250 MG ##

Temodal harde capsules 5 mg / 20 mg / 100 mg / 250 mg

TEMODAL HARDE CAPSULES 5 MG / 20 MG / 100 MG / 250 MG ## Farmacologische klasse ANTITUMORALE – ALKYLERENDE - OVERIGE Samenstelling Bevat per capsule: resp. 5, 20, 100 en 250 mg temozolomide. Excipiens: Lactose-anhydraat - Colloïdaal siliciumdioxide-anhydraat - Natrium-zetmeelglycolaat - Wijnsteenzuur - Stearinezuur - Gelatine - Titaandioxide - Natriumlaurylsulfaat. CAPSULES MET GROENE OPDRUK (5 MG) Bovenstaand excipiens + Schellak van farmaceutische kwaliteit - Propyleenglycol - Ammoniumhydroxide - Titaandioxide (E171) - Geel ijzeroxide (E172) - Indigotine (E132). CAPSULES MET BRUINE OPDRUK (20 MG) Bovenstaand excipiens + Schellak van farmaceutische kwaliteit - Propyleenglycol - Ammoniumhydroxide - Kaliumhydroxide - Titaandioxide (E171) Zwart ijzeroxide (E172) - Geel ijzeroxide (E172) Bruin ijzeroxide (E172) - Rood ijzeroxide (E172). CAPSULES MET BLAUWE OPDRUK (100 MG) Bovenstaand excipiens + Farmaceutische glazuur in een ethanol/schellak mengsel - Propyleenglycol - Titaandioxide (E171) - Indigotine (E132).

Multiform glioblastoom De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky status (KPS, een parameter voor het uitdrukken van de lichamelijke gezondheid, n.v.d.r.) ≥ 70), progressief of recurrent na chirurgische ingreep en radiotherapie, berusten op twee klinische studies. Het ene onderzoek was een niet vergelijkende studie met 138 patiënten (29 % daarvan kregen voorheen chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerde gecontroleerde referentie-studie van temozolomide en procarbazine met een totaal van 225 patiënten (67 % daarvan werden voorheen behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitrosoureumderivaten). In beide studies was de progressie-vrije overleving (PVO), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het voornaamste eindpunt. In de niet vergelijkende studie was de PVO bij 6 maanden 19 %, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve reactiepercentage, gebaseerd op MRIscans, bedroeg 8 %.

Farmaco-therapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende agentia, ATC code L01A X03.

In de gerandomiseerde studie was de 6 maanden PVO significant beter voor temozolomide dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs 8 % chi-kwadraat p = 0,008) met een mediaan PVO van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediaan van overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor temozolomide en procarbazine (log rang p = 0,33). Bij 6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de temozolomide groep (60 %) dan bij de procarbazine groep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die voorheen behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij deze met een KPS van 80 of beter.

Temozolomide is een triazeen dat een snelle chemische conversie ondergaat bij fysiologische pH tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazolcarboxamide (MTIC). Men veronderstelt dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering in de O6 positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt in de N7 positie. Men neemt aan dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van de methyladduct impliceren.

De gegevens betreffende de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor temozolomide in vergelijking met procarbazine, alsook de gegevens betreffende de tijd tot verslechtering van de prestatie status (daling tot een KPS van <70 of een daling met tenminste 30 punten). De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten waren 0,7 tot 2,1 maanden langer voor temozolomide dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).

CAPSULES MET ZWARTE OPDRUK (250 MG) Bovenstaand excipiens + Schellak van farmaceutische kwaliteit - Propyleenglycol - Ammoniumhydroxide - Kaliumhydroxide - Zwart ijzeroxide (E172). Farmacologische eigenschappen Farmacodynamische eigenschappen

Blikvanger 120 - Januari 2002

1


Anaplastisch astrocytoom In een multicentrische, globale, prospectieve fase II-studie naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal temozolomide bij de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg de 6 maanden progressie-vrije overleving 46 %. De mediaan progressievrije overleving bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de intent to treat (ITT) populatie. Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT populatie bedroeg 44 % met een mediaan gebeurtenis-vrije overle-

ving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressie-vrije overleving. Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde en verbeterde levenskwaliteit. Therapeutische indicaties Temodal  capsules zijn geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met maligne glioma, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom die recidieven of progressie vertonen na standaardtherapie.

