33253

6-Členné heterocykly Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

a) Přehled 6-Členné heterocykly  S jedním heteroatomem a) Pyridin b) 1,4-Dihydropyridin c) Piperidin d) Pyran  Se dvěma heteroatomy e) Pyrimidin f) Pyrazin g) Piperazin h) Morfolin  Se třemi heteroatomy i) Triaziny  Apendix - Imatinib

a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém Název heterocyklu: a) prefix označuje heteroatom b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti Prefixy Prvek

Vaznost

Prefix

Kyslík

2

Oxa

Síra

2

Thia

Selen

2

Selena

Bor

3

Bora

Dusík

3

Aza

Fosfor

3

Fosfa

Křemík

4

Sila

Klesající priorita

a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém Kmeny/zakončení Velikost

Původ

3 atomy

tri = ir

kmenu

Nenas

Nas

-iren

-iran

-irin

-iridin

-et

-etan

-et

-etidin

-ol

-olan

dusíkatý

-ol

-olidin

O, S, Se

-in

-an

N, Si

-in

-inan

B, P, As

-inin

-inan

dusíkatý 4 atomy

tetra = tet dusíkatý

5 atomů 6 atomů

7 atomů

hepta = ep

-epin

-epan

8 atomů

octa = oc

-ocin

-ocan

9 atomů

nona = on

-onin

-onan

10 atomů

deca = ec

-ecin

-ecan

a) Přehled základních heterocyklů

O

Pyridin (azin)

Pyrylium, pyryliová sůl (oxinium)

N N

N

Pyridazin (1,2-diazin)

X

N

O

O

2H-pyran

4H-pyran

N

N

N

Pyrimidin (1,3-diazin)

Pyrazin (1,4-diazin)

b) Pyridin OH R OH N

Vitamin B6

 Zahrnuje 3 sloučeniny + jejich 5-fosfáty  V metabolismu jako koenzymy

R = CH2OH R = CHO R = CH2NH2

OMe

OMe NCCH2CONH2, NaOEt

O O

NC

OMe HNO3, AcOH

N

HO

NO2

NC

1) SOCl2 2) H2, Pd/C

NH2

N

HO

OMe

NH2

N

1) HNO2 2) HBr vod, var

NH2

OH

OH N Pyridoxylamin

1) NH2OH 2) [H]

O

OH

OH

OH OH

OH

MnO2, H2SO4

N

N

Pyridoxal

Pyridoxol

b) Pyridin HO

Pyritinol

OH

HO

 Nootropikum  Odvozen od vitaminu B6

OH

S S N

N

S OH

OH

OH

Br

Br

EtO OH

HBr vod

N

Br

S

OH

EtOC(=S)S-K+

N

N

(xantogenan)

NH3, EtOH vod

HO

OH

HO

OH

S S N

N

OH [O ]

OH

HS N

b) Pyridin Chlorfeniramin

Cl

 Účinné antihistaminikum  Účinnější (S)-enantiomer – dexchlorfeniramin  Obdobně (dex)bromfeniramin

NMe2 N

Cl

Cl CN

N

Cl

CN

NaNH2

Me2 N

Cl

Cl CN

NaNH2

N

NMe2

N

Hydrolýza a dekarboxylace (H 2SO4) Optické štěpení

Cl

Cl H

N

N

COOH

NMe2 N

NMe2

Kyselina (R)-fenyljantarová

N

b) Pyridin Akrivastin N

 Antihistaminikum

COOH

N

Br

1) (CH2OH)2, p-TSA 2) BuLi, HCONMe2

Br

N n-BuLi

CN

Br

N

O

O

O

N

O

1) (EtO)2P(O)CH2COOEt, NaH 2) HCl vod

N N

N

COOH

Br -

P+Ph3 1) NaH 2) NaOH, EtOH vod

N O

COOEt

b) Pyridin-N-oxidy - reakce Reakce obecně

 N-oxidy se snadno připravují (RCOOOH) a redukují (PX3)  Umožňují provádět reakce, které selhávají s pyridinem  N-oxidy podléhají jak elektrofilní, tak nukleofilní substituci v polohách 2 a 4

N O

N O

N O

H

NO 2

NO 2

OR NaOR

N O

N O

N O

- H+

N O

- NaNO2

N O

σ -komplex H2, Pd, EtOH

NH2

PCl3 - POCl3

NH 2

NO 2

N O

N

H2, Pd, HCl vod

N

4-Nitro- a 4-aminopyridin nelze připravit přímo z pyridinu.

b) Pyridin-N-oxidy - reakce Další reakce

 Alkylace a acylace na kyslíku, nejsnazší benzylace, působením basí disproporcionace  Metoda konverze primárních haloalkanů na aldehydy NaOH

ArCH2Br

N O

N Br O

Ar

- NaBr - H2O

+

Ar-CH=O

N

 O-Acylace anhydridy kyselin nebo anorganickými chloridy (SOCl2, POCl3)  Nukleofilní část acylačního činidla se potom aduje na C-2 Ac2O

N O

H2O

N OAc OAc

- AcOH

N H

OAc

- AcOH

N H

O

b) Pyridin-N-oxidy - reakce Reakce obecně, když na jádře methyly/alkyly

 N-oxidy pikolinů/alkylsubstituovaných pyridinů poskytují působením acylačních činidel převážně produkty reakcí v α-poloze substituentů Ac2O

