3 Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy. 7 Prevence a léčba digitálních ulcerací bosentanem. MUDr. David Suchý, Ph.D. MUDr

v praxi 5/2014

ortopedie, revmatologie

3 Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy MUDr. Robert Frei

7 Prevence a léčba digitálních ulcerací bosentanem MUDr. David Suchý, Ph.D.

11 S trategie dlouhodobé léčby etanerceptem u pacienta s juvenilní idiopatickou artritidou MUDr. Andrea Pavelková

16 Dlouhodobá léčba psoriatické artritidy infliximabem MUDr. Jiří Štolfa

www.farmakoterapievpraxi.com

v praxi 5/2014

vydavatel



šéfredaktor



F armakon Press, spol. s r.o. Václavská 12 120 00 Praha 2 tel.: 211 152 606 fax: 227 077 295 MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.

zástupkyně šéfredaktora Mgr. Kateřina Daňhová

obchodní ředitelka Bc. Petra Hakavcová

redakční rada MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník

odborná redakce Mgr. Kateřina Daňhová, [email protected] MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakce

Mgr. Eva Kolenčíková

marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected] a inzerce mobil: 602 283 088 Mgr. Eva Procházková, [email protected]

grafická úprava

Věra Horáčková, [email protected] Eva Jirková



2014

ročník 3



registrace MK ČR E 15849 ISSN 1801-1209



copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.

Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

www.farmakoterapievpraxi.com

Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy MUDr. Robert Frei ❙  Centrum pohybové medicíny, Praha Souhrn Frei R. Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy. Farmakoterapie v praxi 2014;3(5):3–6. Osteoartróza (artróza, osteoarthritis) je nejčastějším onemocněním kloubů, jímž trpí miliony lidí na celém světě. Může postihnout dle etiologie primárně či sekundárně kterýkoliv kloub, nejčastěji se vyskytuje v  nosných kloubech, tj. v kolenních a kyčelních kloubech, dále v drobných kloubech rukou, nohou či v oblasti páteře. Toto onemocnění progreduje v  čase, pacientovi přináší omezení hybnosti kloubu (kloubů) a  bolesti spojené s  pohybem, následně i klidové. V současné době neexistuje kauzální léčba, můžeme však terapeuticky zpomalit rozvoj onemocnění a zlepšit funkčnost kloubů. Symptomatologické ovlivnění osteoartrózy spočívá v souboru opatření, od nefarmakologického působení v  rámci rehabilitace, edukační činnosti spojené s  ovlivněním patologických vzorců chování (obezita, mechanické přetěžování kloubů), přes farmakologické ovlivnění algických a zánětlivých projevů, chondroprotektivní působení až k  viskosuplementaci, tedy intraartikulární aplikaci kyseliny hyaluronové – biopolysacharidu, který zlepšuje reologické vlastnosti artrotických kloubů. Klíčová slova osteoartróza, léčba, viskosuplementace, kyselina hyaluronová Summary Frei R. Viscosupplementation in the treatment of osteoarthritis. Farmakoterapie v praxi 2014;3(5):3–6. Osteoarthritis is the most common disorder affecting joints causing suffering to millions of people worldwide. According to its aetiology, it can primarily or secondarily affect any joint, but is most commonly seen in weightbearing joints, i.e. knee and hip joints, further the small joints in the hands, feet or in the spine. This disorder is progressive over time and affected patients suffer from restricted joint mobility and pain, associated with movement, following movement, or at rest. There is no current causal treatment, but we can intervene therapeutically to slow down the development of the disease and improve joint function. Symptomatic modification of osteoarthritis includes the use of a  set of measures, from non-pharmacological effects as part of physiotherapy, education targeting activities related to pathological behaviour patterns (obesity, mechanical joint overload), over pharmacological effects on the

www.farmakoterapievpraxi.com

manifestations in terms of pain and inflammation, chondroprotective action, to viscosupplementation, that is intraarticular application of hyaluronic acid – a  biopoly­ saccharide improving rheological properties of joints affected with osteoarthritis. Key words osteoarthritis, treatment, viscosupplementation, hyaluronic acid

Úvod Osteoartróza je nejčastějším degenerativním kloubním onemocněním. V inciciální fázi dochází k postižení kloubní chrupavky, jejímu postupnému úbytku, s progresí onemocnění se objevují změny i  v  přilehlých kostních epifýzách. Jelikož se jedná o komplexní poškození kloubů, bývají postiženy kolemkloubní vazy, kloubní pouzdro, kde dochází ke  zbytnění, snížení elasticity a  kalcifikacím. Zhoršuje se bolest, je omezena pohyblivost a vznikají deformity kloubu. Pacienti s artrózou nosných kloubů, drobných kloubů rukou a kloubů páteře tvoří v ambulanci praktického lékaře až tři čtvrtiny všech nemocných s pohybovými obtížemi. Výskyt artrózy narůstá s věkem, častější je u žen. Samotné vnímání bolesti při shodných projevech osteoartrózy, např. při rtg verifikaci, je interindividuální, zdaleka ne všichni, kdo mají pozitivní nález na rentgenogramu, mají i klinické obtíže.

Etiologie osteoartrózy, její příznaky a projevy Etiologie osteoartrózy není zcela známá, jedná se o složité interakce vzájemně propojených mechanických, biologických, biochemických a  enzymových zpětnovazebných smyček. V  artroticky postiženém kloubu se mění vnitřní prostředí, zejména v  důsledku enzymatických procesů, které způsobují poruchu integrity chrupavky a její postupný úbytek. Klesá obsah proteoglykanů v intercelulární matrix. Nedochází však pouze ke  změnám na  kloubní chrupavce, respektive těmto změnám předchází omezení protektivního působení kyseliny hyaluronové (HA). V  synoviální tekutině po 20. roce života klesá počet interakcí HA, rozpadem dlouhých řetězců se zmenšuje její molekulová hmotnost a zvýšení počtu molekul v  kloubu vede na  základě osmotického gradientu ke zvýšení náplně kloubu, avšak již neplnohodnotnou synoviální tekutinou s nižší viskozitou i elasticitou.

v praxi 3

V  důsledku snížení kloubní chrupavky, zvýšené tvorby osteofytů na okraji kloubních ploch a  vzniku pseudocyst v  zátěžových zónách kloubů dochází k  biomechanickým změnám ve  struktuře subchondrální kosti a  ovlivnění aferentních kostních receptorů. Výsledkem je bolestivá destrukce kloubu s omezením jeho funkčnosti. Bolest kloubu bývá obvykle prvním symptomem, se kterým pacient přichází. Jelikož kloubní chrupavka nemá receptory bolesti, je tato počáteční bolest způsobena jinými intra- či extraartikulárními strukturami. Bolesti jsou intermitentní, ponámahové, později i  noční, klidové. S  progresí choroby se postupně snižuje kloubní pohyblivost, vyvíjejí se kontraktury, může se objevit palpační bolestivost a kloubní drásoty. Pokud se vytvoří markantní deformita kloubu, dochází ke zhoršení stability kloubu, často až k subluxačnímu postavení s  kompletní změnou pohybových vzorů a  postupnou destrukcí i  kloubů v  návazných etážích. Průběh artrózy bývá provázen synovitidami kloubu, které zhoršují objektivní známky i subjektivní obtíže pacienta. Dle etiologie lze osteoartrózu rozdělit na primární (idio­ patickou) a  sekundární, kdy je znám příčinný faktor nebo chorobný stav.

vzhledem k dobrému chondroprotektivnímu účinku i dobré snášenlivosti pacienty při dlouhodobém užívání. Jako pomocné léky se mohou výjimečně uplatnit i  myorelaxancia a u deprimovaných nemocných antidepresiva. Rozvoj tzv. regenerativní medicíny přinesl nově i  možnost ovlivnění osteoartrózy například aplikací růstových faktorů (získaných z  pacientovy žilní krve) (transforming growth factor-β [TGF-β], platelet-derived growth factor [PDGF], insulin-like growth factor [IGF], vascular endothelial growth factor [VEGF], epidermal growth factor [EGF], fibroblast growth factor-2 (FGF-2). Tyto růstové faktory působí zejména protizánětlivě. Tím zpomalují rozvoj artrózy a pacient subjektivně vnímá úlevu od bolesti i například snížení synovitidy kloubu. Využití kmenových buněk v rámci terapie je dosud velmi diskutabilní. Příznivý účinek prokázaný při testování s využitím zvířecích modelů, kde byl nejčastěji léčen arteficiální defekt chrupavky, tedy traumatický stav, je při klinickém testování u osob s osteoartrózou výrazně negativně ovlivňován celkovým stavem artrózou změněného kloubu s  vyloženě nepřátelským prostředím pro potenciální nově tvořené chondrocyty diferencované z kmenových buněk.

Léčba osteoartrózy

Viskosuplementace a kyselina hyaluronová

Léčebné ovlivnění osteoartrózy musí být vždy komplexní, tedy zahrnovat prostředky nefarmakologické i prostředky farmakologické. Do rozsáhlé skupiny nefarmakologického ovlivnění osteoartrózy patří zejména režimová opatření – odlehčování kloubu, přiměřené zatěžování a odpočinek, snížení nadváhy, chůze s  oporou, využívání ortéz a  bandáží. Dále se provádí cílená rehabilitace, která vede ke zlepšení hybnosti kloubů, ke zmírnění zánětlivých změn a k ovlivnění deficitního metabolismu kloubu. V  indikovaných případech lze využít i antalgického působení brachyterapie. Do nefarmakologického ovlivnění rozvoje osteoartrózy patří též operační terapie. V  počátečních stadiích se většinou provádí ošetření kloubních struktur, které mohou provokovat rozvoj osteoartrózy – ošetření poškozených intraartikulárních struktur (menisků, vazů, defektů kloubní chrupavky). Dalším postupem je korekční osteotomie, snižující unilaterální přetížení kloubu, a při těžkém postižení implantace kloubních náhrad. Mezi farmakologické prostředky patří analgetika, nesteroidní antirevmatika, kortikosteroidy a  chorobu modifikující léky (SYSADOA). Z  analgetik se podává především paracetamol, který využíváme při zahájení terapie. Z nesteroidních antirevmatik je výhodné užití ibuprofenu, dále diclofenaku, kyseliny tiaprofenové, event. dalších. Výše uvedené léky však nepříznivě působí na  gastrointestinální trakt, je tedy třeba určité opatrnosti a popřípadě lze podat bezpečnější léky, jako meloxicam a nimesulid. Zejména jako „první pomoc“ při dekompenzaci osteoartrózy, zvláště při výrazné bolestivosti kloubu a rozsáhlé synovitidě, je možné použít intraartikulární aplikaci kortikosteroidů. SYSADOA je vhodné začlenit do  terapie osteoartrózy již od  I. stupně

