18. Léčiva oběhového systému (1) Kardiovaskulární systém srdce - čerpadlo cévy (tepny, tepénky, kapiláry, žíly) – rozvodný systém krev - transportní médium o k Základní funkce: - zásobování tkání kyslíkem a živinami ja é a - odvádění zplodin metabolismu (především CO2) k r c i to a dalších - informační kanál endokrinního systému (transport hormonů g u o a endogenních působků). ol
m l n e h á s c i tev technicky Poruchy oběhového systému stojí na předním místě mezi příčinami a erúmrtí l í h at o n vyspělých zemích. u e o m ick ř í s š e j ní m í Příčiny s š l o í di h e a ž - genetická dispozice d án u yc u t o a s - civilizační rizikové faktory (nevhodná skladba potravy z l epříjem, . mmálokpohybu, sl ýa její kvysoký á o t stres, kouření apod.). en kov é š Praz čelů e za k podmíněné) mbývajílňvzájemně j Nejčastější poruchy (často se kombinují, ú o u v a p s k svaluo r y m o o Srdce - snížená kontraktilita srdečního d t ý V d ů in au o - dysrytmie j r t o n k su e b í Cévy - snížená průchodnost v důsledku aterosklerózy o T it hla ž u i - vysoký krevní tlak (hypertenze) u ou d o s z poškozené krevní cévy) pkrvácení tu zastavení Krev poruchy hemostázy (spontánní z s o e – v cévách); riziko embolie h - trombóza (tvorba trombů sraženin b e ke – krevních J - snížená srážlivost; krvácivost
18. Léčiva oběhového systému (2) Většina kardiovaskulárních onemocnění mívá souvislost s ukládáním tuků v cévních stěnách Hypolipidemika
o k ja é a k r c Lipidy: estery mastných kyselin s cholesterolem (cholesteryl-estery) nebo s tglycerolem o i g u (triacylglyceroly) a lo Me o n O em Me l h H á s c i te a Ohl R2 er í Me H t n 1 3 o a u e R Oo O R k ř m c í s H H i š í Om í n Oe s j š HO l o í di h e a ž cholesterol d án u yc u striacylglyceroly t o a z l mastné . alkyly sl(R1, Rý2 a R3kjsou á o e t m k Lipoproteiny: en kov é š Praz čelů e za m ň jsouoklipidyv transportovány j krví. l asociáty lipidů s proteiny; ve formě těchto asociátů ú u a p s k o r y m o o d t ý V d HDL (high density lipoproteins), průměr částic od 8 až 11 nm, tzv.ugood cholesterol n ů i o a j r t IDL (intermediate density lipoproteins) o n u k e b í las t o T i Rizikové faktory (tzv. bad cholesterol): ž uh u i u d částic p18o až 25 LDL (low density lipoproteins), průměr onm s u t s průměrhočásti e30z až 80 nm; obsahují vysoký podíl VLDL (very low density lipoproteins), e b k triacylglycerolů Je Látky snižující hladinu lipoproteinů v plazmě.
18. Léčiva oběhového systému (3) Ionexy jako hypolipidemika žlučové kyseliny (pocházející z cholesterolu) jsou de facto anionické tenzidy; solubilizují tuky přijímané v potravě; enterohepatálním cyklem se vrací do jater
o k Me ja R HO é a R k Me r OH kyselina cholová c H i to g u Me H a lo HN COOH kyselina glykocholová o m l n e H H h á s c taurocholová SO3H kyselina a eri te l HN OH í h at o H n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e ... a ž c žlučové kyseliny d án u yváže Silně bazický u stanex; n o a z se . m je odvádí sl zaý iontykoCll -) a enevratně (výměna á t v š az lů zak stolicí en kzotěla. é Pr če j e k m ň lurychluje ú rLDL o katabolismus v a p s k-u Tím CH2N(CH3)3oCl o y m o d V ... ý ut d n ji u a rů to cholestyramin o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je O
HO
...
...