Commentaar ### Temodal  is aangewezen voor de behandeling van maligne gliomen, een bepaald type hersentumor. De hersenmassa kan simpelweg worden ingedeeld in twee soorten cellen: een eerste soort zijn de zenuwcellen of neuronen, een tweede soort zijn de cellen die de neuronen ondersteunen en die dus als het ware het steunweefsel van het centraal zenuwstelsel vormen.(1) Het zijn deze cellen die de gliacellen worden genoemd en waar de maligne gliomen zich situeren.(2) Maligne gliomen maken ongeveer 60 % uit van alle hersentumoren. Ze worden gezien in alle leeftijdscategoriëen, maar doen zich meestal voor op latere leeftijd.(3) Multi form glioblastoom en anaplastisch astrocytoom zijn twee types maligne gliomen.(2) Hersentumoren behoren tot de dodelijkste en moeilijkst te behandelen kankers.(2) Ondanks behandeling overleven patiënten met multiform glioblastoom gemiddeld 12 maanden en patiënten met anaplastisch astrocytoom gemiddeld slechts 3 maanden na de eerste diagnose.(3,4) Wordt een maligne glioom vastgesteld, dan start men niet meteen met Temodal  maar voert men eerst een standaardbehandeling uit. Temodal  komt pas aan de orde wan neer na de toegepaste standaardbehandeling sprake is van een recidief of van pro gressie.(5) Standaardtherapie: In België bestaat vooralsnog geen consensus omtrent de standaardbehandeling van maligne gliomen.(5) Meestal hanteert men een combinatie van chirurgie en radio therapie als standaardbehandeling. Chirurgie, waarbij men de tumor zo veel mogelijk probeert weg te snijden, en radiotherapie, waarbij men probeert de resterende tumordelen alsnog weg te krijgen met bestraling.(3,4,5,6) Aan de combinatie chirurgie/radiotherapie kan eventueel nog een chemokuur wor den gekoppeld, afhankelijk van de situatie.(3,4,5,6) De plaats daarvan is evenwel

2



controversieel omdat de bescheiden winst van de chemotherapie quasi teniet wordt gedaan door de extra bijwerkingen die eraan verbonden zijn.(3,4,6) Vandaar dat over het al dan niet toevoegen van een chemokuur geen consensus bestaat in Bel gië, net zo min als over de keuze ervan.(5) De cytostatica die ervoor in aanmerking komen zijn de nitroso-ureum-derivaten zoals carmustine (Nitrumon  ) en lomustine (het vroegere Cecenu  ) in monotherapie, alsook de combinatiebehandeling met procar bazine (het vroegere Natulan  ), lomustine (het vroegere Cecenu  ) en vincristine (Oncovin  , Vincrisin  , Vincristine  , Vincristinum  ).(2) Recidief: Wanneer een patiënt een succesvolle standaardbehandeling achter de rug heeft, en er geen tumor meer te zien is op de hersenscan, kan er zich na verloop van tijd op nieuw een tumor manifesteren. In dat geval spreekt men van een recidief.(5) Bijna alle maligne glioma-patiënten krijgen hiermee af te rekenen.(6) In geval van recidief worden de patiënten meestal alleen behandeld met chemo therapie. Na de eerste genezing worden de patiënten immers zeer goed opgevolgd en worden de recidief-tumoren steeds in een beginstadium ontdekt zodat ze meestal nog te klein zijn om te worden behandeld met chirurgie of radiotherapie.(5) Bij behandeling met chemotherapie had men tot nu toe dezelfde mogelijkheden als bij standaardbehandeling: procarbazine, lomustine en vincristine, al dan niet in combinatie.(7) Vanaf heden komt daar de mogelijkheid bij om te behandelen met Temodal  . Bij recidiverende maligne gliomen is de kans op genezing zeer klein en staat palliatie voorop. Recidief-patiënten hebben nog slechts een korte periode te leven.(2) Progressie: Men spreekt van progressie wanneer de tumor ondanks standaardbehandeling ver der doorgroeit. Ook in dit geval zal Temodal  alleen worden toegepast, dus niet in combinatie met chirurgie of radiotherapie. De tumor werd immers al chirurgisch verwijderd en de resterende tumordelen reageerden niet op de eerder toegepaste radiotherapie.(5)

(1) (2) (3) (4) (5) (6)

"Drugs and the Brain", Solomon H. Snyder, 1996, blz. 3. "Pharmaceutisch Weekblad", 10 augustus 2001, blz. 1185-1189. "La Revue Prescrire", januari 2000, blz. 25-27. "La Revue Prescrire", juli/augustus 2000, blz. 496-498. Telefonisch onderhoud met de Medische Afdeling van de firma Schering Plough. "Farmacotherapeutisch Kompas", uitgave van de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen, 2000/2001. (7) "Pharmaceutisch Weekblad", 10 augustus 2001, blz. 1170.


