nalezen zvýšený počet kopií


Abstrakta přednášek a posterů genu ALK (průměrný počet kopií  2,5), který byl asociovaný se zvýšeným počtem kopií/amplifikací genu EGFR (61 %). Prognostický či prediktivní význam zvýšeného počtu kopií genu ALK, je-li nějaký, však není dosud známý. Vyšetření přestaveb genu ALK má velký význam pro malou, nicméně důležitou skupinu NSCLC pacientů, kteří mohou významně profitovat z ALK-cílené léčby, která je v České republice prozatím dostupná v rámci programu časného přístupu. Detekce ALK přestaveb by měla být zařazena do rutinní diagnostiky pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Tato práce je podporována granty MSM6198959216, GACR 303/09/H048, MPO Tip FR-TI1/525 a Biomedreg CZ.1.05/2.1.00/01.0030. e-mail: [email protected] AMBULANCE PALIATIVNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE VE FN HRADEC KRÁLOVÉ: ZHODNOCENÍ ČINNOSTI ZA OBDOBÍ 2008-2010 SLOVÁČEK L,1 PRIESTER P,1 SLOVÁČKOVÁ B,2 FILIP S.1 Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN, Hradec Králové 2 Psychiatrická klinika LF UK a FN, Hradec Králové 1

Ambulance paliativní onkologické péče (APOP) ve Fakultní nemocnici (FN) v Hradci Králové zahájila svou činnost k 1. lednu 2008 v rámci vnitřního grantu. Hlavním cílem APOP bylo vytvoření jednotného postupu klinik a oddělení ve FN HK při využití lůžkového fondu v rámci FN v návaznosti na zajištění domácí zdravotní péče, ústavní následné péče (LDN, hospic). APOP obsahuje plně funkční složky pro léčbu bolesti a symptomů souvisejících s onkologickým onemocněním a jeho předchozí onkologickou léčbou (jedná se zejm. o projevy toxicity onkologické léčby). V APOP bylo ve sledovaném období (1. 1. 2008-31. 12. 2010) léčeno celkem 446 nemocných, 288 žen s průměrným věkem 61 let (věkové rozpětí 20-81

let) a 158 mužů s průměrným věkem 56 let (věkové rozpětí 18-96 let). Podle hodnocení funkční zdatnosti (Performance Status, PS) bylo v kategorii PS-0,8 %, PS-1,54 %, PS-2,33 % a PS-3,5 % nemocných. Průměrný počet ambulantních návštěv (vztaženo na pacienta), u kterých bylo provedeno vyšetření klinickým či radiačním onkologem (interval 1 měsíc), byl 2,4. Průměrný počet ambulantních konziliárních vyšetření a konzultací (vztaženo na pacienta) v rámci FN (interval 1 měsíc) byl 23,7. Průměrný počet konzultací vyžádaných agenturou domácí zdravotní péče nebo rodinou nemocného (interval 1 měsíc) byl 7,4. Průměrný počet konzultací vyžádaných praktickým lékařem (vztaženo na pacienta v intervalu 1 měsíce) byl 1,2. Celkový počet nemocných, kteří zemřeli ve sledovaném období, byl 169 (95 žen s průměrným věkem 69 let, věkové rozpětí 20-81, 74 mužů s průměrným věkem 59 let, věkové rozpětí 18-96 let). Počet nemocných, kteří zemřeli v domácím prostředí, byl 77 (45,6 %), počet nemocných, kteří zemřeli ve zdravotnickém zařízení (FN HK a oblastní nemocnice), byl 51 (30,2 %), počet nemocných, kteří zemřeli v LDN, byl 4 (2,3 %) a v hospici 37 (21,9 %). Celkový výnos za poskytovanou péči byl 6 596 114 Kč, z toho body 692 219, body (v Kč) 698 426 Kč, ZUP (v Kč) 5 897 688 Kč. Celkové náklady na léky byly 2 410 927 Kč. Vyžádaná péče činila 1 818 248 Kč – z toho body (provedeno na APOP) 12 957, body (v Kč) 9 908 Kč. Body (provedeno na jiném oddělení v rámci FN i mimo FN) 1 448 353, body (v Kč) 1 356 810 Kč, ZUP (v Kč) 451 530 Kč. APOP využívá jednotný systém vedení zdravotnické dokumentace, jednotný systém hodnocení kvality a kvantity poskytované zdravotní péče – stanovení „minimální zdravotní péče“. K jejímu zajištění je nezbytně nutné vzájemné propojení všech složek v rámci poskytování zdravotní péče formou spolupráce s praktickými lékaři, zdravotnickým lůžkovým fondem v rámci regionu, včetně hospicové péče a spolupráce s agenturami domácí zdravotní péče. Podpořeno Výzkumným projektem MZdr. ČR No. 00179906 a Specifickým vysokoškolským výzkumem UK Praha č. 53251. e-mail: [email protected]


99

Abstrakta přednášek a posterů PALIATIVNÍ ONKOLOGICKÁ PÉČE – JEJÍ VÝZNAM A POSTAVENÍ V KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ LÉČBĚ: KASUISTIKA SLOVÁČEK L, PRIESTER P, KOPECKÝ J, SLOVÁČKOVÁ B,3 FILIP S.1,2 1,2

1

1

Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN, Hradec Králové 2 Ambulance paliativní onkologické péče Komplexního onkologického centra FN, Hradec Králové 3 Psychiatrická klinika LF UK a FN, Hradec Králové 1

100

Meningeomy (intrakraniální, extrakraniální) patří mezi primární nitrolební nádory. Vycházejí z buněk mozkových obalů (především buněk arachnoidey) a obvykle jsou benigního původu. Přesto však mohou svým růstem zvyšovat nitrolební tlak a přímo či nepřímo utlačovat různé mozkové struktury. Diagnostika meningeomů se opírá o CT vyšetření či magnetickou rezonanci mozku. Z hlediska léčby lze konstatovat, že chemoterapie nebývá účinná, řešení je převážně operační, někdy kombinované s radioterapií či hormonální terapií tamoxifenem. Autoři formou kasuistiky prezentují 83letou pacientku s rozsáhlým extrakraniálním meningeomem, hospitalizovanou v Komplexním onkologickém centru za účelem zevní radioterapie do LD 60Gy/30 frakcí a hormonální terapie tamoxifenem. Ošetřovatelská diagnostika sledovala především schopnost sebepéče pacientky související s aktuálním částečným omezením její mobility. Diagnóza „zhoršená pohyblivost“ zohlednila momentální částečnou imobilitu. Ošetřovatelské cíle ve vztahu k této diagnóze byly dynamicky přizpůsobovány vývoji klientčina stavu, který se pozvolna zlepšoval. K žádným infekčním komplikacím v průběhu hospitalizace u pacientky nedošlo. V péči onkologického týmu lékařů a zdravotních sester zůstala pacientka ještě několik následujících týdnů, než dokončila naplánovanou radioterapii. Z ošetřovatelského hlediska byla zohledněna diagnóza „riziko poškození vzhledem k radioterapii“. Pravidelné kontroly ozařovaného pole a včasný zásah při prvních projevech reakce pokožky byly aktuálními cíli ošetřovatelské i léčebné péče. Cílem kasuistiky je nastínit problematiku extrakraniálně lokalizovaných meningeomů s možnostmi jejich léčby, včetně komplexní ošetřovatelské péče. Důraz je kladen na dostupnou a kvalit-

ní paliativní onkologickou péči v okamžiku, kdy další možnosti protinádorové terapie jsou vyčerpány. Podpořeno Výzkumným projektem MZdr. ČR No. 00179906 a Specifickým vysokoškolským výzkumem UK Praha č. 53251. e-mail: [email protected] NEOADJUVANT CHEMORADIOTHERAPY RESPONSE PREDICTION USING DNA MICROARRAYS TECHNOLOGY IN OESOPHAGEAL CANCER SROVNAL J,1 RADOVA L,1 AUJESKY R,2 VRBA R,2 NEORAL C,2 CINCIBUCH J,3 CWIERTKA K,3 MELICHAR B,3 HAJDUCH M.1,3 Laboratory of Experimental Medicine, Institute of Molecular and Translational Medicine, Faculty of Medicine, Palacky University and Faculty Hospital, Olomouc, Czech Republic 2 Department of Surgery, Faculty of Medicine, Palacky University, Olomouc, Czech Republic 3 Department of Oncology, Faculty of Medicine, Palacky University, Olomouc, Czech Republic