Viskosuplementace je poměrně nová bezpečná a efektivní forma lokální léčby osteoartrózy. S  produkty HA pomáhá opětovně navodit fyziologické prostředí v  artroticky změněných kloubech. V průběhu onemocnění je patologicky pozměněná a nekvalitní synoviální tekutina viskosuplementací doplněna o látku zlepšující lubrikaci a též snižující nepříznivý dopad mechanické zátěže na kloubní chrupavku v průběhu pohybu, například při chůzi či běhu. Obnovení ochranné viskoelasticity synoviálního hyaluronanu, snížení bolestí artrotických kloubů a zlepšení hybnosti je důvodem terapeutického využívání viskosuplementace. Mezi krátkodobé účinky patří zejména snížení bolestivosti, mezi dlouhodobé zlepšení hybnosti kloubu obnovou transsynoviálního transportu, úpravou metabolické a  reologické homeostázy i indukcí tvorby autologní HA. Kyselina hyaluronová je glykosaminoglykan (mukopolysacharid), tedy lineární polysacharid [(1→3)-β-d-GlcNAc(1→4)-β-d-GlcA-] obsahující deriváty uronových kyselin a hexosaminové zbytky. Vyskytuje se přirozeně v živých organismech, u  člověka zejména ve  sklivci a  jako základní složka synoviální tekutiny. Pokud není sama vázána na jiné molekuly, ochotně váže vodu a  vytváří vysoce viskózní strukturu. Primárně se HA nachází v extracelulární matrix, dále pericelulárně, zřídka též intracelulárně. Biologická funkce HA zahrnuje zabezpečení elastoviskozity tekuté pojivové tkáně (sklivec, synoviální tekutina), kontrolu hydratace tkání a zabezpečení vodního transportu – umožňuje správné fungování řady buněčných receptorů například v  průběhu mitózy či při zánětlivých reakcích, v  kloubech a  svalech zajišťuje správnou lubrikaci. Její unikátní visko­ elasticita a  biokompatibilita umožňuje její široké léčebné využití – viskosuplementaci při artróze, při očních opera-

4

v praxi

www.farmakoterapie.cz

cích, ale též zlepšení hojení chirurgických ran. Jako vehikulum je využívána pro aplikaci léků například oftalmologicky, nasálně, pulmonálně, parenterálně. Kyselinu hyaluronovou objevili v roce 1934 Karl Meyer a John Palmer izolací původně neznámé chemické substance z  bovinního sklivce. Nově izolovaná látka, složená ze dvou disacharidových molekul (kyseliny D-glukuronové a N-acetylglukosaminu), obsahovala právě uronovou kyselinu. Samotné pojmenování kyselina hyaluronová (hyalos – sklo) je tedy z pera Karla Mayera a Johna Palmera. I když v současné době je to jedna z  nejpoužívanějších makromolekul v  biomedicíně, první komerční využití měla v  roce 1942 (Endre A. Balazs) jako substituce vaječného bílku v potravinářství. Počátek jejího uplatnění v  medicíně spadá do 50.  let minulého století, kdy byla využívána při očních operacích. Používaný hyaluronan byl izolován z  lidského pupečníku, krátce nato pak začala být HA izolována z kohoutích hřebínků. K  viskosuplementaci začala být HA vy­ užívána v  Japonsku a  Itálii (1987), poté v  Kanadě (1992), Evropě (1995) a USA (1997). V  současné době máme široký výběr přípravků s  obsahem HA, které se vzájemně liší kinetikou účinku i setrváním přípravku v kloubu. Rozdíly jsou vázány zejména na molekulovou hmotnost (MW) použité HA a způsob výroby. Roztoky HA můžeme dle MW rozdělit na roztoky s nízkou (< 700 kDa), střední (800–1  500 kDa) a  vysokou (>  1  500  kDa) MW. Obecně platí, že přípravky s nižší MW mají rychlejší nástup účinku, jejich rozpad v  kloubu je však velmi rychlý, cca 10 hodin. Přípravky s vysokou MW přetrvávají v kloubu až 40 hodin, léčebný účinek trvá v řádech měsíců, tyto přípravky však mohou díky své vysoké MW indukovat imunogenitu. Důležitými parametry přípravků s  HA jsou viskozita (v  přímém vztahu s  MW a  koncentrací), hydrofilie (ovlivnění elektrického náboje a  vstřebávání a  tím fixace tekutiny v kloubu) a také ovlivnění hyaluronových receptorů (CD44, RHAMM, LYVE-1, HARE, Layilin, TLR4). HA-receptor je transmembránový glykoprotein, na který se kompetitivně vážou polymery kyseliny hyaluronové. Uvedené receptory jsou prezentovány na velkém množství buněk v těle, v kloubech například na synovialocytech, kde po aktivaci dochází indukcí k tvorbě endogenní HA a proteoglykanů matrix chrupavky. Aktivace receptorů CD44 působí též protizánětlivě na základě inhibice chemotaxe a fagocytózy, inhibice syntézy a účinku prozánětlivých agens. Maximální aktivaci uvedených receptorů působí molekuly HA s MW 500–1 500 kDa. Zde je odpověď na  rychlost působení přípravků s  nízkou MW, a naopak přetrvávající účinek přípravků s vysokou MW, kde účinek nastupuje až po  určitém intervalu – době, kdy se v  kloubu molekuly a  vysokou MW rozštěpí na  fragmenty aktivující CD44. Na buněčné úrovni HA inhibuje účinek volných radikálů a  mechanickým zakrytím nociceptorů vede k  nižší aferentaci bolesti, a  tedy subjektivně vnímanému snížení bolesti po aplikaci. Kyselina hyaluronová se v současnosti získává extrakcí z kohoutích hřebínků či je připravována biotechnologicky (biosyntézou bakteriemi rodu Streptococcus equia a Streptococcus zoopidemicus). Následná chemická modi-

www.farmakoterapievpraxi.com

tabulka 1 P  řípravky s obsahem kyseliny hyaluronové Extrakce

Bez modifikace Nízká MW (Hyalgan, Hyalart) Střední MW (Artz, Go-On, Orthovisc) Křížové vazby Vysoká MW (Synvisc)

Biotechnologie

Bez modifikace Středně nízká MW (Intragel, Sinovial) Středně vysoká MW (Hyalubrix, Ostenil) Křížové vazby Vysoká MW (Durolane)

fikace je prováděna za  účelem vytvoření křížových vazeb (cross-link), které vedou ke stabilizaci HA s vysokou MW, což zabezpečuje jejich vysokou viskozitu i  delší setrvání v kloubu (tabulka 1).

Vlastní zkušenosti Od  ledna do  dubna 2014 jsme na  našem pracovišti aplikovali v  indikovaných případech osteoartrózy a  chondromalacie kloubní chrupavky hylan G-F 20 s následujícími výsledky. Hylan G-F 20 byl použit u  56 pacientů (29 mužů a 27 žen). V převážné většině případů byl aplikován do kolenních kloubů (54), dvakrát do hlezenního kloubu. Vzhledem k rozšíření indikací aplikace HA o pacienty s chondromalacií, zjištěnou nejčastěji při artroskopickém ošetření či magnetickou rezonancí, byla nadpoloviční většina, 28 aplikací, uskutečněna u pacientů do 45 let. Ve věkové skupině nad 60 let bylo 10 pacientů, ve věku 45–60 let 18 pacientů. Artroskopicky bylo z  celkového souboru ošetřeno 32 pa­ cientů. Pacienti s osteoartrózou indikovaní k terapii HA byli do té doby nejčastěji na perorální léčbě SYSADOA a nesteroidními antirevmatiky. Obtíže, které aplikace měla sanovat, byly nejčastěji spojeny s bolestivým pohybem a omezením hybnosti – problémy s chůzí. Výchozí hodnota skóre VAS byla v rozmezí 2–6, s převahou 3 a  4. Ani v  jednom případě nebyl hylan G-F  20 aplikován v  uvedeném období více než jednou do  téhož kloubu, 10 pacientům byl podán do  více než jednoho kloubu. Účinnost terapie jsme hodnotili s odstupem 4–6 tý­ dnů, zlepšení stavu, snížení bolestivosti a zlepšení hybnosti uvádělo 54 pacientů. Skóre VAS v době hodnocení se pohybovalo v  rozmezí 0–3 body stupnice. Zlepšení hybnosti bylo pozorováno u 30 pacientů. Jako nežádoucí účinek se vyskytla v jednom případě pravděpodobně alergická reakce po intraartikulární aplikaci do kolenního kloubu. Účinnost viskosuplementace při poškození kloubní chrupavky traumaticky nebo chronicky při biomechanických změnách v kloubech či osteoartróze je in vitro predikovaná a  klinicky ověřená. Ovlivnění subjektivních pocitů pacientů je dáno komplexností terapie dané noxy i samotnou aplikací léčebného přípravku. Důležité je správné načasování aplikace i  její provedení. V  případě chirurgického ošetření kloubu je možné provést aplikaci peroperačně či

v praxi 5

tabulka 2 V  olba objemu léku a velikosti a délky jehly podle velikosti kloubu Objem

Velikost jehly

Délka jehly

15–20 ml

22–23 G

50 mm

Akromioklavikulární kloub

1 ml

23–25 G

30 mm

Sternoklavikulární kloub

1 ml

23–25 G

30 mm

–

21–23 G

50 mm

Loket

5–8 ml

22 G

30 mm

Radiokarpální kloub

2–4 ml

23–25 G

30 mm

Distální radioulnární kloub

1–1,5 ml

23–25 G

30 mm

Karpální, karpometakarpální a interfalangeální kloub

0,5–1 ml

25 G

15–30 mm

Glenohumerální kloub

Subakromiální burza

Sakroiliakální kloub Kyčel Koleno

1 ml

21 G

80 mm

10–15 ml

21–23 G

50–100 mm

40 ml

21 G

50 mm

Tibiotalární kloub

8–10 ml

22–23 G

30 mm

Subtalární kloub zadní

2–4 ml

22–23 G

30 mm

Sinus tarsi Tarzální, tarzometatarzální a interfalangeální kloub

s určitým časovým odstupem. Pro aplikaci peroperační hovoří zlepšení reologických vlastností ihned po operaci, pro aplikaci s  určitým časovým odstupem možnost evakuace pooperačně vzniklé náplně kloubu. Aplikace HA pooperačně i  bez předchozího operačního ošetření musí splňovat Literatura 1B  alazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new koncept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 1993;20(S39):3–9. 2 Golberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of osteoarthritis of the knee: evidence for disease modifying activity. Osteoarthr Cartil 2005;13:216–24. 3 Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, et al. Single, intra-articular

6

v praxi

3 ml

22 G

30 mm

0,5–1 ml

23–25 G

15–30 mm

základní kritéria aseptických kautel pro intraartikulární aplikaci. Volba množství přípravku adekvátně k  velikosti kloubu, aplikační jehly či techniky aplikace se řídí empirickými guidelines (tabulka 2).

treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2010; 69:113–9. 4 Raman R, Dutta A, Day N, et al. Efficacy of Hylan G-F 20 and sodium hyaluronate in the treatment of osteoarthritis of the knee – a  prospective randomized clinical trial. Knee 2008; 15:318–24.

5 T rč T. Současný stav viskosuplementace v  léčbě osteoartrózy. Farmakoterapie 2012;8:654–8. 6 Zhang W, Robertson J, Jones AC. The placebo effect and its determinants in osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2008;67:1716–23. 7 Žabka M. Viskosuplementácia v  liečbe osteoartrózy kolena. Farmakoterapia 2014;4:46–50.

www.farmakoterapie.cz

Prevence a léčba digitálních ulcerací bosentanem MUDr. David Suchý, Ph.D. ❙  Oddělení klinické farmakologie FN, Plzeň Úvod

Digitální ulcerace – patofyziologie a léčba

Systémová sklerodermie/skleróza (SSc) je autoimunitní onemocnění charakterizované postižením mikrovaskulatury, fibrózou kůže a viscerálních orgánů a poruchami humorální a buněčné imunity. Charakteristickou součástí obrazu této nemoci je cévní postižení – fibrotická sklerotizace středních a  malých tepen a  kapilár, která je důsledkem protrahovaných atak Raynaudova fenoménu. V pokročilejších stadiích této vazoneurózy jsou pozorovány trofické projevy na  akrech, mezi něž patří digitální ulcerace (DU), nekrózy a gangrény prstů. DU jsou jednou z hlavních příčin pracovní neschopnosti nemocných se SSc.1–3 Periferní arteriální postižení je charakteristickou komplikací SSc. U  většiny pacientů se SSc (90  %) můžeme již v  iniciálních stadiích onemocnění pozorovat manifestaci Raynaudova fenoménu (RF). Ten postihuje zejména akrální partie rukou a nohou, event. nos a uši. Obecně lze konstatovat, že u pacientů s primárním (idiopatickým) Raynaudovým fenoménem jsou cévní spasmy zpravidla reverzibilní a  nedochází k  progresi ischemie do  stadia tkáňového poškození. U pacientů se SSc je situace zcela odlišná, zde vede protrahovaná ischemie akrálních partií rukou a  nohou ke vzniku trofických změn: jamkovitých jizviček, digitálních ulcerací, nekróz a  suchých gangrén, které se manifestují na špičkách prstů, v místech výraznějšího napětí kůže, nad extenzorovými plochami kloubů a v místech kalcinózy.1–3 Kritéria pro klasifikaci SSc shrnuje tabulka 1.

