12/6/2012
Opbouw presentatie • Introductie
Pituitary pars intermedia
• Anatomie • Pathofysiologie • Conclusie
Ellen de Graaf-Roelfsema
dysfunction Donkey Sanctuary – Sidmouth UK
Prevalentie Cushing bij het paard • 21-22% van paarden > 15 jaar (studie UK en
Australië)
Cushing bij het paard • Hypofyse afhankelijke syndroom van Cushing
= pars intermedia
o pars distalis disfunctie 1x beschreven bij paard
• Jongste paard met PPID 7 jaar
i.t.t. hond/mens
(Boujon et al 1993)
• Vaak niet onderkend door eigenaar
Cushing bij het paard
Nieuwe naam voor equine Cushing
• Hypofyse onafhankelijk syndroom van Cushing
= adenoma in bijnierschors (n=1) (vd Kolk et al. 2001)
• (Iatrogene Cushing (triamcinolone))
Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID)
1
12/6/2012
Anatomie hypofyse • Ook wel hersenaanhangsel genoemd • Verbonden met hypothalamus d.m.v.
hypofysesteel
Hypofyse – oorspronkelijk 2 delen • Adenohypofyse o Klassieke klier o Bestaat voornamelijk uit cellen die eiwithormonen uitscheiden o 3 delen: pars distalis/pars intermedia/pars tuberalis
• Neurohypofyse o Voortzetting van hypothalamus o Bestaat vooral uit zenuwuitlopers van hypothalame neuronen o Vormt hypofyse-steel en pars nervosa
Hypofyse
Regulatie via hypothalamus
• Pars distalis (2) • Pars intermedia (3)
• Centrum van verbinding tussen centraal
zenuwstelsel en endocriene systeem
Adenohypofysis
• Pars tuberalis (1)
• Communiceert met hypofyse
• Begrenst
o via bloedvatstelsel met pars distalis
hypofysesteel
o via zenuwuiteinden met pars nervosa
• Pars nervosa (4)
Neurohypofysis cal.vet.upenn.edu/projects/histo/Labendocrine
Pars distalis: histologie (HE-kleuring) Hypothalamus en hypothalamuszenuwen
Acidophils
Polypeptide hormonen
Basophils
Glycoprotein hormonen
Hypofyse arterie Hypothalamus- hypofyse portaal venen
Adenohypofyse
Hypofyse vene
Chromophobes
Somatotrope cellen
GH
Lactotrope cellen
Prolactine
Thyrotrope cellen
TSH
Gonadotrope cellen
LH/FSH
Corticotrope cellen
ACTH + B-LPH
Geen/minimale hormonale inhoud
www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/histo_neuro
2
12/6/2012
Limbische systeem
Negative feedback
Hypothalamus
CRH, AVP Corticotrophin releasing hormone Arginine vasopressin
Hypofyse Pars distalis
Pars intermedia • Eén endocrien celtype: melanotrope cel
-
• Produceert van pro-opiomelanocortin (POMC)
afgeleide eiwitten
• Afgifte POMC eiwitten staat onder invloed van
dopamine
ACTH
• Dopamine remt deze afgifte Adrenocorticotropic hormone
Bijnierschors
• Dopamine wordt afgegeven door zenuwuiteinden
van de hypothalame periventriculaire neuronen direct bij D2-receptor op melanotrope cel
cortisol
Hypofyse-bijnier-as
Pro-opiomelanocortin (POMC)
Binding dopamine aan D2-receptor pars intermedia •
Precursor eiwit
•
Gemaakt in melanotrope (pars intermedia) en corticotrope cellen (pars distalis)
•
Prohormoon convertase 1 & 2 (PC1, PC2) delen POMC in kleinere hormonale eiwitten
•
Pars distalis (corticotrope): PC1
•
Pars intermedia (melanotrope): PC1 and PC2
POMC opsplitsing PC1 = Pars distalis PC1 + PC2 = Pars intermedia
POMC opsplitsing • Pars distalis : ACTH, Β-LPH
• Pars intermedia • α-MSH • β-endorfinen • β-MSH / γ-MSH • CLIP • (ACTH en β-LPH) – slechts 2% van totale productie
door pars distalis
Stovold et al, lung cancer, 2012
3
12/6/2012
POMC eindproducten PI • α-MSH (melanocyte stimulation hormone)
POMC eindproducten PI (2) • CLIP
o speelt rol in metabolisme en stimuleert eetlust
o Corticotropin-like intermediate peptide
o Ontwikkeling wintervacht
o Weinig bekend over functie o CLIP en beta-cell tropin stimuleren afgifte van
insuline door pancreas bij knaagdieren
• ACTH
• β-Endorfine
o Slechts 2% van totale productie (vanuit PD)
o Potent endogene opiaatagonist o Analgesie en vermindert pijn-geassocieerde ontsteking.