1

Background The aim of this pilot study was to identify predictive factors of response to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with oesophageal cancer using modern molecular-biological methods. The method of DNA microarrays can determine gene expression level of the whole human genome, nowadays about 23 thousand genes. The method also allows expressed genes variants detection, can also analyze gene polymorphisms and chromosomal rearrangement. In oesophageal cancer, the neoadjuvant therapy is widely used. However, there are no clear predictive factors of therapy response today. Patients and methods Tumour samples were collected during diagnostic endoscopy and fixed in RNA Later before neoadjuvant therapy. Total RNA was isolated from samples using phenol-chloroform method. After RNA isolation, DNA microarray analysis using the GeneChip Human Gene 1.0 ST Array (Affymetrix) was performed.


Abstrakta přednášek a posterů Subsequently, a statistical analysis using “R” software and Bioconductor package was done. Results Microarray analysis was performed on a total of 33 patients with oesophageal cancer, diagnosed and treated at The University Hospital Olomouc in the years 2006-2009. Based on the microarray analysis data, unsupervised clustering revealed clustering of adenocarcinomas with good and bad therapeutic response. In supervised clustering analysis, we naturally identified different gene expression profiles (205 genes, p < 0.001, logFC < -2 or > 2) in squamous cell carcinomas and adenocarcinomas. Finally, we identified gene expression profiles that can predict clinical response to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with oesophageal cancer. In total, we found 156 differentially expressed genes (p < 0.001 or logFC < -2 or logFC > 2) identifying patients with good or bad response to the therapy. Conclusion The DNA microarray method can identify gene expression profiles related to predicting therapeutic response. Identification of patients who are likely to benefit from the treatment, will contribute to the individualization of therapy and the rational use of resources. In this pilot study, we identified gene expression profiles based on the differential expression of 156 genes, allowing prediction of neoadjuvant therapy results in oesophageal cancer patients. More validation studies with a larger sample of patients are necessary to confirm our results. Acknowledgments of research support This study was supported by grants MSMT CR 6198959216 and LC07017. Infrastructural part of this project (Institute of Molecular and Translational Medicine) was supported from the Operational Programme Research and Development for Innovations (project CZ.1.05/2.1.00/01.0030). e-mail: [email protected] VÝZNAM MOLEKULÁRNÍCH METOD V DIAGNOSTICE A PREDIKCI MALIGNÍHO MELANOMU

STANĚK L, LÍSOVÁ S, DUNDR P. Ústav patologie, 1. LF UK a VFN, Praha Maligní melanom je zhoubný novotvar, který je odvozen od pigmentových buněk derivovaných z neurální lišty. Na tento novotvar se z pohledu patologa můžeme dívat ze dvou hledisek. Prvním je složitost bioptické diagnostiky tohoto novotvaru a druhým možnosti prediktivní patologie s ohledem na volbu vhodné terapie. V obou případech mohou pomoci metody molekulární patologie (cytogenetika, molekulární biologie). V bioptické diagnostice je velice důležité odlišení benigních melanocytárních lézí od maligního melanomu. Zde se jeví jako užitečná pomocná metoda fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Díky této metodě můžeme sledovat zmnožení nebo ztráty specifických chromozomálních oblastí. Nejčastěji lze pozorovat delece v regionech 6q, 8p, 9p, 10q. Dále jsou časté amplifikace v regionech 1q, 6p, 8q, 17q, 20q. Udává se také zmnožení celého chromozomu 7. Dnes jsou vyvinuty kombinované sondy (fluorescenčně značené, pro odečítání ve fluorescenčním mikroskopu), které lze použít k detekci numerických změn vyskytujících se u maligních melanomů, a tím doplnit/potvrdit diagnózu. V rámci prediktivní patologie lze u maligního melanomu sledovat několik biomarkerů. Jako jeden z nejvýznamnějších se jeví gen BRAF. Gen BRAF je lokalizovaný v chromozomálním regionu 7q34, skládá se z 18 exonů a délka transkribované mRNA je 2478 bp. Pro klinické využití se prováděly testace na exonech 1, 2 a 15. Aktivující mutace tohoto protoonkogenu se objevují u mnoha karcinomů, včetně maligního melanomu. Mutace byly detekovány u 40 % maligních melanomů. U benigních melanocytárních lézí se tato mutace vyskytuje zcela běžně. Ke většině mutací dochází na kodonu 600. Rutinně se testuje mutace V600E. Na tomto kodonu je 80 % mutací způsobeno transverzí T1799A, která vede k aminokyselinové záměně V600E. Mutace V600E propůjčuje buňkám transformační aktivitu, protože simuluje fosforylaci na T599 a/nebo S602 v aktivační doméně proteinu BRAF. Ve zdravých buňkách je BRAF součástí signální dráhy receptorů pro růstové


