Savulin 250 mg filmtabletta 250 mg levofloxacin (256,23 mg levofloxacin-hemihidrát formájában) filmtablettánként

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Savulin 250 mg filmtabletta Savulin 500 mg filmtabletta 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Savulin 250 mg filmtabletta 250 mg levofloxacin (256,23 mg levofloxacin-hemihidrát formájában) filmtablettánként. Savulin 500 mg filmtabletta 500 mg levofloxacin (512,46 mg levofloxacin-hemihidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. 250 mg filmtabletta: Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, mindkét oldalán törővonallal; az egyik oldalon a törővonal két oldalán "L" és "F" jelöléssel. 500 mg filmtabletta: Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, mindkét oldalán törővonallal; az egyik oldalon a törővonal két oldalán "L" és "V" jelöléssel. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A Savulin filmtabletta felnőttek enyhe vagy közepesen súlyos, levofloxacinra érzékeny mikroorganizmusok által okozott infekcióinak kezelésére javasolt az alábbi esetekben: •

•

• • • • •

Akut sinusitis (a légúti fertőzések kezelésére vonatkozó nemzeti és/vagy helyi irányelvek alapján megfelelően diagnosztizálva abban az esetben, ha a fertőzés kezdeti kezelésére általánosan javasolt antibakteriális szerek nem megfelelők, vagy ha ezek hatására nem szűnt meg a fertőzés). Krónikus bronchitis akut exacerbációja (a légúti fertőzések kezelésére vonatkozó nemzeti és/vagy helyi irányelvek alapján megfelelően diagnosztizálva abban az esetben, ha a fertőzés kezdeti kezelésére általánosan javasolt antibakteriális szerek nem megfelelők, vagy ha ezek hatására nem szűnt meg a fertőzés). Közösségben szerzett pneumónia (abban az esetben, ha a fertőzés elsődleges kezelésére általánosan javasolt antibakteriális szerek nem megfelelők). Szövődménymentes húgyúti infekciók. Szövődményes húgyúti infekciók, beleértve a pyelonephritist is. Krónikus bakteriális prostatitis. Bőr- és lágyrész fertőzések.

OGYI/480/2011 OGYI/482/2011 OGYI/30578/2012 OGYI/30579/2012

Az antibakteriális készítmények megfelelő alkalmazásával kapcsolatos hivatalos irányelveket figyelembe kell venni. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Savulin filmtablettát naponta egy vagy két alkalommal kell bevenni. Az adagolás a fertőzés típusától és súlyosságától, valamint a feltételezett kórokozó érzékenységétől függ. A kezelés időtartama A kezelés időtartama a betegség lefolyásától függ (lásd az alábbi táblázatokat). A Savulin filmtablettával történő kezelést az általános antibiotikus kezelés elveinek megfelelően minimálisan 48-72 órán át kell folytatni, miután a beteg láztalanná vált vagy a bakteriális eradikáció bizonyítást nyert. Az alkalmazás módja A Savulin filmtablettát egészben, szétrágás nélkül, megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. A tabletta étkezés alatt vagy az étkezések közötti időszakban is bevehető. A Savulin filmtablettát vas-sók, savlekötők és szukralfát alkalmazása előtt legalább két órával kell bevenni, mivel ezek a felszívódást csökkenthetik (lásd 4.5 pont). A Savulin filmtabletta adagolására vonatkozóan az alábbi javaslatok adhatók: Adagolás normál veseműködés esetén (kreatinin clearance >50 ml/perc) Javallatok Akut sinusitis Krónikus bronchitis akut exacerbációja Közösségben szerzett pneumónia Szövődménymentes húgyúti infekciók Szövődményes húgyúti infekciók (pyelonephritis is) Krónikus bakteriális prostatitis Bőr- és lágyrész fertőzések

Napi adagolás A kezelés időtartama (a kórkép súlyosságától függően) 500 mg naponta 1-szer 10-14 nap 250-500 mg naponta 1-szer 7-10 nap 500 mg naponta 1- vagy 2-szer

7-14 nap

250 mg naponta 1-szer

3 nap

250 mg naponta 1-szer

7-10 nap

500 mg naponta 1-szer 250 mg naponta 1-szer, vagy 500 mg naponta 1-szer vagy 2-szer

28 nap 7-14 nap

Speciális betegcsoportok Adagolás károsodott veseműködés esetén (kreatinin clearance ≤50 ml/perc) Kreatinin clearance

50-20 ml/perc 19-10 ml/perc <10 ml/perc (beleértve a

250 mg/24 h első adag: 250 mg majd: 125 mg/24 h majd: 125 mg/48 h majd: 125 mg/48 h

Adagolás 500 mg/24 h első adag: 500 mg majd: 250 mg/24 h majd: 125 mg/24 h majd: 125 mg/24 h

