Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls120508/2011 Souhrn údajů o přípravku (SPC) 1. Název přípravku:
Spanidin inj.
2. Složení kvalitativní a kvantitativní: Látka
Množství v 1 lag.
Gusperimus hydrochlorid (Deoxyspergualin – DSG) Lactosum Acidum hydrochloricum Natrium hydroxydatum
100 mg
účinná látka
200 mg q.s. q.s.
pomocná látka pomocná látka pomocná látka
3. Léková forma: Injekce k intravenózní aplikaci formou infuze. Suchá substance, lyofylizát k přípravě infúzních roztoků v 5% glukóze nebo fyziologickém roztoku. 4. Klinické údaje 4.1 Indikace Akutní rejekce po transplantacích ledviny Wegenerova granulomatóza neovlivněná standartní léčbou: o Četné relapsy po standartní imunosupresivní léčbě nebo intolerance standartní imunosupresivní léčby. o Primární resistence na standartní imunosupresivní léčbu. o Onemocnění léčené vysokými dávkami cyclophosphamidu. 4.2 Dávkování a způsob podání Akutní rejekce: Obvyklá dávka Spanidinu u dospělých je 3-5 mg/kg 1x denně po dobu 7 po sobě následujících dní. Doba podávání může být prodloužena na 10 dní podle klinického stavu nemocného. Spanidin se aplikuje intravenózní infuzí v trvání 3 hodin. Wegenerova granulomatóza: Obvyklá dávka u dospělých je 0,5 mg/kg 1xdenně dokud počet leukocytů v periferní krvi neklesne na hodnotu 3 000/mm3, maximálně po dobu 4 týdnů. Další aplikace ve stejné dávce následuje po 2 týdnech, nebo až počet leukocytů dosáhne alespoň hodnoty 3 4 000/mm . Celkem lze podat až 6 čtyřtýdenních cyklů terapie. Spanidin se aplikuje formou intravenózní infúze nebo podkožní injekce (pouze ve schématu pro terapii Wegenerovy granulomatózy). Intravenózní infúze má trvat nejméně 3 hodiny. Tříhodinové trvání infúze je nutné jako prevence náhlého zvýšení plazmatické koncentrace. V případě. že se vyvine deprese dýchání, je nutné ihned inhalovat kyslík a gusperimus eliminovat hemodialýzou (v pokusech na zvířatech byla zjištěna hypotenze při hladinách látky nad 25 g/ml a deprese dýchání při hladinách účinné látky nad 30-40 g/ml). Podkožní aplikace Spanidinu (dávky do 0,5 mg/kg) provádí lékař, je možná i autoaplikace nemocným a to po nejméně 4 nekomplikovaných aplikacích lékařem.
1/8
U nemocných s hypofunkcí jater nebo ledvin je nutné uvážit redukci dávek vzhledem k vyššímu výskytu nežádoucích efektů v těchto skupinách. Klinické zkušenosti s aplikací Spanidinu u dětí jsou vzácné, bezpečnost podání preparátu dětem nelze zaručit. Konkomitantní terapie: Současnou imunosupresivní terapii kortikosteroidy při Wegenerově granulomatóze lze postupně vysazovat. Ostatní imunosupresíva ze skupiny cytostatik je nutné vysadit na počátku terapie Spanidinem. U nemocných s anamnézou infekčních nemocí nebo u nemocných s vysokými dávkami kortikosteroidů je vhodné zahájit profylaktickou léčbu antibiotiky. 4.3 Kontraindikace -
Těhotenství a kojení Alergie na účinnou látku nebo pomocné látky Nezvládnuté akutní nebo chronické infekce Věk nad 75 let
4.4 Speciální upozornění Podávání Spanidinu může vést k myelosupresi s nadirem cca 2 týdny po začátku terapie. Hloubka myelosuprese se zvětšuje s délkou podávání preparátu, proto i po ukončení léčby je nutné další sledování stavu nemocného a základních hematologických parametrů. Při opakovaném podávání preparátu musí být mezi jednotlivými aplikacemi dodržen interval minimálně 2 týdny a další léčebný cyklus lze aplikovat až při hladinách leukocytů nad 4 000/mm3 v periferní krvi. Imunosupresivní terapie Spanidinem může způsobit zvýšenou vnímavost k infekcím. Při jejich vývoji je nezbytné urychleně nasadit adekvátní terapii. Současné dávky kortikosteroidů je vhodné postupně snižovat (viz. odst. 4.2). Při intravenózním podání se může rozvinout hypotenze, případně deprese dýchání. (viz též odst. 4.2) Proto je nutné Spanidin aplikovat formou pomalé (3 hodinové) intravenózní infuze a při komplikacích zpomalit rychlost infuze resp. infuzi přerušit. 