101

Abstrakta přednášek a posterů faktory. Onkogenické mutace genu BRAF mají za následek aktivaci kinázy, což vede k aktivaci dráhy i při nepřítomnosti růstového faktoru. Pro detekci těchto mutací lze použít řadu metod: např. izolaci a amplifikaci DNA pro hybridizaci na stripy nebo přímé sekvenování. Nově lze použít také přímé detekce v reálném čase – Real Time PCR.

Z hereditárního hlediska se u maligních melanomů sledují také mutace genu CDKN2A (cyklin dependentní inhibitor kinázy 2A) s transkripčními variantami p16/ INK4a a p14/ARF. Tento gen je lokalizovaný na chromozomu 9 (9p21). Mutace narušují regulaci ústřední dráhy buněčného cyklu. Tyto mutace lze rutinně detekovat přímou sekvenací.

Dalším diskutovaným biomarkerem je gen CEACAM1, známý také jako CD66a. Tento gen je z rodiny genů patřících do podskupiny imunoglobulinů a je umístěn na dlouhém raménku chromozomu 17. Hraje klíčovou úlohu v imunologických procesech a byl původně identifikován jako tumorsupresorový gen. Dle studií významně koreluje s progresí tumoru a se špatným přežitím pacientů. O jeho významu jako biomarkeru pro volbu terapie se stále diskutuje.

Na závěr lze konstatovat, že patolog má dnes možnost využívat rutinní molekulární metody v rámci bioptické diagnostiky jako pomocné metody při stanovení biologické povahy melanocytárních lézí, mohou však být také užitečné v rámci prediktivní patologie při stanovení vhodné léčby. e-mail: [email protected]

102

Poděkování inzerentům Merck spol. s r.o. ………………….................................................…………………………......………..…… 4. strana obálky AstraZeneca Czech Republic s.r.o. ……….......................................……………………………..........…… 2. strana obálky Boehringer Ingelheim, spol. s r. o. ……………................................…………………………………….…… 3. strana obálky Merck Sharp & Dohme s.r.o. ………….........................................................…………………………………... strana 2 a 6 GlaxoSmithKline s.r.o. ……………………………………..........................................................…....…....…....… strana 13 Teva Pharmaceuticals ČR, s.r.o. ……...............................................………………………………………..… strana 14 a 55 ROCHE s.r.o. ……………………….....................................................................………………………………...… strana 18 Eisai GesmbH organizační složka …………………….................................................................………….….... strana 22 APOTEX (ČR), spol. s r.o. ………............................................................………………………………………..… strana 29 Novartis s.r.o. ……………………..................…..............................................………………………………..…….. strana 30 ELI LILLY ČR, s.r.o. ..…….....................................................………………….………………………………..……. strana 41 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky ……….....................................……………………………….. strana 42 Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. …………………............................................……………………………….....… strana 46


maxdorf jessenius

Mluv se mnou KNIHA O VZÁJEMNÉ KOMUNIKACI PACIENTŮ, JEJICH BLÍZKÝCH, LÉKAŘŮ A SESTER

Oskar Andrysek, Jaromír Astl, Veronika Bartošová, Eva Hauserová, Lenka Jenšovská, Jana Karešová, sestra Konsoláta, Pavel Pafko, Michal Vaněček, Lucie Virostková