Digitální ulcerace, vznikající jako komplikace vaskulopatie při progresivní SSc, představují závažný klinický problém s  řadou možných komplikací. Podle literárních zdrojů se výskyt DU uvádí u 30–50 % nemocných SSc a k první atace dochází zpravidla v  průběhu prvních 5 let onemocnění.3 Registr univerzity v  Pittsburghu dokumentuje v  průběhu onemocnění záchyt nejméně jedné epizody DU u  58  % pacientů se SSc během 10letého sledování, z  nich 32  % mělo perzistující nebo recidivující vředy.3 V  databázi EUSTAR (Eular Scleroderma Trial And Research group) byla u  nemocných SSc prevalence DU 36,2 %.4 U  pacientů

tabulka 2 K  linická charakteristika pacientů

se systémovou sklerodermií a současnými nebo prodělanými epizodami digitálních ulcerací (Podle 5) Pacienti s předchozí/ prodělanou DU

Pacienti bez DU

p

0,0005

Muži

21 %

11 %

Difuzní SSc

32 %

23 %

0,02

15 ±12

11 ± 9

< 0,0001

Rodnanovo kožní skóre (průměr ± SD) Anti-topo I protilátky

35 %

20 %

0,003

Anticentromerové protilátky

42 %

55 %

0,007

tabulka 1 K  ritéria ACR/EULAR 2013 pro klasifikaci systémové sklerodermie (více než 9 bodů ukazuje na definitivní diagnózu SSc)

Kritérium

(Podle 13)

Položka

Váha

Ztluštění kůže prstů obou rukou přesahující proximálně nad MCP klouby (dostatečné kritérium)

9

Léze bříšek prstů

Digitální ulcerace bříšek prstů „Jamkovité jizvičky“ na bříškách prstů

2 3

Ztluštění kůže prstů

„Puffy fingers“ Sklerodaktylie prstů distálně od MCP kloubů a proximálně od PIP kloubů

2 4

Teleangiektazie

2

Abnormální kapilaroskopie nehtového lůžka Plicní arteriální hypertenze nebo intersticiální plicní onemocnění

2 Plicní arteriální hypertenze Intersticiální plicní onemocnění

2 2

Raynaudův fenomén Autoprotilátky

www.farmakoterapievpraxi.com

3 Anticentromerové Anti-topoizomeráza-I[anti-Scl 70], anti-RNA polymeráza II

3 3

v praxi 7

obrázek 1 K  omplikace digitálních ulcerací při systémové sklerodermii

s anamnézou perzistujících vředů se častěji zjišťuje pozitivita anticentromerových protilátek (ACA) a antiScl-70 protilátek oproti skupině bez digitálních ulcerací (tabulka 2).5 DU způsobují lokální bolest, zhoršení funkce, mají závažný negativní dopad na  celkovou kvalitu života a  v  těžkých případech si mohou vynutit i hospitalizaci. Chronické ulcerace se komplikují infekcí, rozvojem gangrény i amputacemi (obrázek 1). Z  patofyziologického hlediska lze digitální ulcerace rozdělit do tří základních typů: 1. čistě ischemické, vznikající na distálních partiích prstů; 2. způsobené zvýšeným tahem atrofické kůže nad metakarpofalangeálními nebo interfalangeálními klouby; 3. vředy v místě kalcinózy.1 V patogenezi cévních změn jsou klíčovými ději dysfunkce a poškození endotelu, které mají řadu důsledků. Hlavními procesy jsou změny vazoreaktivity, zánět na autoimunitním podkladě a  následná fibróza cévní stěny a  cévní uzávěry na podkladě trombózy. Snížená angiogeneze u nemocných se SSc vede k nedostatečné reparaci poškozených cév a následnému poklesu kapilární denzity.1 Klinicky jsou tyto změny dobře detekovatelné během kapilaroskopie nehtového lůžka. Mikroangiopatie je při SSc v  časné fázi choroby prokazatelná pomocí kapilaroskopie nehtových valů. Tato metoda je jednoduchá, neinvazivní, má vysokou diagnostickou výtěžnost a  umožňuje včas rozpoznat nemocné s  vysokým rizikem vzniku DU. Důležitou součástí vyšetřovacího algoritmu jsou také angiologické metody.1 Ke zvýšení záchytu této komplikace a sledování vývoje DU slouží od roku 2008 evropský epidemiologický registr DUO (Digital Ulcers Outcome Registry). Terapie DU je komplexní a zahrnuje režimová opatření, farmakologickou léčbu, chirurgickou a  lokální terapii. K  celkově podávaným lékům patří blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE, pentoxifyllin, infuze analog prostaglandinů, antagonisté receptorů pro endotelin (bosentan, sitaxentan) a  blokátory 5-fosfodiesterázy (sildenafil). Jako slibné se ukazuje dlouhodobé užívání statinů.2 Nedávná metaanalýza 60 klinických studií potvrdila účinek iloprostiu

8

v praxi

tabulka 3 P  řehled farmakoterapie digitálních ulcerací (Podle 2)

Obecná prevence Vyloučení traumatu, chladu, emočního stresu Nikotinová abstinence Vyloučení vibrací a vazokonstrikce Farmakologická léčba Blokátory kalciových kanálů Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu Prostanoidy (iloprost) Blokátory endotelinových receptorů Inhibitory fosfodiesterázy-5 Statiny (atorvastatin) Podpůrná léčba Analgetika Antibiotika dlouhodobě, rotace ATB Antiagregační, event. antitrombotická Antioxidanty (vitamin E – gel) Lokální hydrokoloidní Chirurgie Digitální sympatektomie Bypass ulnární arterie Blokáda sympatického nervstva

a gelu s obsahem vitaminu E na zlepšení nebo hojení DU a účinek bosentanu a sildenafilu v prevenci vzniku nových DU.6 K  nefarmakologickým metodám patří hyperbarická oxygenoterapie a chirurgická nebo chemická sympatektomie. Nezbytnou součástí terapie je lokální léčení defektů ve spolupráci s dermatology a chirurgy. Přehled farmakoterapie digitálních ulcerací podává tabulka 3. Bosentan Bosentan je duální kompetitivní blokátor receptoru pro endotelin  1 (ENT1) typu A  i  B – s  převahou typu A, vy­

www.farmakoterapie.cz

užívaný v  léčbě plicní arteriální hypertenze a  nověji i k prevenci vzniku DU u pacientů se SSc. Studie RAPIDS-1 a  RAPIDS-2 (Randomized Placebo-Controlled Investigation of Digital Ulcers in Scleroderma) byly randomizované placebem kontrolované studie, které prokázaly oproti placebu signifikantní snížení celkového počtu nových DU (48  % RAPIDS-1, 38  % a  30  % RAPIDS-2) u  pacientů léčených bosentanem v  porovnání s  placebem, zejména u difuzní formy SSc, během 16týdenního a 12/24týdenního sledování při dobré snášenlivosti léčby.7,8 Řecká observační studie prokázala signifikantní účinek bosentanu na snížení počtu DU během 36měsíčního období sledování, hojení DU bylo zaznamenáno u 65 % pacientů, nové ulcerace se objevily u  19  % pacientů.9 Španělská prospektivní observační studie zaznamenala snížení počtu nových ulcerací a pozitivní trend ve smyslu hojení ulcerací.10 Dle doporučení EULAR/EUSTAR je bosentan indikován k léčbě u nemocných s difuzní formou SSc s mnohočetnými DU po selhání léčby blokátory kalciových kanálů a prostanoidy.11 V ČR je podávání bosentanu v této indikaci vázáno na  specializovaná centra a  léčivé přípravky s  obsahem bosentanu jsou hrazeny v  prevenci vzniku nových ulcerací u pacientů s mnohočetnými aktivními DU (minimálně 3 vředy na počátku léčby) provázejícími difuzní SSc. Léčba by se měla zahájit dávkou 62,5  mg 2x denně podávanou po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na udržovací dávku 125 mg 2x denně. Odezvu pacientů na léčbu a  potřebu pokračující léčby je nutné pravidelně hodnotit. Musí se důkladně vyhodnocovat poměr prospěchu a rizika léčby, přičemž se bere v  potaz hepatotoxicita bosentanu. Před zahájením podávání u  žen v  reprodukčním věku je třeba zkontrolovat, že žena není těhotná, a zahájit spolehlivou antikoncepci. V důsledku potenciálních farmakokinetických interakcí může bosentan způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce. Léčba bosentanem se ukončuje v případě, že po čtyřech měsících léčby vznikají nové DU.12

Popis případu Uvádíme případ 39leté ženy s progresivní SSc, anamnesticky od srpna 2009 s nočními paresteziemi rukou a otoky prstů, obtížemi charakteru Raynaudova fenoménu rukou s nejvýraznějším postižením 2. prstu pravé ruky. Pacientka byla v říjnu 2009 hospitalizována na spádovém chirurgickém oddělení. Popisováno bylo až pregangrenózní postižení 2. prstu pravé ruky. Po aplikaci vazodilatačních infuzí se stav zlepšil. V  listopadu 2009 byla nemocná hospitalizována na  Chirurgické klinice Fakultní nemocnice Plzeň, kde bylo provedeno CT angiografické vyšetření oblouku aorty a odstupujících tepen s normálním nálezem, duplexní ultrasonografie a. a  v. subclavia bez průkazu přítomnosti úžinového syndromu, dle elektromyografického vyšetření byla zjištěna lehká až středně těžká demyelinizační léze n. medianus vpravo v oblasti karpálního tunelu, vlevo nález hraniční, neurochirurg nicméně doporučil konzervativní postup.