500 mg/12 h első adag: 500 mg majd: 250 mg/24 h majd: 125 mg/12 h majd: 125 mg/24 h 2

hemodialízist és a CAPD-t is)1 1Hemodialízist vagy folyamatos ambulanter végzett peritonealis dialízist (CAPD) követően kiegészítő adag alkalmazása nem szüksége. Adagolás májkárosodás esetén Mivel a levofloxacin nem metabolizálódik a májban jelentős mennyiségben és kiválasztása elsősorban a vesén át történik, az adag módosítása nem szükséges. Időskorúak Idős korban a veseműködéstől függően a fent leírtak szerint szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 pont QT-intervallum meghosszabbodása). Gyermekpopuláció A levofloxacin alkalmazása gyermekek és növésben lévő fiatalok esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 4.3

Ellenjavallatok

A Savulin filmtabletta nem alkalmazható: • a készítmény hatóanyagával, más kinolonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, • epilepszia, • az anamnézisben szereplő, a fluorokinolonok adásával összefüggő ínelváltozások, • gyermekek vagy növésben lévő fiatalok, • terhesség, • szoptatás esetén. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lehetséges, hogy a pneumococcus pneumónia legsúlyosabb eseteiben a Savulin filmtabletta nem biztosít megfelelő terápiát. P. aeruginosa okozta nozokomiális fertőzések esetén kombinált kezelés válhat szükségessé. Íngyulladás, ínszakadás Ritkán jelentkezhet íngyulladás, ami leggyakrabban az Achilles-inat érinti, és ínszakadáshoz vezethet. Az íngyulladás és az ínszakadás kockázata nagyobb időskorú, valamint kortikoszteroidot szedő betegeknél. Ezért ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, ha Savulin filmtablettát rendelnek nekik. Minden betegnek tájékoztatnia kell a kezelőorvosát, amennyiben az íngyulladásra utaló tüneteket észlel. Ha tendinitis gyanúja felmerül, a Savulin kezelést azonnal abba kell hagyni, és az érintett ín megfelelő kezelését (pl. immobilizációt) el kell kezdeni. Clostridium difficile-hez társuló betegség A Savulin filmtablettával végzett kezelés során vagy azt követően jelentkező hasmenés, főleg, ha az súlyos mértékű, folyamatosan fennáll és/vagy véres, Clostridium difficile okozta betegség tünete lehet, aminek a legsúlyosabb formája a pseudomembranosus colitis. Amennyiben a pseudomembranosus colitis gyanúja felmerül, a Savulin filmtabletta adását azonnal abba kell hagyni, és a beteget késedelem nélkül támogató terápiában és specifikus kezelésben (pl. orális vankomicin) kell részesíteni. Ilyen esetben a bélperisztaltikát gátló készítmények alkalmazása ellenjavallt. Görcsrohamra hajlamos betegek A Savulin filmtabletta adása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében epilepszia szerepel. Ezért a többi kinolonhoz hasonlóan, csak rendkívüli óvatossággal adható a készítmény a görcsrohamra hajlamos betegeknek, így olyan betegeknek, akiknél előzetesen központi idegrendszeri károsodás áll fenn, illetve egyidejű fenbufénnel vagy hasonló nemszteroid gyulladásgátlókkal vagy az 3

agyi görcsküszöböt csökkentő készítményekkel, mint pl. teofillinnel történő kezelés esetén (lásd 4.5 pont). Görcsrohamok esetén a levofloxacinnal végzett kezelést abba kell hagyni. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányos betegek kezelése Kinolon típusú antibakteriális készítménnyel történő kezelés esetén látens vagy manifeszt glükóz-6foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek hajlamosak lehetnek hemolitikus reakciókra, ezért a levofloxacint körültekintően kell alkalmazni. Veseelégtelenségben szenvedő betegek Mivel a levofloxacin főként a vesén keresztül választódik ki, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Savulin filmtabletta adagját módosítani kell (lásd 4.2 pont). Túlérzékenységi reakciók A levofloxacin esetenként az első adag beadását követően súlyos, potenciálisan fatális túlérzékenységi reakciókat (pl. angioödémától akár az anafilaxiás sokkig) okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ilyen esetben azonnal abba kell hagyni a kezelést, és azonnal fel kell keresni a kezelőorvosukat vagy egy sürgősségi osztályt, ahol a megfelelő sürgősségi intézkedéseket elkezdik. Hypoglykaemia Az összes többi kinolonhoz hasonlóan hypoglykaemiáról számoltak be általában olyan diabéteszes betegek esetén, akik egyidejűleg orális antidiabetikumot szedtek (pl. glibenklamidot) vagy inzulinkezelésben részesültek. Ezeknél a diabéteszes betegeknél a vércukorszint gondos ellenőrzése ajánlott (lásd 4.8 pont). A fényérzékenység megelőzése Bár levofloxacin alkalmazásakor fényérzékenység igen ritkán jelentkezik, a fényérzékenység megelőzése érdekében javasolt, hogy a betegek ne tegyék ki magukat szükségtelenül erős napfénynek, vagy mesterséges UV-fénynek (pl. kvarclámpa, szolárium). K-vitamin antagonistával egyidejűleg kezelt betegek A levofloxacinnal és K-vitamin antagonistával (pl. warfarinnal) egyidejűleg kezelt betegekben a véralvadási értékek (PT/INR) potenciális növekedése miatt e szerek egyidejű alkalmazása esetén a véralvadási értékeket ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Pszichotikus reakciók Kinolonokkal, így levofloxacinnal kezelt betegeknél beszámoltak pszichotikus reakciók előfordulásáról. Nagyon ritka esetekben ezek öngyilkossági gondolatokig és önveszélyeztető magatartásig súlyosbodtak – néha már levofloxacin egyszeri adagja után (lásd 4.8 pont). Abban az esetben, ha a betegnél ilyen reakciók jelentkeznek, a levofloxacin adását abba kell hagyni és megfelelő intézkedéseket kell tenni. Óvatosság javasolt, ha a levofloxacint pszichotikus betegeknek adják, vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai betegség szerepel.