4.5 Interakce Interakce Spanidinu s ostatními látkami nebyla hodnocena v klinických studiích. Farmakokinetické parametry nebyly ovlivněny konkomitantní medikací. In vitro zkušenosti vylučují indukci jaterního cytochromu P450. Účinky Spanidinu se mohou vzájemně potencovat s ostatními imunosupresivy. 4.6 Těhotenství a laktace Ve studiích na zvířatech nebyla pozorována žádná teratogenita účinné látky. Ve skupinách s vysokými dávkami byl pozorován zpožděný vývoj fétu a embryonální smrt. Účinná látka proniká do mateřského mléka. U lidí nebyl bezpečnost podání v graviditě prokázána, a proto je použití Spanidinu v graviditě a při kojení kontraindikováno. 4.7 Pozornost při řízení vozidel a obsluze strojů Ovlivnění pozornosti Spanidinem nebylo zkoumáno formou klinických studií. S ohledem na slabost, která se může vyskytnout i po správně provedené aplikaci, se Spanidin považuje za
2/8
látku, která může přímo ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. 4.8 Nežádoucí účinky 4.8.1
V souboru klinických studií a postmarketingového sledování byly nežádoucí efekty Spanidinu sledovány u 910 nemocných při obvyklém dávkování 3-5 mg/kg po dobu 510 dní ve tříhodinové infuzi. Nežádoucí účinky jsou referovány úhrnem u 65,8% nemocných.
4.8.1.1 Myelosuprese Leukopenie 37,9% , anémie (erytrocytopenie 16,3%, snížení hemoglobinu 16,0%, snížení hematokritu 13,7%), trombocytopenie 38,9%. Leukocytopenie převážně st. I – II dle WHO, nadir během 2. týdne po skončení terapie, úprava k normě během 1 týdne. 4.8.1.2 Neurologické příznaky Pocit ztuhlosti v obličeji 4,2% 4.8.1.3 Gastrointestinální příznaky Nausea, anorexie, zvracení, dyspepsie horního typu, pyróza, pocit vzdutí břicha, vše < 1% 4.8.1.4 Kožní příznaky Zarudnutí v obličeji („hot flush“) 5,2% 4.8.1.5 Hepatobiliární příznaky Zvýšení hladin AST, ALT, LDH a celkového bilirubinu, vše > 1%, zvýšení hladin GMT <1%. 4.8.1.6 Ostatní biochemické nálezy Glykosurie, snížení celkových proteinů, zvýšení celkových triglyceridů, snížení celkového cholesterolu, alterace hladin Na a K, vše <1%, 4.8.1.7 Celkové příznaky Bolesti hlavy <1% 4.8.2
V léčbě Wegenerovy granulomatózy byly nežádoucí efekty Spanidinu podávaného současně s kortikoidy sledovány u 20 nemocných:
4.8.2.1 Myelosuprese Leukopenie 55% (lymfopenie 5%), anémie 33%, trombocytopenie 5%. 4.8.2.2 Infekce Bronchitis 25%, ostatní infekce horních cest dýchacích 20%, orální kandidóza 20%, sinusitis 15%, pharyngitis 5%. 4.8.2.3 Neurologické příznaky Parageusie 20%, parestesie 15% 4.8.2.4 Respirační příznaky Kašel 10%, dyspnea 5%, bolesti v krku 15% 4.8.2.5 Gastrointestinální příznaky Průjmy 25%. nevolnost 20%, zvracení 10%, pyróza 10% 4.8.2.6 Oční příznaky
3/8
Konjunktivitida 5% 4.8.2.7 Kožní příznaky Ragády 15%, akné 10%, alopecie 5% 4.8.2.8 Genitourinární příznaky Uroinfekce 20%, dysurie 10%, zvýšení sérového kreatininu 20% 4.8.2.9 Celkové a ostatní příznaky Horečky 25%, celková slabost 15%, bolesti v místě injekce 10%, bolesti hlavy 10%, flu-like symptomy 10% 4.8.3
Incidence myelosuprese v závislosti na renálních funkcích: Incidence leukopenie anémie a trombocytopenie se signifikantně zvyšuje s omezením renálních funkcí, jak je uvedené v tabulce: Příznak
Sérový kreatinin (mg/100 ml)
Incidence myelosuprese (%)
Leukopenie
<3 3-5 >5
47 58 71
<3 3-5 >5
35 50 68
<3 3-5 >5
23 25 42
Trombocytopenie
Anémie