www.farmakoterapievpraxi.com

Na  našem revmatologickém oddělení byla pacientka poprvé hospitalizována v červnu 2010, kdy sem byla odeslána pro podezření na progresivní SSc. Laboratorní vyšetření zachytilo pozitivitu ANA, typ fluorescenčně jemně zrnitý a  jadérkový, pozitivní ENA Scl-70, negativní ost. ENA protilátky, ANCA a-dsDNA. Byly již přítomny charakteristické kožní změny: sklerodaktylie v edematózním stadiu, tuhá kůže v oblasti předloktí, obličeje i krku a počínající dermatoskleróza i  v  oblasti trupu, tj. s  obrazem difuzní formy postižení. Bylo doplněno orgánové přešetření, funkční plicní vyšetření ukázalo lehkou ventilační poruchu s  mírným poklesem difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (transfer faktor-DLCO SB), echokardiograficky s dobrou systolickou funkcí levé komory s ejekční frakcí 68 %, bez známek diastolické dysfunkce a  nepřímých známek plicní hypertenze. Další vyšetřování odhalilo gastroezofageální reflux a  hraniční proteinurii při jinak normální funkci ledvin. Kapilaroskopickým vyšetřením byla nalezena porušená distribuce kapilárních kliček a  byly zachyceny četnější dilatované kapiláry, hemoragie a  vaskulární oblasti (nález odpovídající active pattern SSc). Při vazodilatační a antiagregační terapii došlo k částečné regresi lokálního nálezu na 2. prstu pravé horní končetiny i  subjektivních obtíží pacientky. Byla zahájena terapie methotrexátem, malou dávkou glukokortikoidů, vazodilatancii a amlodipinem. Pacientka je nadále v péči naší ambulance, v září 2013 byla opět hospitalizována pro progresi DU k  vazodilatační léčbě s pentoxifyllinem, která však tentokrát byla bez většího účinku. Pro aktivní vředy na  prstech rukou (2., 3. a  5. prst pravé ruky, 2 a  3. prst levé ruky) a  neúspěch dosavadní farmakologické léčby byla zahájena terapie bosentanem, nejprve v dávce 62,5 mg 2x denně po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na udržovací dávku 125 mg 2x denně. Léčba probíhala za kontroly jaterních testů před zvýšením dávky, následně 14 dní po zvýšení dávky a dále v měsíčních intervalech. Při kontrole v lednu 2014 byla zjištěna dobrá snášenlivost léčby bosentanem s hojením DU a zmírněním projevů Raynaudova fenoménu. Při následných kontrolách byla pacientka již od  května 2014 bez aktivních DU, přetrvává pouze drobný defekt na 3. prstu pravé ruky. Dochází však k progresi kožního postižení i  dalšímu mírnému poklesu hodnot transfer faktoru. Laboratorní výsledky byly bez známek toxicity bosentanu ve smyslu hepatopatie či anemie. Na  této kazuistice je demonstrována nejen prevence vzniku nových DU, ale i  zhojení neexistujících DU během léčby bosentanem, ačkoliv lék je registrován pouze pro prevenci nových DU při SSc. Od počátku léčby je nemocná bez nových projevů aktivní orgánové manifestace SSc. V  tomto ohledu je diskutována úloha blokátorů endotelinových receptorů ve smyslu inhibice tkáňové fibrózy, v klinických studiích nebyla zatím účinnost bosentanu na tvorbu fibrózní tkáně (například u  intersticiální plicní fibrózy) prokázána.14

v praxi 9

Závěr Dokumentujeme léčbu DU u  nemocné se systémovou sklerodermií a zhojení aktivních DU při léčbě bosentanem. Jedná se o nákladnou léčbu, vázanou na centra, a její přínos pro nemocného je třeba vždy pečlivě zvážit. Specifická Literatura 1 S kácelová S, Bečvář R, Štork J. Účinnost bosentanu v prevenci vzniku nových digitálních ulcerací u nemocné se systémovou sklerodermií (kazuistika). Čes Revmatol 2012;20:74–81. 2 Soukup T, Vlček J, Tomš J, et al. Úspěšné zhojení akrálního defektu prstu při léčbě bosentanem u nemocné se smíšeným onemocněním pojiva. Klin Farmakol Farm 2013;27:48–50. 3 Steen V, Denton CP, Pope JE, et al. Digital ulcers overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology 2009;48(Suppl 3): iii19–24. 4 Walker UA, Tyndall A, Czijják L, et al. Clinical risk assessment of organ manifestatinos in systemic sclerosis: a  report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis 2007;66:754–63. 5 Tiev KP, Diot E, Clerson P, et al. Clinical features of scleroderma patients with or without prior or current ischemic digital ulcers: post-hoc analysis of a nationwide multicenter cohort (ItinérAIR-Sclérodermie). J Rheumatol 2009;36:1470–76.

10

v praxi

léčba DU bosentanem se může projevit i ve zmírnění vaskulopatie s příznivým celkovým vlivem na mikrocirkulaci a inhibici fibrotických procesů, zde však postrádáme poznatky z randomizovaných klinických studií.

6 T ingey T, Shu J, Smuczek J, Pope J. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1460–71. 7 Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004; 50:3985–93. 8 Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70:32–8. 9 Tsifetaki N, Botzoris VG, Argyriou E, et al. Bosentan for digital ulcers in patients with systemic sclerosis. A prospective 3-year follow-up study [abstract]. American College of Rheumatology 2008 Annual Scientific Meeting; abstract 1785. 10 García de la Peña-Lefebvre P, Rodríguez Rubio S, Valero ExpósitoM, et al. Long-term experience of bosentan for treating ulcers andhealed ulcers in systemic sclerosis patients. Rheumatology 2008;47:464–6.

11 K  owal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al; EUSTAR Co-Authors. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68: 620–8. 12 www.sukl.cz 13 van den Hoogen F, Khanna D, Jaap F, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013;72:1747–1755 14 King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92–9.

www.farmakoterapie.cz

Strategie dlouhodobé léčby etanerceptem u pacienta s juvenilní idiopatickou artritidou MUDr. Andrea Pavelková ❙  Revmatologický ústav, Praha Úvod

obrázek 1 P  acient P. K. – rtg snímek postižení

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je chronické zánětlivé onemocnění, rozvíjející se do  16. roku věku pacienta. Klinicky zahrnuje několik typů. Její průběh je někdy mono­ cyklický, někdy recidivující, a  nezřídka choroba přejde do  chronicity a  provází pacienta i  v  dospělosti. Kromě kloubního postižení se často pojí i s extraartikulární manifestací (uveitidou, exantémem, vaskulitidou, lymfadeno­ patií, splenomegalií, postižením krční páteře). Jednotka JIA se dělí podle příznaků na systémovou artritidu, oligoartritidu, polyartritidu s  negativním a  pozitivním revmatoidním faktorem, psoriatickou artritidu, artritidu s  entezitidou a nediferencovanou artritidu.1 K léčbě JIA se používají nesteroidní antirevmatika (NSA), glukokortikoidy, chorobu modifikující léky syntetické (sDMARDs) a biologické (bDMARDs). U dětí jsou registrovány blokátory tumor nekrotizujícího faktoru-α (anti-TNF-α) etanercept (solubilní receptor pro TNF-α), adalimumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti TNF-α), dále abatacept (inhibitor kostimulace T-lymfocytů) a tocilizumab (monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin-6 [IL-6]). Při chronickém průběhu onemocnění v  dospělosti máme u  nás k  dispozici celou škálu bDMARDs, podobně jako pro léčbu revmatoidní artritidy (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, abatacept, rituximab, tocilizumab), pakliže nemocní splní kritéria aktivity DAS > 3,9 k zahájení biologické terapie dle České revmatologické společnosti.2 Dospělí nemocní s JIA jsou však heterogenní skupinou s  rozdílnou klinickou charakteristikou, lišící se od pacientů s RA.

tabulka 1 D  efinice snížení aktivity onemocnění EULAR, pokles DAS28 jako odpověď na léčbu Pokles DAS28 Současné skóre DAS28 < 3,2

> 1,2

0,6–1,2

< 0,6

Dobrá odpověď

3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 DAS28 > 5,1

www.farmakoterapievpraxi.com

Střední odpověď Žádná odpověď

nohou při juvenilní idiopatické artritidě, destrukce v metatarzofalangeálních skloubeních

Cílem léčby RA (treat to target) je dosažení remise onemocnění, či alespoň nízké aktivity choroby.3 Aktivitu choroby měříme pomocí validovaných skóre aktivity (DAS28, SDAI, CDAI), přičemž nejčastěji se používá index DAS28 (Disease Activity Score), který globálně posuzuje počet bolestivých a oteklých kloubů, sedimentaci erytrocytů (FW) či C-reaktivní protein (CRP), hodnocení lékařem a  pacientem.4 Pomocí poklesu skóre DAS28 definujeme i zlepšení podle EULAR. bDMARDs nasazujeme při nedostatečném účinku sDMARDs, je-li aktivita onemocnění podle DAS ≥ 3,9. Odpověď na  léčbu hodnotíme v  intervalech 1–3 měsíců pomocí poklesu skóre DAS28, kdy jako dobrou odpověď označujeme pokles o  více než 1,25 (tabulka 1). Evropská liga proti revmatismu (EULAR) vydala nová doporučení pro léčbu RA sDMARDs i bDMARDs.6 Prezentujeme kazuistiku pacienta s chronickým těžkým průběhem JIA s perzistující vysokou klinickou i laboratorní

v praxi 11

zánětlivou aktivitou i přes léčbu glukokortikoidy a syntetickými chorobu modifikujícími léky, který po  nasazení anti-TNF-α přípravku etanerceptu v  monoterapii dosáhl dlouhodobé remise onemocnění při výrazném prodloužení intervalu aplikace léku. Popis případu Pacientovi P. K., narozenému v roce 1978, byla v 15 letech věku (1993) diagnostikována juvenilní idiopatická artritida HLA-B27-pozitivní, typ artritida s entezitidou, s dominujícím postižením kloubů nohou a  vysokou laboratorní zánětlivou aktivitou. Po nasazení sulfasalazinu v dávce 2 g denně došlo k poklesu laboratorní i klinické zánětlivé aktivity, pacient byl v remisi, a léčba sulfasalazinem byla ukončena v roce 1995. Od července 1998 došlo k recidivě artritidy v  oblasti nohou, v  únoru 1999 byla znovu nasazena léčba sulfasalazinem. Pacient však po  několika měsících terapii vysadil a na kontroly nedocházel. V roce 2006 vznikla další recidiva artritidy nohou a  RC kloubů, kolenních kloubů, kterou předcházela gastroenteritida s  teplotami. Pacient byl pro akutní průběh hospitalizován v Revmatologickém ústavu a přeléčen antibiotiky. Koncentrace CRP byla 142 mg/l, hodnota FW 74/80, v krevním obraze byla zjištěna leukocytóza 12  000. V  imunoelektroforéze byl nález nevýrazné monoklonální gamapatie třídy IgG typu l. Rentgenové snímky ukázaly destrukci v metatarzofalangeálních (MTP) skloubeních a apozici při úponu plantární aponeurózy, na  obou kalkaneech byla nalezena fibrozitida (obrázek  1 a  2), nález na  tomogramech sakroiliakálních (SI) kloubů i  na  zobrazení magnetickou rezonancí (MR) byl negativní ve smyslu sakroiliitidy. Byl znovu nasazen sulfasalazin v  dávce 2  g denně a  navíc prednison 30  mg denně s postupným snižováním na 10 mg a 5 mg denně. Po dimisi v  průběhu dalších měsíců přervávala vysoká laboratorní zánětlivá aktivita, hodnota CRP byla opakovaně okolo 30 mg/l, FW 74. Klinicky nadále přetrvávala artritida střídavě obou kolenních kloubů a hlezen, byly opakovaně prováděny punkce obou kolenních kloubů, při nichž bylo získáváno 50–60  ml zánětlivého výpotku. Pacient byl vyšetřen na  he-

obrázek 2 P  acient P. K. – postižení nohou

při juvenilní idiopatické artritidě, apozice při úponu plantární aponeurózy, fibrozitida na kalkaneu

