6. Komplementreceptorok fajtái és szerepük az immunválasz során
2016. nov. 8.
Bajtay Zsuzsa
A komplementrendszer
- Vérben, testnedvekben inaktív állapotban jelenlévő - egymást láncreakcióban aktiváló faktorok - a kaszkádot szabályozó molekulák - az aktivált komponenseket megkötő sejtfelszíni receptorok több mint 30 molekula
A komplementrendszer aktiválódásának útjai
Komplement aktiváció biológiai hatásai receptorok közvetítésével
Immunológiai effektor funkciók
funkció
fagocitózis
sejtlízis
egyéb
résztvevő
Ellenanyag
Opszonikus fagocitózis MF
Komplement Opszonikus fagocitózis MF Sejt-sejt kapcsolat
ADCC MF, Eo,Neu, NK
Komplementközvetített lízis CTL, NK
Neutralizáció
Mintázatfelismerő receptorok fagocitákon
mintázat felismerő receptorok (PRR)
C-Lectin
Fagocitótikus receptorok
C1qR MBL-R
CRIg *
Gasque, Mol.Immunol., 2004
A C3 molekula aktiválódása
A C3 molekula szerkezete és konformációs változása aktiválódása során
Gros, Nat Rev Immunol, 2008
A C3 limitált proteolízise
aktiváló felszín
aktiválás
aktiválás
aktiválás
Komplementreceptorok ligandumaik Komplementreceptorok és és ligandumaik Elnevezés
Receptor család
Ligandum
(CD)
CR1 (CD35)
K
iC3b
K
iC3b
β2-integrin
C3aR Rodopszinszerű receptor C5aR (CD88)
C3d
β2-integrin
CR4 (CD11c/CD18)
K
SCR-receptor
CR3 (CD11b/CD18)
C3b, C4b
SCR-receptor
CR2 (CD21)
K
Rodopszinszerű receptor
C1qR
K
K
K
C3a C5a C1q
CD91/CRT
CRIg
C3b, iC3b Ig-domén receptor
K
A C3a és C5a receptorok szerkezete
A C3 aktivációs fragmentumait megkötő receptorok és ligandumaik
RCA – Regulators of Complement Activation
A komplement szabályozó géncsoport tagjai CCP-t tartalmaznak
The complement control protein (CCP) module (also known as SCR, CCP or sushi domain) is prevalent amongst proteins that regulate complement activation. Functional and mutagenesis studies have shown that in most cases two or more neighbouring CCP modules form specific binding sites for other molecules. Hence the orientation in space of a CCP module with respect to its neighbours and the flexibility of the intermodular junction are likely to be critical for function.
Egér és humán CR1, CR2
Allélikus hossz-polimorfizmus
Fehérje
CD35 izoformák
alternatív RNS feldolgozás
CD21 CD21(L)
allél Cr1A CR1B CR1C Cr1D Ember
Cr2
CR1
CR2
Cr2
Cr2 Egér
Immunkomplex eliminálása
CR1 keresztkötés befolyása a BCR keresztkötésre - modell
Aggregált C3
CR1 BCR
Józsi, J Immunol, 2002
A B sejt aktiválás fokozása C3 molekula aktiválódása
Follikuláris dendritikus sejt (FDC) Immunkomplex (IK)
CD35
iccosoma CD35
Feltételezhetően mieloid eredetű sejttípus, de nem DC ! Nem fagocitál Immunkomplex kötés: memória fenntartása
Komplementreceptorok megjelenése APC-n és T sejteken
C. Kemper et al, Nat. Rev. Immunol., 2007
β2-integrinek jelentősége
Ghannam, J Immunol, 2008
Humán integrin család
CR4 CR3
18 α - 8 β = 24 integrin
Tan,Bioscience Report, 2012, Evans, J Cell Sci, 2009
A komplementreceptorok típusai és ligandumuk
Elnevezés (CD)
Receptor család
Legfontosabb ligandum
CR1 (CD35)
SCR-receptor
C3b, C4b
CR2 (CD21)
SCR-receptor
C3d
CR3 (CD11b/CD18)
β2-integrin
iC3b
CR4 (CD11c/CD18)
β2-integrin
iC3b
C3aR
Opiátreceptor
C3a
C5aR (CD88)
Opiátreceptor
C5a
cC1qR (CRT /CD91)
Kollektin receptor
C1q kollagén régió
CRIg
Ig szuperfamilia
C3b, iC3b
MBLR
?
MBL
Beta2-integrinek konformációi
R77H nukleotid polimorfizmus -- SLE asszociációt mutat !
Evans, J Cell Sci, 2009
MacPherson,J Biol Chem, 2011
GTP-áz
Integrin (β2) funkció szabályozása immunsejtekben
Low affinity
High affinity
A komplementreceptorok típusai és ligandumuk
β2-integrin mediált fagocitózis szabályozása
small GTP-binding protein
Dupuy, J Cell Sci. 2008
CR3 szerepe immunsejtek β-glukán felismerésében
CR3
CR3
CR3
CD11b és CD11c lokalizációja iC3b mediált fagocitózis során DC-ken
iC3b opszonizált
partikulum fagocitózisában a CR3 kitüntetett szerepet játszik
Sándor, Immunobiol, 2012
A CR3 meghatározó szerepet játszik MDC-k opszonizált HIV-1 produktív infekciója során • Komplement fragmentumokkal opszonizált HIV
hatékonyabban kötődik MDC-khez • Az opszonizált vírus kötődése és a produktív
infekció CR3 mediált folyamat, anti-CD11b
HIV
CD4, CCR5
specifikus TMG6-5 mAb gátolta a produktív infekció
fokozást • A HIV komplement fragmentumokkal történő
opszonizációja mintegy tízszeres produktív infekció fokozást eredményez
• a komplement opszonizáció fiziológiásan zajló folyamat, hasonló mechanizmus fokozhatja a vírus
terjedését in vivo
CR3
Bajtay, J Immunol, 2004
Klasszikus út
Lektin dependens út
MBL és C1q
Klasszikus út
Kollagén domén (gly-X-Y) -- cC1qR (CD91/CRT) Globuláris domen -- gC1qR (p33)
Lektin dependens út
A kollektinek szerkezete
Wright 2005
Az MBL szénhidrát felismerése
Az MBL szénhidrát felismerése Kötődésért felelős: C3 és C4 atomok OH csoportjai Kötődik N-acetilglukózaminhez, glukózhoz, fukózhoz, mannózhoz: LPS-hez, lipoteikolsavhoz, mannánhoz Nem kötődik: sziálsavhoz, galaktózhoz : emlős glikoproteinek jellemző utolsó/utolsó előtti cukra
Komplementfehérjék szerepe apoptótikus sejtek eliminálásában
MBL
C1q és SLE Kiváltó ok lehet: 1. öröklött C1q deficiencia 2. SLE-függő C1q konzumpció 3. C1q-specifikus auto-antitestek kimutathatók a betegek 30-40 %-ban 4. + MBL-specifikus auto-antitestek ………. (CR3 α: CD11b R77H nukleotid polimorfizmus)
Castellano, Mol.Immun., 2004
CRIg – egy újonnan felfedezett C receptor
Ligandumok: C3b, iC3b
Kifejeződés Magzati: szinte minden szövetben Felnőttkori:
