2007 ČTVRTLETNÍK VYDÁVÁ ČESKÁ ASOCIACE SESTER TÉMA: GENETIKA NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ STANDARDNÍ POSTUPY: PROTINÁDOROVÁ CHEMOTERAPIE

Č TVRTLETNÍK Č ESKÁ

VYDÁVÁ

ASOCIACE SESTER

SEKCE ONKOLOGICKÁ

2/2007

TÉMA: GENETIKA NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ

STANDARDNÍ POSTUPY: PROTINÁDOROVÁ CHEMOTERAPIE

ETIKA, PRÁVO: NOVÁ REGULACE ZDRAVOTNICKÉ DOKUMENTACE

OCIACE AS

SE S TE R

Č E SKÁ

CAS

CAS

O B S A H

Onkologická péče, ročník XI, číslo 2, 2007

EDITORIAL ODBORNÉ ČLÁNKY

Dědičné formy nádorových onemocnění Genetické vyšetření a klinické sledování u dědičného syndromu nádorů prsu a vaječníků Genetické vyšetření u karcinomu tlustého střeva a ledviny Cytogenetika a molekulární cytogenetika v hematologii Screening kolorektálního karcinomu Práce sestry na genetickém oddělení

STANDARDNÍ POSTUPY Protinádorová chemoterapie

ETIKA, PRÁVO

19

INFORMACE

21

PŘEČTĚTE SI

25

Nová regulace zdravotnické dokumentace

1

Onkologická péče v roce 2007 XXI. konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky Kolorektální karcinom – problém nás všech XIII. brněnský den paliativní medicíny Our colleagues from Poland

17

Mája Švojgrová, Vladimír Koza, Alice Hamplová: Transplantace kostní dřeně. Průvodce Vaší léčbou

EDitorial Vážené a milé sestry, vzrůstající incidence nádorových onemocnění v naší republice je alarmující. Zlepšuje se životní úroveň obyvatel, což paradoxně s sebou

potřebují speciální preventivní péči již od mladého věku.

přináší i zvyšování některých nádorových rizik. Nevhodné návyky jako

Genetické vyšetření má dnes v onko-

kouření a požívání většího množství alkoholu jsou v naší populaci stále

logii velmi důležité místo. Naše znalosti

velmi rozšířené. Také stres, pracovní tempo i nedostatek pohybu se

o genech, které významně zvyšují rizika

podepisují na vyšším počtu nádorů.

některých nádorů, se neustále rozšiřují.

Většina onkologických onemocnění vzniká na základě polyfaktoriál-

V roce 1992 byly nalezeny první dva geny

ních vlivů. I když je spouštěcím faktorem vždy kumulace genetických

pro dědičnou formu kolorektálního karcinomu, od té doby byly odhaleny

chyb v některé z našich somatických buněk a díky tomu postupný pře-

další geny pro toto onemocnění. V roce 1994 a 1995 byly po dlouhém

chod k malignímu klonu, u 80–90 % nádorů jsou tyto změny získány

výzkumu objeveny geny BRCA1 a BRCA2, které zvyšují riziko nádoru prsu

během života, nikoliv zděděny z předchozí generace. Dnes však víme,

u žen až desetinásobně a zároveň mohou zvyšovat až třicetinásobně riziko

že odhadem u 5–10 % nádorů se nejedná o náhodně vzniklé chyby

onemocnění nádorem vaječníků a vejcovodů. Zárodečné mutace v těchto

v genetickém vybavení buněk, ale o následek dědičné dispozice díky

dvou genech můžeme předpokládat u 5–10 % žen s nádorem prsu. Zji-

mutaci zděděné od jednoho z rodičů. Tato mutace v některém pro buňky

štění dědičné dispozice je důležité jak pro pacientku, tak pro mnoho je-

důležitém genu se nachází ve všech buňkách našeho organismu a může

jích příbuzných. Testování nám umožní nabídnout jim vysoce specializo-

výrazně zvyšovat pravděpodobnost následných během života získaných

vané preventivní postupy.

genetických změn a tím i uspíšit vznik nádorového onemocnění. Dě-

V odhalování časného nádoru prsu u mladých žen nám dnes slouží

dičná dispozice k nádorům je způsobena mutací jednoho genu (mono-

moderní vyšetřovací metody, jako je např. magnetická rezonance prsů.

genní dědičnost) a je přenosná z generace na generaci. Mutaci

Vyšetřování žen musí probíhat od mladého věku, v pravidelných inter-

můžeme hledat ve známých genech a odhalit tak příčinu vysoké kumu-

valech, u zkušených odborníků. Někdy se ženy na základě genetických

lace nádorů v rodinách. Testování nám umožňuje nalézt ty jedince, kteří

testů rozhodnou i pro razantnější přístup k primární prevenci a volí pre-

Č Í S L O / R O Č N Í K

1

ventivní operaci prsu s rekonstrukcí z vlastní tkáně nebo pomocí implan-

o vhodné primární i sekundární prevenci. V neposlední řadě je její role

tátů. Vzhledem k tomu, že jejich blízké příbuzné zemřely mladé kvůli ná-

důležitá v organizaci komplexních preventivních prohlídek.

doru prsu, je pro ně toto řešení tím nejvhodnějším. Jejich riziko onemocnění po operaci klesne pod úroveň rizika ostatní populace. Každé podezření na geneticky podmíněné nádorové onemocnění by mělo znamenat odeslání pacienta nebo jeho příbuzného na genetickou

Dědičná dispozice k nádorům není vzácná a je potřebné na ni při vyšetření pacienta myslet. Včasné diagnostikování rizika nádorových onemocnění znamená pro mnoho lidí větší šanci na dlouhodobé přežití a spokojený život.

konzultaci. Role sestry v poznávání rizikových osob je nesmírně důležitá, nebo sestra má většinou přehled o získávané rodinné anamnéze

MUDr. Lenka Foretová PhD,

a příležitost upozornit na možná rizika. Může lidem předat informace

Masarykův onkologický ústav, Brno

o D B O R N É Č L Á N K Y DĚDIČNÉ FORMY NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ prof. MUDr. Petr Goetz, CSc.,

manou teorií kancerogeneze. Je zřejmé,

Ústav biologie a lékařské genetiky FN a 2. LF UK,

že vznik a vývoj zhoubného bujení je

Praha-Motol

dlouhodobý proces, ve kterém se uplatňuje celá řada změněných, muto-

Nádorová onemocnění jsou většinou onemocněním staršího věku, spo-

vaných buněčných genů. Jsou to zejména

radická. Minimálně 10 % zhoubných nádorů je hereditárních. Dědí se ná-

geny, jejichž produkty regulují rychlost

dorová predispozice od jednoho z rodičů, ve formě změny (mutace)

buněčného dělení nebo jejichž produkty jsou schopny opravovat gene-

určitého za nádor odpovědného genu. U rodiče-nosiče mutace se vysky-

tická poškození nebo ty, jejichž produkty způsobují zánik nádorové buňky.

tuje ve všech jeho buňkách, takže v určité cílové buňce druhým mutačním

Je obecně známo, že v našich buňkách existují protoonkogeny, nádor po-

zásahem může být příslušný gen vyřazen z funkce a po této prvotní gene-

tlačující geny, opravné geny apod. Podle současné představy se při vzniku

tické události může pokračovat další vývoj nádorového buněčného klonu.

a rozvoji nádorového onemocnění jedná o úvodní základní genetickou

Nosič předává s 50% pravděpodobností nádorovou predispozici svým

změnu, která může nastat v kterékoli tělesné buňce a přináší jí i jejím

potomkům, a tak vznikají tzv. nádorové rodiny s akumulací určitých ná-

buněčným potomkům schopnost snadněji a rychleji se dělit na úkor

dorových onemocnění v několika generacích. Záleží na tom, kterého

buněk normálních. To však k nádorovému zvratu nestačí. K dosažení plně

zděděného genu se mutace týká, protože podle toho bude v rodině gene-

rozvinutého nádorového bujení se schopností nádorových buněk pronikat

ticky zakódována predispozice k určitým nádorům, např. nádoru prsu

do okolních tkání a vytvářet metastázy je třeba, aby se v prvotně

nebo vaječníku, karcinomu tračníku apod. Úlohou onkologů a dalších

změněných buňkách a jejich dalších buněčných generacích (v nádorovém

lékařů je nádorové rodiny na podkladě rodinné anamnézy vyhledávat

klonu) postupně nahromadily další změny za nádor odpovědných genů

a odesílat jejich příslušníky ke genetické konzultaci. V indikovaných pří-

a další podpůrné události pro rozvoj nádorového klonu.

padech genetik doporučí genetické testování (průkaz predisponující mu-

Ke genetickým událostem patří postupné nahromadění protoonkogenů

tace) a předá rizikové jedince do specializovaných onkologických center.

mutací/aktivací (výsledkem je hyperstimulace buněčného dělení ná-

Péče o rizikové pacienty je zde prováděna podle mezinárodně propraco-

dorových buněk), mutace tumor supresorových genů (ztráta normálního

vaných postupů, zaměřených na snížení rizika vzniku nádoru nebo na co

brzdícího efektu tumor potlačujících genů) a mutátorových genů (ztráta

nejčasnější diagnostiku, kdy je nádor terapeuticky nejefektivněji

schopnosti opravovat mutace). K dalším, tzv. epigenetickým událostem

ovlivnitelný.

patří zejména chemické změny v řídicích oblastech tumor supresorových genů (metylace promotorů), které mohou snižovat nebo i zcela potlačit

SPORADICKÁ NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ

funkci genu, aniž by došlo k mutaci. Předpokládá se, že k vývoji nádorového klonu je třeba minimálně 6–7 mutací „za nádor odpovědných genů“.

Většina maligních onemocnění (kolem 90 %) je sporadická, nedědičná,

To vše vyžaduje určitý čas, a proto jsou nádorová onemocnění

jejich výskyt stoupá s věkem pacientů. Je to v souladu s obecně přijí-

záležitostí staršího, postreprodukčního věku, kdy také ochabují protiná-


2

dorové mechanismy, např. imunologické odstraňování nádorových buněk

onemocnět příslušným nádorem/nádory. Vytvářejí se tak tzv. nádorové

apod. Změny za nádor odpovědných genů jsou ve velké většině následky

rodiny, kde se určitá zhoubná onemocnění vyskytují často ve více gene-

nepříznivého působení zevního prostředí, ve značné míře rovněž našich

racích. Jedním z nejvýznamnějších pokroků genetiky je fakt, že umíme

hříchů – kouření, špatných stravovacích návyků, expozice nebezpečným

řadu genů odpovědných za nádorovou predispozici poznat a můžeme

chemickým látkám apod.

určit, který člen nádorové rodiny bude mít zvýšené riziko nádorem

Na vzniku a rozvoji nádorového onemocnění se ale také podílí celá

onemocnět.

řada genů, které ještě zcela neznáme, pojmenovat však umíme – modifikující geny. Mohou před nádorem chránit, ale také jeho vznik a rozvoj

KDY MYSLET

podporovat. Jejich funkcí lze vysvětlit známé příklady ze života. Někdo in-

NA DĚDIČNÉ NÁDOROVÉ ONEMOCNĚNÍ

tenzivně kouří cigarety celý život a karcinomem plic neonemocní, jiný téměř nebo vůbec nekouří, a onemocní. Také naše vybavení, respektive

Podezření na nádorovou rodinu určitého typu představují typické charak-

účinnost genů, jejichž produkty jsou schopny mutagenní látky ze zevního

teristiky v rodokmenu rodiny. Zejména významné je postižení nádorem

prostředí rozložit čili zneutralizovat, je individuálně různé. To vše naprosto

u jedinců mladého věku (do 45 let) a postižení několika blízkých pří-

jasně dokládá skutečnost, že každý z nás je genetický originál, s různou

buzných stejným nebo podobným nádorem. Podezřelým znakem jsou

náchylností k různým onemocněním včetně nádorových.

také opakované nádory ve stejné tkáni nebo v odlišných orgánových sys-

Kromě toho je stále více důkazů o tom, že také každý nádor je indi-

témech stejného jedince. Některé rodiny jsou si možná děděné nádorové

viduální. To se týká charakteru a rozsahu genových změn v nádorové tkáni,

predispozice vědomy nebo ji tuší, a samy vyhledají lékařského genetika.

spletitých interakcí s dalšími změněnými geny i s geny normálními.

Onkologové a další specialisté velmi dobře o dědičných nádorech vědí,

Odráží se to v individuální odlišnosti průběhu nádorů, třeba i stejných dia-

a proto věnují pečlivou pozornost rodinné anamnéze ke zjištění, jaká

gnóz. O zmíněných komplikovaných genových interakcích toho ještě příliš

onemocnění se u členů rodiny pacienta vyskytovala a v jakém věku.

nevíme, ale jejich studium je v centru výzkumného zájmu všech specia-

Pro některá dědičná nádorová onemocnění dokonce existují přesně

listů. Cílem je tzv. individualizovaná medicína, tzn. z hlediska nádorových

stanovená rodokmenová kritéria. Při podezření na dědičnou formu

onemocnění vědět jak se bude určitý nádor vyvíjet u konkrétního pacienta

zhoubného onemocnění doporučí onkolog nebo i kterýkoli jiný specia-

a jak jej nejlépe léčit. Tedy léčba na míru.

lista či praktický lékař postiženého pacienta nebo člena jeho rodiny ke

To je však zatím hudba budoucnosti, záležitost minimálně na desetiletí.

genetickému vyšetření.

Nicméně z našich současných vědomostí o vzniku a vývoji nádorových onemocnění vyplývá zcela jasný závěr. Odstraňme z našeho životního

ÚLOHA KLINICKÉHO GENETIKA

stylu všechny nebezpečné hříchy, tedy vše co prokazatelně k rozvoji nádorového onemocnění přispívá: kouření, špatné dietní návyky, nedostatek

U nádorových onemocnění podobně jako u jiných geneticky pod-

pohybu apod. To – na rozdíl od genů – můžeme a již umíme ovlivnit.

míněných postižení a chorob klinický genetik nejprve pacientovi vysvětlí, proč je genetická konzultace nutná, a sestaví nejméně třígene-

DĚDIČNÁ NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ

rační rodokmen. Je třeba ověřit rodokmenové údaje, diagnózu pacienta i dalších příbuzných. Na podkladě zhodnocení rodokmenu určí genetik

Existuje minimálně 10 % nádorových onemocnění tzv. dědičných. Jsou to

pravděpodobnost genetické podmíněnosti zhoubného onemocnění

některé karcinomy tračníku, nádory prsu a vaječníku, ale i další typy ná-

a v oprávněných případech navrhne pacientovi (obvykle postiženému

dorů. Zatímco u sporadických nádorů se prvotní-iniciační genetická

nádorem) genetické testování. Ne vždy je genetické testování vhodné

událost v určité tělové buňce objeví až v průběhu života pacienta, u dě-

(příslušný gen není znám apod.). Naprosto nezbytnou součástí genet-

dičných typů nádorů se jedinec s prvotní, predisponující změnou již rodí.

ického testování musí být podepsaný informovaný souhlas vyšetřo-

Jedná se o změnu (mutaci) určitého za nádor odpovědného genu, kterou

vaného s jeho provedením. Dokumentuje, že pacient byl srozumitelným

zdědil od jednoho z rodičů a má ji ve všech svých buňkách. Pak stačí, aby

způsobem informován o významu vyšetření pro něj a jeho rodinu. Není-

byla v určité somatické buňce dalším zásahem zcela vyřazena i druhá

li genetické testování vhodné, genetik doporučí další možná preventivní

kopie daného genu ze své funkce, a může dojít k rozvoji nádorového

sledování rodinným příslušníkům.

klonu. Záleží na tom, kterého zděděného genu se mutace týká – podle

Genetické testování – mutační analýza – se provádí většinou z DNA

toho bude geneticky zakódována predispozice k různým nádorům, např.

extrahované z periferní krve pacienta postiženého nádorem, s cílem určit

prsu nebo vaječníku (geny BRCA1, BRCA2), karcinomu tračníku (gen

predisponující mutace příslušných genů. Někdy se provádí nebo do-

APC, nebo některý z opravných genů) apod. Postižený jedinec pak gene-

plňuje vyšetřením DNA z nádorové tkáně.

ticky podmíněnou nádorovou predispozici s vysokou pravděpodobností

Při druhé genetické konzultaci sděluje genetik výsledek vyšetření pa-

může předat svým potomkům, kteří budou mít podstatně zvýšené riziko

cientovi, přeje-li si výsledek znát. Pokud byla predisponující mutace


3

zjištěna, je namístě dohoda o eventuálním dalším testování dosud

provádí specializovaná nádorová centra, s cílem odhalit nástup nádo-

zdravých, nepostižených příbuzných, kteří čelí riziku, že také mohou být

rového onemocnění v samém počátku vývoje, kdy je léčebně nejpřístup-

nositeli stejné mutace. Opět platí, že je před testováním nutná genetická

nější, popř. mu zcela zabránit (odstraněním rizikového orgánu apod.).

konzultace, podpis informovaného souhlasu a souhlasu se sdělením výsledku analýzy. Některé rodiny o možné hereditární podmíněnosti nádorového onemocnění vědí, nebo jej oprávněně tuší podle častého výskytu zhoub-

Z uvedených skutečností je nepochybné, že onkologická péče o příslušníky nádorových rodin je záležitostí multidisciplinární a že její konečný efekt záleží na nekomplikované a vstřícné spolupráci genetických a klinických specialistů.

ných onemocnění v rodině. Není třeba zdůrazňovat, že negativní nález predisponujících mutací u rizikových příslušníků nádorové rodiny znamená velmi pozitivní informace, odstranění strachu, depresí apod. U jedinců s pozitivním výsledkem je třeba zaměřit se na mezinárodně propracované monitorovací a terapeutické preventivní programy podle přesně stanovených klinických postupů (např. jak často a jak provádět vyšetření prsů u rizikových pacientek, jak často a jak provádět vyšetření konečníku a tlustého střeva apod.). Toto sledování nepostižených rizikových pacientů

Literatura: Weinberg RA: Cancer 2007. Garland Science, Taylor and Francis Group • Goetz P at al.: Klinická genetika. Postgraduální medicína 4 (5), 2002 o Emery J, Lucassen A, Murphy M: Common hereditary cancers and implications for primary care. Lancet, 2001, 358, (9275), 56–63 • Garber JE, Offit K: Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol., 2005, 23, (2), 276–292 • Khoury-Collado F, Bonbard A: Hereditary breast and ovarian cancer: What the primary care physician should know. Obstet Gynecol Surv, 2004, 59(7), 537–542 • Goetz P: Genetika a nádory. s. 43–56, in Koutecký J a spol.: Klinická onkologie, Praha 2004, Riopress • American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic Testing for Cancer Susceptibilty. J Clin Oncol, 2003, 21 (12), 2397–2406

GENETICKÉ VYŠETŘENÍ A KLINICKÉ SLEDOVÁNÍ U DĚDIČNÉHO SYNDROMU NÁDORŮ PRSU A VAJEČNÍKŮ prim. MUDr. Lenka Foretová PhD,

vyléčení minimální. Většina těchto

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů,

onemocnění (až 90 %) vzniká náhodně,


nicméně u 5–10 % žen je možné zjistit dědičnou dispozici ke vzniku nádorů.