N O

AcO-

N O

H

N O

- AcOH

Ac

Ac

iontové páry AcO-

OAc +

N

N

OAc

N

AcO-

N

-

AcO

 Reakce s POCl a TsCl vysoce regioselektivní a výtěžné POCl3, Et3N

N O

N

Cl

AcO-

N

b) Pyridin Esomeprazol

OMe H N

O S

N

 Antiulceróza  vyrábí se ve formě hořečnaté N-soli  úspěšný chirální svič, obchodní trik

N NO2

ipso-substituce

HNO3

OMe

NaOMe

N O

N O

OMe

mechanismus NaOMe

N O

X

N NaOH SOCl2

X = OAc X = OH X = Cl

H N

Omeprazol - oxidací sulfidu A pomocí m-CPBA

SH

NaOH

N OMe H N

O S

N Esomeprazol

N

Postup dle Kagana (Sharpless)

OMe

TBHP, DET, Ti(Oi-Pr)4

H N

nebo alkyl-laktáty, nebo alkyl-mandeláty

N

S A

N

c) 1,4-Dihydropyridiny Hantzschova syntéza

 2 molekuly karbonylové sloučeniny + aldehyd + amoniak  2 mechanismy R3

R3 CHO

R1 R2

R1 O

O

R1

R1

NH3

R2

R2

R3

N H

R2

R3

R3 R1

R1

R2

R2

R1

+

R2

H2 N

O

NH3

R1 O

R2

R3 R1

R1 R2

OO

- H2

R2

N

R2

R1 = COR, COOR, .. R2 = alkyl, aryl, H

NH3

R1

R1

R1

R2

OH N 2

R2

c) 1,4-Dihydropyridiny Hantzschova syntéza

 využití β–enaminonů v modifikované syntéze  využitelná i v syntéze nesymetrických molekul COOEt Ph PhCHO, NH3, EtOH

EtOOC O

EtOOC

H2 N

COOEt

EtOOC

PhCHO

74 %

77 %

N H

O

COOEt 75 %

H2 N

HNO3 80 %

Ph

Ph EtOOC

EtOOC O

Stout D. M., Meyers A. I.: CR 1982, 82, 223.

COOEt N

c) 1,4-Dihydropyridiny Nifedipin

CHO NO2

MeOOC

MeOOC

NH3, MeOH, rfl 70 %

O

Cl Cl COOEt

MeOOC

NO2 COOMe

 Antagonista kalcia  Symetrická molekula

N H

Felodipin    

Antagonista kalcia 2. generace Nesymetrická molekula 1988 AstraZeneca 2003 prodloužené uvolňování

N H

MeOOC

Cl

Cl

Cl

Cl COOEt

COOEt

+

O

H2N

t -BuOH, rt 4 d 75 %

MeOOC N H

c) 1,4-Dihydropyridiny Nimodipin

NO2

i-PrOOC

 Antagonista kalcia 2. generace  Vyšší lipofilita  Zlepšení stavů poruchy paměti a učení, zvláště ve stáří

COOCH2CH2OMe N H

O

NO 2 O

O MeOCH2CH2OH, Et3N

O

O

O 2N

CHO

O

HCl

O

O O

O

O

i-PrOH, Et3N

i-PrOOC

NH3, TsOH

i-PrOOC

EtOH, rfl

O O

NH 2 NO 2

i-PrOOC

COOCH 2 CH 2OMe N H

c) 1,4-Dihydropyridiny Amlodipin (besylát)     

Cl COOEt

MeOOC

O

N H

NH 2

N3

EtOOC

Antagonista kalcia 2. generace 1990 uveden na trh/Pfizer Nesymetrická molekula Někdy nízké výtěžky – orto-substituovaný benzaldehyd Jako u jiných DHP, (S)-enantiomer je účinnější

OH

NH4+ OAc-, EtOH, rfl

EtOOC

NaH, THF

+

O Cl

EtOOC

O

COOMe

NH2

O N3

Cl

N3

O O EtOH, rfl 5 h (11 %) t -BuOH, rt 4 d (75 %)

Cl COOEt

MeOOC N H

O

NH2

(-)-(S)

O S OH H2N O

Cl EtOOC O

COOMe

Cl EtOOC

1) H2, Pd/CaCO3 2) PhSO3H 80 %

N H

Campbell S. F., et al.: US 4572909; Cross P. E., et al.: JMC 1986, 29, 1696.

N3

O

COOMe N H

c) 1,4-Dihydropyridiny Amlodipin

 Nový přístup z 2002  Vysoká regioselektivita cykloadice (> 50 : 1)  Regioseketivní bromace (viz THL 1988, 29, 6835) [4+2]-cykloadice 1-azadien + alkin

Cl COOEt

COOMe

NH2

MgSO4 bezv, PhMe, rfl 40 h

MeOOC

45 %

O

Cl COOEt N R

Ph

HCOOH, Pd/C, MeOH, rfl 3 d (74 %)

R = Bn R=H

1) C5H5N+H Br3-, DCM 2) N3CH2CH2OH, NaH, Et2O

Regioselektivní bromace

66 %, 2 stupne

Cl COOEt

MeOOC N H

O

1) Zn prach,HCl vod, MeOH, rt

Cl COOEt

MeOOC

52 %

NH2

Kim S. C., et al.: Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 143.