2
test
*
*
**
*
* p < 0,05, ** p < 0,01 4.8.4
Incidence myelosuprese v závislosti na jaterních funkcích Zvýšená incidence leukopenie, trombocytopenie a anémie signifikantně koreluje se zvýšenými hladinami jaterních testů (ALT, AST, a GMT), když hodnota alespoň jednoho z parametrů přesahuje 50 UI. Vzhledem k tomu, že Spanidin je metabolizován převážně v játrech, potvrzují tyto nálezy prodloužení metabolismu a persistenci účinné látky.
4.9 Předávkování 4.9.1
Zkušenosti u lidí Případy předávkování u lidí nejsou známé. Ve studii stanovující dávkování preparátu byla nejvyšší použitá dávka 7 mg po dobu 5 po sobě následujících dní. Myelosuprese se vyvinula u 62% nemocných (16/26) a konkomitantní infekční onemocnění u 12% (3/26). Nevyšší aplikovaná dávka byla 69 mg/kg/den ve 3 hod. infuzi po dobu 5 po sobě následujících dní. Hlavním nežádoucím efektem byla hypotenze, přechodná ztráta citlivosti peritonea a myelosuprese. Trvalé příznaky z předávkování se nevyvinuly. Chronické předávkování by se mohlo manifestovat jako myelosuprese a zvýšené riziko infekcí.
4.9.2
Léčba potenciálního předávkování u lidí V případě deprese dýchání je nutné ihned zahájit inhalaci kyslíku a látku odstranit z oběhu hemodialýzou.
4/8
5
Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: L04AA19 imunosupresívum Gusperimus (15-deoxyspergualin) je racemický syntetický analog (-)-spergualinu, přirozeného produktu půdního mikroorganismu Bacillus laterosporus. Gusperimus hydrochlorid je volně rozpustný ve vodě. Jako vazebná struktura gusperimu byl identifikován protein ze skupiny „heat-shock“ proteinů, Hsp-70. Jeho vazbou se blokuje translokace NF-B z cytoplasmy do jádra. Gusperimus tak blokuje transkripci několika imunologicky relevantních genů kódujících kappa těžké řetězce imunoglobulinů, IL-6, TNF-, a -řetězec receptoru pro IL-2. Navíc gusperimus zřejmě indukuje apoptózu u rostoucích buněk. Účinky gusperimu se manifestují jako alterace různých funkcí v imunitní reakci: - Inhibice maturace cytotoxických T-lymfocytů. - Inhibice humorální odpovědi alterací specifické aktivace B-lymfocytů. - Inhibice sekrece protilátek z B-lymfocytů. Hypotetický je vliv gusperimu na zpracování antigenu v lymfocytech. Gusperimus má unikátní imunosupresivní efekty rozdílné od efektů cyklosporinů, m-TOR inhibitorů, alkylačních látek inhibitorů syntézy nukleotidů a kortikoidů. Účinnost: Indikace Spanidinu byly stanovené na základě klinických výsledků přehledně uvedených v tabulce: Studie
Účinnost
Rejekce po transplantacích ledvin Rejekce vyvíjející se během 6 měsíců po transplantaci Monoterapie (studie fáze II): 75% (91/122) Refrakterní rejekce bez ohledu na stadium rozvoje Monoterapie:
62% (107/172)
Současná pulsní léčba methylprednisolonem: Registrační studie
87% (34/39)
Akcelerovaná akutní rejekce: Akutní rejekce: Chronická rejekce:
82% (9/11) 75% (113/151) 39% (19/49)
Wegenerova granulomatóza, refrakterní na terapii kortikoidy Kompletní remise: Parciální remise: Redukce dávek kortikoidů
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
5/8
24% (4/17) 41% (7/17) 53% (9/17)
5.2.1
Absorpce Gusperimus je minimálně absorbován s zažívacím traktu. Po tříhodinové infuzi gusperimu v dávkovém rozmezí 20 – 320 mg/m2 je mezi dávkou a vrcholovou koncentrací lineární závislost. Při dávce 500 mg/m2 je vrcholová koncentrace vyšší než vrcholová koncentrace stanovená lineární extrapolací, zřejmě vlivem saturace metabolismu. Při opakovaných podáních v 5 po sobě následujících dnech není tendence k akumulaci. Při subkutánním podání gusperimu v dávkách 0,5 – 6,0 mg/kg je biologická dostupnost v rozmezí 90 – 100%.