Nádory prsu a vaječníků mohou být v 5–10 % případů dědičného

V roce 1994 a 1995 byly objeveny

původu. Zárodečné mutace v genech BRCA1 a BRCA2 jsou příčinou

geny BRCA1 a BRCA2, které významně

dědičné dispozice u velké části pacientek s časným výskytem nádoru

zvyšují riziko karcinomu prsu a vaječníků u žen. Jedná se o geny,

(do 35 let), s oboustranným výskytem, duplicitou obou nádorů

které mají za úkol regulovat dělení buněk a také pomáhají opravovat

a s rodinným výskytem. Genetické vyšetření (poradenství a následně

chyby, které během života neustále vznikají v našem genetickém vy-

testování obou genů) je v naší republice rutinně dostupné. Ženy mo-

bavení. Každá buňka našeho těla obsahuje dvě kopie těchto genů,

hou být indikovány svým ošetřujícím onkologem, ale i praktickým

jednu od otce, druhou od matky. Pokud jeden z rodičů předal ženě

lékařem nebo gynekologem. Při pozitivním výsledku testování je

poškozený gen, může to pro ni znamenat větší pravděpodobnost

možné prediktivně testovat všechny příbuzné v riziku. Prevence je

vzniku nádoru prsu nebo vaječníku, než mají ostatní ženy v populaci.

směřována do větších onkologických center, kde lze využít i moderních diagnostických metod, např. vyšetření prsů magnetickou rezo-

GENETICKÉ

VYŠETŘENÍ

nancí. Prevence je vždy komplexní a podílí se na ní více odborníků. Důležitá je i úloha sestry v organizaci prevence a v edukaci rizikových

Genetické konzultace a testování predispozičních genů BRCA1

osob. Genetické vyšetření by mělo být využíváno při podezření na

a BRCA2 je dnes prováděno v naší republice rutinně. V rodinách, kde

dědičnou etiologii nádorů prsu a vaječníků, nebo může přispět

se objevují nádory prsu nebo vaječníku opakovaně nebo kde se obje-

k odhalení vysoce rizikových osob a k jejich časné dispenzarizaci.

vují v mladém věku, je důležité provedení genetického vyšetření. Ženy by měly být odeslány na oddělení lékařské genetiky, která jsou

ÚVOD

v každém větším městě. Klinický genetik se velmi podrobně věnuje rozboru osobní

Nádory prsu a vaječníků jsou onemocněním se vzrůstající incidencí.

a rodinné anamnézy. Většinou během hodinové konzultace získá in-

Nádory prsu se stále častěji objevují i u mladších žen. Nádory va-

formace o nádorových i jiných nemocech v rodině. Sestavuje nej-

ječníků jsou často zachyceny v pozdním stadiu, kdy je naděje na

méně třígenerační rodokmen a zjišuje i podrobnosti o všech onko-


4

logicky nemocných příbuzných, jako jsou identifikační údaje, typ nádoru i věk diagnózy. Mnohé informace je potřebné potvrdit například v lékařské dokumentaci, nebo z jiných zdrojů, z úmrtních listů, uchovaných zpráv aj. Často jsou informace o vzdálenějších pří-

Familiární formy Alespoň tři přímí příbuzní diagnostikováni s karcinomem prsu a/nebo ovaria bez ohledu na věk výskytu nádoru

buzných a jejich nemocech nepřesné. Pro genetika jsou pro určení

Dva příbuzní prvního stupně (nebo druhého stupně paternálně) s nádorem prsu nebo vaječníku, z nichž alespoň jeden nádor byl diagnostiko-

možného dědičného syndromu důležité co nejširší a nejpřesnější

ván pod 50 let věku

údaje o rodinné anamnéze. U žen léčených s nádorem prsu jsou důležitá i zjištění o histologickém typu nádoru a přítomnosti receptorů včetně jejich amplifikace. Některé typy nádorů prsu (medulární karcinomy, nebo nádory bez pozitivních estrogenových, progesteronových receptorů a bez amplifikace c-ebB2) jsou mnohem častěji dědičného

Sporadické formy Bilaterální nádor prsu, první diagnóza ve věku pod 50 let Bilaterální nádor ovaria dg. pod 50 let Unilaterální nádor prsu nebo vaječníku dg. pod 35 let Duplicita nádoru prsu a ovaria bez ohledu na věk

původu než nádory jiné.

Nádor prsu u muže bez ohledu na věk nebo rodinnou anamnézu

GENETICKÉ

TESTOVÁNÍ Tab. 1. Indikace k testování genů BRCA1 a BRCA2

V naší republice je genetické testování BRCA1 a BRCA2 genů nabízeno v rodinách, kde jsou splněna základní kritéria uvedená v tab. 1. Postup při genetickém testování je následující. Nejprve probíhá ge-

netická konzultace s vysvětlením dědičné podstaty nádorů. Pokud pa-

odhalit. Tato šedesátiletá žena totiž neonemocněla díky dědičné dispozici, ale díky náhodě a vyššímu věku. Toho si musí být klinický genetik vědom při vysvětlování výsledků testování a jejich významu.

cient souhlasí s testováním, podepisuje informovaný souhlas. Genetické

Pokud se u pacienta zjistí příčinná mutace zodpovědná za vysoké

testování, tj. hledání kauzální mutace v uvedených genech, se provádí

riziko onemocnění, je nabízeno genetické testování i dalším

nejprve u léčené pacientky nebo pacienta. Pokud je v rodině více žijících

příbuzným v riziku. Tzv. prediktivní testování se provádí od 18 let

pacientek s nádorem prsu nebo vaječníků, je vhodné začít testování

věku. Potomci pacienta bez rozdílu pohlaví mají 50% pravděpodob-

u nejrizikovější osoby, např. u ženy s nejčasnějším výskytem nádoru,

nost mutaci zdědit. Nabízíme testování i sourozencům, jak sestrám

s bilaterálním nádorem nebo duplicitou nádoru prsu i ovaria.

tak bratrům, i vzdálenějším příbuzným. Informace o riziku a možnosti

V mnoha rodinách se mohou vyskytovat současně s hereditárními

testování však předává rodinným příslušníkům sám pacient. K tomuto

nádory i nádory prsu náhodně vzniklé, které nejsou dědičné etiologie.

účelu dostává pro své příbuzné informační materiály, na jejichž zák-

Jedná se o tzv. fenokopie, kdy stejné onemocnění má jinou, nedědič-

ladě se mohou k testování objednat.

nou příčinu. Je to dáno tím, že nádory prsu jsou především u starších

Každé genetické testování je zakončeno další konzultací s gene-

žen velmi častým náhodně vzniklým onemocněním. Proto by se

tikem, vysvětlením výsledku, jeho významu, klinických rizik a mož-

mohlo stát, že budeme-li kauzální mutaci hledat u ženy s výskytem

ností prevence. Rizikovým osobám je nabízena možnost dalšího sle-

nádoru prsu kolem 60. roku věku a nikoliv u její sestry, která se léčila

dování ve specializovaných centrech. Dispenzarizace osob s vysokým

s nádorem prsu v 35 letech a zemřela, nemusíme dědičnou příčinu

hereditárním rizikem nádorů prsu a vaječníků je komplexní záležitostí

Nosič mutace genu BRCA1

Pravděpodobnost onemocnění

Nosič mutace genu BRCA2

Pravděpodobnost onemocnění

karcinom prsu do 40 let

19%

karcinom prsu

50–90%, nejčastěji 80%

karcinom prsu do 70 let

50–90%

karcinom vaječníků

27%

metachronní karcinom prsu

37–52%

karcinom žlučníku a žlučových cest

RR = 4,97

karcinom vaječníků

26–80%, nejčastěji 40%

karcinom slinivky břišní

RR = 3,51

kolorektální karcinom

RR = 4,11

karcinom žaludku

RR = 2,59

karcinom prostaty

RR = 3,33

karcinom prostaty

RR = 4,65

maligní melanom

RR = 2,58

kolorektální karcinom

RR = 4,11

karcinom prsu u muže

6%

Tab. 2. Pravděpodobnost onemocnění zdravého nosiče mutací genů BRCA1 nebo BRCA2 nádorovým onemocněním (vyjádřeno stupněm celoživotního rizika onemocnět nebo relativní mírou incidence proti běžné populaci) (3)


5

a vyžaduje součinnost více odborníků. Vyžaduje také dostupnost nej-

Vyšetření

Od věku

Frekvence

lepších diagnostických vyšetřovacích metod.

samovyšetření prsů

20 let

1krát/3 měsíce

Hemokult

45 let

1krát ročně

CEA, CA 19.9., PSA, vPSA

45 let

1krát ročně

kolonoskopie

45 let

1krát/3 roky

PREVENTIVNÍ

SLEDOVÁNÍ NOSIČŮ MUTACE

Pravděpodobnost onemocnění nádory je u nosičů mutací v genech BRCA1 a BRCA2 významně zvýšena (1, 2), mnohonásobně překračuje rizika ostatní populace. I u mužů se objevují vyšší rizika nádorů a stejně jako u žen se i u nich mohou vyskytnout nádory prsu. Přehled předpokládaných rizik onemocnění je uveden v tab. 2. Vzhledem k rizikům, uvedeným v tab. 2, se ženám i mužům nabízí

Vyšetření per rektum

45 let

1krát ročně

UZ břicha

45 let

1krát ročně

kožní vyšetření

21 let

1krát ročně

Tab. 4. Doporučené dispenzární schéma pro zdravé muže-nosiče mutací genů BRCA1 a BRCA2 ( 3)

specializovaná komplexní preventivní péče. Součástí této péče je v dnešní době i pravidelné sledování prsů pomocí magnetické rezo-

Preventivní adnexektomie je zákrok, který může snížit riziko

nance. Bylo zjištěno, že užívání pouze ultrazvukového a mamografic-

onemocnění nádorem vaječníků na 5 %. V ojedinělých případech mů-

kého vyšetření u části pacientek nevede k časnému záchytu nádoru

že i po ovarektomii dojít k bujení z peritoneálních buněk (6). Od-

prsu ve stadiu, kdy nejsou postiženy lymfatické uzliny v axile.

stranění ovarií je indikováno kolem 35.–40. roku věku nejenom v ro-

Dědičné formy nádorů rostou velmi rychle, bývají na mamogramu

dinách s výskytem dědičné formy nádorů vaječníků, ale i v rodinách

hůře viditelné. Často se jedná o mladé ženy, u nichž je použití mamo-

s výskytem pouze nádorů prsu. Odstranění ovarií může také perma-

gramu nevhodné vzhledem k fertilní žláze a denzním prsům. Návrh na

nentně snížit riziko vzniku nádoru prsu (7).

klinické sledování je uveden v tab. 3 a 4.

ZÁVĚR Vyšetření

Od věku

Frekvence

samovyšetřování prsů

21 let

1krát měsíčně

klinické vyšetření prsů

21 let

1krát/6 měsíců

ultrazvuk prsů

21 let

1krát/6 měsíců

mamografie

30 let

1krát/rok

MRI prsů

21 let

1krát/rok

UZ břicha + TVUZ

21 let

1krát/6–12 měsíců1)

Genetická centra spolupracují, specializované laboratoře provádějí

nádorové markery CA

21 let

1krát/rok

vyšetření pro potřeby všech indikujících genetických pracoviš.

hemokult

45 let

1krát/rok

netická vyšetření tam, kde by mohla významně pomoci. Nádory prsu

kolonoskopie

45 let

1krát/3 roky

i vaječníků jsou velmi častým onemocněním, ani jejich dědičné

kožní vyšetření

21 let

1krát/ rok

formy nejsou vzácností, a je proto nutné odhalit je včas.

Genetické vyšetření u onkologických pacientů má velký význam pro možnost snížení výskytu pokročilých forem nádorů u mladých osob. Úpravou životního stylu i pomocí preventivních operací lze dosáhnout i snížení incidence nádorů v této vysoce rizikové skupině. Cílené genetické testování při podezření na dědičnou etiologii nádorů prsu a vaječníků je dnes dostupné v celé naší republice.

1)

125, CEA, CA 15.3

Je důležité nepřehlížet údaje o rodinné anamnéze a indikovat ge-

Tab. 3. Doporučené dispenzární schéma pro zdravé ženy-nosičky mutací genů BRCA1 a BRC2 ( 3) 1) u žen do 35 let věku a po adnexektomii 1krát ročně, u žen po 35 letech věku bez adnexektomie 1krát/6 měsíců

Za primární prevenci je nutno pokládat i preventivní chirurgické

zákroky. U žen s výraznou motivací je možné provést preventivní mastektomii s rekonstrukcí prsů a preventivní adnexektomii.

Preventivní mastektomie vyžaduje provedení ve specializovaném centru s maximální snahou o odstranění celé prsní žlázy. Podrobné histologické vyšetření obou prsních žláz je nutností. Riziko onemocnění nádorem prsu se po zákroku odhaduje na 1–5 % (4, 5). Po rekon-

Literatura: 1) Ford D, Easton DF, Stratton M et al: Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet, 62,1998, 676–689 • 2) Easton DF, Bishop DT: Breast Cancer Linkage Consortium. 56, 1995, 265–271 • 3) Bartoňková H, Bartoňková H, Foretová L et al: Doporučené zásady péče o nemocné s nádory prsu a vaječníků a zdravé osoby se zárodečnými mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2. Klinická onkologie 2003; 16: 28–34 • 4) Meijers–Heijboer H, van Geel B, van Putten WLJ et al: Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med, 345, 2001, 159–163 • 5) Hughes KS, Papa MZ, Whitney T et al: Prophylactic mastectomy and inherited predisposition to breast carcinoma. Cancer Supplement, 86, 1999, 2502–2515 • 6) Berchuck A, Schildkraut JM, Marks JR et al: Managing hereditary ovarian cancer risk. Cancer Supplement, 86, 1999, 2517–2524 • 7) Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A et al: Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 91, 1999, 1475–1479

strukci je nutné další klinické sledování prsou a uzlin ultrazvukem, je možné i mamograficky.


6

GENETICKÉ VYŠETŘENÍ U KARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA A LEDVINY MUDr. Anna Křepelová, CSc.,

svých předků mutaci některého z genů

Odd. lékařské molekulární genetiky, Ústav biologie a lékařské

zodpovědných za opravu replikačních

genetiky 2. LF UK a FN, Praha-Motol

chyb v DNA – nejčastěji genů MLH1, MSH2, vzácně genů MSH6 nebo PMS2.