N H

O

N3

d) Piperidiny Antiparkinsonika

 Trihexyfenidyl (A) – možný vznik závislosti, již se nepoužívá  Procyklidin (B)  Biperiden (C) Mannich reaction

O

O

Piperidin, CH2=O

N

N

MgX

OH A

MgX

MgX

N

N

O

Piperidine, CH2=O

OH

OH

C

B

O

HO Ph N

exo : end o 3.5 : 1

PhMgCl

N

major diastereoisomer, isolated as hydrochloride

d) Piperidiny Donepezil

OMe N

 Čistý inhibitor AChE  Alzheimerova choroba (mírná až střední forma)

OMe O Knoevenagel rxn

MeO

CHO

1) CH2(COOEt)2, piperidin 2) H3O+, ∆

MeO

Swern ox

MeO

COOH

1) H2, PtO 2 2) HF

MeO

MeO MeO O

COOMe N

1) BnCl 2) H2, PtO 2

COOMe Bn

N

1) LiAlH4 2) (COCl)2, DMSO

CHO 1) LDA Bn

2) H2, PtO2, HCl

N

OMe N

OMe O

d) Piperidiny Methyl-fenidát (1/5) N H H

 Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) – léčba jednoho z problémů postihujících hyperaktivní děti  1944 – syntéza níže uvedená, 1955 – únava, nausea, deprese

COOMe

CN H2SO4 konc.

NaNH2, PhMe

N

Cl

70 %

N

N

88 %

CONH2

CN

HCl, MeOH

84 %

H2, Pt, AcOH

N H

99 %

COOMe

smes diastereoisomeru

N CONH2


COOMe

 Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) – léčba jednoho z problémů postihujících hyperaktivní děti  1960 – Novartis, upravená syntéza  až do 90. let jako threo-racemát (účinnější) Epimerisation during hydrolysis 50% KOH aq, ∆

N H

COOMe

úprava hydrogenace er y thr o:thr eo 80:20

Precipitate recrystallization

N H

COOH

highly prevailing er y thr o

Neutralization 2 N H2SO4

N H H

COOH

-thr eo

Isolated f rom ML

N H H

COOH

-erythr o


 1998 – nová syntéza threo-isomeru založená na β-laktamech COOMe

O EtO

N H

O N

O

N

TsNHNH2

N

80%, 2 steps

O

O

KOt -Bu, PhMe, ∆

60%

H

HCl, MeOH

N H H

100%

COOMe

Ts NH

N O

 6 : 1 mixture of diastereoisomeric β–lactams via equilibration through the enamides  after separation of the minor lactam, exposure to HCl/MeOH gave the product quantitatively and stereospecifically Winkler J, et al.: J. Org. Chem. 1998, 63, 9628.


 1998 – Novartis - nový syntéza (+)-threo- tj. (R,R)- isomeru, nejúčinnějšího stereoisomeru  chirální svič/chiral switch

COOMe

Cl O N O

CHO

n-Bu2BOTf , Et2NH, then H2O2

O

NaBH4

N

78%

O

O

O

91%

Cl MsO

OX

OH

Cl MsCl, Et3N 92%

X=H X = Ms

NH2

60% 60 oC

1) H2, 10% Pd/C 2) Boc2O (72%) 3) NaIO4, RuCl3 (80%)

HCl, MeOH

N H H

COOMe

N H Boc COOH

Evansova metodologie v aldolové chemii s chirálními oxazolidinony Prashad M, et al.: J. Org. Chem. 1999, 64, 1750.

N H Bn

OH


 1999 – nejelegantnější syntéza (R,R)- isomeru,  Nejkratší. Je realizovatelná/konkurenceschopná?

COOMe

4 threo 10 erythro

1

2

+

N Boc 9 (0.25 eq)

1) [Rh2(S-biDOSP)2] (1 mol%), 25 oC, 2,3-dimethylbutane 2) TFA, DCM

N2 COOMe

71%

(1 eq)

N H H

+

COOMe

52%, ee 86%

N H H

COOMe

ee 65%

Strategie – inserce karbenu generovaného rozkladem diazolátky do C—H vazby, umožněná Ru-katalyzátorem Davies H, et al.: J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6509.

d) Piperidiny Pethidin/meperidin

 Narkotické analgetikum

COOEt N

Cl

Cl N

CN

NaNH2

1) OH2) EtOH, H+

CN N

COOEt N

1) H2, Pd/C 2) CH2O, HCOOH

COOEt N

d) Piperidiny O N

Fentanyl


N

COOEt 1) NaOEt 2) H3O +, ∆

CH2=CHCOOEt

N

NH2

O N

COOEt

1) PhNH2, 2) [H] (hydrides)

O N N

O

1) H2, Pd/C 2) PhCH2CH2Cl, base

Bn

N N

H N

(EtCO)2O

Bn

N

d) Piperidiny O MeOOC

Remifentanyl


N

N

MeOOC

O

NC H N

PhNH2, HCN

N

1) H3O +, ∆ 2) MeOH, H+

N

MeOOC H N Bn

N

(EtCO)2O

O MeOOC

MeOOC

N

Et N

O MeOOC

1) H2, Pd/C 2) H2C=CHCOOMe

Bn

N

Et N

d) Piperidiny Alfentanyl (A), Sufentanyl (B)