12

v praxi

matologii, absolvoval i  sternální punkci a  byl ponechán ve sledování s diagnózou monoklonální gamapatie (MGUS). Pacient se v této době nakonec odhodlal k metodě alternativní medicíny, vysadil veškerou medikaci a držel desetidenní půst. Stav se však nezlepšil, naopak akcentovaly se obtíže v oblasti nohou a kolenou. Znovu byl nasazen sulfasalazin i glukokortikoidy. Pro progresi aktivity byl sulfasalazin nahrazen methotrexátem (MTX) až do  dávky 20 mg/ týden, kterou nemocný špatně snášel pro dyspepsie a MTX musel být aplikován parenterálně. Laboratorně trvala vyšší FW 44/70 i zvýšená koncentrace CRP 12,47 mg/l, opakovaně bylo punktováno pravé koleno (75 ml zánětlivého výpotku) a aplikován depomedrol, ovšem s velmi krátkodobým účinkem. Pro vysokou klinickou i  laboratorní aktivitu (FW 86, opakované punkce obou kolenních kloubů – 9x během posledních 16 měsíců s množstvím výpotku až 75 ml, polyartritidu – TC, drobné klouby nohou, lokte, radiokarpální klouby) pacient splnil kritéria aktivity DAS a  v  listopadu 2008 u něho byla zahájena biologická léčba etanerceptem 50 mg 1x týdně. Již po 14 dnech došlo k subjektivně výraznému zlepšení stavu i zlepšení objektivního nálezu na obou kolenních kloubech. Již po 3 měsících terapie etanerceptem vymizela artritida a normalizovaly se reaktanty akutní fáze (FW 8, CRP 0,43). Současně byl nemocný léčen MTX v dávce jen 7,5 mg/týden, která v  průběhu léčby musela být snížena na  5 mg/týden pro opakovanou leukopenii (3,6, 3,8) i pro mírnou elevaci jaterních testů (AST 0,69, ALT 1,1). V březnu 2009 byl MTX pro progresi elevace jaterních testů (AST 0,88, ALT 1,82) vysazen zcela a pacient byl ponechán na monoterapii etanerceptem 50 mg 1x týdně. Laboratorní i klinická aktivita zůstávala i při monoterapii etanerceptem nadále nízká. Po  roce léčby etanerceptem v  monoterapii (květen 2010) se objevil intermitentní otok levého lokte a  kolene vpravo, hodnoty RAF zůstávaly nadále nízké. Pro klinickou aktivitu při normálních hodnotách transamináz i  krevního obrazu byl opět nasazen MTX v nízké dávce 7,5 mg/týden. V únoru 2011 byl interval aplikace etanerceptu prodloužen na 10 dní a pacient byl současně nadále léčen MTX v dávce 7,5 mg/týden za  dobré laboratorní bezpečnosti. Skóre DAS28 bylo 1,87. Po  dvou letech léčby etanerceptem se pacient pokusil o  další prodloužení intervalu aplikace etanerceptu na  14 dní, avšak došlo k  exacerbaci artritidy na nohou a v oblasti levého lokte. Skóre DAS28 bylo 2,45. Etanercept byl navrácen v  původním dávkování 50  mg 1x  týdně s  velmi dobrým účinkem na  klinickou aktivitu onemocnění. Skóre DAS28 pokleslo na  1,15. Laboratorní zánětlivé parametry zůstávaly i přes exacerbaci klinické aktivity zcela v normě. Po zahájení biologické léčby žil pacient velmi aktivním životem, cestoval do Thajska, měl příležitostnou práci v Anglii. Po celou dobu i ve velmi provizorních podmínkách (bez elektrického proudu) vozil v  chladicích zařízeních etanercept s sebou. V této době se mu narodil syn. Methotrexát užíval pacient střídavě, v  dávkách 5 mg/ týden, pro opakovanou leukopenii byl MTX od 5/2012 opět

www.farmakoterapie.cz

obrázek 3 P  acient P. K. – vývoj skóre DAS od

28. listopadu 2008 do května 2014

cí ani reakcí v  místě vpichu, hodnoty quantiferonu a  PPD jsou i  nadále normální. Monoklonální gamapatie, která byla zjištěna v počátcích onemocnění při extrémně vysoké laboratorní zánětlivé aktivitě, zcela regredovala. Pacient byl po  dobu 3 let léčen etanerceptem střídavě v  monoterapii v plném dávkování, nyní je po dobu 3 let léčen v prodlouženém intervalu, a tedy sníženou dávkou. V současné době splňuje kritéria remise choroby či MDA, i když jisté známky kloubní aktivity jsou přítomny. Tento stav je udržován i takto velmi nízkou dávkou anti-TNF léku v monoterapii vzhledem k nežádoucímu účinku MTX. Otázkou zůstává další osud léčby tohoto pacienta, který trpí zánětlivým revmatickým onemocněním se závažným klinickým i  laboratorním nálezem při počátku léčby. Po  nasazení anti-TNF léku se pacient vrátil zpět do  plnohodnotného života pracovního i osobního a věnuje se rodině, cestování i jiným koníčkům jako zcela zdravý člověk. Diskuse

vysazen a  etanercept byl nadále aplikován v  monoterapii a v intervalu 14–21 dní. Subjektivně se pacient cítil dobře, avšak při prodloužení intervalu na více než 2 týdny intermitentně cítil únavu a  artralgie. Účinek léčby na  laboratorní aktivitu zůstával nadále velmi dobrý, hodnoty RAF byly i nadále normální. Od počátku roku 2013 si pacient aplikoval etanercept v intervalu 3 týdny. Dle zobrazovacího vyšetření zůstal rozsah rentgenových změn oproti roku 2008 bez progrese. Pacient je v  současné době léčen jen velmi nízkou dávkou etanerceptu 50  mg à 21–30 dní v  monoterapii. Klinicky v  květnu 2014 má pacient FW 16, CRP 1,87, krevní obraz i jaterní testy jsou nyní zcela v normě. Skóre DAS28 činí 1,87 (obrázek 3). Nemocný se nyní vrátil z tříměsíčního pobytu na Novém Zélandu, který projezdil s  rodinou autem a  kde si jako jedinou léčbu aplikoval etanercept (obrázek 4 a 5). Po celou dobu léčby nedošlo k vážnější komplikaci ani k nežádoucímu účinku, pacient netrpěl vyšší četností infek-

Cílem léčby RA či JIA je zmírnit zánět a bolest, zabránit vzniku strukturálních deformit, udržet dobrou funkci a minimalizovat systémové příznaky. Reálným cílem léčby je dosažení remise (DAS28 < 2,6)7 či ACR kritéria remise, nebo alespoň MDA dle OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials).8,9 Obecně se zohledňují počet bolestivých a  oteklých kloubů, reaktanty akutní fáze, bolest, celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem a  pacientem a  funkční dotazníky (HAQ – Health Assessment Questionnaire) (tabulka 2).9 Kritéria remise podle ACR jsou splněna, je-li přítomno 5 kritérií ze 6, kritéria MDA dle OMERACT jsou splněna, je-li přítomno 5 kritérií ze 7. Ukázalo se však, že u  velké části kontrolního souboru (bez RA) nad 50 let nejsou splněna kritéria remise dle ACR či MDA. Tato hodnocení byla provedena u 1 400 zdravých

obrázek 5 P  acient P. K. s dominujícím postižením kloubů nohou

obrázek 4 P  acient P. K. – surfování na Novém Zélandu 2014, šestý rok na léčbě etanerceptem

www.farmakoterapievpraxi.com

v praxi 13

tabulka 2 K  ritéria remise podle ACR a kritéria minimální aktivity choroby (MDA) podle OMERACT Kritéria remise podle ACR

Kritéria MDA podle OMERACT

1. Žádný oteklý kloub

1. Počet oteklých kloubů (0–20) ≤ 1

2. Žádný bolestivý kloub

2. Počet bolestivých kloubů (0–20) ≤ 1

3. Normální FW

3. FW ≤ 20

4. Ranní ztuhlost ≤ 15 minut

4. Bolest (VAS 0–10) ≤ 2

5. Žádná bolest ( VAS 0–10) ≤ 1

5. Celkové hodnocení pacientem (VAS 0–10) ≤ 2

6. Žádná únava (VAS 0–10) ≤ 1

6. Celkové hodnocení lékařem (VAS 0–10) ≤ 1,5

(Podle 10)

7. HAQ (0–3) ≤ 0,5

kontrol a 1 705 pacientů s RA a ukázalo se, že kritéria remise dle ACR splnilo jen 15 % kontrol nad 50 let a jen 3 % pacientů s RA, kritéria MDA 28 % kontrol a 7 % pacientů s  RA.10 Obecně se odhaduje, že MDA dle OMERACT je dosaženo u přibližně 21–22 % pacientů s RA a remise dle DAS28 okolo 15,7 % pacientů s RA.11 Dosažení remise onemocnění je důležité pro budoucí funkci a potenciální rentgenovou progresi. Pacienti v remisi mají do  budoucna v  tomto ohledu lepší výsledky než ti, kteří v remisi nejsou. Kromě výše uvedených kritérií remise se používají také  indexy SDAI (Simplified Disease Activity Index) a CDAI (Clinical Disease Activity Index). Novým kritériem remise je tzv. Booleanská definice remise, k  jejímuž dosažení je třeba, aby počet bolestivých kloubů (TJC), počet oteklých kloubů (SJC), CRP (mg/dl) a skóre hodnocení pacientem na vizuální analogové škále (VAS) byly ≤ 1.12 Jak je častá remise u  pacientů s  RA léčených anti-TNF lékem? A jak dlouho, jakými dávkami anti-TNF léku a v jakých intervalech je třeba léčit pacienta po dosažení remise? Jaké je riziko znovuvzplanutí choroby po  vysazení bDMARDs? Může biologický lék navodit remisi trvalou? Může trvat tzv. „remise bez biologika“? Tyto otázky si klademe nejen z důvodů ekonomických, které s sebou nákladná biologická léčba přináší, ale i  z  důvodů medicínských a etických. S ohledem na kazuistiku našeho pacienta je třeba zmínit, že v  klinickém hodnocení byl prokázán lepší účinek kombinace etanercept + MTX u pacientů s aktivní RA (tříletá studie TEMPO). Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí skóre DAS44; v prvním roce byla remise při kombinační terapii dosažena u 35 % pacientů, ve druhém u 41 % pacientů a ve třetím u 40,7 % nemocných.13 Prevalenci remise ACR a MDA v praxi u pacientů s RA, kteří byli léčeni 6 měsíců anti-TNF léky, sledoval nizozemský registr DREAM.14 Remise dle ACR dosáhlo jen 6 % pacientů, DAS 28 ≤ 2,6 dosáhlo 27 % pacientů, a MDA dokonce 34 % pacientů s RA léčených anti-TNF lékem. U části pa­ cientů s MDA však byla přítomna zbytková aktivita, která se projevila nejčastěji přítomností kloubního otoku a VAS > 1. Přerušení léčby anti-TNF léky se týkalo systematické sledování literatury publikované v  letech 1999–2013 (observační longitudinální studie a klinické studie).15 Podíl pacientů, kteří ukončili anti-TNF terapii a neměli nárůst aktivity choroby, se pohyboval od  24  % do  81  %. Ve  třech studiích, které hodnotily trvání LDA či remise po ukončení