Zhoubné nádory střeva a konečníku i zhoubné nádory ledviny jsou výz-

Jejich buňky mají větší pravděpodob-

namnou příčinou morbidity a mortality ve vyspělých průmyslových

nost, že mutace vzniklá v DNA nebude

zemích včetně ČR. U 2–5 % nemocných s karcinomem tlustého střeva

správně opravena a bude předána dceřiné buňce. To vysvětluje, proč se

a vzácně s karcinomem ledviny je onemocnění podmíněno hereditární

u nich genetické změny v buňce hromadí rychleji a nádory se vyskytnou

predispozicí. Průkaz dědičné predispozice ke karcinomu tlustého střeva

v mladším věku, už mezi 20. a 50. rokem (podrobnější přehled viz

nebo ke karcinomu ledviny je možný po specializovaném genetickém

Křepelová et al, 2006).

vyšetření zahrnujícím rozbor rodokmenu, v odůvodněných případech pak

Předchází-li karcinomu střeva mnohočetná polypóza střeva (sta až

následovaném cílenou molekulárně genetickou analýzou známých zod-

tisíce polypů), nejedná se o Lynchův syndrom, ale o familiární adeno-

povědných genů. Vyšetření odhalí jedince a rodiny s vysokým celoživot-

matózní polypózu (FAP), způsobenou mutacemi genu APC, příp. o poly-

ním rizikem zhoubného nádoru, u kterých dlouhodobá specializovaná

pózu sdruženou s mutacemi genu MYH – MAP, kterým je věnován samo-

dispenzární péče může zlepšit prognózu.

statný článek. Jaký má ale smysl hledat a vyšetřovat genetické příčiny karcinomu

VYŠETŘENÍ SOUVISEJÍCÍ S KARCINOMEM

tlustého střeva, jestliže je bez ohledu na tyto příčiny diagnostika i proti-

TLUSTÉHO STŘEVA

nádorová terapie prakticky stejná? Pomůže snad genetické vyšetření snížit výskyt karcinomu střeva v populaci? Genetické vyšetření je spe-

Karcinom tlustého střeva se vyvíjí postupně a dlouhodobě, jeho vývoj je

cializovaným doplňujícím vyšetřením u nemocných s karcinomem

podmíněn vznikem a hromaděním specifických genetických změn

střeva. Jeho smyslem je vyhledat pacienty, kteří zdědili sklon ke karci-

v nádorových buňkách. Tyto změny umožňují nadměrný neregulovaný

nomu střeva, a poskytnout jim vhodný preventivní program, odlišný od

růst nádorové tkáně, novotvorbu cév v nádoru, neschopnost řízené smrti

prevence doporučené pro osoby s tzv. běžným populačním (tj. ne-

nádorových buněk, invazi a metastazování do vzdálených tkání a orgánů.

zvýšeným) rizikem. Tento program časných a častých klinických kontrol

Rozdělíme-li nemocné s karcinomem tlustého střeva podle rodinné

s vysokou pravděpodobností zachytí vzniklý nádor včas, v dobře léčitel-

zátěže, bude převážná většina případů karcinomů tlustého střeva tzv.

ném stadiu. Rozsáhlé mezinárodní klinické studie prokázaly, že tento

sporadických. Pacient se sporadickým nádorem nemá příbuzné

přístup zlepšuje prognózu pacientů (Vasen et al, 2007). Na druhé straně

postižené stejným nádorem, genetické změny podmiňující vývoj nádoru

můžeme určit, který člen rodiny riziko nezdědil, a zbavit ho tak

vznikly náhodně v důsledku zevních vlivů nebo chyby buněčných

zbytečných obav.

opravných systémů. Tyto sporadické nádory se vyskytují zejména u je-

Základním genetickým vyšetřením, které upozorní na možnou predis-

dinců vyššího věku. Asi 15–20 % nemocných s karcinomem střeva má

pozici ke karcinomu střeva, je genealogické vyšetření, tj. podrobná

dalšího příbuzného s nádorem střeva. Výskyt dvou nebo více příbuzných

analýza alespoň třígeneračního rodokmenu. Toto vyšetření zjistí, kteří pa-

s karcinomem střeva v rodině může být podmíněn sdílenými vlivy

cientovi příbuzní onemocněli, jakým nádorem, jak byli staří v době diag-

zevního prostředí (kouření, společné nevhodné stravovací návyky, kon-

nózy, kteří další příbuzní mohli vlohu zdědit.

takt s kancerogeny a mutageny) nebo sdílenými genetickými faktory. V těchto rodinách mluvíme o familiárním karcinomu střeva.

Pokud rodina splňuje na základě genealogického vyšetření tzv. amsterdamská kritéria II (tab. 1), je vysoká pravděpodobnost, že se u pacienta

Jen asi u 2–5 % nemocných s karcinomem tlustého střeva zjišujeme

skutečně jedná o Lynchův syndrom. Pacientovi je doporučena genetická

výskyt karcinomu střeva u tří a více příbuzných v několika po sobě

konzultace na příslušném oddělení lékařské genetiky, a souhlasí-li s vy-

jdoucích generacích. Nádory se zde objevují ve výrazně mladším věku

šetřením a poskytne-li informovaný souhlas, je indikována mutační analýza

než v první skupině, mohou být mnohočetné, mohou se vyskytnout i ná-

genů MLH1 a MSH2. Tuto analýzu pro ČR provádí oddělení lékařské

dory jiných orgánů. U těchto nemocných máme podezření na Lynchův

molekulární genetiky ÚBLG FN v Praze-Motole. Zahrnuje screening mutací

syndrom – hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva. Lynchův

v 16 exonech genu MSH2, 19 exonech genu MLH1, sekvenování abnor-

syndrom je autosomálně dominantně dědičný syndrom, charakterizo-

málních úseků, příp. detekci delecí obou genů metodou MLPA (multiplex

vaný predispozicí ke karcinomu tlustého střeva, endometria a některých

ligation-dependent probe amplification). Výsledek vyšetření je důvěrný,

dalších zhoubných nádorů. Nemocní s Lynchovým syndromem dědí od

zasílá se pouze indikujícímu lékaři.


7

• V rodině jsou alespoň tři příbuzní s karcinomem sdruženým s HNPCC (kolorektální karcinom, karcinom endometria, tenkého střeva, ureteru a ledvinné pánvičky), jeden z nich je příbuzný prvního stupně ostatních dvou • Jsou postiženy alespoň dvě generace • V době diagnózy byl alespoň jeden nemocný mladší 50 let

by se termínem familiární kolorektální karcinom měly označovat případy, kdy pacient a jeho rodina splňují původní amsterdamská kritéria, ale nebyla u nich prokázána porucha MMR genů (Vasen et al, 2007). Praktický postup ilustrují dva příklady.

• Nádor byl verifikován patologem

Příklad 1

• Je vyloučena familiární adenomatózní polypóza

U 27leté ženy byl diagnostikován pravostranný karcinom tlustého střeva. Žena má dvě zdravé děti a dva zdravé sourozence, její matka byla ope-

Tab. 1. Amsterdamská kritéria II (Vasen et al, 1999)

rována pro karcinom střeva v 48 letech, otec matky v 38 letech. Rodina splňuje amsterdamská kritéria. Ošetřující lékař vyslovil podezření na

Je-li v DNA pacienta zjištěna patogenní mutace některého z vyšetřo-

Lynchův syndrom, doporučil pacientku ještě před operací ke genetické

vaných genů, je diagnóza Lynchova syndromu potvrzena, pacientovi je

konzultaci. Pacientka po konzultaci souhlasila s DNA analýzou genů

doporučeno dlouhodobé klinické sledování (tab. 3) a je možné nabíd-

MLH1 a MSH2. Peroperačně byl odebrán vzorek nádorové tkáně

nout a provést genetické testování u plnoletých příbuzných pacienta.

a odeslán k analýze mikrosatelitové nestability. DNA analýza prokázala

Toto tzv. prediktivní testování u nich nosičství patogenní mutace bu

vysoký stupeň mikrosatelitové nestability v nádorové tkáni, a v geno-

potvrdí, nebo vyloučí. Nepodaří-li se z různých důvodů mutaci u pa-

mové DNA pacientky zárodečnou patogenní mutaci v genu MLH1.

cienta zjistit (necitlivost detekční metody, mutace je mimo vyšetřovanou

Vyšetření u pacientky potvrdilo diagnózu Lynchova syndromu na mo-

oblast genů nebo v jiném, nevyšetřovaném genu), nebo odmítne-li pa-

lekulární úrovni. Pacientka byla o výsledku informována při další gene-

cient testování, jemu i jeho přímým příbuzným je doporučeno sledování

tické konzultaci. Byl jí doporučen speciální program klinického sle-

jako nosičům mutace. Převážná většina nemocných s karcinomem tlustého střeva však am-

dování. Byla poučena, že její přímí příbuzní (sourozenci, děti, sourozenci nemocné matky a další) mohou mít stejně jako ona zvýšené riziko karci-

sterdamská kritéria nesplňuje. U nich je doporučen jiný postup. Splňuje-li

nomu střeva, že je vhodné, aby je informovala o možnosti genetické

pacient jiná, tzv. Bethesda kritéria (tab. 2), je vhodné nejprve analyzovat

konzultace, genetického testování a o nutnosti klinického sledování.

vzorek nádorové tkáně pacienta na přítomnost mikrosatelitové nestability

U nezletilých dětí bude případné vyšetření provedeno po 18. roce věku,

(MSI). Termín nestabilita mikrosatelitů označuje přítomnost abnormál-

budou-li s vyšetřením souhlasit. Po prediktivním testování bude pozi-

ních délek krátkých opakujících se úseků DNA, tzv. mikrosatelitních

tivně testovaným nosičům patogenní mutace a příbuzným v riziku, kteří

sekvencí, v nádoru ve srovnání s normální tkání nebo genomovou DNA

odmítnou testování, doporučen speciální program dlouhodobého

pacienta, je důsledkem chyb při replikaci DNA a poruchy opravných

pravidelného klinického sledování. Negativně testovaným příbuzným

mechanismů v buňce a je typickým znakem nádorů nemocných

bude doporučen program vhodný pro osoby s běžným populačním

s Lynchovým syndromem. Molekulárně genetická analýza MSI je

rizikem (v současnosti screening od 50 let věku).

jednodušší než mutační analýza. Zahrnuje vyšetření 5–6 doporučených mono- nebo dinukleotidových repetitivních sekvencí v nádorové a nenádorové DNA. Teprve prokáže-li se v nádoru MSI nebo ztráta exprese proteinu MSH2 nebo MLH1 v nádoru imunohistochemicky (tuto analýzu provádí patolog), je doporučena genetická konzultace a DNA analýza genů MLH1 a MSH2. MSI je přítomna také asi v 15 % sporadických karcinomů střeva, tj. nakonec jen malá část nemocných s nádorem s MSI má skutečně Lynchův syndrom. Výsledky mnoha studií ukazují, že v rodinách splňujících amsterdamská kritéria je mutace zjištěna v 50–75 % případů, kdežto u nemocných splňujících Bethesda kritéria jen v 10–20 % případů. Při zjištění patogenní zárodečné mutace u pacienta splňujícího Bethesda kritéria se postupuje jak je výše uvedeno. Není-li mutace zjištěna, modifikují se doporučení klinického sledování podle míry rodinné zátěže a věku v době onemocnění nejmladšího postiženého v rodině. Nesplňuje-li pacient ani Bethesda kritéria, je pravděpodobnost že se jedná o Lynchův syndrom tak nízká, že DNA analýza MSI a mutační

• Kolorektální karcinom diagnostikovaný u pacienta mladšího 50 let • Přítomnost synchronních nebo metachronních karcinomů střeva nebo jiných nádorů sdružených s HNPCC (karcinom kolorekta, endometria, žaludku, tenkého střeva, ovaria, pankreatu, ureteru a pánvičky, biliárního traktu, mozku – glioblastom, kůže – adenomy sebaceozních žláz a keratoakanthomy), bez ohledu na věk • Kolorektální karcinom s histologií odpovídající vysokému stupni MSI (MSI-H), diagnostikovaný u pacienta mladšího 60 let (přítomnost tumor-infiltrujících lymfocytů, lymfocytární reakce podobná Crohnově chorobě, mucinozní charakter, medulární růst, prstencové (signet ring) buňky v nádoru) • Kolorektální karcinom diagnostikovaný u jednoho nebo více příbuzných prvního stupně s nádorem charakteristickým pro HNPCC, jeden z nádorů byl diagnostikován před 50. rokem věku • Kolorektální karcinom diagnostikovaný u dvou nebo více příbuzných prvního nebo druhého stupně s nádory sdruženými s HNPCC, bez ohledu na věk

analýza MSH2 a MLH1 genů nejsou odůvodněny. Je vhodné zmínit, že podle nejnovějších doporučení, která dosud nebyla všeobecně přijata,

Tab. 2. Revidovaná Bethesda vodítka pro testování MSI v nádorech (Umar et al, 2004)


8

Onemocnění

Počátek sledování

Vyšetření

Interval

Lynchův syndrom

20–25 let

kolonoskopie

1–2 roky

30–35 let

gynekologické vyšetření, transvaginální ultrasonografie, aspirační biopsie

1–2 roky

30–35 let

gastroduodenoskopie (v rodinách s výskytem karcinomu žaludku)

1–2 roky

familiární výskyt kolorektálního karcinomu bez MSI

30–35 let

ultrasonografie břicha, moč a sediment

1–2 roky

45–50 let nebo od věku o 5–10 let nižšího, než je věk nejmladšího pacienta s CRC v rodině

kolonoskopie

3–5 let

Tab. 3. Doporučené klinické sledování u osob s Lynchovým syndromem a familiárním výskytem kolorektálního karcinomu (Vasen et al, 2007)

Onemocnění

Gen

Nádory

Dostupnost DNA analýzy

von Hippel-Lindauova choroba

VHL

hemangioblastomy sítnice, mozečku, míchy, konvenční karcinom ledviny

rutinní, Ústav biologie a lékařské genetiky FN v Motole

tuberózní skleróza

TSC1 TSC2

mnohočetné hamartomy, angiomyolipomy, rhabdomyomy, karcinom ledviny, astrocytom

Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny LF UP v Olomouci

hereditární papilární karcinom ledviny

MET

papilární karcinom ledviny

experimentální, Ústav biologie a lékařské genetiky FN v Motole

syndrom hereditární leiomyomatózy karcinomu ledviny (HLRCC syndrom)

FH

leiomyomy kůže, dělohy, leiomyosarkom dělohy, papilární karcinom ledviny

experimentální, Ústav dědičných metabolických chorob v Praze, Ústav biologie a lékařské genetiky FN v Motole

syndrom Birt-Hogg-Dubé

BHD

fibrofolikulom kůže, konvenční, chromofobní, papilární karcinom ledviny, onkocytom ledviny, nenádorová manifestace: spontánní pneumotorax

v ČR není dostupná

Tab. 4. Hereditární predispozice k nádorům ledviny

Příklad 2

plněnou o analýzu delecí. Pozitivní průkaz patogenní zárodečné mutace

U 68letého muže byl diagnostikován karcinom rekta, na karcinom střeva

může být podkladem pro následné prediktivní testování příbuzných

zemřel jeho bratr ve věku 48 let. Otec pacienta zemřel tragicky, údaje

v riziku, kteří mají až 50% apriorní riziko, že vlohu také zdědili, přitom

o jeho rodině chybí, matka se dožila 82 let. Pacient splňuje Bethesda

riziko nádoru ledviny může být nižší, vždy však zvýšené proti běžnému

kritéria. Byla analyzována nádorová tkáň, MSI v nádorové tkáni nebyla

populačnímu riziku. Podrobnější výčet syndromů s predispozicí k ná-

prokázána. Lynchův syndrom je nepravděpodobný, analýza genů MLH1

dorům ledvin dospělých najde čtenář v jiném článku autorky (Křepelová,

a MSH2 není indikována. Zvýšené riziko karcinomu střeva v rodině však

2006), přehledně pak v tab. 4. Nejčastějším syndromem s predispozicí

není vyloučeno, dospělým dětem obou bratrů je doporučeno klinické

ke konvenčnímu karcinomu ledviny je von Hippel-Lindauova choroba.

sledování od cca 40 let věku.

Naopak ale mezi karcinomy ledviny představují nádory vzniklé u nemocných s von Hippel-Lindauovou chorobou jen zlomek.

VYŠETŘENÍ SOUVISEJÍCÍ S KARCINOMEM LEDVINY Karcinom ledviny je ve vysokém procentu případů nádorem sporadickým. Na možnost dědičné predispozice myslíme tehdy, je-li pacient s karcinomem ledviny mladý, má-li bilaterální nebo multifokální karcinom, nebo má-li blízké příbuzné s karcinomem ledviny nebo s jinými nádory, charakteristickými pro určité, vesměs vzácné dědičné syndromy s predispozicí k nádorům ledviny. U nemocných s podezřením na některý z hereditárních syndromů může klinický genetik po pečlivém posouzení třígeneračního rodokmenu a klinické dokumentace indikovat DNA analýzu některého ze zodpovědných genů. Také zde je DNA analýza provedena jen s informovaným souhlasem pacienta. Vyšetření u vzácných syndromů zahrnuje zpravidla sekvenční analýzu

Poděkování: Podpořeno grantem IGA MZ ČR NR/8294-3 Literatura: Křepelová A: Dědičné formy nádorů ledvin – spektrum predispozičních genů a jejich testování. Klinická onkologie, 2006, 19 Suppl: 82–84 • Křepelová A, Pavlíková K, Plevová P: Diagnostika Lynchova syndromu – nové geny a metody. Klinická onkologie, 2006, 19 Suppl: 76–81 • Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al: Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal ancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst, 2004, 96: 261–268 • Vasen HFA, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT: The International Collaborative Group on hereditary nonpolyposis coloretal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum, 1991, 34: 424–425 • Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology, 1999, 116: 1453–1456 • Vasen HFA, Möslein G, Alfonso A, et al: Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome. J Med Genet, 2007, Mar 30 (Epub ahead of print) • Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al: Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelinesand rationale – update based on new evidence. Gastroenterology, 2003, 124:544–660

všech exonů zodpovědného genu k průkazu bodových mutací, někdy do-


9

CYTOGENETIKA A MOLEKULÁRNÍ CYTOGENETIKA V HEMATOLOGII prof. RNDr. Mgr. Marie Jarošová, CSc., a kol.,

nou transretinovou (ATRA), která

Hemato-onkologická klinika FN a LF UP, Olomouc

dokáže až 80 % nemocných s APL vyléčit. Bez poznání primární chromo-

Nádorové buňky nemocných s leukemiemi, lymfomy a dalšími he-

somové změny, která je podstatou

matologickými malignitami mají získané klonální chromosomové

onemocnění, a bez následného poznání

změny. Některé specifické chromosomové změny jsou spojeny

funkce genů zapojených do translokace

s morfologicky a klinicky přesně definovanými subtypy leukemií

by nebyl objeven léčebný účinek preparátu ATRA a jeho význam pro

a lymfomů, a tyto specifické změny pak potvrzují jejich klinickou dia-

vyléčení těchto nemocných. Prvním krokem k dosažení úspěchu bylo

gnózu. Snadnější získání vzorků kostní dřeně a periferní krve je jed-

tedy poznání cytogenetické změny.