Pars intermedia Ook andere factoren vanuit hypothalamus betrokken bij regulatie PI: TRH (serotonine en GABA) • TRH receptor aanwezig bij paard in PI • Stimulatie met TRH geeft afgifte van α-MSH in
gezond paard
• Neurodegeneratieve aandoening waarbij de
dopaminerge remming vanuit hypothalamus op PI wegvalt
• Pars intermedia vertoont hyperplasie, hypertrofie
of vorming (micro/macro-) adenoma
• M.a.g. hypersecretie van POMC gerelateerde
• Onbekend of TRH neuronen direct melanotrope
cellen innerveren of dat TRH het pars intermedia via circulatie bereikt
grade 1 = normal 7.5 years, 20 pg/ml, 0.16 cm2 grade 2 = focal hypertrophy/ hyperplasia 14.5 years, 27.1 pg/ml, 0.27 cm2 grade 3 = diffuse adenomatous hyperplasia 21.0 years, 64.4 pg/ml, 0.48 cm2 grade 4 = microadenomas, 23.3 years, 128.0 pg/ml, 0.87 cm2
Miller et al, 2008
Oorzaak PPID
eiwithormonen
• N.B. Er is dopamine tekort, werking dopamine
niet aangetast
Oorzaak neurodegeneratie • Niet volledig bekend • Oxidatieve stress als oorzaak van neurale
degeneratie/ celdood lijkt centrale rol te spelen
• Echter geen aanwijzing voor systemisch tekort
anti-oxidanten of systemische oxidatieve stress
• Er worden verbanden gelegd met ziekte van
Parkinson (McFarlane 2005, 2011)
grade 5 = single adenoma 24.9 years, 720.5 pg/ml, 2.1 cm2.
4
12/6/2012
Cortisol variëert in PPID
Samenvatting
• Bijnierschorshyperplasie slechts aantoonbaar in
ong. 20% van PPID-paarden bij sectie
Hypothese: • Downregulatie door overmatige blootstelling
aan ACTH
• Verschil in biologisch actief en immunologisch
actief ACTH
• Slechts 20% van IR ACTH was biologisch actief in
PPID paarden (Wilson 1982)
• Andere manier van processen in PPID paarden
Conclusie deel 1 • Verlies van remmende invloed van dopamine
op PI leidt tot:
o POMC-peptide hypersecretie o Woekering van melanotrope cellen in PI
• Het symptomenbeeld als gevolg van de pars
intermedia hypersecretie onstaat dus door het gecombineerde effect van alle POMCafhankelijke eiwitten en niet alleen ACTH.
Conclusie deel 2 • Ziekte/syndroom van Cushing vervangen door
de term “pituitary pars intermedia dysfunction” (PPID)
• Het is niet uitgesloten dat PPID een verzameling
van syndromen is met ieder een eigen uniek symptomenbeeld en hormonaal profiel.