14

v praxi

anti-TNF terapie, se střední doba do  relapsu pohybovala od 15 týdnů do 17 měsíců. Ukazuje se, že ukončení anti-TNF terapie u  pacientů, kteří dosáhli remise či MDA, je možné, avšak vytipovat pacienty, kteří budou i po vysazení anti-TNF léku dlouhodobě v remisi, je velmi obtížné. Některé experimentální myší modely napovídají, že anti-TNF lék může změnit chorobný proces a navodit tzv. imunologickou remisi, která po počáteční intenzivní léčbě zvyšuje šanci na období zcela bez léčby („remise bez biologika“).16 Sledování pacientů s JIA na anti-TNF terapii je relativně komplikované. Jsou k  dispozici data z  dětských registrů (např. Dutch Arthritis and Biologicals in Children), která se týkají dětských pacientů. JIA je jednotkou poměrně heterogenní z  hlediska klinických příznaků i  budoucího vývoje choroby. V dospělosti jsou takoví pacienti léčení biologickými léky nejčastěji vedeni pod diagnózou RA. Retrospektivním sledováním pacientů s  diagnózou JIA léčených anti-TNF léky (adalimumabem, etanerceptem, infliximabem) v  letech 1998–2009 se zabývala následující analýza. 171 pacientů s JIA bylo sledováno po dobu s mediánem 59,7 měsíce (5,8–211,2 měsíce). Ve  skupině nemocných, kteří ukončili anti-TNF léčbu pro nízkou aktivitu onemocnění, byla choroba u  50  % nadále neaktivní po  6  měsících od  ukončení léčby a  33  % mělo klinickou remisi po  12 měsících od  přerušení léčby. Riziko relapsu nesouviselo s  pohlavím, věkem v  době diagnózy ani pod­ typem JIA.17 Remesal a spol. analyzovali vývoj JIA u pacientů po přerušení léčby etanerceptem pro inaktivitu onemocnění. Sledovali 26 pacientů léčených etanerceptem po  dobu 19  ± 8,4 (9,6–38,5) měsíce. U  18 pacientů (69  %) došlo k relapsu za 5,8 ± 5,3 (0,6–15,9) měsíce po přerušení terapie, 8 pacientů (31%) mělo nadále neaktivní onemocnění v průměru 21 ± 14,7 (5–44,5) měsíce. 50 % pacientů mělo neaktivní onemocnění po  6 měsících od  ukončení léčby, a  39  % pacientů dokonce po  12 měsících od  přerušení terapie. Všichni pacienti, u  nichž došlo k  relapsu, měli dobrou odpověď na opětovné nasazení etanerceptu.18 Závěr Prezentovali jsme kazuistiku pacienta se závažným aktivním zánětlivým revmatickým onemocněním, u  něhož je klinická i laboratorní aktivita při léčbě anti-TNF lékem – etanerceptem – dokonce v monoterapii ve výrazně prodlouže-

www.farmakoterapie.cz

ném intervalu držena v mezích remise či MDA. Etanercept byl u  tohoto pacienta podáván v  monoterapii pro laboratorní nežádoucí účinky při současné léčbě MTX i přesto, že je prokázán lepší účinek léčby kombinací etanercept + MTX. Léčba etanerceptem je u tohoto nemocného dlouhodobě účinná a bezpečná. Klinicky je sice přítomná částečná kloubní aktivita, která je však pro pacienta přijatelná za cenu velmi nízkých dávek léku. Literatura 1R  avelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007;369:767–78. 2 Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2010;18:182–91. 3 Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631–7. 4 Alfdelning Reumatologie UMC Sint Radbound NIjmegen http//www.das-score.nl 5 Van Gestel AM, Prevoo ML, van 't Hof MA, et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response kriteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American Colege of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum 1996;39:34–40. 6 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.

www.farmakoterapievpraxi.com

Z  dostupných poznatků se zdá, že remise u  pacientů s  JIA na  biologické terapii i  její trvání po  vysazení léku je častější než u pacientů s RA. Je však třeba dalšího sledování vývoje onemocnění zejména u dospělých pacientů s aktivní JIA na léčbě sDMARDs i bDMARDs.

7 F ransen J, Creemers MC, van Riel PL. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1252–5. 8 Pinals RS, Masi AT, Larsen RA, and the Subcommittee for Criteria of Remission in Rheumatoid Arthritis of the American Rheumatism Association. Preliminary remission criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1981;24:1308–15. 9 Prevoo ML, van Gestel AM, van t´Hof MA, et al. Remission in a  prospective study of patients with rheumatoid arthritis: American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score. Br J Rheumatol 1996;35:1101–5. 10 Sokka T, Makinen H, Hannonen P, et al. Most people over age 50 in the general population do not meet ACR remission criteria or OMERACT minimal disease activity kriteria for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007;46: 1020–3. 11 Wolfe F, Rasker JJ, Boers M, et al. Minimal disease activity, remission, and the long-term outcomes of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 57:935–42. 12 Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism

13

14

15

16

17

18

provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis Rheum 2011;63:573–86. van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, et al. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3928–39. dePunder YM, Fransen J, Kievit W, et al. The prevalence of clinical remission in RA patiens treated with anti-TNF: results from the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry. Rheumatology (Oxford). 2012;51:1610–17. Navaro-Millán I, Sattui SE, Curtis JR. Systematic review of tumor necrosis factor inhibitor discontinuation studies in rheumatoid arthritis. Clin Ther 2013;35:1850–61. TanakaY. Next stage of RA treatment: is TNF inhibitor-free remission a  possible treatment goal? Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl 2):124–7. Baszis K, Garbutt J, Toib D, et al. Clinical outcomes after withdrawal of anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patiens with juvenilie idiopathic arthritis: A  twelwe-year experience. Arthritis Rheum 2011;63:3163–8. Remesal A, Casado R, Merino R, et al. Discontinuation of etanercept after succesful treatment in patiens with juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2011;29:420.

v praxi 15

Dlouhodobá léčba psoriatické artritidy infliximabem MUDr. Jiří Štolfa ❙  Revmatologický ústav, Praha Úvod Psoriatická artritida (PsA) je definována jako artritida asociovaná s  psoriázou, obvykle séronegativní. Definitivní diagnózu potvrdí splnění klasifikačních kritérií CASPAR.1 Klinický obraz lze rozdělit do 5 subtypů: periferní polyartikulární nebo oligoartikulární, forma postihující preferenčně distální interfalangeální klouby (DIP forma), mutilující a axiální forma, postihující axiální skelet ve formě sakroiliitidy a/nebo spondylitidy. U části pacientů se PsA vyskytuje v kombinované formě periferní a axiální.2 Někdy se může axiální postižení podobat ankylozující spondylitidě (AS). U PsA však bývá krční páteř postižena častěji než u jiných forem spondylitid, a  může být dokonce jedinou lokalizací axiální formy. Radiologicky jsou popsány dva typy postižení krční páteře, častější je tzv. „AS like“ typ, který je charakteristický pro axiální formu PsA. Na rentgenovém snímku se nacházejí syndesmofyty, parasyndesmofyty, kalcifikace ligament nebo ankylózy apofyzeálních kloubů, podobně jako u  ankylozující spondylitidy. Častým důsledkem těchto zánětlivých procesů je ztuhnutí páteře. Druhý typ postižení krční páteře při PsA je dán synovialitidou v  oblasti dentu epistrofea, která může způsobit i  atlanto-axiální, resp. subaxiální subluxaci nebo erozi dentu, tak jako u  revma­ toidní artritidy. Nález je proto označován jako „RA like“ typ postižení. Takové postižení se u pacientů s PsA vyskytuje dle literárních údajů v 6–8 % případů.3–5 U pacienta, jehož případ zde uvádíme, se jedná o kombinovanou (periferní a axiální) formu PsA. Současně pacient splňuje i kritéria pro ankylozující spondylitidu. Obě manifestace onemocnění jsou vysoce aktivní (pro periferní postižení je aktivita dána počtem bolestivých a  oteklých periferních kloubů, pro axiální formu hodnotou indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), pro obě postižení hodnotou reaktantů akutní fáze (RAF) – sedimentace (FW) a C-reaktivního proteinu (CRP).

Popis případu 58letý pacient byl poprvé vyšetřen v Revmatologickém ústavu v prosinci 2004. Psoriázou (typu 1) trpěl od asi roku 1975, tedy od 29 let věku. Muž byl léčen topickými přípravky, nebyla u  něj použita léčba UV zářením ani systémová léčba. Od počátku se jednalo o těžkou formu s postižením přibližně 12 % povrchu těla. Pacient trpěl kloubními obtížemi od roku 1980. Začátek byl pozvolný, nejprve se obtíže projevily na obou zápěstích

16

v praxi

a metakarpofalangeálních (MCP) kloubech palců, postupně došlo k  výraznému omezení pohybu v  obou radiokarpálních (RC) kloubech. Později se podobné obtíže objevily v oblasti obou hlezen. V roce 1996 byla provedena synov­ ektomie pravého zápěstí, v roce 2002 došlo ke spontánní ruptuře Achillovy šlachy na levé dolní končetině. V tutéž dobu (tj. od 29 let věku) se u pacienta projevovala zánětlivá bolest zad s  pozvolným začátkem nejprve v oblasti dolní části bederní páteře. V době prvního vyšetření se největší obtíže projevovaly v oblasti krční páteře. V osobní anamnéze byly zaznamenány atopický ekzém, hyperlipoproteinemie léčená statiny a  hypertenze léčená farmakoterapií. Pacient v minulosti užíval krátkodobě methotrexát, sulfasalazin a cyklosporin A. V letech 2001–2003 byl léčen kortikosteroidy – triamcinolonem. Při prvním vyšetření v ordinaci Revmatologického ústavu muž udával bolesti pravého hlezna, obou zápěstí, bolest v oblasti krční páteře zánětlivého charakteru a bolest hlavy. V té době byl léčen meloxicamem (Movalis) 15 mg denně; chorobu modifikující léky (DMARDs) poslední tři roky ne­ užíval. Souběžně užíval další léky – perindopril (Prestarium) 1/2 tbl. denně, betaxolol (Lokren) a  simvastatin (Zocor) 1 tbl. denně. Při objektivním vyšetření byly pozorovány rozsáhlé psoriatické eflorescence na  kůži horních končetin, dolních končetin a  trupu, místy splývající, s  převahou erytému a mírného olupování. Bylo postiženo přibližně 22 % plochy kůže i nehty a kštice. Na  horních končetinách měl pacient 2 bolestivé a 2 oteklé klouby (obě zápěstí), na pravém RC kloubu byla praktická ankylóza, pohyb levého RC kloubu byl výrazně omezený, byly zjevné nodózní deformity a  omezení hybnosti MCP kloubů palců obou rukou. Na dolních končetinách byl 1 bolestivý a 1 oteklý kloub (gr. 3 s vyklenutím). Otok zasahoval až na distální třetinu bérce a na hřbet nohy. Muž měl úplnou oboustrannou ankylózu proximálních interfalangeálních (PIP) a  distálních interfalangeálních (DIP) kloubů prstů I–IV. Vlevo byla zjištěna nebolestivá rezistence nad úponem Achillovy šlachy do  patní kosti s  viditelnou jizvou po sutuře. Na  krční páteři byla patrná prakticky totální ankylóza, expanze hrudníku 4,0, Schober 4,0, Thom. 17,0 cm. Klinické hodnocení aktivity axiálního syndromu dle BASDAI bylo 71,5 (0–100). Při rentgenovém vyšetření byla na  rukou viditelná ankylóza zápěstí, destrukce a  periostální novotvorba

www.farmakoterapie.cz

ve všech etážích kloubů palců a v některých DIP kloubech. Na  nohou byly rozsáhlé destrukce, subluxace a  ankylózy v  MTP, PIP i  DIP kloubech, na  hleznech drobné destrukce na  tibii vpravo, na  sakroiliakálních kloubech oboustranná ankylóza. Plotny na krční páteři byly přemostěny syndesmofyty. Byla zde patrná ankylóza oblouku, vzdálenost spony a dentu byla 7 mm. Závěr: Těžké postižení rukou a  nohou při psoriatické atritidě (PsA), „AS-like“ postižení krční páteře, ventrální posun v oblasti krční páteře – stabilní („RA-like“), ankylóza sakroiliakálního (SI) skloubení. Laboratorní obraz ukazoval vysokou elevaci reaktantů akutní fáze (RAF): sedimentace 76/1 h, CRP 49,1 mg/l (normální hodnoty do  5,0 mg/l). V  krevním obraze byla patrná mírná hypochromie erytrocytů a  hraniční elevace trombocytů. Hodnoty biochemického vyšetření i  močový nález byly v normě. Stav byl uzavřen jako psoriatická artritida (od  24 let věku), kombinovaná forma: periferní – oligoartikulární s  mnohočetnými deformitami, s  ankylózami drobných nožních kloubů, rentgenově destruktivní, s vysokou klinickou i humorální aktivitou, a axiální – s oboustrannou sakroi­ liitidou gr. IV, a postižením krční páteře (klinicky ankylóza), rentgenově se syndesmofyty a  s  ventrálním posunem C1, klinicky (BASDAI) i humorálně (FW, CRP) vysoce aktivní. U pacienta byla zahájena léčba methotrexátem od dávky 10 mg týdně až do maximální dávky 25 mg týdně spolu