ním z důvodů, proč máme u hematologických malignit ve srovnání s dalšími nádory více informací o vztahu chromosomových změn

PRINCIP

CYTOGENETICKÉHO VYŠETŘENÍ

a patogeneze onemocnění. Cílem cytogenetických studií u hematologických malignit je určení specifických a často se opakujících

Základní metodou pro určování chromosomových změn je klasické

chromosomových změn, určit jejich diagnostický, prognostický a lé-

cytogenetické vyšetření. Buňky kostní dřeně jsou podrobeny

čebný význam. Práce přináší základní informace o cytogenetice

krátkodobé kultivaci, při níž se cytogenetickými metodami získávají

a molekulární cytogenetice některých hematologických malignit, je-

i buňky, které procházejí buněčným dělením. Ve fázi buněčného

jich klinickém významu a metodách používaných pro přesné

dělení, označované jako metafáze, je genetická informace uspořádána

určování chromosomových změn.

do dvouchromatidových chromosomů, které lze po obarvení hodnotit ve světelném mikroskopu (obr. 1). Změny ve struktuře a počtu chro-

Hematologie je obor, který se zabývá problematikou fyziologie a one-

mosomů pozorované u hematologických malignit potvrdily jejich dia-

mocnění krve a krvetvorných orgánů. Jedná se o fascinující obor me-

gnostický, prognostický a léčebný význam. Pravidelné opakování

dicíny, který stojí poslední půlstoletí v čele rychlého rozvoje diagno-

některých typů chromosomových změn u jednotlivých typů myeloid-

stických i léčebných přístupů. Dosažený pokrok dnes má již konkrétní

ních leukemií vedly k tomu, že se určité chromosomové změny staly

výsledky. Chronická myeloidní leukemie (CML) byla prvním ná-

součástí WHO klasifikace akutních myeloidních leukemií (AML) (1).

dorovým onemocněním, u kterého byla v roce 1960 identifikována

U každého nemocného musí být při standardním cytogenetickém

genetická podstata choroby. Na základě poznání podstaty vzniku ně-

vyšetření vyhodnoceno nejméně 30 metafází, a u 15–20 z nich je

kterých hematologických nádorových onemocnění byla vyvinuta

sestaven karyotyp, kterým se rozumí vyhodnocení mikrofotografie

cílená léčba, která dokáže některé nemocné vyléčit. Konkrétním přík-

nebo digitální fotografie chromosomů a jejich uspořádání podle mezi-

ladem je akutní promyelocytární leukemie (APL), u které byla zjištěna

národní nomenklatury (obr. 2). Hodnocení chromosomů se řídí

specifická chromosomová změna, translokace mezi chromosomy 15

celosvětově platnou nomenklaturou, označenou jako ISCN 2005

a 17, t(15; 17)(q11; q21) a následně vyvinuta specifická léčba kyseli-

(International System for Human Chromosomal Nomenclature) (3), obr. 3. Vyhodnocením karyotypů stanovujeme cytogenetickou diagnózu. Cytogenetické změny nádorových buněk jsou získané, přítomné pouze v nádorových buňkách, a to je zásadní rozdíl mezi chromosomovými změnami vrozenými, kde chromosomovou změnu nesou všechny buňky tkání daného jedince.

CYTOGENETIKA –

NEODMYSLITELNÁ

SOUČÁST DIAGNOSTIKY HEMATOLOGICKÝCH MALIGNIT Celá historie nádorové cytogenetiky začala prvním objevem speciObr. 1. Mikroskopický obraz metafázických chromosomů člověka. Chromosomy jsou barveny Giemsovou pruhovací technikou (G-pruhování)

fické chromosomové změny u nádorů člověka, tzv. filadelfského (Ph) chromosomu u nemocných s CML v roce 1960 (2), obr. 4. Jméno


10

(q21; q11) je známkou dobré prognózy nemocných. Tito nemocní bývají léčeni kombinací cytostatik – cytosin arabinosidu a antracyklinových antibiotik, dobře odpovídají na léčbu a dosahují ve vysokém procentu kompletní remise onemocnění. I pro tyto nemocné se hledá cílená léčba, protože již známe geny, které se chromosomové přestavby účastní. Cytogenetické vyšetření nemocných s AML, které odhalí změny chromosomu 7, především delece (ztrátu genetického materiálu) na dlouhých ramenech nebo monosomii (chybění celého chromosomu), je spojeno s nepříznivou prognózou nemocných. Stejná prognóza je spojena i s dalšími nálezy, především s tzv. komplexním karyotypem, Obr. 2. Normální mužský karyotyp 46, XY (barveno G-pruhovací technikou). Chromosomy jsou podle klasifikace očíslovány od 1 do 22 podle délky, chromosomy X a Y jsou samostatně

který je definován jako tři a více změn v karyotypu. U nemocných s komplexním karyotypem se musí zvážit možnost transplantace hematopoetických buněk, nebo úspěšnost dosud známých cytosta-

chromosomu je odvozeno od severoamerického města Philadelphia,

tických přístupů je velmi nízká. Takových příkladů významu cyto-

kde byla tato změna objevena. Teprve v roce 1973 bylo s pomocí v té

genetických změn u hematologických malignit existuje řada v každé

době nové vyšetřovací techniky – pruhování chromosomů – zjištěno,

podskupině a jejich popis je nad rámec tohoto sdělení. Cytogenetické

že Ph chromosom je výsledkem reciproké translokace (translokace =

vyšetření provádíme rutinně nejen u všech typů leukemií, tj. akutních

výměna genetického materiálu mezi nehomologními chromosomy)

i chronických, ale také u myeloproliferací, myelodysplastických syn-

mezi chromosomy 9 a 22, kterou cytogeneticky zapisujeme t(9; 22)

dromů, polycytemií, lymfomů i u mnohočetného myelomu. V každé

(q34; q11). Uvedený cytogenetický zápis určuje nejen chromosomy,

takové podskupině je cytogenetika součástí diagnostiky nebo

které se translokace účastní, ale i jejich přesné části, tzv. chromoso-

stanovení prognózy nemocných.

mové pruhy, kde dochází na chromosomu ke zlomu.

Přestože pomocí klasické cytogenetiky analyzujeme celý genom

Ph chromosom je v době diagnózy CML přítomen u 90–95 % ne-

v jednom vyšetření, její rozlišovací schopnost je relativně malá. Řada

mocných. Jeho nález je pro CML diagnostický. Cytogenetické

submikroskopických změn proto zůstává neodhalena. Abychom

vyšetření však může odhalit i další chromosomové změny, které ozna-

mohli tyto změny odhalit, musí být cytogenetická analýza dále do-

čujeme jako přídatné změny. Jsou to např. trisomie (zmnožení gene-

plňována citlivějšími metodami, jakými jsou metody molekulární cy-

tického materiálu celého chromosomu) chromosomu 8 a další. Tyto

togenetiky.

přídatné změny jsou u nemocných s CML známkou pokročilosti onemocnění, jsou spojeny s progresí onemocnění, ale mohou být

METODY

MOLEKULÁRNÍ CYTOGENETIKY

i indikátorem a příčinou léčebného selhání. Význam klasické cytogenetiky narůstá i v době nejmodernějších

Nejpoužívanější metodou molekulární cytogenetiky je metoda fluo-

léčebných přístupů. Revoluční objev cílené léčby nemocných s CML

rescenční in situ hybridizace (FISH) (4). Jde o revoluční techniku,

preparátem imatinib mesylát (IM) nastartoval novou etapu moderní

jejíž princip je využíván ve všech dalších molekulárně cytogenetic-

léčby nemocných, ve které hraje významnou roli právě cytogenetika.

kých technikách, jako je mnohobarevná fluorescenční in situ hybri-

Cytogenetikou monitorujeme odpovědi na léčbu, určením počtu Ph po-

dizace (M-FISH), mnohobarevné pruhování (mBAND FISH) a me-

zitivních buněk. Léčba pomocí IM je již i v ČR léčbou první volby a je

toda komparativní genomové hybridizace (CGH). Princip hybridizace

cestou k vyléčení nemocných s CML. Na samém počátku objevu této

a měření intenzity přihybridizované jednořetězcové DNA k DNA tem-

léčby bylo určení specifické chromosomové změny Ph chromosomu

plátu využívají i nejmodernější čipové technologie.

a následně, spoluprací se všemi vědními obory, byly tyto poznatky

Klinický význam metody FISH byl potvrzen krátce po jejím zave-

zužitkovány pro objev a vývoj cílené léčby. Takové „šastné konce“ jsou

dení. V roce 1994 byla na základě FISH objevena nová, dosud nepo-

cílem u všech nádorových onemocnění. I proto je cytogenetika neod-

psaná chromosomová změna, translokace mezi chromosomy 12 a 21,

myslitelnou součástí diagnostiky hematologických malignit.

t(12; 21) u dětských akutních lymfoblastických leukemií (ALL). Jde

V době diagnózy akutní myeloidní leukemie (AML) jsou buňky kostní dřeně podrobovány cytogenetické analýze stejně jako u CML.

o cytogeneticky neurčitelnou změnu, spojenou s příznivou prognózou pro tyto nemocné (5).

Specifické chromosomové změny charakterizují podskupiny nemoc-

Metoda FISH se stala rutinní metodou, která dovoluje hodnocení

ných s AML s odlišnou prognózou. Nález takových chromosomo-

genových změn i na nedělících se buňkách – interfázních jádrech.

vých změn jako je translokace mezi chromosomy 8 a 21, t(8; 21)

Rutinně tuto metodu používáme při určení fúze řady genů jako fúze


11

ného myelomu (MM). Metoda FISH kombinovaná s imunobarvením plazmatických buněk, označená jako metoda FICTION, umožňuje současně specifické barvení myelomových buněk a FISH analýzu genových změn (8). Tak lze touto metodou určit skupinu nemocných s nepříznivou prognózou, jako jsou nemocní s delecí (ztrátou genetického materiálu) na dlouhých ramenech chromosomu 13 (9). Vyšetření metodou FISH můžeme indikovat jen tehdy, známe-li dopředu cílový gen či chromosomovou oblast, kterou chceme analyzovat. Celý genom dovoluje v jednom experimentu analyzovat jiná metoda, tzv. komparativní genomová hybridizace (CGH). CGH je molekulárně cytogenetická metoda, která byla poprvé popsána v roce 1992. Původně byla vyvinuta pro určení změn u solidních nádorů, u nichž bývá cytogenetické vyšetření často neúspěšné. Po poznání jejích velkých možností začala být brzy využívána nejen u solidních nádorů, ale i hematologických malignit (10). Její princip a použití u hematologických malignit byl popsán v práci Jarošová a spol. Obr. 3. Ideogramy chromosomů znázorňující uspořádání G-pruhů na jednotlivých chromosomech podle cytogenetické nomenklatury ISCN. Centromera chromosomu odděluje krátká (p) a dlouhá (q) ramena, na kterých jsou jednotlivé pruhy označeny čísly

BCR/ABL u CML a ALL (obr. 5), k diagnostice fúze genů PML/RARa u APL, a k určení prognózy řady leukemií jako jsou například AML s fúzí genů AML1/ETO a další (6). Velký význam získala metoda FISH také pro určení prognózy nemocných s AL, u kterých byla nalezena přestavba MLL genu, lokalizovaného na chromosomu 11 v pruhu q23, která je ve většině případů spojena s nepříznivou prognózou nemocných. Na základě výsledků vyšetření metodou FISH byly potvrzeny chromosomové změny prognostického významu i u nemocných s chronickou lymfatickou leukemií (CLL) (7). Určení delece na krátkých ramenech chromosomu 17 v pruhu p13, kde je lokalizován nádorový supresorový gen p53, je u nemocných s CLL spojeno s nepříznivou prognózou, stejně jako nález delece na dlouhých ramenech chromosomu 11 v pruhu q22.3, kde leží gen ATM (Ataxia-Teleangiectasia mutated). Přesně určit nádorovou populaci buněk, změny genů a jejich prog-

Obr. 5. Výsledek metody FISH na interfázních jádrech u nemocného s CML a fúzí genů BCR/ABL. Gen ABL je označen červeným fluorochromem, gen BCR zeleným fluorochromem. Fúze genů BCR/ABL je znázorněna žlutě (označeno šipkami)

nostický význam se podařilo i u nemocných s diagnózou mnohočetv roce 2002 (11). Avšak i metoda CGH má svá omezení. Nelze např. určit reciproké chromosomové translokace (reciproké výměny genetického materiálu mezi nehomologními chromosomy) a metoda vyžaduje, aby se změny vyskytovaly ve více jak 50 % nádorových buněk. Je využívána především u těch hematologických nádorů, u nichž se nádorové buňky v kultuře špatně dělí, takže nemůžeme získat dostatečný počet kvalitních metafází. Takovým nádorem je např. CLL (12). Přes obrovský pokrok v oblasti molekulární cytogenetiky a množství nově získaných poznatků si je nutno uvědomit, že ještě stále existuje početná skupina nemocných s hematologickými malignitami, u kterých metody molekulární cytogenetiky ani molekulární genetiky Obr. 4. Karyotyp 46, XY, t(9; 22)(q34; q11) nemocného s CML (barveno G-pruhovací technikou). Derivované chromosomy 9 a 22, které vstupují do translokace, jsou označeny šipkou

žádné změny v jejich nádorovém genomu neodhalily. Snaha o určení všech genetických změn spojených se vznikem a vývojem ná-


12

Obr. 6. Výsledek metody array CGH u nemocného s AML s normálním karyotypem. Hybridizace byla provedena s čipem GenoSensor 300, který obsahuje celkem 287 BAC klonů. Delece dvou klonů na krátkých ramenech chromosomu 10 je označena šipkou

dorového onemocnění vede k vývoji dalších nových technologií. Byly tak vyvinuty technologie genomických microarray neboli čipové technologie pro aplikace metody CGH. Metoda array CGH je založena na stejném principu jako klasická metoda CGH, avšak cílem hybridizace nejsou normální chromosomy, ale klonované DNA segmenty genů (např. ve formě tzv. BAC – bakteriálních arteficiálních chromosomů) (13, 14, 15). Na čipu může být umístěno několik desítek ale i tisíc různých jednořetězcových vláken genů, jejichž zmnožení nebo naopak ztráty v nádorovém genomu chceme sledovat. Čip má podobu podložního skla s upraveným povrchem s jednořetězcovými vlákny DNA. Pomocí speciálního čtecího zařízení můžeme změřit přítomnost nebo chybění přihybridizovaného vlákna DNA daného genu (13). Příkladem využití metody array CGH jsou výsledky získané u nemocných s AML, APL, CLL nebo nemocných s velkobuněčným nehodgkinským lymfomem (DLBCL) (16). V naší laboratoři jsme metodou array CGH vyšetřili 50 nemocných s AL, u kterých jsme metodami cytogenetiky a FISH nenalezli žádné změny – nemocní měli normální karyotyp. U 11 nemocných jsme nalezli různé delece nebo zmnožení jednotlivých genů či genových oblastí, obr. 6 (17). Cytogenetika a molekulární cytogenetika hematologických malignit přinesla v posledních 10 letech do klinické praxe nové poznatky i nové metody dovolující určovat genetické změny nádorového genomu, které byly dosud neidentifikovatelné. Hlavní cíl genetických studií – určení genových změn v nádorových buňkách – dovoluje získat více kvalitnějších informací o vzniku a vývoji nádoru. Přesné analýzy by měly v budoucnu určit cílové geny pro budoucí cílenou terapii nádorů tak, jak to vidíme u nemocných s CML.

Práce je podporována granty MSM 6198959205, NR-9484 Literatura: 1) Harris LN, Jaffe ES, Diebold J et al: The World Health Organisation Classification of Neoplastic Diseases of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Ann Oncol, 1999; 10: 1419–1432 • 2) Nowel PC, Hungerford DA: A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science, 1960; 142: 1497 • 3) ISCN 2005: An International Nomenclature for Human Cytogenetic Nomenclature (2005). Ed. Shaffer LG, Tommerup N, Karger S, Basel, 2005 • 4) Pinkel D, Straume T, Gray JW: Cytogenetic analysis using quantitative, high-sensitivity, fluorescence hybridization. Proc Natl Acad Sci USA, 1986; 83(9): 2934–2938 • 5) Shurtleff SA, Buijs A, Behm FG et al: TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12; 21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis. Leukemia, 1995; 9: 1985–1989 • 6) Rowley JD: Molecular genetic in leukemia. Leukemia 2000; 14: 513–517 • 7) Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2000; 343: 1910–1916 • 8) Ahmann GJ, Jalal SM, Juneau AL et al: A novel three-color, clone-specific fluorescence in situ hybridization procedure for monoclonal gammopathies. Cancer Genet Cytogenet, 1998; 101: 7–11 • 9) Martín-Subero JI, Chudoba I, Harder L et al: Multicolor-FICTION: Expanding the possibilities of combined morphologic, immunophenotypic and genetic single cell analyses. Am J Pathol, 2002; 161: 413–420 • 10) Kalioniemi A, Kalioniemi OP, Sudar D et al: Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science, 1992; 258: 818 • 11) Jarošová M, Indrák K: Cytogenetika a molekulární cytogenetika akutních leukemií. Trendy v medicíně, 2002; 4, 2: 116–122 • 12) Jarošová M, Jedličková K, Holzerová M, Urbanová R, Papajík T, Raida L, Pikalová Z, Lakomá I, Prekopová I, Kropáčková, Indrák K: The contribution of comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization to the detection of chromosomal abnormalities in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Onkologie, 2001; 24: 60–65 • 13) Solidas-Toldo S, Lampel S, Stilgenbauer S et al: Matrix-based comparative genomic hybridization: biochips to screen for genomic imbalances. Genes, Chromosomes Cancer, 1997; 20: 399–407 • 14) Pinkel D, Segraves R, Sudar D et al: High resolution of DNA copy number variation using comparative genomic hybridization to microarray. Nat Genet, 1998; 20: 207–211 • 15) Albetson DG, Ylstra B, Segraves R et al: Quantitative mapping of amplicon structure by array CGH identifies CYP24 as a candidate oncogene. Nat Genet, 2000; 144–146 • 16) Wessendorf S, Schwaenen C, Kohlhammer H et al: Hidden gene amplification in aggresive B-cell non-Hodgkin lymphoma detected by microarray-based comparative genomic hybridization. Oncogene, 2003; 22: 1425–1429 • 17) Jarošová M, Pospíšilová H, Divoká M, Holzerová M, Divoký V, Lakomá I, Papajík T, Novosadová A, Szotkowski T, Pikalová Z, Blažek B, Mihál V, Indrák K: Array CGH in patients with acute leukemia with normal karyotype. The Hematology Journal, 2004; 5, 2, S74


13

FAMILIÁRNÍ ADENOMATÓZNÍ POLYPÓZA A JEJÍ GENETICKÉ VYŠETŘENÍ Ing. Jitka Štekrová a kol.,

(5). Typ a lokalizace mutace v genu mají

Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha

vliv na klinické projevy onemocnění FAP.

Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK, Praha

Atenuovaná forma FAP je asociována s mutacemi lokalizovanými na obou kon-

Familiární adenomatózní polypóza (FAP) je autosomálně dominantně

cích genu (5’ konec po kodon 158; 3’

dědičná predispozice pro vznik kolorektálního karcinomu. Onemocnění

konec od kodonu 1580) a v 9. exonu

je charakterizováno výskytem mnohočetných polypů v tlustém střevě

genu APC (6, 7, 8). Kodon je trojice nukleotidů, jejichž vzájemná kom-

a rektu. Onemocnění vykazuje značnou fenotypovou variabilitu a k jeho

binace v řetězci DNA určuje aminokyselinu; číslo kodonu určuje

rozvoji dojde u téměř 100 % nosičů mutace. Příčinou onemocnění jsou

umístění aminokyseliny v proteinovém řetězci.

zárodečné mutace v genu APC. Znalost molekulárně genetické podstaty

Klasická forma FAP je asociována s mutacemi lokalizovanými mezi

onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem FAP presymptomatickou

kodony 158 až 1580 genu APC. Mutace v oblasti kodonů 1250 až 1464

diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní

jsou spojeny s velkým počtem kolorektálních polypů (9). Nejtěžší forma

a léčebnou strategii.

FAP, se vznikem karcinomu okolo dvacátého roku života, je asociována s delecí 5 bází v oblasti kodonu 1309 (10). Jedná se o nejčastější mutaci genu APC, která společně s delecí 5 bází v oblasti kodonu 1061 tvoří

ÚVOD

asi 15–20 % mutací identifikovaných u pacientů s FAP. Rovněž výskyt extrakolických projevů onemocnění je spojován s lokalizací mutace

Familiární adenomatózní polypóza (MIM # 175100) společně s here-

v genu APC, např. CHRPE je asociován s mutacemi lokalizovanými mezi

ditárním nepolypózním kolorektálním karcinomem (HNPCC) patří mezi

kodony 463 až 1387 (11).

nejvíce studované formy dědičných kolorektálních karcinomů. Výzkum

V současnosti u 20–40 % rodin s klinickými příznaky FAP není

těchto onemocnění umožnil identifikaci genů zodpovědných za karcino-

zárodečná mutace v genu APC detekována. Příčinou mohou být mutace

genezi sporadických i dědičných forem onemocnění. Dědičný charakter

v regulačních oblastech genu, příp. další mutace, které nejsou součas-

má přibližně 15 až 20 % kolorektálních nádorů.

nými metodami mutační analýzy zachyceny. Vyloučit však nelze ani

Výskyt FAP je v české populaci odhadován na 1/5000–7500 jedinců.

účast mutací v dalších dosud neznámých genech.

Frekvence onemocnění je v populaci udržována častými mutacemi de

Ve skupině pacientů s výskytem tzv. mnohočetných adenomů (3–100

novo, tzn. bez výskytu onemocnění v rodinné anamnéze. Onemocnění se

adenomatózních polypů) byla nedávno identifikována dědičná forma

vyskytuje ve dvou formách. Klasická forma FAP je charakterizovaná

polypózy pojmenovaná MYH asociovaná polypóza (MAP; OMIM

výskytem stovek až tisíců adenomatózních polypů v tlustém střevě

604933). Bialelické mutace genu MYH (MutY homolog Escherichia coli)

a rektu, polypy se tvoří již ve druhé dekádě života. V některém z velkého

byly identifikovány u pacientů s autosomálně recesivním typem

množství kolorektálních polypů se postupně vyvíjejí adenokarcinomy.

dědičnosti, u nichž byl kolorektální karcinom diagnostikován okolo

Pro FAP je charakteristický výskyt řady extrakolických projevů, mezi něž

padesátého roku života (12, 13).

patří vrozená hypertrofie pigmentového epitelu retiny (CHRPE), výskyt polypů v duodenu, desmoidních tumorů, epidermoidních cyst, osteomů

MOLEKULÁRNĚ GENETICKÉ VYŠETŘENÍ

a vzácný není ani výskyt hepatoblastomu (1). CHRPE se vyskytuje přibližně u 80 % pacientů a je proto důležitým diagnostickým faktorem.

Přímá detekce zárodečných mutací v genu APC se provádí u pacientů

Atenuovaná (mírnější) forma FAP (AFAP) je charakterizovaná menším

s výskytem kolorektální polypózy. Pacienti jsou k vyšetření doporučeni na

počtem polypů (<100) a pozdějším nástupem onemocnění (vznik kar-

základě koloskopických nálezů a/nebo pozitivní rodinné anamnézy.

cinomu ve čtvrté dekádě života).

Molekulárně genetickému vyšetření má vždy předcházet konzultace pa-

Příčinou FAP jsou zárodečné mutace v tumorsupresorovém genu APC

cienta s klinickým genetikem, k němuž je pacient odeslán gastroentero-

(Adenomatous Polyposis Coli). Tumorsupresorové geny, jejichž prvotní

logem, chirurgem, onkologem apod. Před genetickým testováním pacient

funkcí je regulace buněčného cyklu, zabraňují nekontrolovanému dělení

vždy podepisuje poučený souhlas s molekulárně genetickým vyšetřením.

buněk a potlačují tak vznik nádorového onemocnění.

Genomová DNA pacienta je izolována z leukocytů periferní krve

Gen APC lokalizovaný na dlouhé raménko 5. chromosomu (5q21) (2)

a následně amplifikována polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). PCR

byl popsán v roce 1991 (3, 4). V genu APC bylo dosud popsáno asi 690

produkty jsou analyzovány metodou DGGE (Denaturing Gradient Gel

zárodečných mutací, které mají za následek vznik nefunkčního proteinu

Electrophoresis) (11, 14). Typ záměny a její přesná lokalizace je určena


14

následnou sekvenací na genetickém analyzátoru ABI PrismTM 310 (PE

příbuzných rodinách. Celkový záchyt zárodečných mutací v genu APC je

Applied Biosystems). V rodinách, kde není detekována zárodečná mu-

tedy 43% v celém testovaném souboru a přibližně 70% v sou-

tace v genu APC standardní metodou, je provedena detekce rozsáhlých

boru rodin s jednoznačně klinicky diagnostikovanou FAP. Současně

delecí v genu APC. Detekce dlouhých delecí je prováděna metodou

používané techniky detekce mutací v naší laboratoři nejsou úspěšné při-

MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) od firmy

bližně u 30 % pacientů s jednoznačně prokázanou FAP, což je ve shodě

MRC-Holland s využitím kitu SALSA P043 APC MLPA (15).

se zahraničními údaji (20). Zastoupení dvou nejčastějších mutací (mu-

Přímá detekce zárodečných mutací v genu MYH se provádí u pacientů s FAP, u nichž není nalezena zárodečná mutace v genu APC. Mutační

tace v kodonech 1309 a 1061) tvoří v našem souboru 13 % z celkově detekovaných mutací.

analýza je prováděna metodou DHPLC (Denaturing High Performance

Naše studie potvrdila souvislost mezi fenotypem a lokalizací kauzální

Liquid Chromatography) s využitím systému WAVE (Transgenomic). Typ

mutace v genu APC (6–10). V souboru pacientů byla prokázána velká

záměny a její přesná lokalizace je určena následnou sekvenací na gene-

fenotypová variabilita, a to i u osob s identickou mutací v rámci jedné

tickém analyzátoru ABI Prism 310.

rodiny. Tyto výsledky dokazují, že výsledný fenotyp pacienta může být

TM

V rodinách s detekovanou mutací je provedena segregace nalezené

ovlivněn nejen typem a lokalizací mutace v genu APC, ale i faktory

mutace s onemocněním jednotlivých členů rodiny. V rodinách pacientů,

vnějšího prostředí, a zanedbatelná není ani role modifikujících genů ge-

u nichž je detekována mutace, je doporučeno vyšetření dalších

netického pozadí pacienta (21, 22).

příbuzných osob v riziku onemocnění. Příbuzné osoby v riziku musí být

U dvou nepříbuzných probandů byly detekovány bialelické zárodečné

před odběrem krve k izolaci DNA a následnou presymptomatickou DNA

mutace v genu MYH. Fenotypy těchto pacientů odpovídají AFAP a v je-

analýzou konzultovány klinickým genetikem.

jich rodinné anamnéze nebyl zaznamenán výskyt kolorektálního karcinomu (23). Je prozatím předčasné posuzovat význam dalších na-

VÝSLEDKY MOLEKULÁRNĚ GENETICKÉHO

lezených změn v genu MYH. Tyto změny vyžadují podrobnější analýzu

VYŠETŘENÍ

včetně korelace s klinickými projevy.

Na našem pracovišti byla detekována zárodečná mutace v genu APC ve

nebyla nalezena mutace v genu APC, byla následně nalezena zárodečná

108 nepříbuzných rodinách, včetně tří dlouhých delecí genu deteko-

mutace v genech odpovědných za HNPCC. Naopak u probandky do-

vaných metodou MLPA. Bylo detekováno 46 nových mutací, které nebyly

poručené k molekulárně genetickému vyšetření s podezřením na HNPCC

dříve popsány (16, 17, 18). Nejčastěji se vyskytující mutace v kodonu

byla následně detekována zárodečná mutace v genu APC (24). Tyto

1309 byla detekována v devíti nepříbuzných rodinách; mutace v kodonu

výsledky ukazují na možnosti diferenciální DNA diagnostiky mezi jed-

935 byla detekována v sedmi nepříbuzných rodinách; mutace v kodonu

notlivými typy dědičných forem kolorektálních karcinomů.

Ve třech rodinách se suspektním onemocněním FAP, ve kterých

1061 byla detekována v pěti nepříbuzných rodinách; ve čtyřech rodinách byla detekována mutace v kodonu 213 a mutace v kodonu 216. Ostatní

ZÁVĚR

detekované mutace jsou unikátní pro jednotlivé rodiny, příp. se vyskytují ve dvou rodinách (čtyři mutace).

Standardní vyšetření genu APC u probanda rodiny s FAP je technicky

Ve 108 rodinách s detekovanou mutací bylo dosud testováno celkem 384

náročné a je nutno počítat s výsledkem v horizontu 3–6 měsíců. Genetické

osob; u 165 osob s klinicky diagnostikovaným onemocněním byla mutační

vyšetření je indikováno klinickým genetikem. Indikace musí obsahovat

analýzou FAP jednoznačně potvrzena. Prediktivní testování bylo provedeno

přesné klinické údaje o pacientovi, rodinnou anamnézu a poučený souhlas

u 211 příbuzných osob v riziku, přítomnost mutace byla nově detekována

pacienta s genetickým vyšetřením. Vzhledem k časové náročnosti vyšetření

u 77 převážně velmi mladých osob. V devíti rodinách byl potvrzen vznik mu-

nelze při rozhodování o rozsahu akutních chirurgických zákroků čekat na

tace de novo (ani u jednoho z rodičů probanda nebyla mutace detekována).

výsledek analýzy genu APC. V rodině, ve které je již detekována kauzální

Molekulárně genetická analýza genu MYH odhalila 18 variací v sek-

mutace, lze velmi rychle vyšetřit osoby v riziku onemocnění (detekuje se

venci DNA. Dva pacienti byli složenými heterozygoty pro nejčastější dosud

přítomnost konkrétní zárodečné mutace, která byla identifikována

popsané varianty p.Y165C a p.G382D, které jsou příčinou kolorektální

u probanda). Vzhledem k dominantní dědičnosti je riziko pro děti pacientů

polypózy (19).

s FAP 50%. Výsledek presymptomatického DNA vyšetření je jednoznačný (100 %). Nositelé zárodečných mutací jsou pravidelně sledováni na gastro-

DISKUSE

enterologických odděleních a na základě klinického obrazu jsou včas provedeny preventivní zákroky. Přestože existuje již výše zmíněná korelace mezi

V kompletně vyšetřeném souboru 250 nepříbuzných rodin s výskytem

typem a lokalizací mutace a fenotypem, fakt vysoké variability neumožňuje

klasické či atenuované FAP, příp. s podezřením na toto onemocnění,

jednoznačně stanovit prognózu onemocnění. Jedinci, u nichž byla vy-

bylo detekováno celkem 73 různých mutací genu APC ve 108 ne-

loučena přítomnost mutace, nemusí být dále systematicky kontrolováni.


15

Vzhledem k velmi časnému nástupu onemocnění FAP je v rodinách s detekovanou mutací doporučováno vyšetření dětí již ve věku 10 let. Vyšetření genu MYH se v současnosti provádí na našem pracovišti v rámci výzkumu, získané výsledky však mohou mít v rodinách diagnostický význam. Stanovení genetických příčin kolorektální polypózy, tj. určení kauzálních zárodečných mutací v genu APC a MYH, umožní včasnou presymptomatickou DNA diagnostiku u příbuzných osob v riziku onemocnění a navíc má nesporně diferenciálně diagnostický význam.

Poděkování Autoři děkují MUDr. A. Křepelové, CSc., za vyšetření genů MLH1 a MSH2 u pacientů s podezřením na diagnózu HNPCC. Autoři dále děkují lékařům, kteří zaslali pacienty ke genetickému vyšetření a umožnili nám vytvořit unikátní soubor pacientů. Práce je podporována výzkumným záměrem MŠMT ČR: MSM0021620808 Literatura: 1) Jirásek V: Vyšetřování u familiární adenomatózní polypózy. Vnitř. Lék., 2002, 48, s. 552–555 • 2) Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer JG et al: Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature, 1987, 328, s. 614–616 • 3) Groden J, Thliveris A, Samowitz WS et al: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell, 1991, 66, s. 589–600 • 4) Kinzler KW, Nilbert MC, Vogelstein B et al: Identification of FAP locus genes from chromosomes 5q21. Science, 1991, 253, s. 661–665 • 5) The Human Gene Mutation Database, Cardiff, http://www.hgmd.cf.ac.uk/ • 6) Spirio L, Olschwang S, Groden J et al: Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell. 1993 Dec 3; 75(5): 951–957 • 7) Soravia C, Berk T, Madlensky L et al: Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet, 1998 Jun; 62(6): 1290–1301 • 8) Friedl W, Meuschel S, Caspari R et al: Attenuated familial adenomatous polyposis due to a mutation in the 3' part

of the APC gene. A clue for understanding the function of the APC protein. Hum Genet, 1996 May; 97(5): 579–584 • 9) Spirio LN, Samowitz W, Robertson J et al: Alelles of APC modulate the frequency and classes of mutation that lead to colon polyps. Nature Genet, 1998, 20, s. 385–388 • 10) Friedl W, Caspari R, Sengteller M et al: Can APC mutation analysis contribute to therapeutic decisions in familial adenomatous polyposis? Experience from 680 FAP families. Gut. 2001 Apr; 48(4): 515–521 • 11) Olschwang S, Tiret A, Laurent-Puig P et al: Restriction of ocular fundus lesions to a specific subgroup of APC mutations in adenomatous polyposis coli patients. Cell, 1993b, 75, s. 959–968 • 12) Sieber OM, Lipton L, Crabtree M et al: Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med, 2003, 348, s. 791–799 • 13) Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA et al: MYH mutations in patients with attenuated and classic polyposis and with young-onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology, 2004 Jul; 127(1): 9–16 • 14) Olschwang S, Laurent-Puig P, Groden J et al: Germ-line mutations in the first 14 exons of the adenomatous polyposis coli (APC) gene. Am J Hum Genet, 1993a, 52, s. 273–279 • 15) Bunyan DJ, Eccles DM, Sillibourne J et al: Dosage analysis of cancer predispozition genes by MLPA. British Journal of Cancer, 2004, 91, s. 1155–1159 • 16) Kohoutová M, Štekrová J, Jirásek V, Kapras J: APC germline mutations identified in Czech patients with familial adenomatous polyposis. Hum Mutat, 2002, 19, 4, s. 460–461 • 17) Vandrovcová J, Štekrová J, Kebrdlová V, Kohoutová M: Molecular analysis of the APC and MYH genes in Czech families affected by FAP or multiple adenomas: 13 novel mutations. Hum Mutat, 2004, 23 (4), s. 397 (Mutation in Brief #695 Online, pp. 8) • 18) Štekrová J, Šulová M, Kebrdlová V, Zídková K, Kotlas J, Ilenčíková D, Veselá K, Kohoutová M: Novel APC mutations in Czech and Slovak patients with FAP: clinical and genetic aspects. BMC Med Genet, 2007, Apr 5; 8(1): 16 • 19) Šulová M, Zídková K, Kleinů Z, Štekrová J, Kebrdlová V, Bortlík M, Lukáš M, Kohoutová M: Mutation analysis of the MYH gene in unrelated Czech APC mutation-negative polyposis patiens. European Journal of Cancer , in press (do tisku přijato 11. 4. 2007) • 20) Renkonen ET, Nieminen P, Abdel-Rahman WM et al: Adenomatous Polyposis Families That Screen APC Mutation-Negative by Conventional Methods Are Genetically Heterogenous. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23 (24), s. 5651–5659 • 21) Štekrová J, Šulová M, Zídková K, Kleibl Z, Vandrovcová J, Kebrdlová V, Kohoutová M: Familiární? adenomato?zní? polypóza – Novinky v molekulární? diagnostice. Klinická Onkologie, 2006, 19 (SUPPL), s. 63–67 • 22) Kohoutová M, Štekrová J, Šulová M, Zídková K, Kleibl Z, Vandrovcová J, Kebrdlová V, Kotlas J, Jirásek V: Hereditární formy kolorektální adenomatózní polypózy. Čas. Lék. Čes., 2006, 6, 475–479 • 23) Lipton L, Halford SE, Johnson V et al: Carcinogenesis in MYHAssociated Polyposis Follows a Distinct Genetic Pathway. Cancer Res, 2003, 63, s. 7595–7599 • Vávra P, Dostálík J, Martínek L et al: Familial adenomatous polyposis as a precancerosis of colon cancer. Bratisl. Lék. Listy, 2002, 103 (11), s. 418–42

PRÁCE SESTRY NA GENETICKÉM ODDĚLENÍ Blanka Dvořáčková, Dita Hanousková, Odd. epidemiologie a genetiky nádorů, Masarykův onkologický ústav, Brno Ve sdělení je podán přehled pracovní náplně sestry na genetickém oddělení, principy prevence u osob s hereditární zátěží a význam a funkce preventivní ambulance v MOÚ. Dědičná dispozice k nádorům znamená komplexní a pravidelné sledování rizikových osob od mladého věku, což vyžaduje úzkou spolupráci sestry a sledované osoby.