MLUV SE MNOU Cílem knížky je nastínit a přiblížit překážky, se kterými se během svého kontaktu s nemocí setkávají pacienti, jejich blízcí, ale i lékaři a ošetřující personál. Prostřednictvím zkušeností všech zmiňovaných účastníků se autoři snaží zprostředkovat čtenáři pohled ze všech stran„barikády“ Oskar Andrysek, Jaromír Astl, a usnadnit tak jejich další pohyb a orientaci v česVeronika Bartošová, Eva Hauserová, Lenka Jenšovská, kém zdravotnictví. Kniha obsahuje praktické rady Jana Karešová, Sestra Konsoláta, Pavel Pafko, Michal Vaněček, Lucie Virostková pro pacienty a jejich blízké, kteří aktuálně řeší vážné MAXDORF onemocnění, a dále se věnuje tématu komunikace ve zdravotnictví z pohledu všech zúčastněných subjektů. Kniha má pomoci jak nemocnému, tak ošetřujícímu personálu, který je také někdy bezradný, jak vážnou situaci pacientovi vysvětlit. Publikaci by si měly přečíst nejen výše uvedené skupiny, ale každý, protože každý je potenciální pacient, i když si to nepřipouští. KNIHA O VZÁ JEMNÉ KOMUNIKACI PACIENTŮ, JEJICH BLÍZKÝCH, LÉKAŘŮ A SESTER

Obr. 3.2 Vyhledávání informací na Internetu

Obr. 3.3 Vyhledávání informací na Internetu

3. Poté stačí zadat klíčovou frázi, která nejlépe vyjadřuje vámi hledaný problém či otázku (např.: rakovina tlustého střeva, hospicová péče, karcinom prsu apod.) A začít hledání stisknutím tlačítka „hledej“ (obr. 3.2, 3.3). 4. Vyhledavač nabídne během pár vteřin seznam odkazů, které vedou na stránky obsahující vámi hledanou frázi. Stačí postupně otevírat jeden po druhém a zjišťovat, zda nabízí vámi hledané informace a pokud ne, stačí se vrátit (šipka zpět) zpět na výsledky vyhledávání nebo celý proces zopakovat (obr. 3.4, 3,5).

mnoho lidí je svíráno úzkostí a nejistotou, co s nimi bude, kdo se o ně postará, budou-li mít na to, aby jim byla poskytnuta dobrá péče. Přitom všichni toužíme po tom, aby náš život byl kvalitně prožit jako celek až do posledního dne, přejeme si to pro sebe, ale přemýšlíme o tom poněkud abstraktně a myslíme si, že je to od nás ještě daleko. Vytěsňujeme myšlenky na vlastní odchod a když se octneme nablízku umírajícímu, málokdy si víme rady s tím, jak vlastně účinně pomoci jemu, ale i sobě. Chtěla bych popřát každému, kdo bude číst tyto řádky, aby ve chvílích, kdy to bude sám potřebovat, našel účinnou pomoc pro sebe nebo pro své blízké. Aby mohl zakusit léčivou moc dobrého doprovázení. V pečujících profesích jsme svědky krásně pokojného umírání, ve smíření a vědomí bezpečí. Mnohokrát se stává, že příbuzní našich pacientů nám sdělují, že jsme se za tu dobu, kdy k nám docházeli na návštěvu, stali jejich druhou rodinou. Někteří dokonce dál přicházejí jako dobrovolníci a darují svůj čas dalším pacientům. Dostáváme mnoho dopisů, plných opravdové vděčnosti za vztahy, které se mezi našimi pacienty a jejich blízkými vytvořily a staly se nosnou hodnotou v období, kdy to všichni nejvíce potřebovali.

7

7.1

Jako všeobecná zdravotní sestra pracuji přes 30 let na lůžkovém oddělení v nemocnici, z toho posledních 13 let na oddělení chirurgické onkogynekologie. Práce s onkologickými pacientkami je nejen fyzicky, ale hlavně psychicky velice náročná. I když je lékař pro nemocné nejvýznamnější osobou, je to naopak sestra, která jim bývá fyzicky i psychicky nejblíže. Očekává se od ní více pochopení pro lidské utrpení a bolest. Při množství náročné práce, kterou sestry během každodenních služeb vykonávají, jsou to stále ony, které pacientům naslouchají a jim a jejich rodinám poskytují profesionální pomoc a uklidnění. Pro ilustraci uvádím výsledek průzkumu, kterým psycholog Karel Kopřiva ve své knize Lidský vztah jako součást profese [2006] poukazuje na vlastnosti, které sestry považují u svých kolegyň za prioritní, pokud jim svěří své blízké. Většina dotázaných sester upřednostňovala náklonnost, vlídnost a ochotu jako nejdůležitější vlastnosti (64 %). Dále to byla vstřícnost, porozumění a empatie (42 %), trpělivost, klid a vyrovnanost (41 %) a odbornost a profesionální znalost (41 %). Pacienti nacházejí tyto vlastnosti při každém setkání v drobných neverbálních projevech, výrazu tváře či úsměvu. Nemusí si je ani nutně uvědomovat. Stačí, že tyto projevy vytvářejí určitou atmosféru, která nemocné posiluje. Pacient potřebuje důvěřovat a cítit se bezpečně.