18. Léčiva oběhového systému (4) Léčiva potlačující syntézu lipoproteinů COOH N kyselina nikotinová
- Potlačuje syntézu triacylglycerolů, což vede ke snížení sekrece VLDL a následně i LDL. o k - Učinkuje rovněž jako periferní vasodilatans. ja a - Vitamin B3 r
é k c i to g u a lo o m l Deriváty α-aryloxyalkanových kyselin - fibráty n e h á s c a eri te l Podporují vylučování VLDL. Používají se při lehčích formách hyperlipidemie. í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m O í s š l o í MediO heO Me a ž d án u Ostu y c Cl O COOEt Cl o a sl ý Mekol O e. m N káz Me t v š az lů za n o e r če j e klofibrát k ké etofibrát P m ň ú ra u pl so v k m to o do Vy ý d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
18. Léčiva oběhového systému (5) Inhibitory HMG-CoA reduktasy - statiny V 70. letech Endo a Kuroda systematicky studovali mikroorganismy produkující cholesterol. Vycházeli z předpokladu, že takové organismy musí obsahovat rovněž zpětnovazební o systémy inhibující jeho syntézu. Zjistili, že kompaktin izolovaný z kultur Penicillium k citricum a ja Aspergillus terreus, významně snižuje hladinu cholesterolu v krevní plasmě. é
a r ck o i t HO O β-Hydroxy-δ-laktonový cyklus kompaktinu je og austrukturněopodobný l O HMG-CoA. Tato podobnost je podstatou mjeholinhibičního n O e h á s c i te působení na HMG-CoA reduktasu. la r e í O h at o HMG-CoA reduktasa redukuje β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA n H u e k určujícím Me Me oreakce ř m c í s na kyselinu mevalonovou. Tato je rychlost i š e j ní m í s stupněm biosyntézy cholesterolu. š kompaktin l o í di h e a ž d án u stu y c o a z l eMe Me Me sl . á o ý t m k v šk azHO lů COOH COOH HMG-CoA reduktasa HOn COOH a HO o e z kOH ké Pr če OH O e m ň j l ú o u v amevalonová s k op SCoA r kyselina y SCoA m o o d V ý ut d n HMG-CoA ji u a rů to o n k e b í las t o T i ž uh hydroxylu difosfátem a Kyselina mevalonová po dekarboxylací, u fosforylaciuprimárního i d tzv, aktivní o sisopren, o eliminaci terciárního hydroxylu představuje ze kterého se buduje u p t s o ez cholesterol. h e b k Je
18. Léčiva oběhového systému (6) Příklady terapeuticky využívaných inhibitorů HMG-CoA reduktasy (statinů) a) připravované fermentačně HO
O Me Me
b) syntetické F
OH
OH
HO
O
O
o k ja é a O k O r c H i Me Me H to Me Me g u a lo o m l n lovastatin Me simvastatin e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í F s š e jní Fm í s š l o í di h e a OH OH ž d án u yc u COstCa o a N sl ý kol e. m OHkáOHz CO Na t az elů za CO Na en kov é š MeO i-Pr r e č P k m ň j u pl so v i-Pr ú N rai-Pr HN k O m to o do Vy ý d u ů in acerivastatin o atorvastatin j r t o n k su e b í o T it Vyráběn la firmou Baeyer; v r. 2001 byl ž h u i u oustažen z trhu po řadě úmrtí pacientů na d o p z s rhabdomyolýzu. tu s o e h b e ke J O
O
O
2
1/2
2
2
N
i-Pr fluvastatin
18. Léčiva oběhového systému (7)
Léčiva ovlivňující srážlivost krve
Hemostáza spontánní zastavení krvácení z poškozené krevní cévy vznikem trombu (krevní sraženiny).