O

MeO

 Narkotická analgetika

N N

R

Et

O R=

N

N

N N

A

MeOOC H N Bn

S B

MeO

H N

1) [H] (hydrides) 2) MeI, base

N

Bn

MeO 1) (EtCO)2O, 2) H2, Pd/C

N

N HN

S

MeO

N N N N O Et

OMs

O

MeO N

S

N

Et

O

O N

N N N N O Et

N

Cl

d) Piperidiny Peridoly (butyrofenony)

R1

 Významná skupina neuroleptik (psychózy)  Objeveny při skríninku derivátů pethidinu  Haloperidol (A), Trifluperidol (B)

HO R2

O N F

A R1 = Cl, R2 = H B R1 = H, R2 = CF3

R1 R1 O N

R2

HO

MgBr

1)

R2

2) H2, Pd/C

HN

Penfluridol

O (CH 2) 3Cl

base

F

F

Cl HO

R1

CF3

HO

N

R2

O N

F F

Alkylation

Grignard r.

d) Piperidiny Paroxetin

F

 Antidepresivum HN

O

O O

F

1) NaOMe 2) H3O +

OHC EtOOC

F O N

CONHMe

F

1) LiAlH4 2) Resolution*

COOEt O (±)

N

X

SOCl2

(-)-A X = OH B X = Cl

*) (-)-di(p-toluyl)tartaric acid

HO

O O

NaOMe

F

F 1) PhOCOCl 2) OH-

HN

O

O O

N

O

O O

d) Piperidiny

Alvimopan

OH

N

 Postoperativní ileus, konstipace  3 chirální centra, enantiomerně čistý

O N H

COOH

OH

OH

N

O

+ N H 1

Acrylic component

COOH N H 2

Syntetická strategie zahrnuje 3 základní operace: 1) příprava aminu (+)-2 2) Michaelova adice (+)-2 na akrylovou komponentu 3) závěrečné stupně

OH

d) Piperidiny Alvimopan 1/4

amin (+)-2 podle EP 506468 a EP 506478

N

Oi-Pr O

Oi-Pr

OH

OCOOEt 1) ClCOOEt 2) Resolution

ArLi, -70 °C

N

N

9

Oi-Pr

Decaline, rfl

N

10

11

N 12 1) n-BuLi, -10 °C 2) Me 2SO 4, -50 °C

OH

Oi-Pr

1) NaBH4 2) Improvement of optical purity

1) ClCOOPh 2) 48% HBr/AcOH

N H

N 2

Oi-Pr

N 14

13

O N H

COOH

d) Piperidiny

OH

Alvimopan 2/4

1. syntéza podle EP 506478 a CZ 284993 OH

OH

OH

N

COOEt

N H

15

N

+

MeOH, rt 10 d

N H 2

N

COOR

16a R = Et 17a R = H

COOR

6N HCl, rfl, or LiOH

16a R = Et 17a R = H

H2 NCH 2COOi-Bu, HOBT, DCCI OH

N

OH

6N HCl, dioxane, rfl 6 h

O N H

COOH

O

OH

+ N

O

N N H

18a R = i-Bu 19a R = Et

COOR

O N H

18b R = i-Bu 19b R = Et

COOR

COOH

OH


asymetrická syntéza podle WO 04014310 OH

N

OH

1) BnBr, LDA, -15 to -30 °C 2) HCl

CH2=CHCOOMe

N H

N

2

OH

OH

COOMe

20

+

N

N COOMe

COOR

OH NaOH aq, rt

21a R = Me, HCl 17a R = H

H 2NCH2 COOi-Bu, HOBT, DCCI N

O N H

NaOH, EtOH aq, rt

COOR

18a R = i-Bu 1 R=H

21b

O N H

COOH

OH


asymetrická syntéza podle WO 04014310

N

N H

O HOOC

COOH

COOH

N H

H2NCH2COOR DCCI

(CH2O)n, Et2NH

COOR

28 R = Et 29 R = i-Bu

27

(+)-2, ROH, rfl days

OH

N

OH

1) Separation of isomers 2) NaOH

O N H (+)- 1

COOH

N

O

O N H

COOEt

16 R = Et 18 R = i-Bu

COOH

d) Piperidiny O NH Ph

Ph O

N

Dexetinib

 Antiparkinsonikum  (S)-enantiomer

Ph O

PhCH2CN NaOMe

CN

H2, Pd/C

CN

N

N

X

N

BnCl, base

X=H X = Bn

CH2=CHCN, NaOEt

O NH N

O

Ph

1) H2SO 4, AcOH 2) Resolution

Ph

N

CN CN

d) Piperidiny O

Lenalidomid

O O

O NH

 Analog thalidomidu (2)  Léčba mnohočetného myelomu

NH N

O

O

N O

NH2

H2N

2

COO-t-Bu O

COOMe

COOMe

CONH2

Br

THF/reflux

NBS/CCl4 reflux

N

NO2

NO2

NO2

4

3

5

O

NO2 6

O

CONH2

O

COOH SOCl 2

O NH

N

DCM Py/Et3N CONH2

DCM

60 %

96 %

N

COO-t-Bu HCl (g)