KLINISCHE SYMPTOMEN EN DIAGNOSTIEK PPID
Klinisch beeld PPID • Hypertrichose • Polyfagie • Abnormale vetverdeling
boven oog
Ellen de Graaf-Roelfsema Tresemiek Picavet
• Secundaire infecties
(sinusitis, alveolitis, zoolzweer, luchtzakontsteking)
• Infertiliteit
• Hoefbevangenheid
• Galactorrhoea
• Hyperhidrosis (overmatig
• PU/PD t.g.v. DM of DI
zweten)
• Spieratrofie rug
• Gedragsverandering/
sloomheid
5
12/6/2012
PPID bij ezels
Klinisch beeld PPID
• Zelfde symptomen maar vaak minder
uitgesproken
• Makkelijk te missen in beginstadium
• Ontstaat door overmaat aan hormonen vanuit
PI
o Hirsutisme – α-MSH/hypercortisolisme o Afwijkend gedrag – β-endorfinen o Afwijkende vetverdeling – ACTH
• Druk vanuit PI op andere delen hersenen o Flauwtes o Bilaterale blindheid door druk op optisch centrum Met dank aan Donkey Sanctuary
Met dank aan Derek Knottenbelt
PPID casus 1
Diagnostiek casus
Welsh x arabier, 21 jaar, merrie 2004 hoefbevangen geweest 2011 opnieuw hoefbevangen Lichte mate van overgewicht
• April: ACTH 102 pg/ml, glucose intolerant o Dieet i.c.m. bromocriptine 0,04 mg/kg ochtend en
16
300
14 12
250
glucose (mmol/l )
insuline (mU/l)
0,02 mg/kg avond
350
10
200
8 150
6
100
4
50
2
0
0 tijd (min) gezond
IR
gezond
IR
6
12/6/2012
Verloop casus
Evaluation of suspected pituitary pars intermedia dysfunction in horses with laminitis. Donaldson MT, Jorgensen AJ, Beech J. J Am Vet Med Assoc. 2004 Apr 1;224(7):1123-7.
• Juni: ACTH 41 pg/ml
• 40 paarden met laminitis aangeboden in 1ste lijn
• Januari: opnieuw bevangen, wat slomer, lijkt
• 70% (n=28) verhoogd basaal ACTH
opnieuw klachten te laten zien. • ACTH 71 pg/ml
• Gekozen voor pergolide 1,5 µg/kg po
• Mei: telefonisch consult; doet het goed, wel
gem. 1x per week dag sloom. Pergolide iets afgebouwd tot 1,25 µg/kg po
Hiervan • 18% (n=5) alleen laminitis + verhoogd ACTH • 82% (n=23) laminitis + hirsutisme, peri-orbitaal vet
en/of abnormale vetverdeling
• Sept: ACTH 36 pg/ml
Hoefbevangenheid • 50-90% van de paarden heeft als
oorzaak van hoefbevangenheid endocrinologische aandoening
• N=36 paarden aangeboden met laminitis
•
→ PPID of EMS
• 89% had endocrinologische oorzaak • 33% had PPID (alleen paarden met hirsutisme
getest via basaal ACTH of DST)
• 24% van de paarden met PPID
ontwikkelt hoefbevangenheid als complicatie
• 66% had verhoogd basaal insuline (indicatief
voor EMS en/of PPID)
Diagnostiek PPID
PPID met PU/PD • Lastig!
• Gouden standaard ontbreekt bij het levende dier • Langzaam progressieve ziekte waarbij
hormoonconcentraties mogelijk kunnen wisselen in samenstelling
• Individuele variatie in manifestatie van de ziekte • Seizoensvariatie in uitscheiding PI hormonen bij
gezond en PPID paard
•38-45% van de PPID paarden ontwikkelt DM
7
12/6/2012
Diagnostiek: voorkeur voor combinaties
Hirsutisme of hypertrichosis
• Klinische symptomen • Hypertrichose (voorheen hirsutisme )+ 1-2 andere
symptomen
• Bloedonderzoek • (Diagnostische beeldvorming)
Hypertrichose paard • 95% specificiteit (%FP)
Hypertrichose stadia
& 71% sensitiviteit (%FN)
Delen van de vacht of gehele vacht • Langere vacht • Verkleuring van de vacht (goudkleurig) • Moeilijk tot niet verharen • Moeilijk te beoordelen bij geschoren paard of in
herfst/winter
Basale testen • Basaal ACTH
• Cortisol – creatinine ratio
urine
• Weinig vals negatieven, • Basaal α-MSH • Basaal glucose • Basaal insuline
vals positieven hoog (75-54%)
Basaal ACTH Voordeel
Nadeel
• In de meeste PPID
• Speciale verwerking
paarden eenmalige bepaling voldoende
• Referentiewaarden voor
seizoensfluctuaties bekend
monsters
• Heftige stress of pijn kan
vals positief resultaat geven
8
12/6/2012
Circannual variation in plasma adrenocorticotropic hormone concentrations in the UK in normal horses and ponies, and those with pituitary pars intermedia dysfunction – Durham et al 2011
Verwerking ACTH monsters Voorheen:
Recent onderzoek
• afnemen op ijs en direct
• Plastic EDTA buis
centrifugeren na afname essentieel
• Binnen 3 uur monster koelen • Centrifugeren voor
verzending • Gekoeld versturen
aug – okt referentie PPID > 47 pg/ml nov- juli referentie PPID > 29 pg/ml (geldt ook voor ezels)
Dynamische testen • Dexamethason suppressietest
Thyrotropine releasing hormone (TRH) stimulatie test • Basaal monster voor ACTH • 1 mg TRH toedienen iv
• ACTH stimulatietest
• Na 10 minuten en of 30 min ACTH bepalen
• TRH stimulatietest • Glucose tolerantietesten
• ACTH10 min > 100 pg/ml (22 pmol/l) aanwijzing voor
• Combinaties van bovengenoemde • ……….