Asi 5–10 % nádorových onemocnění může být dědičného původu. Objevení zděděných mutací genů spojených se zvýšeným rizikem vzniku maligních onemocnění otevřelo novou oblast klinické onkologie ze-

ÚVOD

jména v oblasti preventivních programů. Spolupráce klinických genetiků s onkology a dalšími klinickými specialisty směřuje k vyhledávání rodin

Incidence nádorových onemocnění se každým rokem zvyšuje. Pracovní

s genetickou zátěží pro určité typy zhoubných onemocnění. Následuje

tempo, stres, nedostatek pohybu a mnohdy ne příliš kvalitní strava jsou

specializované genetické poradenství a testování s vytipováním rodin-

součástí moderního životního stylu, na který jsme si zvykli. Pro každého

ných příslušníků, kteří mohou mít zvýšené riziko onemocnět určitým

z nás existuje určitá pravděpodobnost, že se bude muset léčit s nádorem.

typem malignity.


16

GENETICKÉ VYŠETŘENÍ A PRÁCE SESTRY

kouření, nedostatek pohybu apod., které by mohly orientovat dosud zdravé jedince k pozitivní úpravě životního stylu. Současně je úkolem

Samotné genetické vyšetření se skládá z genetického poradenství

sestry provádět důkladnou edukaci zacílenou na již nemocné, seznámit

a – pokud je indikováno – z genetického testování. Po ukončení testování

je s rizikovými faktory, které mohou negativně ovlivňovat průběh

klinický genetik sdělí pacientovi výsledky vyšetření, objasní rizika

onemocnění a léčby, a podporovat je ve změně dosavadního životního

onemocnění, která nález mutace v genu s sebou přináší. Seznámí ho

stylu. Pacientům jsou poskytovány brožury a informační letáky týkající se

s návrhem preventivní péče. K těmto účelům byla v Masarykově onko-

primární i sekundární prevence.

logickém ústavu zřízena preventivní onkologická ambulance pro rizikové pacienty a jejich rodinné příslušníky (obr. 1). Pacientovi je nabídnuto setkání se sestrou, po základním edukačním

Ca prsu dg. 46

pohovoru je zařazen do dispenzární péče. Na jednotlivá vyšetření je pacient aktivně zván, aby nedocházelo ke zbytečným prodlevám a prevence byla efektivní. Pokud se nedostaví na vyšetření, je osloven písemnou formou, kde je opět zdůrazněna nutnost preventivních kontrol.

Ca prsu dg. 51

Sestra průběžně sleduje a vyhodnocuje výsledky jednotlivých

Ca prsu dg. 60

vyšetření. Na základě vyhodnocených výsledků vyšetření postupuje podle určených algoritmů preventivní péče (tab. 1). Ca prsu dg. 35

Ca prsu dg. 45

Ca ovaria dg. 45

Vyšetření

Od věku

Intervaly mezi vyšetřeními

samovyšetřování prsů

20 let

1 měsíc

klinické vyšetření prsů

20 let

6 měsíců

ultrazvuk prsů

20 let

6 měsíců

mamografie

30 let

1krát/rok

MR prsů

20 let

1krát/rok (u premenopauzálních žen, postmenopauzálně při nejasné mamografii)

kých databází, dokumentace, tvorba rodokmenů v počítačových pro-

1krát/6–12 měsíců 1)

gramech a spolupráce na epidemiologických studiích. Sestra je zod-

transvaginální ultrazvukové vyšetření vaječníků a transkutánní vyšetření celého břicha

20 let

nádorové markery CA 125, CEA, CA 15.3

20 let

1krát/rok

hemokult test

45 let

1krát/rok

kolonoskopie

45 let

1krát/3 roky

kožní vyšetření 2)

20 let

1krát/rok

Obr. 1. Rodokmen rodiny s hereditárním syndromem nádorů prsu a ovaria. U pacientky označené šipkou byla zjištěna zárodečná mutace v genu BRCA1 a bylo možné testovat její zdravé i nemocné příbuzné na přítomnost stejné mutace

Součástí rutinní práce sestry na oddělení genetiky je vedení genetic-

povědná za konzultace pacientů v rámci studií, za získávání dat, jejich evidenci a hodnocení. Provádí odbornou činnost v rámci hereditárních 1)

Tab. 1. Doporučené dispenzární schéma pro zdravé ženy-nosičky mutací genů BRCA1 a BRC2 ( 3) 1) u žen do 35 let věku a po adnexektomii 1krát ročně, u žen po 35 letech věku bez adnexektomie 1krát/6 měsíců 2) u nosiček mutace genu BRCA2

forem nádorů zaměřenou na psychologickou a sociální oblast.

ZÁVĚR Prevence nádorových onemocnění by neměla být pouze doménou lékařů a sester na onkologických odděleních, začít s ní by se mělo v ordinaci praktického lékaře, gynekologa a ostatních lékařů specialistů. Sestra může v této oblasti zastávat důležitou pozici, nebo je s klientem v daleko užším kontaktu než lékař a mnohdy zná jeho celou rodinnou anamnézu. Měla by vyhodnocovat situaci klienta a jeho rodiny: v případě, že získá informace o opakovaném výskytu nádorového onemocnění, měla by na

V preventivní ambulanci MOÚ je v současné době sledováno přibližně

tuto skutečnost upozornit ošetřujícího lékaře. Včasný záchyt vysokého

530 osob. Největší sledovanou skupinu tvoří ženy se zvýšeným rizikem

rizika nádorů je důležitý pro možnost časné primární i sekundární pre-

nádorového onemocnění prsu a vaječníku, dále pak jedinci se zvýšeným

vence a větší naději na dlouhodobé přežití u dědičně zatížených osob.

rizikem onemocnění nádorem tlustého střeva a dělohy. Menší skupinu tvoří osoby se zvýšeným rizikem vzácnějších dědičných syndromů. Nedílnou součástí práce sestry na genetickém oddělení je edukace pacientů a jejich rodinných příslušníků. Cílem je přiblížit a poskytnout veškeré potřebné informace o rizikových faktorech vzniku nádorového

Literatura: Thompson & Thompson: Klinická genetika. 6. vydání, 2004 • Klinická onkologie, supplement 1/2006: Hereditární nádorová onemocnění • Bartoňková H, Foretová L et al: Doporučené zásady péče o nemocné s nádory prsu a vaječníků a zdravé osoby se zárodečnými mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2. Klinická onkologie, 2003, 16: 28–34

onemocnění, jimiž jsou nesprávné dietní návyky, požívání alkoholu,


17

PROTINÁDOROVÁ CHEMOTAREPIE Vypracovaly Hilda Vorlíčková a Zuzana Sýkorová,

Kritéria získání kompetence k aplikaci chemoterapie


Sestra má vědomosti o: Cíl standardního postupu Protinádorová chemoterapie • zajistit bezpečné podání cytostatik • minimalizovat a sledovat nežádoucí účinky chemoterapie • poskytnout pacientům a jejich rodinným příslušníkům potřebné informace a psychickou podporu, edukaci zaznamenat • zajistit bezpečnou přípravu, manipulaci, transport, aplikaci cytostatických léčiv (CL) a likvidaci cytostatického odpadu

• vývoji normální a nádorové buňky, principu krvetvorby a principu růstových faktorů • zásadách zacházení s CL, zná mechanismy jejich účinku a principu působení • rizicích souvisejících s aplikací CL • komplexní péči o žilní vstupy (flexily, centrální žilní katétry a porty) • vedení dokumentace, aplikace chemoterapie jak u ambulantních, tak u hospitalizovaných pacientů, včetně sledování nežádoucích

Definice

účinků chemoterapie

Chemoterapie znamená podávání léků, které jsou produkty chemické

• postupu řešení havarijních situací

syntézy. Pod pojmem protinádorová chemoterapie se rozumí podávání

• postupech zacházení s CL odpadem

cytostatických léčiv (CL) s neselektivním potenciálem zabíjet buňky (cytotoxickým účinkem). Léčba CL má za cíl zasáhnout a poškodit genetickou informaci nádorové buňky, která je obsažena v DNA. V organismu pacienta CL zasahují jak nádorové tak i ostatní buňky, které se nacházejí aktuálně ve fázi dělení. Z tohoto mechanismu účinku vyplývá i mechanismus vzniku nežádoucích účinků CL. Chemoterapie jako způsob léčby je používána samostatně, v kombinaci s cílenou léčbou, ve spojení s léčbou chirurgickou nebo radioterapií.

Kurativní chemoterapie si klade za cíl vyléčení stávajícího onemocnění. Neoadjuvantní chemoterapie se využívá ke zmenšení nádorů (snížení počtu nádorových buněk) se záměrem následující chirurgické léčby

Sestra má dovednosti při: • dodržování všech bezpečnostních a ochranných pravidel při transportu, skladování a aplikaci cytostatik • podávání cytostatika při i.v. aplikaci, do flexil, centrálních žilních katétrů, portů • manipulaci a zacházení s infuzními pumpami a dávkovači • sledování stavu pacienta, věnuje pozornost nežádoucím účinkům terapie • řešení havarijních situací souvisejících s podáváním cytostatik (extravazáty, únik cytostatika mimo cévu) • komunikaci s pacientem a jeho rodinnými příslušníky

nebo radioterapie.

Konkomitantní chemoterapie – souběžné podání chemoterapie a léčby zářením, jejichž účinnost se vzájemně potencuje.

Adjuvantní chemoterapie představuje léčbu následující po operaci nebo radioterapii nádoru, směřující ke zničení zbytku předpokládaných nádorových buněk v těle a tím k zabránění relapsu onemocnění a vzniku metastáz.

Paliativní chemoterapie je léčba s cílem odstranění nebo zmírnění symptomů onemocnění, s možností prodloužení života a zlepšení kvality života pacienta. Při chemoterapii jde nejčastěji o podávání léčiv ve formě tablet nebo o intravenozní terapii (injekce, infuze).

Ilustrační foto, MOÚ

Kompetence k podávání protinádorové chemoterapie Kompetence k podávání protinádorové chemoterapie má všeobecná sestra bez odborného dohledu, která absolvovala školení o chemoterapii včetně úspěšného závěrečného testu vědomostí.

Sestra má povinnost: • vzdělávat se pravidelně a kontinuálně v nových trendech protinádorové terapie (1krát ročně inovační kurz o chemoterapii s testem vědomostí)


18

• respektovat předpisy a způsoby bezpečné práce s cytostatiky dané standardními operačními postupy

• Prove te kontrolu přebíraného cytostatika z lékárny předepsaným způsobem, ověřte jméno a příjmení pacienta, jeho rodné číslo,

• poskytovat pacientovi ústní i písemné informace v rámci svých kompetencí (o způsobu aplikace chemoterapie, frekvenci a délce podávání, o možných vedlejších účincích, doporučené dietě), svou edukační činnost u hospitalizovaných pacientů spolu s jejími vý-

název a množství cytostatika, převzetí potvr te podpisem a razítkem se jmenovkou sestry • Ověřte, zda pacient rozumí informacím, které mu poskytl lékař, a podle potřeby informace doplňte • Informujte pacienta o možných vedlejších účincích, které se objeví

sledky zaznamenává do edukační karty pacienta • provádět komplexní péči o žilní vstupy

okamžitě (např. červená moč u doxorubicinu ) nebo později (např.

• postupovat vždy podle ošetřovatelského standardu a provádět audity

reverzibilní ztráta vlasů, změny v krevním obraze); poskytněte dietní

v oblasti aplikace chemoterapie

doporučení (vyhýbání určitým jídlům) a informace o způsobech

• identifikovat a dokumentovat podání chemoterapie a její nežádoucí účinky, řešit případné komplikace (např. extravazace) • podávat hlášení o mimořádných událostech, pokud k nim dojde

zvládání vedlejších účinků chemoterapie. Informace předávejte ústní a především písemnou formou! Edukaci pacienta dokumentujte! • Prodiskutujte s pacientem známky a symptomy, které je třeba hlásit sestrám anebo lékaři

v průběhu podávání chemoterapie

• Zajistěte žilní přístup a provádějte komplexní péči o něj, prove te Kritéria procesu

záznam na PC – monitorování žilních vstupů, průchodnost, prevenci

Lékárna

infekce

• Připravte chemoterapii na základě ordinace lékaře, která obsahuje: identifikaci pacienta, číslo pojišovny, diagnózu, povrch těla pacienta (stanovený podle jeho výšky a váhy), datum vystavení žádanky, datum aplikace, název cytostatika, dávku a způsob aplikace, druh žilního vstupu, druh dávkovače, identifikaci lékaře a oddělení nebo ambulance

• Zajistěte, aby měl hospitalizovaný pacient na dosah signalizační zařízení • Podejte cytostatikum pacientovi a řádně průběh podání dokumentujte podle směrnice Zásady vedení zdravotnické dokumentace • Stanovte u hospitalizovaného pacienta plán ošetřovatelské péče a způsoby, jak minimalizovat nežádoucí účinky terapie. Plán zapište

• Dodržujte při manipulaci s cytostatiky a jejich přípravě k aplikaci standardní operační postupy

do ošetřovatelské dokumentace a každý zápis potvr te podpisem a razítkem se jmenovkou sestry

• Označte připravené CL výstražnou-identifikační etiketou, která obsahuje: jméno pacienta a jeho rodné číslo, název a množství cytostatika, datum přípravy, délku stability, jméno připravujícího

• Sledujte průběžně nežádoucí účinky terapie a dokumentujte je • Spolupracujte s víceoborovým týmem, aby byla pacientovi poskytnuta komplexní péče a podpora

• Označte sekundární obal cytostatika žlutou etiketou s hodinou Kriteria výsledků

přípravy (počátek expiračního času) • Zajistěte transport a proti podpisu předejte připravená cytostatika

• Pacient uvádí, že mu bylo poskytnuto dostatečné množství požadovaných informací o chemoterapii

na stacionář anebo oddělení

• Předepsaná terapie je poskytována pacientovi bezpečným způ-

Sestra

sobem podle ordinace lékaře

• Prove te identifikaci pacienta pomocí čárového kódu na žádance

• Pacient identifikuje známky a symptomy vedlejších účinků chemo-

a průkazu pacienta (u hospitalizovaných pacientů podle identi-

terapie, které musí hlásit, a je si vědom důležitosti kroků k za-

fikačního náramku)

bránění komplikací • Pacient je poučen o možných komplikacích a zná doporučení, která je třeba dodržovat v případě domácího léčení • Pacient zná telefonický kontakt, na který se v případě potřeby může obrátit o rady a pomoc • Lékárna předepsaným způsobem identifikuje pacienta a CL • Sestra aplikuje chemoterapii v souladu s ordinovanou délkou aplikací • Sestra provádí předepsanou dokumentační činnost

Ilustrační foto, MOÚ

Literatura: Vorlíček J, Abrahámová J, Vorlíčková H: Klinická onkologie pro sestry. Praha 2006, Grada Publishing • Vorlíček J, Adam Z, Vorlíčková H: Chemoterapie a vy. Praha 2001, Pliva • Vorlíčková H, Hrubá M, Beneš M: Chemoterapie a ošetřovatelské diagnózy. Praha 2002, GlaxoSmithKline • Vokurka S a kol: Ošetřovatelské problémy a základy hemoterapie. 2005, Galén Publishing


19

ETIKa , P R Á V O NOVÁ REGULACE ZDRAVOTNICKÉ DOKUMENTACE Mgr. Radek Policar, právník, Masarykův onkologický ústav, Brno

U každého zápisu je třeba uvést datum, kdy byl zápis pořízen. V případě poskytnutí neodkladné péče nebo vykonání návštěvní služby u pacienta se do ZD zaznamená i přesný čas jejího poskytnutí. Datum

Přestože se v našich zdravotnických zařízeních vede zdravotnická

a hodina se zapisují také v případě přijetí pacienta do ústavní péče či

dokumentace již dlouhá desetiletí, objevila se tato povinnost v našem

jejího ukončení, přeložení pacienta do jiného zdravotnického zařízení

právním řádu teprve na počátku devadesátých let, a to pouze pro

ústavní péče nebo na jiné oddělení, předání pacienta do ambulantní

nestátní zdravotnická zařízení. Teprve v roce 2001 přijal parlament

péče nebo úmrtí pacienta.

novelu zákona o péči o zdraví lidu, která přikázala vést zdravotnickou

Každý dokument charakteru ZD, který je předáván pacientovi nebo

dokumentaci všem zdravotníkům. Další novela o rok později obsaho-

jiné oprávněné osobě, musí být opatřen razítkem zdravotnického za-

vala zmocnění pro ministra zdravotnictví, aby vydal vyhlášku, která

řízení.

stanoví podrobnosti vedení, zpracovávání, uchovávání a skartace zdravotnické dokumentace, její náležitosti a obsah.