--

Szívbetegségek A fluorokinolonok, beleértve a levofloxacint, alkalmazása során fokozott óvatosságra van szükség azoknál a betegeknél, akiknél olyan ismert kockázati tényezők állnak fenn, melyek a QT-intervallum meghosszabbodására hajlamosítanak, mint például: veleszületett hosszú QT-szindróma egyidejűleg alkalmazott, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek (pl. az IA és a III osztályú antiaritmikumok, a triciklikus antidepresszánsok, a makrolidok és az antipszichotikumok) nem korrigált elektrolitegyensúly-zavar (pl. hypokalaemia és hypomagnesemia) szívbetegségek (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarktus, bradycardia) Az időskorú betegek és a nők érzékenyebben reagálhatnak a QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekre. Ezért a flourokinonok - beleértve a Savulint is - alkalmazásakor ezen betegcsoportok esetében óvatosan kell eljárni. (lásd 4.2 pont „Időskorúak”bekezdést, valamint a 4.5, 4.8 és 4.9 pontot). ---

4

Perifériás neuropatia Fluorokinolonokat, köztük levofloxacint szedő betegeknél beszámoltak szenzoros vagy szenzorimotoros perifériás neuropatiáról, amelynek gyors lehet a kialakulása. A visszafordíthatatlan állapot kialakulásának a megelőzése érdekében a levofloxacin adását abba kell hagyni, ha a beteg neuropatiára utaló tüneteket észlel. Opiátok A levofloxacinnal kezelt betegeknél a vizeletből történő opiátmeghatározás eredménye álpozitív lehet. Specifikusabb módszerekre lehet szükség az opiátok kimutatására végzett szűrővizsgálat pozitív eredményének a megerősítésére. Hepatobiliáris betegségek A levofloxacinnal kapcsolatban akár életveszélyes májelégtelenséghez vezető májnekrózis kialakulásáról is beszámoltak, különösen olyan betegeknél, akik egyéb súlyos betegségben, pl. szepszisben szenvedtek (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hagyják abba a kezelést és vegyék fel kezelőorvosukkal a kapcsolatot, amennyiben májbetegségre utaló jelek és tünetek, így étvágytalanság, sárgaság, sötét vizelet, viszketés, vagy a has érzékenysége jelentkeznek. Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) A meticillin-rezisztens S. aureus nagy valószínűséggel keresztrezisztenciát mutat a fluorokinolonokkal – beleértve a levofloxacint – szemben, ezért ismert vagy feltételezett MRSA fertőzések kezelésére a levofloxacin alkalmazása nem ajánlott, hacsak a laboratóriumi eredmények nem igazolják a kórokozó levofloxacinnal szembeni érzékenységét (lásd 5.1 pont). 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerkészítmények hatása a levofloxacinra Vastartalmú sók, magnézium- vagy alumíniumtartalmú savkötők Vastartalmú sók, magnézium- vagy alumíniumtartalmú savkötők levofloxacinnal való együttes alkalmazásakor a levofloxacin felszívódása jelentősen csökken. Két vagy három vegyértékű kationokat tartalmazó készítmények, mint a vastartalmú sók, vagy a magnézium- vagy alumíniumtartalmú savkötők alkalmazása a Savulin filmtabletta bevételét megelőző vagy követő 2 órában nem javasolt (lásd 4.2 pont). Kalcium-karbonáttal nem észleltek kölcsönhatást. Szukralfát Szukralfáttal való egyidejű alkalmazáskor a Savulin filmtabletta biohasznosulása jelentősen csökken. Amennyiben a beteg szukralfátot és levofloxacint is kap, a legjobb, ha a szukralfátot a levofloxacin bevétele után 2 órával veszi be (lásd 4.2 pont). Teofillin, fenbufén, vagy hasonló nemszteroid gyulladásgátló készítmények Egy klinikai vizsgálat során a levofloxacin és a teofillin között farmakokinetikai kölcsönhatást nem észleltek. A kinolonok teofillinnel, nemszteroid gyulladásgátló szerekkel vagy egyéb, a görcsküszöböt csökkentő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazásakor azonban az agyi görcsküszöb kifejezett csökkenése fordulhat elő. A levofloxacin koncentrációi fenbufén jelenlétében kb. 13%-kal magasabbak voltak, mint önmagában való alkalmazásakor. Probenecid és cimetidin A probenecid és a cimetidin statisztikailag szignifikáns hatást gyakorolt a levofloxacin eliminációjára. A levofloxacin renalis clearance-ét csökkentette a cimetidin (24%-kal) és a probenecid (34%-kal). Ennek oka, hogy mindkét hatóanyag képes gátolni a levofloxacin tubuláris szekrécióját. A vizsgálatban alkalmazott adagok esetén azonban nem valószínű, hogy a statisztikailag szignifikáns kinetikai különbségeknek klinikai jelentősége lenne. A tubuláris renalis szekréciót befolyásoló gyógyszerek, mint például a probenecid és a cimetidin levofloxacinnal való egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, különösen vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. 5