O

NH

H2/MeOH

N

Pd/C

NO2

O

NH2 7 75 %

ve schématu uvedena syntéza z (S)-glutamové kyseliny/glutaminu

(S)-1 51 %

O

e) Pyridaziny Azintamid

O S N

Cl

N Et

N

 Choleretikum

Et

O NH2NH2

O

O

O

O

N H

O

NH

N

HO

OH

NH

HO

N

N

POCl3

O S Cl

N

N

N Et

Et

SH

ClCH2CONEt2

Cl

N

N

Cl

NaSH

Cl

N

N

e) Pyridaziny Amezinium metilsulfate

NH2

 Selektivní noradrenergní antihypotenzivum MeO

N Ph

N

MeOSO2O-

Cl2

HOH 2C

Cl

N H

Cl

Cl

Cl

CH2 OH HOOC

CHO

O

O

NH 2

Cl Cl O

OH

N

N

NH3

NH2

NH2

NH2 Cl

MeO

N

N

MeOSO 2O -

MeOSO2OMe

O

N

N

H2, Ra-Ni, or Pd/C

O

N

N

f) Pyrimidiny Rosuvastatin

F

OH

OH COOH

O N

O S

N

N

 Vápenatá sůl  Hypolipidemikum  Inhibitor HMG-CoA reduktázy

i -Pr

F

F

OH OH COOH

O N

O S

N

O

N

i -Pr

CHO

O N

O S

N

Watanabe M., et al.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437.

N

i -Pr

+

Ph3P

OTBS COOMe

f) Pyrimidiny – rosuvastatin 1/2 F O

NH

COOEt

i -Pr

CHO Piperidine, AcOH, 80 °C 87%

F

COOEt F

i -Pr

O

MeS

NH2

H2SO4 2

COOEt

N

1) HMPA, 100 °C 2) DDQ

MeS

50%

N

i -Pr

96% 1) m-CPBA 2) MeNH2, 0 °C F

CHO

O N

O S

N

1) Dibal-H, -74 °C 2) TPAP

71%, 2 steps N

F

F

i -Pr

COOEt

O N

O S

N

MsCl, NaH, 96%

58%, 2 steps N


i -Pr

COOEt

N MeHN

N

i -Pr

f) Pyrimidiny – rosuvastatin 1/2 F

F

O CHO

O N

O S

N

Ph3P

OTBS COOMe

i -Pr

O N

O

MeCN, 80 °C

N

O

S

71%

N

85% (2 steps)

COO)2Ca

O N N

N

1) 48% HF, MeCN, 0 °C 2) Et2BOMe, NaBH4, -78 °C, THF, MeOH

1) NaOH (95%) 2) CaCl2 (95%)

OH OH

S

i -Pr

F

F

O

N

OTBS COOMe

i -Pr

OH OH COOMe

O N

O S

N

N

i -Pr

 Wittigova olefinace pomocí stabilizovaného ylidu poskytla výhradně E-olefin;  Redukce ketonu chelatací kontrolovaná syn-redukce, vzniká stereochemicky čistý diol


f) Pyrimidiny R1

 Anestetika, sedativa – hypnotika  Barbiturové kyseliny x barbituráty

N

R2 O

Barbituráty

O

N R3

X

Sloučenina

X

R1

R2

R3

Účinky

Natriumbarbiturát

ONa

H

H

H

nitrožilní celkové anestetikum

Natriumthiobarbiturát

SNa

H

H

H

nitrožilní celkové anestetikum

Metohexital

ONa

All

a)

Me

sedativum/hypnotikum, nitrožilní celkové anestetikum

Thiopental

SNa

Et

b)

H

sedativum/hypnotikum, nitrožilní celkové anestetikum

Fenobarbital

ONa

Ph

Et

H

hlavně antiepileptikum

a) Et–CC-CHMe b) Et-CH2-CHMe

f) Pyrimidiny Barbituráty

 Syntetické strategie R1

O OR

R2 O

NH2

+ H 2N

OR

R1 NaOEt

O

O N

R2 O

X- Na +

N R3

H2O

R1

O

R1 OR

R2

+ N

NH HN R3

SH

NaOEt

O N

R2 HN

N

X- Na +

R3

 Cyklokondensací malonátů a jejich funkčních derivátů s močovinou nebo thiomočovinou

f) Pyrimidiny Et

Fenobarbital

O

 v terapii epilepsie

N O

N H

O- Na+

O=C(OEt)2, NaOEt

O

O

EtBr, NaOEt

Et

O OEt

OEt

OEt O

OEt

O

OEt

(COOEt)2, NaOEt

NH 2

heat (160-170 °C)