s  kyselinou listovou a  nesteroidním antirevmatikem (NSA) podle potřeby. Po  12 měsících se podařilo zmírnit humorální aktivitu (pokles FW 16/1 h, CRP na 13 mg/l), nepodařilo se ale příznivě ovlivnit klinickou aktivitu onemocnění (5 oteklých a 7 bolestivých kloubů). Vzhledem k přetrvávající zánětlivé bolesti v oblasti krční páteře, bolestem hlavy, rtg nálezu ventrálního posunu C1 a bolesti bylo doplněno vyšetření krční páteře magnetickou rezonancí (MR), evokovanými potenciály a  neurologickým vyšetřením. MR krční páteře: Mezi dentem epistrofea a obloukem atlasu jsou depozita granulační tkáně s  mírným zúžením páteřního kanálu v segmentu C1/C2. Motorické evokované potenciály (MEP) byly v normě, senzorické evokované potenciály (SEP) ukazovaly prodloužení latence na  horních i  dolních končetinách, více z  pravé strany. Neurologické konsilium: bez jednoznačných známek cervikální myelopatie. Za těchto okolností bylo rozhodnuto o zahájení biologické léčby infliximabem (Remicade). Léčba byla zahájena v  březnu 2005 v  obvyklé dávce 5 mg/kg po  6 týdnech s  úvodními infuzemi v  0., 2. a  6. týdnu. Methotrexát byl ponechán a dávka postupně detrahována až na udržovací 7,5 mg týdně. Průběh základních parametrů je znázorněn v tabulce 1. Za 18 měsíců (tj. po jednom roce od zahájení biologické léčby) bylo provedeno kontrolní vyšetření krční páteře mag-

tabulka 1 V  ývoj sledovaných parametrů onemocnění během léčby Týden

Rok

0

6

52

2

5

16

8

4

8

–

13,0

0,6

0,7

1,0

0,45

0,64

POK

5

0

1 (gonOA)

1 (gonOA)

0

0

PBK

7

0

1 (gonOA)

0

6

0

ENT

0

2

2

2

0

0

BASDAI

70

31,3

–

6,2

1,6

0,18

–1,12

1,12

FW/1 h CRP mg/l

9

HAQ

0,45

–

–

–

GHP VAS 100 mm

50,0

15

–

–

Bolest (VAS 100 mm)

40,0

5

–

–

–

0

DIST b-st.

6,0

7,5

6,0

6,0

8,0

8,0 8,0

0

DIST fleche

5,0

5,0

5,0

5,0

8,0

DIST tr-w.

13,0

–

13,0

13,0

–

–

DIST exp. hr.

4,0

4,5

4,0

4,0

4,0

4,0

DIST Schob.

4,0

4,5

4,0

4,0

2,5

3,0

DIST latero.

15,0

13,0

16,0

16,0

15,0

15,0

17,0

17,0

15,0

15,0

8,0

10,0

Pso kůže

DIST Thom.

4-1-1/20

1-1-1/1

0

0

1-1-1/1

0

Pso nehtů

Ano

Ano

Ne

Ne

Ne

Ne

–

Ne

Ne

Ano

Ne

Ano

MDA

Vysvětlivky FW – sedimentace erytrocytů; CRP – C-reaktivní protein; POK – počet oteklých kloubů; PBK – počet bolestivých kloubů; ENT – entezitidy (počet míst); BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index na VAS 100 mm; HAQ – Health Assessment Questionnaire; DIST – distance; b-st – brada-sternum; tr-w – vzdálenost tragus-stěna; exp-hr. – exspirace hrudníku; latero – lateroflexe v bederní oblasti; Thom. – Thomayerova distance; Pso – psoriáza; MDA – Minimal Disease Activity; gonOA – gonartróza

www.farmakoterapievpraxi.com

v praxi 17

netickou rezonancí s negativním nálezem. V souhlase s tím vymizela i symptomatologie z oblasti krční páteře a cefalea. Normalizovaly se reaktanty akutní fáze (RAF), klinická aktivita byla minimální, resp. žádná (do  2. roku sledování na  biologické léčbě přetrvávala pravostranná gonitida, která ale klinicky odpovídala spíše iritované gonartróze). Sporadicky se objevovaly entezitidy (velký trochanter femuru, dolní pól pately, resp. spina ilica dorsalis cranialis). V 9. roce léčby infliximabem je pacient bez klinické aktivity jak periferního, tak axiálního syndromu i  bez humorální aktivity (tabulka 1).

tabulka 2 M  inimální aktivita onemocnění (MDA): splnění 5 z následujících 7 kritérií

1

Počet bolestivých kloubů ≤ 1

2

Počet oteklých kloubů ≤ 1

3

Počet míst s entezitidou ≤ 1

4

Povrch kůže postižený lupénkou v % (BSA – body surface area) ≤ 3

5

Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem (VAS 100 mm) ≤ 20

6

Bolest hodnocená pacientem na VAS ≤ 15

7

HAQ ≤ 0,5

Diskuse V této kazuistice byl prezentován pacient s komplikovaným postižením pohybového aparátu při těžké psoriáze na dlouhodobé léčbě infliximabem (9 roků). Tradiční léčba DMARD (methotrexátem) vedla jen k  částečné odpovědi (snížení – nikoliv normalizaci) reaktantů akutní fáze (FW, CRP). Po převedení na biologickou léčbu infliximabem došlo nejen k úplné normalizaci reaktantů akutní fáze (RAF), ale i  k  vymizení periferního kloubního syndromu a  kožního postižení. Postižení nehtů, které je zejména pro společensky angažované pacienty velmi stresující, vymizelo po 6. týdnu léčby. Přínosem biologické léčby je však i výrazné ovlivnění axiální symptomatologie – v  tomto případě bylo dosaženo úplné remise, a  zejména vymizel rovněž nález na MR v oblasti prvního a druhého krčního obratle. Normalizace v MR obraze byla doprovázena i úplným vymizením klinické symptomatologie. Přes vymizení klinické i humorální aktivity axiálního postižení progredovalo zkrácení distancí na  krční a  bederní páteři, což nepřekvapuje vzhledem ke  známé absenci ovlivnění kostní novotvorby inhibitory TNF-α. Na  této kazuistice lze demonstrovat i  přínos a  limitaci komplexního ukazatele odpovědi na léčbu u PsA – „minimální aktivita onemocnění“ (MDA)6 (tabulka 2). Tento ukazatel hodnotí onemocnění komplexně a  zahrnuje kromě kloubní složky (POK, PBK), funkčního postižení (HAQ), RAF a  hodnocení aktivity a  bolesti pacientem na  VAS 100 mm (obdobně jako ACR 20, 50 a 70) i hodnocení entezí a kožního postižení. Pacient dosáhl MDA již v 6. týdnu léčby infliximabem a tento stav se udržoval až do posledního hodnoceného vyšetření v  9. roce léčby. U  tohoto nemocného je současně přítomno axiální postižení, které splňuje i diagnostická kritéria ankylozující spondylitidy (AS) st. V, která byla v době zahájení léčby klinicky a humorálně aktivní. I aktivita této složky onemocnění poklesla významně od 6. týdne léčby a udržuje se až do 9. roku. Zkrácení distancí v oblasti krční a bederní páteře v průběhu sledování odpovídá známé skutečnosti, že biologická léčba není při

18

v praxi

AS schopna ovlivnit progresi osteoneogeneze, zejména pokud byla zahájena v pozdní fázi onemocnění – v tomto případě po 18 letech trvání onemocnění. V souhlase s tím je i zhoršení hodnocení funkce dle HAQ v položkách, které souvisí s  hybností páteře (oblékání, obouvání, pohyb ve  vaně a  používání toalety). Představuje tedy poškození, nikoliv aktivitu. I když je známo, že dlouhodobá léčba infliximabem je spojena s  vyšším rizikem vzniku infekcí, tento pacient prodělal za 9 let léčby jen 3 méně závažné infekční komplikace, které si vyžádaly pouze ambulantní perorální léčbu antibiotikem – akutní bronchitida 2005, přeléčen azithromycinem (Summamed); nasofaryngitida 2006, přeléčen clarithromycinem (Klacid). V roce 2006 prodělal divertikulitidu, pro kterou byl přeléčen ampicilinem (Ampicilin) a metronidazolem (Entizol). K této nízké frekvenci nezávažných infekcí jistě přispěla i  skutečnost, že pacient byl pouze krátkodobě (2001–2003) léčen glukokortikoidy. Závěr Je prezentován případ 58letého muže s komplikovanou formou psoriatické artritidy s  „RA like“ formou postižení krční páteře, současně splňujícího kritéria pro ankylozující spondylitidu, který je 9. rok úspěšně léčen infliximabem s minimem nežádoucích vedlejších účinků.

Literatura 1 T aylor W, Gladman D, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a  large international study. Arthritis Rheum 2006;54:2665–73. 2 Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973;3:55–78. 3 Jenkinson T, Armas J, Evison G, et al. The cervical spine in psoriatic arthritis: A clinical and radiological study. Br J Revmatol 1994;33:255–9. 4 Laiho K, Kauppi M. The cervical spine in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:650–2. 5 Salvarani C, Macchioni P, Cremonesi T, et al. The cervical spine in patients with psoriatic arthritis: a clinical, radiological and immunogenetic study. Ann Rheum Dis 1992;51:73–7. 6 Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal disease acticvita Criteria for psoriatic arthritis using international trial data. Arthritis Care Res 2010;62:965–9.

www.farmakoterapie.cz

DÍKY

SYNVISC-ONE

ZŮSTÁVÁM VE HŘE Účinná léčba osteoartrózy kolen u vašich pacientů • Jednorázová aplikace • Snížení bolesti až 1 rok (52 týdnů)1 Tomáš Dvořák