A levofloxacin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre Ciklosporin A ciklosporin felezési ideje levofloxacinnal való együttes alkalmazás esetén 33%-kal nőtt. K-vitamin antagonisták Levofloxacinnal és K-vitamin antagonistával (pl. warfarin) egyidejűleg kezelt betegek esetében beszámoltak a koagulációs értékek (PT/INR) emelkedéséről és/vagy vérzésről, amely súlyos is lehet. Ezért K-vitamin antagonistákkal kezelt betegeknél a koagulációs értékeket monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek Fokozott óvatossággal kell alkalmazni a fluorokinolonokat, mint a levofloxacint is, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a QT-intervallum meghosszabbodását eredményező gyógyszeres kezelésben részesülnek (mint az IA és a III osztályú antiaritmikumok, a triciklusos antidepresszánsok, a makrolidok, és az antipszichotikumok) (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások Étkezés Az étellel kapcsolatosan nincs klinikailag jelentős kölcsönhatás. A Savulin filmtablettát ezért az étkezéstől függetlenül lehet szedni. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei nem mutattak speciális érintettséget. Mivel nincsenek a terhességre vonatkozó humán adatok, és mert a kísérleti eredmények alapján fennáll annak a kockázata, hogy a fluorokinolonok hatására a fejlődő szervezetben a teherhordó porcfelszínek károsodnak, a levofloxacint tilos adni terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont). Szoptatás Levofloxacint szoptatás alatt nem szabad alkalmazni, mert nincsenek a szoptatásra vonatkozó humán adatok, és mert a kísérleti eredmények alapján fennáll annak a kockázata, hogy a fluorokinolonok hatására a fejlődő szervezetben a teherhordó porcfelszínek károsodnak (lásd 4.3 és 5.3 pont). 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. szédülés/forgó jellegű szédülés, álmosság, látászavarok) ronthatják a koncentrálást és a reakciókészséget, ezért az ilyen képességet különösen igénylő tevékenységek (pl. járművezetés, gépkezelés) végzésekor alkalmazása kockázatos lehet. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alább megadott információ több mint 5000 beteg beválasztásával végzett klinikai vizsgálatok adataiból, és a forgalomba hozatal után széles körben szerzett tapasztalatokból származnak. A mellékhatásokat alább a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának megfelelően adjuk meg. A feltüntetett gyakoriságok a következő megegyezés felhasználásával kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: tachycardia Nem ismert: kamrai arrhythmia és torsades de pointes (túlnyomórészt azoknál a betegeknél jelentették, akiknél a QT-megnyúlás kockázati tényezői fennállnak), QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 és 4.9 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: leukopenia, eozinofília Ritka: trombocitopenia, neutropenia Nagyon ritka: agranulocitozis Nem ismert: pancytopenia, hemolitikus anaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: szédülés, fejfájás, álmosság Ritka: görcsroham, tremor, paraesthesia Nagyon ritka: szenzoros vagy szenzorimotoros perifériás neuropatia, ízérzési zavar, beleértve az ízérzés teljes elvesztését is, szaglászavar, beleértve a szaglás teljes elvesztését Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka: látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: vertigo Nagyon ritka: halláskárosodás Nem ismert: tinnitus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: hörgőgörcs, nehézlégzés Nagyon ritka: allergiás pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger Nem gyakori: hányás, hasi fájdalom, diszpepszia, flatulentia, székrekedés Ritka: hasmenés, véres széklet, ami nagyon ritka esetekben enterocolitisre, így álhártyás colitisre utalhat Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vér kreatininszint emelkedése Nagyon ritka: akut veseelégtelenség (pl. interstitialis nephritis következtében) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: kiütés, viszketés Ritka: csalánkiütés Nagyon ritka: angioneurotikus ödéma, fényérzékenységi reakció Nem ismert: toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, hiperhidrózis Mukokután reakciók néha már az első adag alkalmazását követően is felléphetnek. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: ínbetegség (lásd 4.4 pont), így íngyulladás (pl. Achilles-ín), ízületi fájdalom, izomfájdalom Nagyon ritka: ínszakadás (lásd 4.4 pont). Ez a nemkívánatos hatás a kezelés megkezdését követően 48 órán belül fordulhat elő és mindkét oldalt érintheti. Izomgyengeség, ami különösen fontos lehet myasthenia gravisban szenvedő betegeknél. Nem ismert: rhabdomyolysis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek 7