O

H2 N NaOEt

O OEt OEt

O

Et

O

O

N O

N H

O- Na +

g) Pyraziny O Cl

N

H2 N

N

N H NH 2

Amilorid

NH

 Diureretikum

NH2

OH H 2N H 2N

O=HC

N N

O

OH CH=O

OH

N N

1) NaOH 2) MeOH, H+

N N

OH

N N

OMe NH 2

Lumazin 1) SO2Cl2 2) NH3

O Cl

N

H 2N

N

N H NH2

NH

NH NH2

Výchozí látkou je 5,6-diaminouracil

H 2N

NH2

O Cl

N

H 2N

N

OMe NH 2

g) Pyraziny Pyrazinamid

N N

H 2N

 Tuberkulostatikum  Kvůli hepatotoxicitě poze krátkodobé aplikace

CONH 2

O=HC

CH=O

N

H 2N

KMnO4

N

N

COOH

N

COOH

Cu-bronze

1) EtOH, H+ 2) NH3

N N

CONH 2

N N

COOH

g) Pyraziny N

COOH

 Hypolipidemikum  Ovlivňuje syntézu lipoproteinů

N O

N

Acipimox

N

H2O2, AcOH

N Ac2O

N

N

N O

OAc

1) NaOH 2) KMnO4

O N N

H2O 2

COOH

N N

COOH

h) Piperaziny Cetirizin

 Antihistaminikum 2 HCl

N N

Cl

O

COOH

1)Cl

O CONH2 (9) Na2CO3, NaJ, NaCl, toluen, reflux

N NH

Cl

N

2) i-PrOH

N

Cl

8

O

CONH2

O

COOH

10 KOH, EtOH aq., var

1

HCl aq., Me2CO, potom EtCOMe var

N Cl

Místo amidu 9 se rovněž používají estery

N

h) Piperaziny Kvetiapin/quetiapin N

 Neuroleptikum

O

N HO

N S

Cl

O N

HN

N

POCl3

+

Step 1

S

HN

S

3

2

1

Step 2

N

O

N COOH

N N

HO COOH S 5

2

O

Fumaric acid Step 3

O

N N

HO S 4

HO

i) Pyranony HO

Simvastatin/MK-733 (Synvinolin)

O

 Inhibitor HMG-CoA reduktázy

O

O O

H

HO

TBSO

O O

O O

O O

1) LiOH 2) TBSCl, base

H

OH H

Lovastatin (mevinolin)

N

Inhibitor HMG-CoA reduktázy Fermentací plísně Aspergillus terreus

HO

TBSO

O O

O O

EtC(Me)2COCl

O

O O

H TBAF

O

H

N

i) Pyranony Kavain

OMe

 Psychotonikum/antikonvulsivum O

O

O

O

1) NBS

EtO

O

2)

Me2SO4, K2CO3

OMe

CHO O

Fowler E. M., Henbest H. B.: J. Chem. Soc. 1950, 3642.

O

O

O

j) Tetrahydropyrany Kanagliflozin 1/3

S F OH

O HO

OH

 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2);  inhibitor transportního proteinu natrium - glukozy subtypu 2 (SGLT2);  Základní patenty: WO2009035969A1; EP2200606A1.

HO O O

OTMS

S

S

n-BuLi, PhMe

F

TMSO

F

OTMS Br

TMSO

O

OH OH

HO OH HO MsOH / MeOH

S

S F

F O

OH

HO

TIPS, BF3.OEt2, DCM

O HO

OH HO

OMe OH OH

HO

j) Tetrahydropyrany

S F

Kanagliflozin 2/3

O

 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2);  WO2009/035969A1; EP2200606A1.

OH

HO OH HO

O OTMS

O

S F

TMSO

S

(TMS)2CHLi, hexane

F

OTMS TMSO

I

OH OTMS

O TMSO

OTMS TMSO 1) TES, BF3.OEt2, DCE

S

S F

F LiOH, THF, MeOH aq

O

OH

HO

O

OR

RO OH HO

OR RO R=H Ac2O, NMO, DMAP, THF R = Ac

j) Tetrahydropyrany

S F

Kanagliflozin 3/3

O

 Antidiabetikum typu 2 (diabetes mellitus typu2);  WO2011/047113A1; US2011/087017A1.

OH

HO OH HO

Br O

OPiv

S F

PivO

RLi, ZnBr2, PhMe, Et2O

S F

OPiv PivO

I

OPiv

O PivO

OPiv PivO NaOMe, MeOH

S F O

OH

HO OH HO

k) Morfoliny Moklobemid

O

O N H

 Antidepresivum, antiparkinsonikum  Reverzibilní inhibitorMAO typu A

N

Cl

O

O Cl

N

H2N

O

O

py

Cl

N H O

O OMe Cl

N

H2N ∆

Cl

N

k) Morfoliny Fenmetrazin

O

 Psychostimulans, psychotonikum  Stereoisomerní směs?