PPID in periode dec-juli
• Sensitiviteit 100%, specificiteit 100% (n=16)
TRH stimulatietest
Dexamethasonsupressietest
Voordeel
Nadeel
• Basaal cortisol afnemen
• Mogelijk betere sensitiviteit
• Kosten TRH
• 0,04 mg/kg LG dexamethasone iv/im
• Makkelijk uitvoerbaar in
• Neveneffecten: trillen,
• Na 19 tot 24 uur cortisol afnemen
praktijk
geeuwen, smakken, flehmen
• Referentiewaarden in aug-
okt ontbreken nog
• PPID: cortisol > 27 nmol/l • Sensitiviteit 89%, specificiteit 88%
9
12/6/2012
DST
Herhaalbaarheid DST in 18 gezonde paarden
Voordelen
Nadelen
• Assay voor cortisol in ieder
• Mogelijk risico op
• Cortisol stabieler in vitro
• Dierenarts moet 2x komen
lab
dan ACTH
hoefbevangenheid
• In aug-okt test niet
bruikbaar door ontbreken referentiewaarden
Beeldvorming: CT met contrast
Advies diagnostiek PPID • Klinische evaluatie & basaal plasma ACTH
(Alle seizoenen referentiewaarden bekend)
• Bij twijfel: TRH stimulatietest of DST • Bij voorkeur niet in aug-okt
Aanvullend • Basaal glucose en insuline/glucose tolerantietest Pease AP, Schott HC 2nd, Howey EB, Patterson JS. Computed tomographic findings in the pituitary gland and brain of horses with PPID. J Vet Intern Med. 2011 Sep-Oct;25(5):1144-51.
Pergolide • Dosering in literatuur zeer variabel • Varieert van 0,85 μg/kg 2dd tot 10 μg/kg 1dd • Advies startdosis pergolide op 2 μg/kg 1dd
• 75% van de paarden laat binnen 6-8 weken klinische
verbetering zien
Monitoring of PPID Verbetering in testen na pergolide
39 PPID paarden na start pergolide (gem. 3 g/kg 1dd)
o o
21/39 (54%) ACTH genormaliseerd
o
12/39 (31%) <50% uitgangs-ACTH
o
6/39 (15%) slechte respons in ACTH concentratie
<50% initial ACTH
• Neveneffecten: anorexie, sloomheid, diarree • Verdwijnen meestal na enkele dagen of na
poor response normalis ed
Liphook Equine Hospital Laboratory (2011)
aanpassing dosering
10
12/6/2012
Follow up tijdens behandeling 75% van de paarden reageert op pergolide binnen 4-
6 weken
Follow up 2 Bij geen/onvoldoende resultaat dosering pergolide
verhogen met 0,001 mg/kg
MAX dosis is 0,010 mg/kg, dit niet overschrijden!
Monitoring op basis van: klinische symptomen Verharen, minder drinken, actiever, algeheel fitter
basaal ACTH Indien andere test gebruikt is, deze herhalen ter
monitoring
40% van de paarden kan binnen 3-6 maanden
terugvallen en aanpassing van dosering nodig hebben.
Advies voor monitoring is 2-4x per jaar met minimaal 1
bloedonderzoek in herstmaanden (aug-okt)
Voor pergolide behandeling • Monitor insuline en glucose ook indien verhoogd
bij aanvang na 4-6 weken.
Na behandeling pergolide
Voor (april)
11
12/6/2012
Mei
Juli
Juni
September (6 maanden)
Dank u wel voor de aandacht
Some like it curly…..
12