Nem gyakori: anorexia Nagyon ritka: hypoglykaemia, főleg cukorbetegeknél (lásd 4.4 pont) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: gombafertőzés (és egyéb rezisztens mikroorganizmusok proliferációja) Érbetegségek és tünetek Ritka: hipotenzió Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: gyengeség Nagyon ritka: láz Nem ismert: fájdalom (beleértve a mellkasi, háti és végtagfájdalmat) Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anafilaxiás sokk (lásd 4.4 pont) Anafilaxia és anafilaxia-szerű reakciók néha már az első adag bevétele után előfordulhatnak. Nem ismert: túlérzékenység (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: májenzim értékek emelkedése (ALT/AST, alkalikus foszfatáz, GGT) Nem gyakori: bilirubinszint emelkedés a vérben Nagyon ritka: májgyulladás Nem ismert: levofloxacin kezeléssel kapcsolatosan sárgaságról és súlyos májkárosodásról is beszámoltak, beleértve az akut májelégtelenség eseteit is, elsősorban olyan betegeknél, akik súlyos alapbetegségben szenvedtek (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: álmatlanság, idegesség Ritka: pszichotikus betegség, depresszió, zavart állapot, agitáció, szorongás Nagyon ritka: pszichotikus reakciók önkárosító magatartással, így szuicid gondolatokkal vagy tettekkel (lásd 4.4 pont), hallucináció A fluorokinolon adásával kapcsolatos egyéb nemkívánatos hatások: • extrapiramidális tünetek és az izomkoordináció egyéb zavarai • allergiás vasculitis • porfíriás betegeknél porfíriás rohamok 4.9

Túladagolás

Állatokon végzett toxicitási vizsgálatok vagy a terápiás dózisokat meghaladó adagokkal végzett klinikai-farmakológiai vizsgálatok eredményei szerint a levofloxacinnal történő akut túladagolás után várható legfontosabb hatások a központi idegrendszeri tünetek, mint például a zavartság, szédülés, tudatzavar és görcsrohamok, a QT-szakasz meghosszabbodása, valamint gyomor-bélrendszeri tünetek, például a hányinger és nyálkahártya-eróziók. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. EKG-monitorozás szükséges, mert fennáll a QTintervallum meghosszabbodásának lehetősége. A gyomornyálkahártya védelmére savkötők adhatók. A hemodialízis, így a peritonealis dialízis és a CAPD nem távolítja el hatékonyan a levofloxacint a szervezetből. Specifikus antidotuma nem ismert. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok 8

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás fertőzés elleni szerek − Szisztémás antibakteriális szerek − Kinolon antibakteriális szerek − Fluorokinolonok, ATC kód: J01M A12 A levofloxacin a fluorokinolonok csoportjába tartozó szintetikus antibakteriális készítmény, a racém ofloxacin S(-) enantiomerje. Hatásmechanizmus Fluorokinolon típusú antibakteriális szerként a levofloxacin a DNS-DNS-giráz komplexen és a topoizomeráz IV-en fejti ki hatását. PK/PD kapcsolat A levofloxacin baktericid aktivitása a maximális szérumkoncentráció (Cmax) vagy a görbe alatti terület (AUC) és a minimális gátlókoncentráció (MIC) arányától függ. Rezisztencia-mechanizmus(ok) A rezisztencia kialakulásának fő mechanizmusa egy gyr-A mutációnak tulajdonítható. In vitro keresztrezisztencia áll fenn a levofloxacin és más fluorokinolonok között. A hatásmechanizmusból adódóan általában nincs keresztrezisztencia a levofloxacin és az egyéb antibakteriális szerek között. Mikrobiológiai határértékek (breakpoint-értékek) Az érzékeny kórokozóknak a közepes érzékenységűektől, illetve a közepes érzékenységűeknek a rezisztens kórokozóktól történő elkülönítése érdekében az EUCAST által javasolt levofloxacinra vonatkozó MIC határértékeket az alábbi MIC vizsgálatra vonatkozó táblázat mutatja (mg/l értékek): Az EUCAST klinikai MIC határértékei levofloxacin esetében az alábbiak (2.6 verzió, 2009. április 7.): Kórokozó Enterobacteriacae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus spp. S.pneumoniae 1 Streptococcus A,B,C,G H.influenzae M.catarrhalis 2 Nem kórokozó függő határértékek3

Érzékeny ≤1 mg/L ≤1 mg/L ≤1 mg/L ≤1 mg/L ≤2 mg/L ≤1 mg/L ≤1 mg/L ≤1 mg/L

Rezisztens >2 mg/L >2 mg/L >2 mg/L >2 mg/L >2 mg/L >2 mg/L >1 mg/L >2 mg/L

1

Az É/R-határértéket 1,0-ről 2,0-re emelték annak érdekében, hogy a vad típus MIC eloszlását megakadályozzák. A határértékek magas terápiás adag esetére vonatkoznak. 2

Nem találtak, vagy nagyon ritkák azok a törzsek, amelyek MIC értékei az É/R határérték fölé esnek. Kötelező megismételni minden olyan azonosító és antimikrobiális érzékenységi tesztet, amelyben ilyen törzset izoláltak, és amennyiben az eredmény megerősítést nyer, az izolátumot el kell küldeni a referencia laboratóriumnak.

3

A nem faj-függő határértékeket farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és ezek függetlenek az egyes fajok MIC eloszlásától. Ezeket az értékeket csak olyan esetekben lehet alkalmazni, amikor nincs faj-specifikus határérték, és nem alkalmazhatók olyan fajok esetén, amikor nem ajánlott az érzékenységi vizsgálat, vagy nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy a kérdéses faj megfelelő cél-e (Enterococcus, Neisseria, Gram-negatív anaerobok).

A CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, korábban NCCLS) ajánlása alapján a levofloxacinra vonatkozó MIC határértékeket, melyek alapján az érzékeny, a közepesen érzékeny és 9

rezisztens kórokozókat megkülönböztetjük, az alábbi táblázatban tüntettük fel a MIC értékek (mcg/l) vagy a szélesztéses diffúziós teszt (terület átmérő [mm] 5 mcg levofloxacint alkalmazva) alapján: A CLSI által ajánlott MIC és a szélesztéses diffúziós határértékek a levofloxacin esetében az alábbiak (M100-S17, 2007): Kórokozó Enterobacteriaceae Nem Enterobacteriaceae. Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Staphylococcus spp. Enterococcus spp. H.influenzae M.catarrhalis 1 Streptococcus pneumoniae Béta-hemolizáló Streptococcus

Érzékeny ≤2 mcg/ml ≥17 mm ≤2 mcg/ml ≥17 mm ≤2 mcg/ml ≥17 mm ≤2 mcg/ml ≥17 mm ≤1 mcg/ml ≥19 mm ≤2 mcg/ml ≥17 mm ≤2 mcg/ml ≥17 mm ≤2 mcg/ml ≥17 mm ≤2 mcg/ml ≥17 mm

Rezisztens ≥8 mcg/ml ≤13 mm ≥8 mcg/ml ≤13 mm ≥8 mcg/ml ≤13 mm ≥8 mcg/ml ≤13 mm ≥4 mcg/ml ≤15 mm ≥8 mcg/ml ≤13 mm

≥8 mcg/ml ≤13 mm ≥8 mcg/ml ≤13 mm

1

A rezisztens fajok hiánya vagy ritka előfordulása kizárja az érzékenytől eltérő egyéb kategória megjelölését azon törzsek esetén, amelyek esetlegesen a nem-érzékeny kategóriába tartozhatnak. A CLSI referencia hígítási módszert alkalmazó referencia laboratórium által elvégzett vizsgálattal kell igazolni a meghatározott organizmust és az antimikrobás érzékenységet. Antibakteriális spektrum A rezisztencia előfordulási gyakorisága az adott faj esetében térben és időben változhat, ezért a rezisztenciával kapcsolatosan kívánatos a helyi információ beszerzése, különösen akkor, ha súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kérni akkor, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a szer használhatósága néhány fertőzés-típus esetén kérdéses.