3


Dosering en wijze van toediening 

Temodal mag slechts voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de behandeling van hersentumoren. Dosering Volwassen patiënten: Bij patiënten voorheen niet behandeld met chemotherapie, wordt Temodal  oraal toegediend in een dosis van 200 mg/m 2 eenmaal daags gedurende 5 dagen per 28-dagen cyclus.(*) Bij patiënten voorheen behandeld met chemotherapie, is de initiële dosis 150 mg/m 2 eenmaal daags, verhoogd in de tweede cyclus tot 200 mg/m 2 per dag, op voorwaarde dat de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10 9 /l en de thrombocytentelling ≥ 100 x 10 9 /l op Dag 1 van de volgende cyclus.

Commentaar ### (*) Hoewel dit niet nadrukkelijk in de bijsluiter staat, moet Temodal  ge durende 5 OPEENVOLGENDE dagen worden ingenomen. Bron: Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): Drugdex  System, Micromedex, Inc., Englewood, Colorado, volume 111, 2002, 1 st quarter.

Pediatrische patiënten: Bij patiënten van 3 jaar of ouder, wordt Temodal  oraal toegediend in een dosis van 200 mg/m² eenmaal daags gedurende 5 dagen per 28dagen cyclus. Pediatrische patiënten voorheen behandeld met chemotherapie moeten een initiële dosis van 150 mg/m² krijgen eenmaal daags gedurende 5 dagen, met escalatie tot 200 mg/m 2 eenmaal daags bij de volgende cyclus indien er geen hematologische toxiciteit is. Gebruik bij patiënten met lever- of nierdysfunctie: De farmacokinetische parameters van temozolomide waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij deze met een milde tot matige leverdysfunctie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van Temodal  bij patiënten met ernstige leverdysfunctie (Child's Klasse III) of met nierdysfunctie. Gebaseerd op de farmacokinetische eigenschappen van temozolomide, is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met ernstige lever- of

4

nierdysfunctie. Echter, men dient voorzichtig te zijn wanneer Temodal  toegediend wordt aan deze patiënten. Gebruik bij bejaarde patiënten: Gebaseerd op farmacokinetische analyse, wordt klaring van temozolomide niet beïnvloed door de leeftijd. Er moet echter extra worden opgelet wanneer Temodal  wordt toegediend aan oudere patiënten (zie rubriek 'Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik'). Wijze van toediening Temodal  moet toegediend worden in nuchtere toestand. Temodal  capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of gekauwd. De voorgeschreven dosis moet toegediend worden door het kleinst mogelijke aantal capsules te gebruiken. Anti-emetische behandeling kan toegediend worden voor of na toediening van Temodal  . Indien braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden. Bijwerkingen In klinische studies waren de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name nausea (43 %) en braken (36 %). Deze bijwerkingen waren meestal van Klasse 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of waren gemakkelijk onder controle te krijgen met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van ernstige nausea en braken was 4 %. Andere frequent gerapporteerde bijwerkingen omvatten vermoeidheid (22 %), constipatie (17 %) en hoofdpijn (14 %). Anorexie (11 %), diarree (8 %), rash, koorts en slaperigheid (elk 6 %) werden eveneens gerapporteerd. Minder algemeen (2 % tot 5 %) en in dalende volgorde van frequentie waren asthenie, pijn inclusief abdominale pijn, duizeligheid, gewichtsafname, dyspnoe, dyspepsie, alopecia, rigors, pruritus, malaise, smaakvervorming, en paresthesie. Laboratoriumresultaten: Klasse 3 of 4 thrombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de patiënten behandeld voor glioma. Dit leidde tot hospitalisatie en/of onderbreking van Temodal  bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste cycli,