CZ.SYC.14.02.02

Trojnásobný mistr světa v desetiboji Příbalová informace Synvisc / Synvisc One: POPIS: Hylan G-F 20 se dodává jako • Synvisc®, obsah 2 ml • Synvisc-One®, obsah 6 ml Hylan G-F 20 je sterilní apyrogenní elastoviskózní tekutina obsahující hylany. Hylany jsou deriváty hyaluronanu (sodná sůl kyseliny hyaluronové) a obsahují opakující se disacharidové jednotky N-acetyl-glukosaminu a glukuronanu sodného. Hylan A má průměrnou molekulární hmotnost přibližně 6 000 000 daltonů a hylan B je hydratovaný gel. Hylan G-F 20 obsahuje hylan A a hylan B (0,8 mg ± 2,0 mg/ml) v pufrovaném fyziologickém roztoku chloridu sodného (pH 7,2 ± 0,3). CHARAKTERISTIKA:Hylan G-F 20 je biologicky podobný hyaluronanu. Hyaluronan je součástí synoviální tekutiny, která zaručuje jeho elastoviskozitu. Mechanické (elastoviskózní) vlastnosti přípravku hylan G-F 20 jsou ale lepší než u synoviální tekutiny nebo u hyaluronanových roztoků srovnatelné koncentrace. Hylan G-F 20 má elasticitu (paměťový modul G’) 111 ± 13 pascalů (Pa) při 2,5 Hz a viskozitu (ztrátový modul G”) 25 ± 2 Pa. Elasticita a viskozita synoviální tekutiny v kolenu osob ve věku 18 až 27 let měřená srovnatelnou metodou při 2,5 Hz je G’ = 117 ± 13 Pa a G” = 45 ± 8 Pa. Hylany se v těle rozkládají stejnou cestou jako hyaluronany a vzniklé produkty rozpadu nejsou toxické. INDIKACE A POUŽITÍ: Hylan G-F 20 • Představuje dočasnou náhradu a doplnění synoviální tekutiny. • Přináší nemocným blahodárné účinky ve všech fázích chorobných změn kloubů. • Je nejúčinnější u nemocných, kteří postižený kloub aktivně a pravidelně používají. • Dosahuje svého léčebného účinku viskosuplementací, procesem, při kterém se obnovuje fyziologický a rheologický stav tkání artrotického kloubu. Viskosuplementace pomocí hylanu G-F 20 představuje léčbu vedoucí ke snížení bolesti a obtíží a umožňující větší hybnost kloubu. Studie in vitro prokázaly, že hylan G-F 20 chrání buňky chrupavky před určitým fyzikálním a chemických poškozením. Synvisc je určen pouze k nitrokloubnímu podání lékařem při léčbě bolesti související s osteoartrózou kolena, kyčle, kotníku a ramena. Synvisc-One je určen pouze k nitrokloubnímu podání lékařem při léčbě bolesti související s osteoartrózou kolena. KONTRAINDIKACE: • Hylan G-F 20 nemá být injikován do kloubu, pokud v dané končetině pacienta dojde k žilnímu nebo míznímu městnání. • Hylan G-F 20 nelze injikovat do infikovaných nebo silně zanícených kloubů nebo nemocným, kteří trpí kožním onemocněním nebo infekcí v místě vstřiku. VÝSTRAHY: • Neinjikujte intravaskulárně. • Neinjikujte mimokloubně nebo do tkáně kloubní výstelky a pouzdra. Po mimokloubní injekci přípravku Synvisc byly pozorovány nežádoucí reakce, obvykle v místě vpichu. • K přípravě kůže nepoužívejte současně dezinfekční prostředky obsahující kvarterní amoniové soli, protože hyaluronan se v jejich přítomnosti může srážet. UPOZORNĚNÍ: • Hylan G-F 20 nepoužívejte, jestliže je před injekcí přítomen velký nitrokloubní výpotek. • Stejně jako u všech invazivních výkonů na kloubech se má pacient vyvarovat po nitrokloubní injekci jakékoli namáhavé činnosti a vrátit se k plné aktivitě až po několika dnech. • Hylan G-F 20 nebyl klinicky testován na těhotných ženách ani na dětech mladších 18 let. • Hylan G-F 20 obsahuje malé množství ptačí bílkoviny a nemá se používat u pacientů, kteří jsou na ni přecitlivělí. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: • Nežádoucí účinky týkající se ošetřovaného kloubu: po nitrokloubních injekcích hylanu G-F 20 se v ošetřovaném kloubu může objevit krátkodobá bolest a/nebo otok a/nebo výpotek. Zkušenosti s přípravkem Synvics po udělení registrace prokázaly, že v některých případech může být výpotek velký a může působit silnou bolest. V takovém případě je důležité výpotek odstranit a provést rozbor tekutiny, aby se vyloučila infekce nebo krystalická artropatie. Tyto reakce většinou poleví během několika dní. Příznivý účinek léčby může být zřejmý i po těchto reakcích. Nitrokloubní infekce nebyly zjištěny při žádných klinických studiích přípravku Synvisc/ Synvisc-One a byly hlášeny pouze vzácně při klinickém používání přípravku Synvisc. • Zkušenosti s podáváním přípravku Synvisc po udělení registrace odhalily vzácný výskyt následujících systémových nežádoucích účinků: vyrážka, kopřivka, svědění, horečka, nauzea, bolest hlavy, závratě, zimnice, svalové křeče, parestézie, periferní edém, nevolnost, dýchací potíže, návaly a otok obličeje. • V kontrolovaných klinických studiích pro přípravek Synvisc nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v počtech ani v typech systémových nežádoucích příhod mezi skupinou pacientů, která byla léčena přípravkem Synvisc a kontrolní skupinou. V kontrolovaných klinických studiích přípravku Synvisc-One byla četnost a typy nežádoucích příhod u skupiny pacientů, která byla léčena přípravkem Synvisc-One, podobné jako u skupiny, která dostávala placebo. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: • Nepoužívejte, je-li obal hylanu G-F 20 otevřen nebo poškozen. • Obsah stříkačky spotřebujte okamžitě po otevření balení. • Před injekcí hylanu G-F 20 odstraňte synoviální tekutinu nebo výpotek. • Podávejte injekci při pokojové teplotě. • Při vyjímání stříkačky z blistru (nebo podložky) ji uchopte za hlavní část a nedotýkejte se pístu. • Při podávání přísně dodržujte aseptické postupy, zejména při odstraňování krytky injekční stříkačky. • Šedou krytkou před odstraněním otočte, abyste omezili únik přípravku na minimum. • Použijte vhodnou velikost jehly: • Synvisc – velikost 18 až 22, Použijte vhodnou délku jehly odpovídající léčenému kloubu. • Synvisc-One – velikost 18 až 20. • Při použití zajistěte utěsnění jehly a současně pevně držte hrdlo stříkačky Luer, abyste zabezpečili těsné spojení a zabránili úniku přípravku při podávání. • Při nasazování jehly nebo odstraňování krytu jehly spoje příliš neutahujte ani nepoužívejte nadměrnou sílu, protože byste mohli ulomit špičku injekční stříkačky. • Injekci vstříkněte pouze do synoviálního prostoru. Je-li třeba, zvláště při podání do kyčelního nebo ramenního kloubu, použijte vhodné pomocné metody jako např. fluorospkopii. • Každá injekční stříkačka představuje jednotlivou dávku. Doporučené pokyny pro dávkování: vstříkněte celý objem (2 ml přípravku Synvisc a 6 ml přípravku Synvisc- One) stříkačky. Veškerý nepoužitý přípravek Synvisc/Synvisc-One zlikvidujte. • Nepoužívejte stříkačku ani jehlu opakovaně. Opakované použití stříkaček, jehel a nebo výrobku z použité stříkačky může způsobit ztrátu sterility, kontaminaci výrobku a nebo narušení léčby. • Při použití skiaskopického navádění lze použít iontové nebo neiontové kontrastní látky. Na 2 ml přípravku hylan G-F 20 se nesmí použít více než 1 ml kontrastní látky. • Neprovádějte opakovanou sterilizaci hylanu G-F 20. POKYNY K DÁVKOVÁNÍ: Dávkovací režim je závislý na kloubu, k jehož léčbě je hylan G-F 20 podán. Osteoartróza kolena: Synvisc Doporučené léčebné schéma jsou tři 2ml injekce do kolena vždy v týdenním intervalu. K dosažení maximálního účinku je nutné podat všechny tři injekce. Maximální doporučená dávka je šest injekcí v průběhu šesti měsíců, s minimálně čtyřmi týdny odstupu mezi léčebnými kúrami. Synvisc-One Doporučené léčebné schéma je jedna 6ml injekce do kolena. Injekci lze zopakovat po 6 měsících od první injekce, pokud to vyžadují symptomy pacienta. Osteoartróza kyčle / kotníku / ramena: Synvisc K počáteční léčbě se doporučuje jedna 2ml injekce. Pokud se po této injekci nedosáhne odpovídajícího zmírnění příznaků, doporučuje se podání druhé 2ml injekce. Z klinických údajů vyplývá, že druhá injekce má u nemocných příznivé účinky, pokud je podána v rozmezí 1 až 3 měsíců po první injekci. TRVÁNÍ ÚČINKU: Léčba přípravkem hylan G-F 20 má vliv pouze na kloub, do něhož byl přípravek aplikován, nevyvolává obecný systémový účinek. Synvisc Doba trvání účinku u pacientů, kteří příznivě reagovali na léčbu, se obvykle uvádí až dvacet šest týdnů, i když byla pozorována i kratší nebo delší období. Nicméně další klinické údaje u nemocných s osteoartrózou kolena prokazují příznivý účinek léčby až 52 týdnů po jednom cyklu tří injekcí přípravku Synvisc. Synvisc-One Údaje z prospektivních klinických hodnocení pro pacienty s osteoartrózou kolene ukázaly zmírnění bolesti po období až 52 týdnů po jedné injekci přípravku Synvisc-One, stejně jako zlepšení týkající se ztuhlosti a funkce. Klinické údaje z randomizované dvojitě zaslepené klinické studie u pacientů s osteoartrózou kolene prokázaly statisticky signifikantní a klinicky významné zmírnění bolesti ve srovnání s placebem. Léčbu podstoupilo celkem 253 pacientů (124 pacientů dostávalo Synvisc-One a 129 pacientů dostávalo placebo). Po 26 týdnech byla u pacientů, kteří dostali Synvisc-One, vykázána 36% průměrná změna bolesti oproti výchozímu stavu proti 29% ve skupině s placebem. Dodatečné prospektivní klinické údaje ze dvou multicentrických nezaslepených klinických hodnocení u pacientů s osteoartrózou kolene ukázaly statisticky signifikantní zlepšení úlevy od bolesti po dobu až 52 týdnů ve srovnání s výchozím stavem po podání jedné dávky přípravku Synvisc-One. V prvním klinickém hodnocení byla u 394 pacientů, kteří dostali Synvisc-One, prokázána statisticky signifikantní změna dle skóre WOMAC A1 - bolest při chůzi [28±19,89 mm na 100mm vizuální škále (VAS)] v týdnu 26 oproti výchozímu stavu. Kromě toho byly pozorovány statisticky signifikantní změny od výchozího stavu ve skóre WOMAC A1 a WOMAC A, B a C během všech šesti pozorovacích období mezi týdnem 1 a týdnem 52; tyto změny ukázaly zlepšení týkající se bolesti při chůzi a bolesti (WOMAC A1 -32,7±19,95 mm; WOMAC A -25,77±22,047 mm), ztuhlosti (WOMAC B -25,77±22,047 mm), a funkce (WOMAC C -25,72±19,449 mm) po 52 týdnech. Ve druhé klinické studii bylo u 571 pacientů, kteří dostali Synvisc-One, prokázáno statisticky signifikantní zlepšení bolesti v období po 26 týdnech při měření pomocí Dotazníku pro verbální hodnocení bolesti (VPQ). Střední hodnota při hodnocení bolesti se zlepšila ze 3,20 při výchozí návštěvě na 2,24 při návštěvě v týdnu 26, přičemž u 64,6 % pacientů bylo dosaženo zmírnění bolesti. Sekundární cílové parametry prokázaly statisticky signifikantní zlepšení ve skóre VPQ ve všech pozorovacích časových obdobích od týdne 1 do týdne 52 s poklesem středních hodnot skóre VPQ ze 3,20 při výchozí návštěvě na 2,26 při návštěvě v týdnu 52, přičemž u 61,5 % pacientů bylo dosaženo zmírnění bolesti. OBSAH V ml (hylan G-F 20) 1 ml obsahuje: 8,0 mg hylanu, 8,5 mg chloridu sodného, 0,16 mg hydrogenfosforečnanu sodného, 0,04 mg monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, vodu na injekci. STAV PŘI DODÁNÍ Obsah každé stříkačky je sterilní a apyrogenní. Skladujte při teplotě +2 °C až +30 °C. Nezmrazujte. Synvisc se dodává ve skleněné injekční stříkačce o objemu 2,25 ml obsahující 2 ml přípravku hylan G-F 20. Synvisc-One se dodává ve skleněné injekční stříkačce o objemu 10 ml obsahující 6 ml přípravku hylan G-F 20. Reference: 1. Synvisc / Synvisc-One Příbalová informace.

Určeno pro odbornou veřejnost. Synvisc-One / Synvisc je zdravotnický prostředek.

www.synviscone.cz