10

Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív baktériumok Staphylococcus aureus* meticillin-érzékeny Staphylococcus saprophyticus Streptococci, C és G csoport Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * Aerob Gram-negatív baktériumok Burkholderia cepacia$ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaerob baktériumok Peptostreptococcus Egyéb Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Fajok, melyek esetén a szerzett rezisztencia problémát okozhat Aerob Gram-pozitív baktériumok Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus meticillin-érzékeny Staphylococcus haemolyticus meticillin-érzékeny Aerob Gram-negatív baktériumok Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens *

11

Anaerob baktériumok Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$ Bacteroides thetaiotamicron$ Bacteroides vulgatus$ Clostridium difficile$ * A klinikai hatékonyságot érzékeny izolátumok esetén az elfogadott klinikai indikációkban igazolták. $ Természetes közepes érzékenység + Több mint 50% a rezisztencia Egyéb információ P. aeruginosa okozta nozokomiális fertőzések esetén kombinált kezelés válhat szükségessé. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szájon át adott levofloxacin gyorsan és majdnem teljes mértékben felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk 1 órán belül kialakulnak. Az abszolút biohasznosulás közel 100%. Az étkezés csak kis mértékben befolyásolja a levofloxacin felszívódását. Eloszlás A levofloxacin körülbelül 30-40%-a kötődik plazmafehérjékhez. Napi egyszeri 500 mg dózis ismételt alkalmazásakor a levofloxacin elhanyagolható mértékű akkumulációt mutatott. 500 mg levofloxacin napi kétszeri adása esetén kismértékű, de előre jelezhető az akkumuláció. Az egyensúlyi állapot 3 napon belül alakul ki. A szövetekbe és folyadékterekbe történő penetráció A bronchialis nyálkahártyába és az epithelialis hámréteget fedő folyadékfilmbe (ELF) történő penetráció 500 mg szájon át történő adását követően maximális levofloxacin koncentráció a bronchialis nyálkahártyában 8,3 mcg/g, az epithelialis hámréteget fedő filmrétegben 10,8 mcg/g volt. Ezek a szintek a beadást követően körülbelül 1 órával alakultak ki. A tüdőszövetbe történő penetráció 500 mg szájon át való adását követően a maximális levofloxacin koncentráció körülbelül 11,3 mcg/g volt a tüdőszövetben; ez a beadást követően 4-6 órával alakult ki. A tüdőszövetben kialakult koncentráció következetesen meghaladta a plazmakoncentrációt. A hólyagbennékbe történő penetráció Napi egyszer vagy kétszer 500 mg levofloxacin 3 napon át történő adása után a hólyagbennék maximális levofloxacin koncentrációja a beadást követően 2-4 órával körülbelül 4,0 mcg/ml, illetve 6,7 mcg/ml volt. A cerebrospinalis folyadékba történő penetráció A levofloxacin kismértékben jut be a cerebrospinalis folyadéktérbe. A prosztataszövetbe történő penetráció Napi egyszeri 500 mg levofloxacin 3 napon át való adagolását követően a prosztataszövetben az átlagos koncentráció a beadást követően 2 órával 8,7 mcg/g, 6 órával 8,2 mcg/g, illetve 24 órával 2,0 mcg/g volt. A szintek aránya a prosztatában/plazmában átlagosan 1,84 volt. Vizeletben a koncentráció 150 mg, 300 mg, illetve 500 mg levofloxacin szájon át adott egyszeri adagját követően 8-12 órával a vizelet átlagos koncentrációja 44 mg/l, 91 mg/l, illetve 200 mg/l volt. 12

Biotranszformáció A levofloxacin nagyon kis mértékben metabolizálódik dezmetil-levofloxacin és levofloxacin N-oxid metabolittá. Ezek a metabolitok a vesével kiválasztódó adag <5%-át teszik ki. A levofloxacin sztereokémiailag stabil, és nem megy át királis átalakuláson. Elimináció A levofloxacin orális és intravénás alkalmazását követően viszonylag lassan eliminálódik a plazmából (t1/2: 6-8 h). A kiválasztás elsődlegesen a vesén át történik (az alkalmazott dózis >85%-a). A levofloxacin orális és intravénás beadása után nincsenek nagy farmakokinetikai különbségek, ami arra utal, hogy az orális és az intravénás adagolási mód egymással helyettesíthető. Linearitás A levofloxacin az 50-600 mg közötti tartományban lineáris farmakokinetikát követ. Veseelégtelenségben szenvedő betegek A vesekárosodás befolyásolja a levofloxacin farmakokinetikáját. A vesefunkció csökkenésével a vesén át történő elimináció és clearance csökken, az eliminációs felezési idő pedig emelkedik a táblázatban jelzett módon: Clcr [ml/perc] ClR [ml/perc] t1/2 [óra]