NH

OH O

O

O Br

Br 2

N

BnNHCH2CH2OH

H2, Pd/C

OH O

OH NH

konc. H2SO4

NH

k) Morfoliny Fenmetrazin

O

 Psychostimulans, psychotonikum  Stereoisomerní směs

NH

CH=O

Fermentace glukosa su ( krosa)

Reduktivní aminace

OH

1) HOCH2CH2NH2 2) [H]

O

Diastereoselektivita

OH

HN

OH

Ketol (Neuberg) Diastereoisomerní čištění

1) HCl 2) Krystalisace

OH

O NH HCl

HCl vod, ∆

HCl

HN

OH

k) Morfoliny Reboxetin O

 Antidepresivum, léčba hyperaktivity dětí  Racemický, účinnější je (S,S)-stereoisomer

H O OEt

N H

O N H

H

O

O OEt

O OEt

N H

Cl HO

COCl HO

OEt

k) Morfoliny Reboxetin

 Antidepresivum, léčba hyperaktivity dětí  Racemický, účinnější je (S,S)-stereoisomer NO2 O- Na+ OEt

H2O2, AcOH

COCl HO

dioxan

O HO

1) DCM

O OEt

HO

HO

MsO

2) MsCl, py

O OEt

O O

NO2 NaOH, dioxan vod

O N H

1) KOt -Bu 2) Synhydrid

H O OEt

Melloni P, et al.: TH 1985, 41, 1393.

Cl O

HO N H

1) NH3 (g) 2) ClCH2COCl

O OEt

H O

O OEt

k) Morfoliny Aprepitant 1/10

CF3

CF3 O

O

O

N

H N

F

HN N

O HN

CF3

O

CF 3 F

   

Antiemetikum (Merck) Čistý enantiomer, 3 chirální centra Základní patent WO95/16679 + Diskuze pouze dalších procesních patentů firmy Merck

k) Morfoliny Aprepitant (2/10)

 Antiemetikum (Merck)  Základní patent WO95/16679 O

H N

O N

OH

O N

O

CF3 F

CF3

F *HCl

F

Cl

CF3 Cp2 TiCl2/MeMgBr

O

O O HO

OH HN

CF3

O

1) L-Selectride 2)

BrCH2CH2Br Solvent/Base

O

O CF3

O

1) H2 /Pd 2) (COOH)2

N

CF3

O

O CF 3 F

2 stupně za hlubokého chlazení (-78 °C) – technologicky náročné

CF3 F


 Antiemetikum (Merck)  Základní patent WO95/16679 O H3 CO

N H

NH 2

+

NaOMe (cat), MeOH

Cl

N

O H 3CO

N H

N

Cl NH 2

O O HO

OH HN

CF3

O

O CF 3 F O H 3CO

O HN

OMe NH 2 N

N H

N

CF3

Cl NH 2

O N

CF3 CF3

O

CF 3 O F

O

1) heat 2) MeOH aq (purification) H N HN N

O

N F


 Antiemetikum (Merck)  Další patent Merck WO01/94324 CF3

HO

OH

OH

OH

THF aq, rfl

+ NH

O

O

OH

(72%)

N

TFAA, MeCN, then A, BF3.Et 2O

CF3 O

O

N

O

O

CID

1) 5M NaOH, tetrahydrolinalool (ROH) 2) KOR, heptane, -10 °C CF3

CF3 O

O

N

O


 Antiemetikum (Merck)  Další patent Merck WO01/94324

CF3

CF3

H

CF3 O

O

H

N

O

O

K

O

5

8

H H

O

O N

CF3

CF3

CF3 O CF3

N

O O

O

6

7

CF3

CF3

K

CAS #: 263148-42-1 BASF?

OH

O

O

N

K O

9

Crystallization induced diastereoselective transformation

N

O CF3

10 Low temperature essential to minimize by-products resulting f rom [1,2] - Wittig rearrangement


 Antiemetikum (Merck)  Další patent Merck WO01/94324 CF 3

CF3

CF3 O

O

N

O

CF3

CF3 O

F

N

MgBr

CF3

O

O HN

OH

O

O

F

F

quench with MeOH

CF3

CF3

CF3 O

O

CF3 O

N H

O

CF3 H2, Pd/C, TsOH, EtOH

N F

CF3

O

O OMe

N F

F


 Antiemetikum (Merck)  Další patent Merck WO01/96320 HO

OH

OH

OH

NH

HO

F3 C

CF3

HO

OH

HO

B

HO

F3 C

CF3

O

OH +

+

F3C

F

CF3

H

O O

CF3

OH

Mitsunobu rxn

N

N HO F

F

CF 3 F3 C

CF3


 Antiemetikum (Merck)  Další patent Merck WO01/96320

CF3

CF3 O

H

O O

O O

CF3

N

H

BnCl

X

CF3

N

Base

O

N F

F

CF3

F

CF3 CF3

[H]

CF3 O

O

N H F


 Antiemetikum (Merck)  Další postup Merck 1) ClCOCOOEt, K2CO 3, PhMe 2) NaBH4, H2SO4/DME, or LiAlH4/THF

NH2

OH NH

(23-62%)

O A, AcOH, ∆, then i-PrOAc, HCl (g)

O

N

(50%)-overall 90%

F *HCl

B

1) NaHCO3 aq, PhMe

(84%) 2) Dibal-H, -20 °C O HO

OH

OH N

HBr/DMSO

O

(81%) F

O

F A

F

Zhao M. M., et al.: JOC 2002, 67, 6743; WO01/96319.


 Antiemetikum (Merck)  Další postup Merck CF3

CF3 CCl3

HN

O

O

OH

F

O OH

Cl3CCN, K2CO3, PhMe

N

CF3

N

(67%)

F

BF 3.Et2O, THF

CF3 O

O

N

85% from B

F

H2, Pd/C, TsOH (1 eq) EtOH

CF3 H N O

Cl

HN N APREPITANT

CF 3

CF3

K2CO3 or DPEA, DMF aq

O

95%

N H

O

1) NCS, K2 CO 3, DMF, 30 min, then DBU 2) H2, Pd/C, EtOH,

CF3 O

O

then TsOH (crystallization)

N H F *TsOH

Zhao M. M., et al.: JOC 2002, 67, 6743; WO01/96319.