Lucie Virostková

Žena Tělo vráskám a času se klaní s bídou a vírou vděku na rozhraní bez lesku mincí, šperků a gest obarví nadějí prach všedních cest.

Obr. 3.4 Vyhledávání informací na Internetu 26

68

Komunikace s onkologickým pacientem z pohledu zdravotní sestry

Motto: „Pokud se nenaučíme znovu naslouchat jeden druhému a sdělovat si lidským způsobem své potřeby a pocity, tedy komunikovat, nebudeme moci ani poskytovat kvalitní péči našim pacientům, neboť zdravotnictví není jen o léčbě těla, nýbrž stále častěji i o léčbě duše.“

4.11 Blížící se úmrtí

Při péči o nemocného může přijít okamžik, kdy se zdravotní stav postupně nebo náhle zhorší. I přesto, že se u nevyléčitelně nemocných dá tento vývoj nemoci předpokládat, připravit se na něj zcela nelze. Zejména prudké zhoršení zdravotního stavu může i přes všechnu relativní připravenost zaskočit svou rychlostí nebo projevy. Může vyvolat nové obavy o to, zda poslední okamžiky zvládneme. Pečující by neměli své obavy tajit, ale spíše aktivně hledat odpovědi na otázky, které se týkají blížícího se konce a péče o umírajícího v posledních chvílích. Dobrým pomocníkem a průvodcem pečujícího se může stát kniha Hospice a umění doprovázet od MUDr. Marie Svatošové, zakladatelky hospicového hnutí v ČR.

Pohled zdravotní sestry Jana Karešová

127

128

Váz., 135 × 205 mm, 152 str., Dena 195 Kč • vydal Maxdorf • www.maxdorf.cz

Nabídka předplatného vybraných odborných periodik

B r e a s t

C a n c e r

-

N e w s

č a s o p i s

p r o

o d b o r n í k y

v e

z d r a v o t n i c t v í

Breast cancer N

E

Ročník 1

HISTOLOGICKÝ REGISTER - MAGISTER

Číslo 3

W

Listopad 2011

S

str.

7

NOVINKY V TESTOVÁNÍ HER2 U NERATINIB str. PRSU

17

PARP INHIBITORY PŘI REKONSTRUKCI PRSŮ str.

22

A n t i e m e t i c s

-

N e w s

č a s o p i s

p r o

o d b o r n í k y

v e

z d r a v o t n i c t v í

Antiemetics N

Breast Cancer News

E

Ročník 1

Číslo 2

W

Prosinec 2011

Nevolnost a zvracení u onkologicky nemocných

Renal Cancer News

3 Antiemetická profylaxe aprepitantem u pneumoonkologicky nemocných

4

S

str.

str.

Antiemetics News

Pain News

Objednací formulář Mám zájem o předplatné (do políček prosíme vypsat počet kusů): Breast Cancer News

Antiemetics News

Renal Cancer News

Pain News

Kontaktní údaje: Titul: .................................... Jméno: ....................................................... Příjmení: .............................................................................................. Telefon: .......................................................... e-mail: ............................................................................................................................................. Ulice + č.p.: .................................................................... Město/obec: .................................................................... PSČ: .................................... Cena předplatného za 4 čísla kteréhokoliv z výše uvedených titulů činí 220 Kč. Způsob platby: poštovní poukázkou

fakturou IČ/DIČ

převodem na účet vydavatele: 357929590267/0100

Vyplněný formulář zašlete na adresu: We Make Media, s. r. o. – objednávka, Jeseniova 55, 130 00 Praha 3 Svou objednávkou poskytuji společnosti We Make Media, s. r. o. souhlas se zpracováním uvedených údajů k marketingovým účelům a prohlašuji, že jsem se seznámil s poučením o ochraně osobních údajů dle zákona č. 101/2000 Sb. Poskytnutí údajů je dobrovolné.

Datum: ........................................................................ Podpis: ............................................................................................................................

4. pražské mezioborové onkologické kolokvium

Recommend Documents