met een nadir (dieptepunt, n.v.d.r.) tussen Dag 21 en 28), en het herstel was snel, meestal binnen 1 - 2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. Contra-indicaties Temodal  is gecontra-indiceerd bij patiënten die een voorgeschiedenis hebben van overgevoeligheid voor zijn bestanddelen of voor dacarbazine (DTIC). Temodal  is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige myelosuppressie. (zie rubriek 'Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik'). Temodal  is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. (zie rubrieken 'Zwangerschap' en 'Borstvoeding'). Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Bij patiënten met een recurrent maligne glioma die zich in een slechte toestand bevinden of die ook andere ernstige slopende ziekten of infectie hebben, moet de beslissing tot het toedienen van Temodal  genomen worden na het afwegen van de potentiële voordelen en risico's voor de patiënt, inclusief risico's verbonden aan de ermee samengaande aandoening. Patiënten die ernstig braken (Klasse 3 of 4) hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben. Laboratoriumparameters: Vooraleer de dosis toe te dienen, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l en de bloedplaatjestelling ≥ 100 x 10 9 /l. Een volledige telling van de bloedcellen moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC hoger is dan 1,5 x 10 9 /l en de bloedplaatjestelling 100 x 10 9 /l overschrijdt. Indien de ANC daalt tot < 1,0 x 10 9 /l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10 9 /l is gedurende een cyclus, moet bij de volgende cyclus de dosis met één trap verlaagd worden. De verschillende doses bedragen 100 mg/m², 150 mg/m², en 200 mg/m². De laagst aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m². Pediatrisch gebruik: Men heeft geen klinische ervaring met het gebruik van Temodal  bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring bij oudere kinderen is zeer beperkt.


Gebruik bij bejaarde patiënten: Bejaarde patiënten (> 70 jaar oud) lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en thrombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Derhalve moet extra worden opgelet wanneer Temodal  wordt toegediend aan oudere patiënten. Mannelijke patiënten: Temozolomide kan genotoxische effecten hebben. Daarom worden mannen die behandeld worden met temozolomide verzocht geen kind te verwekken tot 6 maanden na de behandeling en advies te vragen over cryoconservatie van sperma vóór de behandeling omwille van de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit wegens therapie met temozolomide. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De toediening van Temodal  met ranitidine resulteerde niet in wijzigingen in de geabsorbeerde hoeveelheid temozolomide. Toediening van Temodal  met voedsel leidde tot een verlaging van C ma x met 33 % en een verlaging van de AUC met 9 %. Omdat niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in C ma x klinisch significant is, moet Temodal  toegediend worden zonder voedsel. Gebaseerd op een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie waargenomen in Fase II studies, wijzigde de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2receptor-antagonisten, of fenobarbital de klaring van temozolomide niet. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de temozolomideklaring. Geen studies werden uitgevoerd om het effect van temozolomide te bepalen op het metabolisme of eliminatie van andere geneesmiddelen. Echter, aangezien temozolomide geen levermetabolisme vereist en een lage proteïnebinding vertoont, is het onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetische parameters van andere geneesmiddelen zal beïnvloeden. Het gebruik van Temodal  in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie verhogen.

5


Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen bij patiënten behandeld met Temodal  door vermoeidheid en slaperigheid. Gebruik bij zwangerschap Er bestaan geen studies bij zwangere vrouwen. In preklinische studies met ratten en konijnen die 150 mg/m² toegediend kregen, werden teratogeniciteit en/of foetale toxiciteit aangetoond. Temodal  mag daarom normaal niet toegediend worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap moet overwogen worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten de raad krijgen om een zwangerschap te vermijden terwijl ze Temodal  gebruiken.

Gebruik tijdens borstvoeding Het is onbekend of temozolomide uitgescheiden wordt in de moedermelk; daarom mag Temodal  niet gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven. Vorm, toedieningswijze, verpakking met bijhorend artikelnummer ESCAPO

* harde capsules * inwendig gebruik: oraal * TEMODAL HARDE CAPSULES 5 MG 5 capsules: artikelnr. 01120758 TEMODAL HARDE CAPSULES 20 MG 5 capsules: artikelnr. 01120770 TEMODAL HARDE CAPSULES 100 MG 5 capsules: artikelnr. 01120792 TEMODAL HARDE CAPSULES 250 MG 5 capsules: artikelnr. 01120805 Registratiehouder Schering Plough Europe