Tromby o k vznikají koagulací (srážením) krve. Postup při vzniku trombu: ja é a k r - agregace krevních destiček (trombocytů) na poraněné cévní stěně c i to g - zpevnění primárně vzniklé trombocytové zátky tvorbou vláken fibrinu au o l o z proteinu fibrinogenu, který je rozpustný v plazmě m n
e
l
h
Fibrinolýza as eriá tec l í hplasmin t rozpouští odstranění trombu po zahojení cévní stěny; proteolytický enzym vlákna n o a u e ř í so í m ick fibrinu. š
e jn m í s š i e l í Hemokoagulace i fibrinolýza jsou ve zdravém organismu v rovnováze. a no ž ud ch d u Nadměrná hemokoagulace může vést k trombózám, naopak nedostatečná hemokoagulace á o st ly . a l z s ý ko ze m ká nebo nadměrná fibrinolýza má za následek zvýšenou t ovkrvácivost. n š ra elů za e é k Antitrombotika: m lň ok v P úč je u a p ys - antiagregancia brání agregaci krevních k destiček r o m o o d V ý ut d - antikoagulancia potlačují vznik trombů n ji u a to tromby. orů - fibrinolytika rozpouštějí již vzniklé n k í las t ob Te i ž uh u i Hemostatika (antifibrinolytika) u d patologickými o procesy o s u p blokují nadměrnou fibrinolýzu vyvolanou nebo léčivy; jde tedy o t z s o e h antagonisty fibrinolytik. b e ke J
18. Léčiva oběhového systému (8)
Antiagregancia Mechanismus účinku většiny antiagregancií spočívá v inhibici vzniku agregačního faktoru tromboxanu A2, patřícího mezi metabolity kyseliny arachidonové (eikosanoidy).
o k ja é N a k r c i OAc to g u a lo kyselina acetylsalicylová indobufen o m l n e h á s c a eri te l Antikoagulancia í h at o n u e a) přímá blokují faktory koagulace o m ick ř í s š e j ní m í OX OX s š X = SO Na e Na l o í di X =hSO a ž d án u sOtu y c O o a sl O ý kol Oe. m káz O O t n kov é š raz elů OHza e OH HO NH P HO NH č je k m ň l ú o X u X v NaOOC ra OX kOH op ys NaOOC m o o d t O ý V Od ů in B au o O O j A r t heparin o n u k í las t ob Te i ž uh u i u směs sulfatovaných mukopolysacharidů o molekulové hmotnosti 6 × 103 až 20 × 103 d o o p zs tu s o e h b e ke J COOH
3
O
COOH
3
18. Léčiva oběhového systému (9) n
SO3- Na+
Patří mezi tzv. heparinoidy
o k ja é a k b) nepřímá inhibují biosyntézu faktorů koagulace; většinou jde o kompetitivní inhibici vitaminů r c i to g řady K. u o a l o Nejznámější antikoagulancia - deriváty kumarinu m l n e h á s c a eri te l O O í h at o n u e o m ick ř í kumarin s š e j ní m í s š l o í di h e OH a ž d án u stu y c o a l z l e. O O O O O O O O Os O ý á o t m k k en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s kOH oCOOEtyOH OH OH OHr O m o o d t ý V d ethylbiskumacetát ů in au CH3 warfarin o dikumarol j r t o n k su e b í PELENTAN COUMADINE t a o T i l ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je natrium-apolát (HEPARINOID)
18. Léčiva oběhového systému (10) Hemostatika (antifibrinolytika) blokují nadměrnou fibrinolýzu, jde tedy o antagonisty fibrinolytik.
o k ja é a k r c Chemická antifibrinolytika i to g u a lo o COOH m COOH n l e h á s c a eri te l í h at o n u H2N COOH e o m ick ř í s š í m e í kyselina ε-aminokapronová n s j š NH2 í di he NH2 al o ž d án u stu y c kyselina tranexamová o kyselina p-(aminomethyl)benzoová a sl ý kol e. m káz t en kov é š Praz čelů e za m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
a) Materiály biologického původu želatina, kolagen, plasma, humánní fibrinogen a trombin. b)
18. Léčiva oběhového systému (11) Vasodilatancia způsobují dilataci koronárních i periferních tepen a tím zlepšují prokrvení tkání.