F

l) 1,2,4-Triaziny N

H2N

N

NH2 N

Lamotrigin

 Antiepileptikum  Výbava vojáků

Cl Cl N I

COOH Mg, potom CO2

Cl Cl

1) SOCl2 2)(CuCN)2, KI

O

Cl

Cl

Cl

Cl HN H2N N

H2N

N Cl Cl

NH2 NH

NH2 N

l) 1,3,5-Triaziny Troklosen

O Cl O

N

N N

 Dezinficiens (voda, prostory)  Výbava vojáků  Rovněž se používá symklosen

Cl O

a+

N

NH

NH2 NH2

N

HO

HO

O

OH

O

termolýza

NH2

HN O

N

NH N H

HO

O

NaOCl

O Cl O

N

O N

N Cl

Cl

Cl Cl2

O

O

N

N N Na+

Cl O

N N

OH

m) Appendix - imatinib Imatinib

 Imatinib mesylate (Gleevec, Glivec, Novartis)  chronická myeloidní leukemie  Publikováno mnoho syntetických strategií = důležitá molekula s velkým komerčním potenciálem N N N

O N H

N H

N N

m) Appendix - imatinib Syntetický postup Novartis 1

 EP 564409, US 5521184, WO 06/066613, WO 06/133904 (Novartis) NMe 2

O N

O Me2NCH(OMe)2

2

NH

+

N

H2N-CN

N H

H2 N 3

4

O N H

X

Y

+

N N

N H2, Pd/C

8 Y = Cl, Br

6 X = NO 2 7 X = NH 2

py

N N N

NO2

5

N N

H 2N

NO 2

O N H

N H 1

N N


 EP 564409, US 5521184, WO 06/066613, WO 06/133904 (Novartis) O MeO

Me3Al, PhMe

N

+

N

O2 N

X

NH 2

9

O N H

N N

10 11 X = NO 2 12 X = NH 2 NMe2

O

H2N-CN, HCl, n-BuOH

O

NH +

H 2N

N

N H

3

N H 13

n-BuOH, heat

N N N

O N H

N H 1

N N

N N


 EP 564409, US 5521184, WO 06/066613, WO 06/133904 (Novartis) O MeO

N N

Me3Al, PhMe

O

+

N

15

14

9

N

N H

Br

NH 2

Br

+

NMe2

N H2N-CN

O

N

NH2

N

N

16

3

Pd2(dba)3.CHCl3, rac-BINAP, NaOt-Bu, xylene

O

N N N

N H

N H 1

N N

m) Appendix - imatinib Syntetický postup Cipla

 WO 04/074502 (Cipla, Indie) O

N N

N H

X

N

Y

+

N

N H2, Pd/C

8 Y = Cl, Br

6 X = NO 2 7 X = NH 2

py

N N

O N H

N H

N N

1

N

Syntetický postup Sun Pharm. Industries

 IN 2003MU01073 (Sun Pharm. Industries, Indie) O

N N N

N H 7

NH2 +

HO

N N 17

1

m) Appendix - imatinib Syntetický postup Natco

 WO 04/108699 (Natco, Indie) 1) HNO3 2) H2N-CN

NH

O

+ H2 N

NO2

H 2N

NMe2

4

NO 2

N H

N

5

3 NaOH

1) NBS, (PhCOO)2 2) HCl aq conc 3) SOCl2

O HO

O

N

Cl

+

N

Cl N 18

19

SnCl2

Et3N

X

N H 6 X = NO 2 7 X = NH 2

N

1

O

N

HN N

21 N

Syntetický postup Il Yang

N H

N H 20

 WO 04/099186 and WO 04/099187 ( Il Yang, J. Korea)  Nárokuje dva závěrečné kroky shora uvedeného postupu

Cl

m) Appendix - imatinib Syntetický postup Čína

 US 2006/0149061 (Čína) NMe 2 N

NH H2NCONH2

O N

O

N N

3

chlorination

N N

22

Cl

23 +

O

N

Y

N

N

+

N

N 8

N

X

N H

N H 1

Syntetický postup Il Yang

NO 2

H 2N

6 X = NO 2 7 X = NH 2

O

N N

N H

N N

 WO 04/099186 and WO 04/099187 ( Il Yang, J. Korea)  Nárokuje dva závěrečné kroky shora uvedeného postupu

4

m) Appendix - imatinib Syntetický postup Čína  CN 101016293 (Čína)

O

N N N

+ H2 N

Cl

23

N

N N

12

N

N

N H

O N H

N H 1

N N

Další patentové přihlášky (stav k červnu 2009)

 WO 06/071130 (Polsko) – až k 7 podle postupu Novartis 1 (redukce hydrazinem na Ra-Ni), pozdní stupně jako v procesu Natco (7 + 19, .. 1)  IN 2003MA00462 (Sun, India) – nárokuje poslední stupeň.

33253

Recommend Documents