5.2.2
Distribuce V pokusech na zvířatech byl značený gusperimus po intravenózním podání rychle distribuován v celém těle kromě CNS. Zvláště vysoké koncentrace byly nalezeny v ledvinách. Tyto výsledky naznačují velmi obtížný prostup gusperimu hematoencefalickou bariérou i přes rychlý průnik do ostatních tkání. Při dávkách 0,2 a 0,25 mg/kg je distribuční objem gusperimu 0,92 – 1,28 resp. 1,14 – 1,456 l/kg.
5.2.3
Metabolismus Hlavní metabolické přeměny gusperimu jsou uvedené na obr. 1. U lidí je gusperimus metabolizován převážně v játrech. Metabolity nalezené v plazmě nejsou toxické a nemají žádný vliv na produkci protilátek. V plazmě byly vedle nezměněného gusperimu (53,6%) zjištěny metabolity GUS-4 (8,4%), GUS-8 (7,2%) a GUS-12 (2,1%) s eliminací podobnou jako u nezměněného gusperimu a metabolity GUS-10 (6,9%) a GUS-14 (3,8%) s tendencí k persistenci. V moči bylo kromě nezměněného gusperimu nalezeno 6 metabolitů (GUS-14, GUS-8, GUS-4, GUS-10, GUS-12, GUS-5). Největší podíl po pětidenní aplikaci připadá na GUS-14 (16,2% celkové dávky gusperimu), GUS-8 (15,4%), GUS-4 (15,2%) a nezměněný gusperimus (12,5%), celkově 74,4% podané látky. U nemocných po transplantaci ledviny je obsah metabolitů v moči nižší (celkově 66,7%) a podíly metabolitů změněné - nejvíce GUS-14 (17,5%), nezměněný gusperimus pouze 3,6%. Obr. 1 – Metabolismus gusperimu
6/8
5.2.4
Vazba na proteiny Stupeň vazby na proteiny plazmy je nízký v pokusech in vitro i in vivo. In vitro dosahuje 20,9 – 23,9% v pokusech se zvířecím i humánním materiálem. In vivo, 2 hodiny po i.v. podání, je v pokusech na zvířatech vazba na proteiny 17,7%, u lidí 22,4%.
5.2.5
Eliminace Plazmatické hladiny gusperimu klesají podle biexponenciální křivky s terminálním poločasem 1-2 hod. Renální clearance gusperimu dosahuje 81 – 187 ml/min. Moč je hlavní cestou exkrece gusperimu u lidí. Po jedné kontinuální i.v. infuzi gusperimu (20320 mg/m2/24 hod.) se během 6 hodin po ukončení infuze vylučuje 9% nezměněné látky. Během 48 hod. dosahuje kumulativní exkrece 11%. Po opakovaných kontinuálních infuzích po dobu 5 dní (20 – 500 mg/m2/24 hod.) je denní exkrece 12% resp. 3,9% u nemocných s normální funkcí ledvin (zkoušeno u nemocných se zhoubnými nádory) resp. u nemocných po transplantaci ledvin. Celková kumulativní exkrece nezměněného gusperimu a 6 hlavních metabolitů je 74,4% resp. 66,7% u nemocných s normální funkcí ledvin resp. u nemocných po transplantaci. U nemocných se selháním ledvin nebo jater se předpokládá prodloužení clearance gusperimu.