o k ja Nejznámější vasodilatancia: estery kyseliny dusité a dusičné é a k r c i to g u a lo CH2ONO2 o mCH2ONO H ONO2 2 hn l e ONO2 á s c2 O2NOH a 2C eriCH2ONO H ONO2 e l t O2NO ONO2 í -2 h at CH2ONO n CH2ONO2 o u e k o ř m c í s i nitroglycerín erythritol-tetranitrát š í m e pentaerythritol-tetranitrát í n s j š l o í di h e a ž d án u stu y c o a z lH e. HO H sl ý O2NO á o t m k k O en kov é š PraOz čelů e za m lň ok vO ú j O u a p s k o H ONO Hm ONOor y o 2 2 d t ý V d u isosorbid-mononitrát isosorbid-dinitrát ů in a o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Použití: ischemická choroba, angina pectoris
18. Léčiva oběhového systému (12) Vasodilatancia – antagonisté kalcia (blokátory kalciových kanálů, calcium-channel blockers) Kontrakce většiny typů hladkého svalstva a myokardu vyžaduje transmembránový influx iontů o Ca2+. Depolarizace membrán v důsledku otevření Ca2+ kanálů zvyšuje tonus hladkého k a svalstva cév, a tak vyvolává vasokonstrikci. é aj Příklady:
N Me MeO OMe verapamil
ck or i t og au l o m n e iál ch s i-Pr a l ter -te í h CN n o a u e o m ick Cl ř Cl í s š í m í MeOOC COOMese n MeOOC COOEt j š l o í di h e a ž OMe dO án u stu y c o Me N Me a l ý OMe z NH2 N l Me . á H s o Hm e t k k nifedipin lů za en kov é š Praz čeamlodipin e m lň ok v j ú u a k op ys r m o o d V ý ut d n ji u a rů to o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
18. Léčiva oběhového systému (13) Antihypertenziva Hypertenze - opakovaný nález zvýšeného krevního tlaku. Patří k nejrozšířenějším civilizačním chorobám
o k ja Princip léčení - rozšíření periferních cév nebo na snížení objemu cirkulující krve. é a k r c i to Léčiva (příklady) g u o a l o - α2 adrenergika (methyldopa a klonidin) m l n e h á s c - α1 antiadrenergika (prazosin, terazosin a urapidil) a eri te l í h (komb. t oα- i β) ) n - β1 antiadrenergika (propranolol, metoprolol, atenolol, labetalol a u e o m ick ř í s š - přímá antihypertenziva (viz níže) e j ní m í s š l o í di h e - diuretika a ž d án u stu...) y c o - blokátory Ca2+ kanálů (verapamil, nifedipin, amlodipin, a sl ý kol e. m káz t - inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu š níže) ov é(viz az elů za en k(ACE) r m lň ok v P úč je Přímá antihypertenziva (příklady): ku a p ys r o m o o d V NHNHn2 ý ut d ji u a rů to o k N en N s b í t a o T i l N N ž uh u i u d o sNHNH o 2 dihydralazin hydralazin NHNH2 u p t s o ez h e b k Je
18. Léčiva oběhového systému (14) Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) Mechanismus účinku zjednodušeně):
o k 2. Renin odštěpuje z α2-globulinu angiotensinogenu dodekapeptid angiotensinjaI. é a k r c 3. Angiotensin konvertující enzym (ACE) převádí angiotensin I na angiotensin II. i to g u a tedy lze potlačit lo 4. Angiotensin II je vysoce účinný vasokonstrikční působek. Inhibicí ACE o m l n vasokonstrikci a tím dosáhnout snížení krevního tlaku. e h á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř Příklady: í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u yc t Me ou ROOC a s lO ý z l e. s á o t m COOH N v šk az lů zak Nn e N koCOOH H é Pr če j e k m ň HS O ú (Rra= H) u pl so venalaprilát k Me kaptopril enalapril m to(R = Et) proléčivo o do Vy ý d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J 1. Při poklesu krevního tlaku začnou ledviny vylučovat renin (proteolytický enzym).