Algemene commentaar ### Werkingsmechanisme Temodal  is een alkylerende verbinding. Dat wil zeggen dat het zijn antitumorale werking uitoefent door een reactieve alkylgroep aan het DNA van het tumorweefsel te hechten. De aanhechting beschadigt het DNA en blokkeert de celdeling van de kankercellen zodat deze laatste uiteindelijk afsterven.(1) Het is niet het actief be standdeel, temozolomide, die deze werking als dusdanig uitoefent, maar zijn actieve metaboliet MTIC (monomethyl-triazeno-imidazoolcarboxamide).(2) Temozolomide werd in 1984 gesynthetiseerd als alternatief voor dacarbazine (Dacar bazine  ). De verwantschap wordt al gauw duidelijk als je weet dat dacarbazine in de lever wordt omgezet tot MTIC, de actieve metaboliet van temozolomide.(2) Werkzaamheid Het aantal gepubliceerde onderzoeken met Temodal  is beperkt: 2 betreffende multi form glioblastoom en 1 inzake anaplastisch astrocytoom. De 3 studies beslaan alleen patiënten met recidief; studie-resultaten over het gebruik van Temodal  bij progressie kunnen we dus niet voorleggen. Bij het lezen van de samenvatting van de studies moet men voor ogen houden dat de kans op genezing bij een recidiverend maligne glioom minimaal is en dat de patiënten nog maar een korte periode te leven hebben. Bij deze patiënten staat palliatie voor op.(2) Vandaar dat de eindpunten in de studies handelen over 'gemiddelde tijd tot verslechtering' van de toestand en over 'gemiddelde overlevingsduur' en niet over genezing.

6



MULTIFORM GLIOBLASTOOM 1) Een eerste studie is een niet-vergelijkend onderzoek waarin 138 recidief-patiënten werden behandeld met temozolomide.(2,3) Resultaten: - De mediane tijd tot verslechtering bedroeg 2,1 maanden.(2) - Bij 19 % van de patiënten was er na 6 maanden nog steeds geen sprake van ver slechtering.(2) - De mediane overlevingsduur was 5,4 maanden.(3) Noot: Met 'verslechtering' bedoelen we een vergroting van de tumor zoals te zien is op de hersenscan en/of een klinische neurologische achteruit gang.(3) In vakjargon duidt men dit aan met 'progressie van de tumor' maar deze uitdrukking proberen we in deze commentaar te vermijden om geen verwarring te scheppen met de term 'progressie' zoals gebruikt in de rubriek 'Indicaties'. 2) Een tweede studie is een vergelijkend onderzoek waarin 225 recidief-patiënten ofwel werden behandeld met temozolomide ofwel met procarbazine (vroeger Natulan  ).(2,3) De keuze van procarbazine-monotherapie als referentie is hierbij niet optimaal omdat procarbazine meestal in combinatie wordt gebruikt (bv. met lomustine en vincristine).(3) Resultaten: - De mediane tijd tot verslechtering bedroeg 2,9 maanden met temozolomide en 1,9 maanden met procarbazine.(2) - Bij 21 % van de patiënten onder temozolomide-therapie en bij 8 % van diegenen onder procarbazine-behandeling was er na 6 maanden nog geen verslechtering opgetreden.(2,3) - De mediane overlevingsduur was 7,3 maanden met temozolomide en 5,7 maan den met procarbazine. Dit is een verschil van ongeveer anderhalve maand in het voordeel van temozolomide, maar in "La Revue Prescrire" wordt dit verschil niet als statistisch significant beschouwd.(3) ANAPLASTISCH ASTROCYTOOM De enige beschikbare studie is een niet-vergelijkend onderzoek waarin 162 recidiefpatiënten werden behandeld met temozolomide.(2,4) Na histologische verificatie ble ken uiteindelijk slechts 111 patiënten te maken te hebben met een anaplastisch astro cytoom.(4) Resultaten: - De mediane tijd tot verslechtering bedroeg gemiddeld 5,4 maanden.(2) - De mediane overlevingsduur was 13,6 maanden.(2) ALGEMENE BESCHOUWING De studieresultaten van deze 3 onderzoeken zeggen maar weinig aangezien we geen afdoende cijfers hebben waartegen we ze kunnen afwegen. We hadden al een heel eind verder gestaan als de studies placebo-gecontroleerd waren geweest, zodat we het effect van een behandeling met Temodal  op zijn minst konden vergelijken met een louter palliatieve behandeling.(3) De vergelijking met procarbazine is al een stap in de goede richting, hoewel procarbazine-monotherapie weinig gebruikelijk is.