< 20 13 35

20-49 26 27

50-80 57 9

Időskorúak Fiatal és időskorú betegek között nincsenek szignifikáns különbségek a levofloxacin kinetikájában, kivéve azokat, melyek a kreatinin-clearance különbségéből erednek. Nemek közötti eltérések A nőket és a férfiakat külön vizsgálva kismértékű, illetve marginális különbségeket találtak a levofloxacin farmakokinetikájában. Nem bizonyított, hogy ezek a nemek közötti különbségek klinikai jelentőséggel bírnának. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás A levofloxacin per os alkalmazását követően a letális dózis középértéke (LD50) egérben és patkányban az 1500-2000 mg/ttkg tartományba esett. 500 mg/ttkg per os adag majomban a hányást leszámítva kis hatású volt. Ismételt dózistoxicitás Patkányban és majomban gyomorszondán keresztüli adagolással egy és hat hónapig tartó vizsgálatokat végeztek. A patkányok az 1 hónapos vizsgálat során 50, 200 és 800 mg/ttkg/nap dózist kaptak, a 6 hónapos vizsgálatban pedig 20, 80 és 320 mg/ttkg/nap dózist; a majmok az 1 hónapos vizsgálatokban 10, 30 és 100 mg/ttkg/nap, a 6 hónapos vizsgálatokban 10, 25 és 62,5 mg/ttkg/nap dózist kaptak. A kezelés patkányon enyhe reakciót váltott ki, ez – főként 200 mg/ttkg/nap és az ezt meghaladó adagok esetén – a táplálékfelvétel kismértékű csökkenését, valamint a hematológiai és biokémiai paraméterek kismértékű megváltozását jelentette. A „mellékhatást nem kiváltó szint” (No Observed Adverse Effect Levels, NOEL) az 1 hónapos vizsgálat során 200 mg/ttkg/nap, a 6 hónapos vizsgálat során 20 mg/ttkg/nap volt. Majmokon per os alkalmazást követően a toxicitás minimális volt: 100 mg/ttkg/nap adag esetén testsúly csökkenés jelentkezett, ami néhány állat esetében nyálfolyással, hasmenéssel, valamint a vizelet csökkent pH-értékével járt együtt ennél a dózisnál. A 6 hónapos vizsgálatban nem figyeltek meg toxicitást. A NOEL értéke 1 hónap után 30 mg/ttkg/nap, 6 hónap után 62,5 mg/ttkg/nap volt. A NOEL értéke a 6 hónapos vizsgálatokban patkánynál 20 mg/ttkg/nap, majomnál 62,5 mg/ttkg/nap volt. 13

Reprodukciós toxicitás A levofloxacin patkányban nem károsította a fertilitást vagy a reprodukciós teljesítményt orálisan maximum 360 mg/ttkg/nap, intravénásan maximum 100 mg/ttkg/nap adagban adva. A levofloxacin patkányban még 810 mg/ttkg/nap orális, illetve 160 mg/ttkg/nap intravénás adagok mellett sem volt teratogén. Nyulakban maximum 50 mg/ttkg/nap orális, illetve maximum 25 mg/ttkg/nap intravénás dózisig nem figyeltek meg teratogenitást. A levofloxacinnak nem volt hatása a fertilitásra, a magzatra gyakorolt egyedüli hatása az anyára gyakorolt toxikus hatás következményeként az érés késlekedése volt. Genotoxicitás A levofloxacin baktériumokban és emlőssejtekben nem okozott génmutációt, míg kínai hörcsög tüdősejtekben kromoszóma aberrációt váltott ki in vitro 100 mcg/ml vagy azt meghaladó koncentrációban, metabolikus aktiváció nélkül. Az in vivo tesztek (micronucleus, testvér kromatidák kicserélődése, soron kívüli DNS-szintézis, domináns letális vizsgálatok) nem utaltak genotoxikus hatásra. Fototoxikus hatás Az intravénás és szájon át való beadást követően egéren végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a levofloxacinnak csak nagyon nagy adagok esetén van fototoxikus hatása. A levofloxacin egy fotomutagenitási vizsgálatban semmilyen genotoxikus hatást nem mutatott, fotokarcinogenitási vizsgálatban pedig csökkentette a daganatfejlődést. Karcinogén hatás Egy patkányon végzett, két éven át tartó, étellel történő adagolás (0, 10, 30 és 100 mg/ttkg/nap adagokkal) során végzett vizsgálat kapcsán karcinogén hatást nem mutattak ki. Ízületekre gyakorolt toxicitás Hasonlóan egyéb fluorokinolonokhoz a levofloxacin patkányban és kutyában hatást gyakorolt a porcszövetre (vakuolum- és üregképződés). Ezek az eltérések a fiatal állatokban kifejezettebbek voltak. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Povidon B típusú kroszpovidon Mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat: Hipromellóz Talkum Titán-dioxid (E171) Makrogol Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

14

6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év. 6.4

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

1, 5, 7, 10 db filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ++ (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Savulin 250 mg filmtabletta OGYI-T-21429/01 OGYI-T-21429/02 OGYI-T-21429/03 OGYI-T-21429/04

1x 5x 7x 10 x

Savulin 500 mg filmtabletta OGYI-T-21429/05 OGYI-T-21429/06 OGYI-T-21429/07 OGYI-T-21429/08 9.

1x 5x 7x 10 x

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2010. 09. 14. 15

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2012. 10. 20

16