V případech odmítnutí zdravotní péče, a ze strany zdravotnického zařízení či pacienta, je třeba vždy zaznamenat datum a časový údaj

Trvalo další čtyři roky, než tak některý ministr učinil. Když loni

odmítnutí. Jde-li o odmítnutí poskytnutí zdravotní péče zdravotnickým

v srpnu David Rath konečně dlouho očekávanou vyhlášku vydal,

zařízením, zaznamená se také důvod odmítnutí. Jde-li o odmítnutí ze

vyvolal reakce převážně kritické a odmítavé. Nutno říct, že oprávněně.

strany pacienta, musí být součástí ZD tzv. negativní reverz čili písemné

Kromě „nezajímavé drobnosti“, že vyhláška byla vydána v rozporu

prohlášení pacienta o odmítnutí. Negativní reverz musí povinně obsa-

s hned dvěma normami české ústavy, obsahovala např. nesmyslně

hovat údaje o zdravotním stavu pacienta a potřebném zdravotním

široké vymezení, kdy je třeba vyžadovat písemný souhlas od pacientů,

výkonu, údaje o možných následcích odmítnutí potřebného zdravot-

a i v jiných bodech nereflektovala reálnou situaci v českém zdravotnictví.

ního výkonu pro zdraví pacienta, záznam vyjádření pacienta, že tyto

Naštěstí nový ministr pozastavil účinnost této vyhlášky a 30. března

údaje mu byly sděleny a vysvětleny, že jim porozuměl a že měl

2007 vydal opravnou novelu. Vyhláška ve znění této novely je již

možnost klást doplňující otázky, které mu byly zodpovězeny, písemné

účinná a od 1. dubna 2007 jsou všechna zdravotnická zařízení povinna

prohlášení pacienta, že i přes poskytnuté vysvětlení potřebný zdravotní

podle ní vést zdravotnickou dokumentaci a s touto dokumentací naklá-

výkon odmítá, místo, datum, hodinu a podpis pacienta a podpis

dat. Poj me se tedy podívat, co nám vyhláška přinesla.

zdravotnického pracovníka, který pacientovi informace poskytl.

Na prvním místě vyhláška vyžaduje řádnou identifikaci zdravotnic-

Odmítá-li pacient toto prohlášení podepsat, je součástí záznamu

kého zařízení, které zdravotnickou dokumentaci (ZD) vede. Vždy musí

písemné prohlášení svědka o tom, že pacient odmítá poskytnutí

být v ZD uveden název, sídlo, identifikační číslo a telefonní číslo

zdravotní péče. Nemůže-li se pacient podepsat s ohledem na svůj

zdravotnického zařízení. Je-li zdravotnické zařízení členěno, pak má

zdravotní stav, opatří se záznam jménem, příjmením a podpisem

být uveden i název oddělení.

svědka, který byl projevu odmítnutí přítomen, a uvedou se důvody, pro

Hned na druhém místě vyhláška vyžaduje identifikaci pacienta, o kterém je ZD vedena. Pacient má být identifikován svým jménem, příjmením, rodným číslem, adresou místa trvalého pobytu, číslem pojištěnce a kódem zdravotní pojišovny.

něž se pacient nepodepsal, a rovněž se uvede jakým způsobem pacient projevil svoji vůli. Z informací týkajících se zdravotního stavu pacienta má ZD obsahovat informace o významných okolnostech souvisejících se zdravotním

Zdravotnický pracovník, který provádí zápis, má být pro změnu iden-

stavem pacienta, a to zejména informace z rodinné, osobní, epidemio-

tifikován jménem, příjmením a titulem. Každý zápis musí být zakončen

logické, sociální a pracovní anamnézy a informace zjištěné o součas-

podpisem osoby, která jej provedla.

ném zdravotním stavu.

Vyhláška vyžaduje, aby se do ZD také zapisovalo, která osoba má

V návaznosti na zjištěné informace o zdravotním stavu pacienta ZD

právo být informována o zdravotním stavu pacienta. U této osoby je

dále obsahuje diagnostickou rozvahu a návrh dalšího diagnostického

třeba uvést jméno, příjmení, adresu místa trvalého pobytu či jinou

postupu, jestliže to zdravotní stav pacienta vyžaduje, předpokládanou

kontaktní adresu, telefonní číslo či jiný kontakt.

konečnou diagnózu, návrh dalšího léčebného postupu a informace


20

o průběhu léčení či záznam o rozsahu poskytnuté nebo vyžádané

o zdravotním stavu pacienta, průběhu a ukončení jeho léčení, nebo do-

zdravotní péče.

poručení a návrhy na poskytnutí další zdravotní péče, které si předávají

Důležitou součástí ZD je také záznam o předepsání léčivých

zdravotnická zařízení v rámci zajištění návaznosti zdravotní péče o pa-

přípravků, potravin pro zvláštní lékařské účely nebo zdravotnických

cienta, v případě primární zdravotní péče též písemné informace

prostředků, podání léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní

o dosavadním vývoji zdravotního stavu předané předchozím registru-

lékařské účely pacientovi ve zdravotnickém zařízení, včetně podaného

jícím lékařem primární zdravotní péče.

množství, v případě podání transfuzního přípravku jednoznačně identi-

V případě lůžkové péče, zvláštní ambulantní péče ve stacionáři,

fikující kód, datum a podpis zdravotnického pracovníka, který léčivý

nebo jde-li o pacienta umístěného ve zdravotnickém zařízení z jiných

nebo transfuzní přípravek nebo potravinu pro zvláštní lékařské účely

než zdravotních důvodů je třeba, aby ZD obsahovala záznam o aktuál-

podal, vybavení pacienta léčivými přípravky, potravinami pro zvláštní

ním vývoji zdravotního stavu podle hodnocení sděleného pacientem

lékařské účely včetně množství a stejně tak vybavení pacienta zdravot-

a cílený objektivní nález, souhrn informací (epikrízu) o průběhu

nickými prostředky.

vyšetření a léčby a plán dalšího postupu, pokud ústavní péče trvá déle

Dalšími informacemi, které je třeba do ZD zanést, jsou záznam o vystavení příkazu ke zdravotnickému transportu, záznamy o ošetřova-

než 7 dnů, a písemnou informaci lékaře, který lůžkovou péči nebo zvláštní ambulantní péči ve stacionáři doporučil.

telské péči, popis a průběh ošetřování, doporučení k dalšímu ošetřo-

V případě závodní preventivní péče má zase ZD obsahovat údaje

vatelskému postupu, záznam o provedení očkování, včetně uvedení

o obsahu a podmínkách výkonu práce, k níž je zdravotní stav zaměst-

názvu očkovací látky a čísla šarže, a také záznam o souhlasu pacienta

nance sledován, a to včetně údajů o zařazení jednotlivých faktorů pra-

s poskytováním informací o jeho zdravotním stavu.

covního prostředí do příslušné kategorie a písemné informace

Významnou součástí ZD je informovaný souhlas, ale ten je natolik

o dosavadním vývoji zdravotního stavu nebo jeho vývoji od doby

významnou a složitou problematikou, že si dovolím ponechat toto téma

provedení poslední lékařské preventivní prohlídky, předané registru-

na samostatné pojednání.

jícím lékařem primární zdravotní péče, pokud tyto informace nejsou

V ZD mají být založeny všechny kopie informací předávaných o pacientovi v listinné formě, popř. záznam o jejich předání a stejnopisy posudků.

v dokumentaci obsaženy. Vždy mají být obsahem ZD také záznamy o vyšetřovacích, léčebných nebo administrativních výkonech provedených pro potřeby

Do ZD je také třeba uvést záznam o uznání a ukončení dočasné pra-

zvláštních právních předpisů, včetně záznamů o zdravotním stavu pa-

covní neschopnosti a záznam o započetí ošetřování člena rodiny a je-

cienta, a kopie zpráv, informací a údajů předaných podle těchto zvlášt-

jich délce (záznam o ukončení dočasné pracovní neschopnosti

ních právních předpisů, stejně jako záznam informací a údajů ne-

provede zdravotnické zařízení, které pacienta vedlo v evidenci práce-

zbytných pro jejich poskytování do Národního zdravotnického infor-

neschopných občanů před jejím ukončením). Jestliže byl pacient

mačního systému.

v průběhu dočasné pracovní neschopnosti předán do evidence jiného

Velmi podstatné pro řádné vedení ZD je, že na každém jejím listu se

zdravotnického zařízení, je součástí ZD také záznam o dni jeho předání

povinně uvede jméno, příjmení a rodné číslo pacienta, datum

nebo převzetí. Dále sem náleží záznamy lékaře orgánu sociálního

narození, není-li rodné číslo přiděleno, dále název zdravotnického za-

zabezpečení související s kontrolou posuzování dočasné pracovní

řízení, popř. název oddělení zdravotnického zařízení.

neschopnosti a záznamy o jiných významných okolnostech souvise-

Vyhláška také stanoví, že zápis do ZD se provádí bezodkladně poté,

jících se zdravotním stavem pacienta, které byly zjištěny v souvislosti

co nastane některá ze skutečností popsaných výše. Záznam o zdravot-

s poskytováním zdravotní péče.

ním stavu pacienta v případě lůžkové péče, zvláštní ambulantní péče

Vyhláška také vyžaduje, aby se do ZD zaznamenalo každé použití

ve stacionáři, nebo jde-li o pacienta umístěného ve zdravotnickém za-

omezujících prostředků vůči pacientovi. V případě, že dochází k nedo-

řízení z jiných než zdravotních důvodů se doplňuje o informace o ak-

brovolné hospitalizaci či hospitalizaci bez souhlasu pacienta, protože

tuálním vývoji zdravotního stavu pacienta nejméně jedenkrát za 24

pacient není schopen svou vůli projevit, hlásí se tyto případy povinně

hodin. V případě podstatné změny zdravotního stavu pacienta se záz-

místně příslušnému okresnímu soudu. V těchto případech je třeba do

nam doplní neprodleně.

ZD provést záznam o ohlášení této skutečnosti soudu. Do ZD je třeba povinně zakládat výsledky vyšetření, včetně grafic-

Vyhláška o ZD přinesla i jiné povinnosti pro zdravotnické pracovníky, ale o těch zase někdy příště.

kých, audiovizuálních, digitálních nebo jiných obdobných záznamů

těchto vyšetření, dále písemné informace o zjištěných skutečnostech


21

I N F O R M A C E ONKOLOGICKÁ PÉČE V ROCE 2007 S odhodláním jsme se pod hlavičkou nového vydavatele pustili do

v časopise Onkologická péče přehledně shrnují Pokyny pro autory (viz

přípravy jedenáctého ročníku časopisu Onkologická péče. V dubnu vyšlo

např. OP 3/06).

první číslo, zaměřené na velmi aktuální téma – screeningové programy

Časopis budou nyní dostávat všichni členové onkologické sekce při

v České republice. Genetika nádorových onemocnění tvoří náplň čísla

České asociaci sester a další zájemci, mezi něž patří k naší velké radosti

druhého, které právě držíte v ruce. Myslíme si, že se obě čísla povedla

lékaři, knihovny a jiné vzdělávací instituce. Z finančních důvodů bohužel

a že s nimi můžeme být spokojeni.

nemůžeme posílat časopis dosavadním odběratelům na Slovensko.

Onkologie je mnohooborová a její základní princip multidisciplinární

Snad se ale i tento problém časem vyřeší.

součinnosti je nutno stále připomínat. I tomu slouží náš časopis. Velmi

Noví zájemci o bezplatné odebírání časopisu Onkologická péče se

rádi dáme prostor vašim sdělením, zkušenostem, popř. i otázkám, na něž

mohou přihlásit e-mailem nebo na poštovní adrese: Hilda Vorlíčková,

budeme hledat fundované odpovědi. Číslo 3/07 se bude věnovat výživě

Masarykův onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno.

nemocných s nádorovým onemocněním, číslo 4/07 nádorům hlavy a krku. Svůj příspěvek k daným tématům můžete poslat na e-mailovou

Hilda Vorlíčková,

adresu: [email protected]. Podmínky publikování odborných článků

předsedkyně redakční rady časopisu Onkologická péče

XXI. KONFERENCE PRO NELÉKAŘSKÉ ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY Několik stovek všeobecných sester a radiologických asistentů z onkolog-

země. Mezi hlavní důvody nedostatku sester řadí na jedné straně migraci

icky zaměřených pracoviš z České republiky a Slovenska se ve dnech

registrovaných sester z chudých oblastí světa do zemí s vyšším životním

24. a 25. dubna 2007 sešlo v Brně na XXI. konferenci pro nelékařské

standardem, na straně druhé nespokojenost sester v rozvinutých zemích

zdravotnické pracovníky. Brněnské onkologické dny představují

s pracovními podmínkami, nízkým statutem profese a jejich rostoucí

společná setkání onkologů – lékařů a nelékařských zdravotnických pra-

pocit ohrožení v důsledku nebezpečných faktorů pracoviště a častějších

covníků, které tvoří fórum k projednání problémů a úkolů ve výzkumu,

verbálních či fyzických útoků na zdravotníky. Uvádí se, že „nezdravé pra-

léčbě a ošetřování v oboru onkologie. Letos jsme si zvolili téma

covní prostředí“, tedy velká pracovní zátěž, přesčasy, nízký profesionální

Bezpečná péče o onkologické pacienty. Dvoudenní program konference

statut, složité vztahy na pracovišti, problémy při vykonávání profesionál-

zahrnoval otázky součinnosti onkologů s pacienty, vzdělávání v onko-

ních rolí a množství zdravotních rizik, má dopad na tělesné i duševní

logii, diagnostiky, podpůrné a terminální ošetřovatelské péče.

zdraví sester. Od stresovaných a unavených sester se přitom očekává, že

Hned první sdělení nazvané Pozitivní prostředí péče – cesta k bezpečí

budou poskytovat vysoce kvalitní péči za všech okolností. Podle ICN

pacientů i sester jako téma ICN pro rok 2007 nás informovalo o Mezi-

vede cesta ke zvyšování kvality jejich práce přes zlepšení podmínek, ve

národní radě sester (ICN) sdružující 120 zemí světa (ČAS je rovněž

kterých se ošetřovatelská péče poskytuje, a posílení spokojenosti sester

členem), která každoročně oznamuje v rámci oslav dne narození

s volbou svého povolání. Přednáška nám přiblížila klinickou praxi stu-

Florence Nightingalové (12. května, Mezinárodní den sester) téma, které

dentů ošetřovatelství a „bezpečnou péči“, kdy podle platných evrop-

aktuálně ovlivňuje ošetřovatelství. Pro letošní rok je to Pozitivní prostředí

ských i národních norem představuje praktická část kurikula ošetřovatel-

péče: Kvalitní pracovní prostředí = kvalitní péče o pacienty. Naráží na

ství nejméně jednu polovinu celkové časové dotace studia, z toho

problém nedostatku sester, který postihuje jak rozvinuté, tak rozvojové

klinická praxe tvoří nejdelší část. Podmínky pro praktickou výuku se


22

v souvislosti s vysokoškolským pojetím zásadně změnily. Velký důraz se

v jeden den, někdy dokonce doplněné v témže dni i o diagnostickou

klade na samostatnost studentů a jejich spoluodpovědnost za plnění

core biopsii, je v Evropě ojedinělým způsobem preventivní péče,

vzdělávacích cílů praktické výuky. Role odborných učitelek směřuje

kterým se může Česká republika bez nadsázky pyšnit a který je v této

spíše ke koordinaci, vlastní praktická výuka se přesouvá na vysokoškol-

podobě nebo jen s mírnými odchylkami prováděn v akreditovaných

sky vzdělané sestry-mentorky. Pro bezpečnost klinické praxe má význam

screeningových centrech po celé republice. Zná-li zdravotní sestra

i fakt, že předměty ošetřovatelství a ošetřovatelská praxe nejsou součástí

všechna „pro“ a umí-li vyvrátit neopodstatněná „proti“, stává se nej-

pouze kurikula ošetřovatelství, ale i ostatních nelékařských zdravotnic-

lepším prvotním replikátorem, informátorem či učitelem, jakého si

kých oborů a studia všeobecného lékařství. Medici totiž na rozdíl od ses-

může český screeningový program dopřát (tématu screeningových pro-

ter znají ošetřovatelství dosud jen okrajově, neznají klinické souvislosti

gramů v ČR bylo věnováno minulé číslo tohoto časopisu).

a mohou se snadno dopustit chyby.