5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku
6
5.3.1
Gusperimus se aplikuje formou intravenózní infúze v trvání 3 hod. , nebo při malých dávkách (0,5 mg/kg) lze aplikovat denní dávku jednorázově podkožně. Tříhodinové trvání i.v. infúze je nutné jako prevence náhlého zvýšení plazmatické koncentrace a následné hypotenze a případné deprese dýchání. (V pokusech na zvířatech byla zjištěna hypotenze při hladinách látky nad 25 g/ml a deprese dýchání při hladinách 30-40 g/ml.).
5.3.2
U nemocných s dysfunkcí jater nebo ledvin je nutné uvážit redukci dávek vzhledem k alteraci farmakokinetických parametrů vyššímu výskytu nežádoucích efektů v těchto skupinách.
5.3.3
Gusperimus není vhodné podávat dětem ve věku do 15 let vzhledem k nedostatku klinických zkušeností, které by mohly zaručit bezpečnost podání preparátu.
5.3.4
Během léčby gusperimem je nutné monitorovat základní hematologické parametry, aby bylo možné včas léčit myelosupresi.
5.3.5
Vzhledem k myelosupresivním účinkům preparátu je nezbytné v případě potřeby opakovaného podání dodržet mezi jednotlivými aplikacemi interval minimálně 2 týdnů.
Farmaceutické údaje Spanidin je bílý lyofilizovaný prach nebo sraženina. 6.1 Seznam pomocných látek Lactosum Acidum hydrochloricum Natrium hydroxydatum (kvantitativní složení viz odst. 2). 6.2 Inkompatibility Inkompatibilita s jinými látkami v infuzním roztoku nebyla ověřena, proto nelze Spanidin v infuzním roztoku mísit s ostatními medikamenty.
7/8
6.3 Doba použitelnosti Doba použitelnosti Spanidinu v originálním balení je 48 měsíců od data výroby. Po naředění v originální lahvičce nebo v infuzním roztoku je doba použitelnosti 24 hodin při uchovávání za teploty do 25°C nebo 3 dny při uchovávání za teploty do 5°C, nicméně naředěný roztok je určen k okamžitému použití, aby se předešlo nepředpokládané kontaminaci. 6.4 Skladování Spanidin inj. se skladuje za teplot do 15°C. 6.5 Druh obalu Lahvička z bezbarvého čirého skla (typ I), gumová zátka s aluminiovým pertlováním a PVC krytem, nálepka na lahvičce. Papírová skládačka, příbalová informace. 6.6 Návod k použití Každý naředěný roztok má být čirý a bezbarvý. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být likvidován podle lokálních předpisů o odpadech.
7
6.6.1
Intravenózní infuze Obsah 1 lahvičky Spanidinu se rozpouští do 3,8 ml 0,9% roztoku NaCl, nebo 5% roztoku glukózy. Výsledný objem je 4 ml a koncentrace 25 mg/ml. Po úplném rozředění se z lahvičky odebere adekvátní množství roztoku a toto se dále ředí do 0,9% NaCl nebo 5% glukózy na výslednou koncentraci 0,2 – 1 mg/ml. Tzn. obsah celé lahvičky se může ředit v objemu 100 – 500 ml.
6.6.2
Subkutánní injekce Obsah 1 lahvičky se rozpouští do 0,8 ml vody pro injekce. Výsledný objem je 1 ml a koncentrace 100 mg/ml. Roztok se v adekvátním dávkování (viz odst. 4.2) aplikuje subkutánně. Z lahvičky se odsává jen příslušný objem do „insulinové“ stříkačky.
Držitel rozhodnutí o registraci NORDIC Pharma, s.r.o. K Rybníku 475 252 42 Jesenice u Prahy Česká republika Výrobce Euro Nippon Kayaku GmbH Staufenstrasse 4 D 60323 Frankfurt am Main Německo
8
Registrační číslo 59/206/98-C
9
Datum první registrace /Prodloužení registrace 16.9.1998 / 12.12. 2007
10 Datum poslední revize textu 31.8.2011
8/8