7


Tolerantie In bovenstaande vergelijkende studie met temozolomide en procarbazine was het bij werkingsprofiel van beide chemotherapeutica weinig verschillend.(3) Kwaliteit van leven Bij een groot deel van de patiënten uit de 3 studies is de invloed van de behandeling op de kwaliteit van leven onderzocht. Dit werd gedaan door een score op te nemen voor aanvang van de therapie en iedere 4 weken na de start van de behandeling. Elke patiënt wordt hierbij als zijn eigen controle gebruikt door de scores van tijdens en na de behandeling te vergelijken met de score voorafgaand aan de therapie. Er wer den van tevoren 7 relevante parameters bepaald waarmee de kwaliteit van leven werd beoordeeld. Resultaat: De uitkomst van de met temozolomide behandelde patiënten laat voor de meeste parameters een patroon zien van verbetering van kwaliteit van leven ten opzichte van de uitgangswaarde van vóór de therapie. Deze betere scores houden aan tot op het moment dat de toestand verslechtert (een vergroting van de tumor op de hersenscan en/of een klinische neurologische achteruitgang). In de procarbazine-groep trad daarentegen bij de meeste patiënten een verslechte ring op van de kwaliteit van leven. Deze verslechtering van de score was ook te zien bij patiënten waarvan de tumor nochtans goed reageerde op de toegediende procarba zine. De balans tussen de gewenste effecten en de neveneffecten is blijkbaar negatief ten aanzien van de kwaliteit van leven met dit cytostaticum. De toegenomen kwaliteit van leven met temozolomide-therapie geeft daarentegen weer dat de positieve effecten van de behandeling de negatieve overtreffen, hetgeen van groot belang is bij patiënten die nog slechts een paar maanden te leven hebben.(2) Plaatsbepaling Behalve het afzien van alle behandeling zijn er voor patiënten met een recidiverend maligne glioom niet zo veel mogelijkheden. Men kan kiezen voor: - een behandeling met procarbazine (vroeger Natulan  ), maar het bovenstaand ver gelijkend onderzoek met temozolomide toont dat dit laatste cytostaticum meer effect heeft;(2) - een nitroso-ureum-derivaat zoals bv. carmustine (Nitrumon  ), maar wanneer patiën ten daar al eerder mee behandeld werden, treedt vaak resistentie op. Daaren boven kan herhaald gebruik leiden tot aanzienlijk meer bijwerkingen;(2) - de combinatietherapie procarbazine (vroeger Natulan  ), lomustine (vroeger Cece nu  ) en vincristine (Oncovin  , Vincrisin  , Vincristine  , Vincristinum  )(*). Deze therapie werd niet vergeleken met temozolomide, maar de toxiciteit ervan is groter dan van procarbazine alleen;(2) - monotherapie met temozolomide (Temodal  ). Mede vanwege de verbetering van de kwaliteit van leven lijkt dit een redelijk alternatief.(2) Net als de vroegere cytostatica Natulan (procarbazine) en Cecenu (lomustine) kan Temodal  oraal worden genomen, wat als een bijkomend voordeel kan worden be schouwd ten opzichte van de overige cytostatica die intraveneus worden toegediend. Bij gebrek aan gegevens over het gebruik bij progressie, is het onmogelijk om bij deze indicatie een plaatsbepaling te geven van Temodal  .

8



Toekomst Er wordt verder onderzoek gedaan naar de behandeling van maligne glioma met combinatietherapie van temozolomide en andere chemotherapeutica. Dergelijk onder zoek vindt in internationaal verband plaats in Europa en de Verenigde Staten.(2) Tevens wordt temozolomide onderzocht in combinatie met radiotherapie bij de initiële behandeling van multiform glioblastoom.(2)

(*)

Opmerking: Natulan  (procarbazine) en Cecenu  (lomustine) zijn niet meer in België op de markt. In onze buurlanden zijn ze wel nog beschikbaar: - Nederland: resp. Natulan  en Cecenu  ;(5) - Frankrijk: resp. Natulan  en Belustine  ;(6) - Duitsland: resp. Natulan  en Cecenu  .(7)

(1) (2) (3) (4) (5) (6)

"Informatorium Medicamentorum", KNMP, 2001, blz. 705-707. "Pharmaceutisch Weekblad", 10 augustus 2001, blz. 1185-1189. "La Revue Prescrire", januari 2000, blz. 25-27. "La Revue Prescrire", juli/augustus 2000, blz. 496-498. "Informatorium Medicamentorum", KNMP, 2001. "BIAM" (Banque de Données Automatisée sur les Médicaments, Frankrijk), geraadpleegd op 3 januari 2001. (7) "Rote Liste" (Arzneimittelverzeichnis für Deutschland), geraadpleegd op 3 januari 2001.

Redacteur : SDS


9

250 MG ##

Recommend Documents