Zajímavý byl i blok přednášek na téma Komfort při umírání – víme

V dnešním zdravotnictví, které disponuje neuvěřitelně rozvinutými

o čem mluvíme? Slovo komfort se postupně v českém jazyce zabydlelo.

technickými prostředky a novými, neustále zdokonalovanými léčebnými

Znamená pohodlí, bezpečí a zajištěnost, příjemné a libé vjemy, někdy

postupy, se stále více ukazuje potřeba zabývat se tím, co je součástí lid-

také luxus, nadstandard, dostatek všeho po čem zatoužíme. Co máme na

ské přirozenosti, totiž obyčejnou lidskou chybou. K modernímu zdravot-

mysli, když hovoříme o komfortu při umírání? Může být umírání kom-

nictví patří i řešení příběhů pacientů, kteří byli hospitalizováni třeba jen

fortní? Opakovaně jsme se přesvědčili, že nezdravotníkům, blízkým

kvůli banálnímu výkonu a z nemocnice se v některých případech vracejí

příbuzným umírajících pacientů zní slovo „komfort“ v souvislosti

poškozeni chybou zdravotníků. Tato chyba často nebývá záležitostí jed-

s umíráním nesrozumitelně. Proto je třeba užívat jej opatrně. Nelze auto-

notlivce, a trest pro chybujícího jedince není řešením. Při zjištění pochy-

maticky předpokládat, že máme o obsahu tohoto slova stejnou představu

bení, které může pacienta poškodit nebo ho dokonce již poškodilo, se

jako pacient a jeho blízcí. Oni mají před sebou dlouhou cestu od sdělení

naopak musíme vždy ptát, zda není chyba v systému, zda není možné

diagnózy až k závěrečné fázi života. Pacient i ti, kteří jej doprovázejí, jsou

zažité postupy změnit tak, aby se pravděpodobnost dalšího pochybení

často ve velkém stresu, psychickém i fyzickém vypětí, zažívají množství

snížila na minimum. Obsahem přednášek, které se tímto tématem zabý-

převážně negativních emocí – strach, úzkost, hněv, bezmoc, pocity viny,

valy, byly definice a především popisy práce s indikátory kvality, audity

vyčerpání, nedůvěru, nejistotu, frustraci, zoufalství a mnoho dalších.

zdravotní péče v akreditovaných zdravotnických zařízeních. Přednášející

Většina blízkých pociuje ke svému nemocnému hluboké citové pouto,

popsali úrovně indikátorů, auditů a význam všech čtyř součástí procesu

občas však mezi nimi stojí nevyřčené, nedořešené rodinné problémy či

práce s nimi: výběru indikátoru, auditů, sběru dat, jejich zpracování a vy-

tabu. K negativnímu prožívání tíživé situace přispívá většinou i zhoršení

hodnocování.

sociální situace rodiny, nutnost zajištění normálního chodu domácnosti

Chceme-li svým pacientům my zdravotníci pomoci, nutně se musíme

a života, předchozí případné negativní zkušenosti se zdravotnictvím,

znovu naučit své pacienty poslouchat a komunikovat s nimi o jejich živo-

strach a osobní postoj ke smrti apod. Postoj k umírajícímu ovlivňuje také

tě. Nedílnou součástí života je ale i lidská sexualita. Ta může negativně

psychická a spirituální zralost členů rodiny. Paliativní péče počítá s efek-

i pozitivně zasáhnout do celkového zdraví člověka. Na toto téma zazněly

tivní komunikací se všemi zúčastněnými, ale i s velkým emocionálním

přednášky, jak se naučit se svými pacienty hovořit o jejich sexualitě

zatížením. Zároveň však může mít velmi konkrétní a uspokojující přínos

a pomáhat jim radou i v této oblasti.

jak profesionální tak i osobní.

Na konferenci dále zazněla sdělení o screeningu nádorů prsu

V další části bylo zdůrazněno, že radioterapie má nezastupitelné místo

v České republice. Český program je k ženám velmi vstřícný. Dopřává

v léčbě zhoubných nádorů v oblasti CNS a krku. Přesnost a reproduko-

pravidelné bezplatné vyšetření ve dvouletých intervalech ženám ve věku

vatelnost nastavení pacientů při každé frakci je jednou ze základních

45–69 let, což je jeden z nejdelších věkových intervalů v Evropě.

podmínek kvalitní a účinné radioterapie. Přesné nastavení má význam

V českém screeningu se rovněž myslí na kvalitu, a tím přeneseně opět

nejen pro správnou aplikaci požadované dávky do cílového objemu, ale

na ženy samotné. Vyšetřování bezpříznakových žen se totiž smí provádět

i pro šetření okolních tkání a kritických orgánů a tím snižování vedlejších

pouze v centrech, která mají akreditaci, tzn. která splnila celou řadu

účinků léčby.

velmi přísných podmínek (v současné době je jich celkem 59). Centra

Přednášky konference byly hojně navštěvovány, doplňovány častou

musí ve dvouletých intervalech znovu prokazovat svoji odbornou způso-

diskuzí, zájem o ně projevovali i lékaři. Příští konference pro nelékařské

bilost, přístrojovou vybavenost, ale také schopnost postarat se dále

zdravotnické pracovníky se bude konat ve dnech 17. a 18. dubna 2008.

o ženu, u níž byl nalezen zhoubný nádor prsu. Nad kvalitou screeningových center bdí Komise odborníků pro mamární diagnostiku, Asociace mamodiagnostiků ČR, Komise pro screening nádorů prsu

Hilda Vorlíčková,

ministerstva zdravotnictví, Státní úřad pro jadernou bezpečnost


a dokonce i zdravotní pojišovny. Mamografické i ultrazvukové vyšetření


23

KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM – PROBLÉM NÁS VŠECH Vážené kolegyně a kolegové, dovolte mi Vás co nejsrdečněji pozvat

Zárukou vysoké odborné úrovně je také spoluorganizátor, jímž je

k účasti na sympoziu Kolorektální karcinom – problém nás všech, které

Komplexní onkologické centrum FN v Plzni, pracoviště s akademickým

se uskuteční 13. a 14. září v Liberci. V naší zemi nemáme mnoho svě-

zázemím pod vedením vědeckého sekretáře konference doc. MUDr.

tových prvenství, ale bohužel v této neradostné disciplíně Česká repub-

Jindřicha Fínka PhD, a příslib aktivní účasti České asociace sester.

lika na piedestal patří. Domníváme se, že onkologická problematika si

Nad akcí převezmou záštitu primátor města Liberce Ing. Jan Kittner

zaslouží mimořádnou pozornost a interdisciplinární přístup, a proto

a předseda Senátu Parlamentu ČR MUDr. Přemysl Sobotka, kteří přislí-

chceme pod záštitou České onkologické společnosti vyzvat k účasti na

bili svou účast. Věříme, že také Vy přijmete naše pozvání, a těšíme se na

tomto setkání i kolegy ze spřízněných oborů. Zveme také zdravotní ses-

setkání s Vámi.

try, kterým bychom rádi věnovali samostatnou i společnou sekci. Dobře

Bližší informace na e-mailové adrese: [email protected]

víme, že kvalitní ošetřovatelská péče, informovanost a dobrá komunikace je základem našeho snažení a úspěšné léčby pacientů. Věříme, že Liberec není jen městem sportu, přitažlivé přírody a dy-

prim. Jiří Bartoš,

namického rozvoje, ale že Vám nabídne seriózní diskusi v přátelském

Komplexní onkologické centrum KN, Liberec

prostředí a spojení účasti na konferenci s příjemným zážitkem.

XIII. BRNĚNSKÝ DEN PALIATIVNÍ MEDICÍNY Česká onkologická společnost ČLS JEP, Sekce paliativní medicíny při

Přihlásit lze příspěvky charakteru výsledků klinické studie, zku-

Společnosti pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP a Sekce paliativní

šenosti vlastního pracoviště nebo kazuistiky do 30. června. Přihlášku

medicíny při České asociaci sester pořádají v pátek 12. října XIII. brněn-

k účasti je třeba zaslat písemně nebo elektronicky do 15. září 2007.

ský den paliativní medicíny. Konference, která se uskuteční v kinosále FN

Akce bude hodnocena body ČLK a ČAS v rámci kontinuálního

v Brně-Bohunicích, je určena lékařům a sestrám všech oborů, kteří ve

vzdělávání. Vstup na konferenci bude volný.

své praxi přicházejí do styku s nevyléčitelně nemocnými a umírajícími

Bližší informace na e-mailové adrese: [email protected]

pacienty. Hlavními tématy jsou Obstrukční syndromy pokročilého onkologického onemocnění a jejich management, Paliativní péče o pacienta

MUDr. Ondřej Sláma,

s pokročilým kolorektálním karcinomem a Prognóza délky přežití v onko-

FN, Brno-Bohunice

logii: klinické, etické a komunikační aspekty.

OUR COLLEAGUES FROM… POLAND The Polish Oncology Nursing Society (PONS) is an organization that

Wroclaw, Lodz, Gliwice, Koszalin, Szczecin and Lublin. A sub-group

unites nurses who take care of patients with cancer and who work in

for stoma nurses is also associated with PONS.

oncology health centers and departments all over Poland.

The Statute of the Society defines its most important aims which are:

The dicision to establish the organization was made in May 1992 when the first meeting of the initiation group took place. During the

• To determine goals, directions and principles of postgraduate education and professional training

next four years, members of this group worked hard to bring the

• To provide professional education for oncology nurses

Society to life. They informed colleagues about the Society and

• To network people responsible for addressing issues in oncology

drafted a constitution. They assembled nurses interested in helping to organize the development of oncology nursing and gathered information on problems common to cancer nursing. In April of 1996, the Society was registered. The Society is registered in Warsaw where its head office is located. Society members are organized in 11 local divisions located at oncology hospitals in Warsaw, Bydgoszcz, Kielce, Gdansk, Bialystok,

nursing • To support the development of research in the field of theory and practice in oncology nursing • To maintain and improve the quality of nursing services of oncology care and cancer prevention • To participate in developing a model for the improvement of oncology care in Poland


24

• To encourage the exchange of professional experience with other national and foreign nursing societies

therapy treatment have been offered. Non-members of the Society are also welcome to attend these educational programs. PONS cooperates with institutions, local governments and national

One of the first tasks of PONS was to enable oncology nurses to re-

and international organizations which deal with oncology nursing is-

ceive education on the specialist level. As a result of 10 years of ac-

sues. We also cooperate in programs aimed at cancer prevention such

tivity, oncology nurses can now receive a specialist title in oncology,

as the Polish Committee Fighting against Cancer and patient organiza-

palliative care as well as increase their qualifications through partici-

tions including Europa Donna.

pation in professional courses.

tions but we have had an opportunity to present our work in the country-

oncology care standards. The Society helps oncology nurses in solving

wide monthly paper Nurses and Midwives Magazine. At present we are

their problems by familiarizing them with new methods and tools which

preparing to start our own publication activity; a bulletin prepared by on-

may make their work easier and guarantee higher standards of care.

cology nurses which will publish papers written by oncology nurses.

Additionally, to provide support to nurses, the Society has created a supervision program in oncology nursing at the national and local levels. Members of PONS can participate in annual research and educational conferences. Topics covered at these events include all issues

PONS has a membership of 800 nurses. Our members are entitled to receive discounts and have precedence to participate in our Society conferences and trainings. Some conferences are organized only for members.

connected with patients care, treatment and rehabilitation. Lectures are

Some years ago PONS was a member of EONS but the membership

presented by members of therapeutic groups, nurses, physicians, psy-

has unfortunately expired. We are applying to again become a member

chologists and rehabilitation specialists. Further, special topic semi-

of EONS.

nars on the nurse's role in oncology and oncology nursing in radio-

Inzerce

Unfortunately we have not yet been able to publish our own publica-

PONS constantly takes part in preparing, endorsing and disseminating

p ř e čt ět e s i MÁJA ŠVOJGROVÁ, VLADIMÍR KOZA, ALICE HAMPLOVÁ: TRANSPLANTACE KOSTNÍ DŘENĚ. PRŮVODCE VAŠÍ LÉČBOU Plzeň 2006, F. S. Publishing, 127 s.

i po rozmluvě s ním. Opakovaně bylo totiž prokázáno, že pacient si všechny sdělené informace nepamatuje nebo že si je pamatuje

Hematologicko-onkologické oddělení Fakultní nemocnice v Plzni

nepřesně. Publikace plzeňských autorů tak dává každému nemoc-

s přednostou prim. MUDr. Vladimírem Kozou je odborné veřejnosti

nému do ruky „knižního přítele“, který je k dispozici vždy a všude

dobře známo, především proto, že se značným úspěchem provádí

a který ve chvílích tápání, nejistot a bezradnosti umožní emocionální

příbuzenské

zklidnění pacienta i jeho rodiny.

i nepříbuzenské transplantace kostní dřeně. Je logické, že jeho pra-

Samozřejmě – a autoři to stále zdůrazňují – má pacient i nadále

covníci mají dlouholeté zkušenosti s tím jak informovat své pacienty

právo ptát se svého lékaře na všechno, co ho v souvislosti s jeho

o náročném a riziky zatíženém výkonu. Právě tyto zkušenosti zúročili,

léčbou zajímá. Aby se nemocný skutečně mohl zeptat cíleně a na nic

když se rozhodli napsat stručnou a srozumitelnou účelovou publikaci

nezapomněl, je dobré když se na rozhovor s lékařem připraví. Každá

nejen pro své nemocné, ale i pro ty, kteří podstoupí výkon v jiném

část publikace, která respektuje časový i věcný průběh transplantace,

zdravotnickém zařízení. Publikace, vydaná nákladem Nadace pro

končí stránkou nazvanou Poznámky resp. Chci se zeptat. Při četbě

transplantaci kostní dřeně, je neprodejná, získat ji lze přímo na

text příjemným způsobem klade důraz na psychickou pohodu

plzeňském pracovišti.

nemocného. V závěru je připojen slovníček základních odborných

Text Máji Švojgrové, Vladimíra Kozy a Alice Hamplové jsem

pojmů, jimž se nedalo vyhnout.

přečetla pečlivě v době redakčních úprav. Mohu tedy odpovědně

Jsem přesvědčena, že Průvodce Vaší léčbou bude dobrým po-

kon-statovat, že je napsán s vysokou odbornou erudicí a s respektem

mocníkem všech pacientů indikovaných k transplantaci kostní dřeně

ke stavu, v němž se pacient nachází před transplantací kostní dřeně

i jejich rodin, a doporučuji jej k užívání všude tam kde zdravotníci

i v jejím průběhu, včetně následné rehabilitace. Víme, že v současné

pečují o nemocné, jichž se tato léčba týká.

době musí dát pacient ke každému lékařskému výkonu plný informovaný souhlas, při návrhu náročných výkonů v písemné formě. I když je každý pacient pečlivě poučen svým lékařem o tom, co ho

prof. PhDr. RNDr. Helena Haškovcová, CSc.

čeká a nemine, je vhodné, aby měl k dispozici dostatek informací

Vydavatel: Česká asociace sester, sekce onkologická, redaktorka: Ludmila Podešvová ([email protected]), redakční rada: předsedkyně Hilda Vorlíčková ([email protected]), členové prim. MUDr. Jiří Bartoš ([email protected]), Bc. Eva Bystřická ([email protected]), Dana Hrstková

([email protected]), Jana Koželská ([email protected]), MUDr. Zdeněk Mechl, CSc. ([email protected]), PhDr. Alena Mellanová, CSc. ([email protected]), doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. ([email protected]), MUDr. Samuel Vokurka ([email protected]). Rozšířená redakční rada: doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., Praha; Jitka Brožková, Jihlava; Eva Faktorová, České Budějovice; doc. MUDr. Jindřich Fínek, PhD, Plzeň; prim. MUDr. Jan Fischer, České Budějovice; prim. MUDr. Vladimír Koza, Plzeň; Kateřina Křížová, Ústí nad Labem; prim. MUDr. Milan Lysý, Ústí nad Labem; Marie Mrňková, Olomouc; Eva Němcová, Ostrava; doc. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., Olomouc; doc. MUDr. Jiří Petera, PhD, Hradec Králové; MUDr. Vladimír Spurný, CSc, Brno; prim. MUDr. Jan Stejskal, Jihlava; Jana Ščudlová, Olomouc; Dagmar Šnydrychová, Brno; MUDr. Pavel Vodvářka, PhD, Brno; Dagmar Voženílková, Hradec Králové, Milena Zachardová, Plzeň. Noví zájemci o bezplatné odebírání časopisu Onkologická péče se mohou přihlásit na: [email protected] Registrační číslo MK ČR 7768, ISSN 1214-5602. Fotografie z archívu autorů. Design a realizace: © Graphico (www.graphico.cz)


2007 ČTVRTLETNÍK VYDÁVÁ ČESKÁ ASOCIACE SESTER TÉMA: GENETIKA NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ STANDARDNÍ POSTUPY: PROTINÁDOROVÁ CHEMOTERAPIE

Recommend Documents