14
15
16
James WP, Ferro-Luzzi A, Waterlow JC. Definition of chronic energy deficiency in adults. Report of a working party of the International Dietary Energy Consultative Group. Eur J Clin Nutr 1988;42:969-81. James WPT, Ferro-Luzzi A, Sette S, Mascie-Taylor CG. The potential use of maternal size in priority setting when combating childhood malnutrition. Eur J Clin Nutr 1999;53:112-9. Roede MJ, Wieringen JC van. Growth diagrams 1980: Netherlands third nation-wide survey. Tijdschr Soc Gezondheidsz 1985;63 (suppl):1-34.
17
18 19
Fredriks AM, Buuren S van, Burgmeijer RJ, Meulmeester JF, Beuker RJ, Brugman E, et al. Continuing positive secular growth change in the Netherlands 1955-1997. Pediatr Res 2000;47:316-23. Cole TJ, Roede MJ. Centiles of body mass index for Dutch children aged 0-20 years in 1980. Ann Hum Biol 1999;26:3038. Buuren S van, Dommelen P van, Zandwijken GR, Grote FK, Wit JM, Verkerk PH. Towards evidence based referral criteria for growth monitoring. Arch Dis Child 2004;89:336-41. Aanvaard op 20 juli 2004
Oorspronkelijke stukken
Afwezige activiteit van Von Willebrand-factorsplitsend eiwit (ADAMTS-13) diagnostisch voor primaire en zwangerschapsgerelateerde trombotische trombocytopenische purpura j.j.hulstein, c.n.rison, m.c.kappers-klunne, r.j.hene, a.franx, ph.g.de groot, a.brand en r.fijnheer* Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door trombocytopenie en hemolytische anemie met een negatieve uitslag van de antiglobulinetest (Coombs-test). De ziekte kan gepaard gaan met koorts, neurologische symptomen en nierfunctiestoornissen.1 De neurologische symptomen variëren: focale uitvalverschijnselen, epileptische aanvallen, daling van het bewustzijnsniveau of combinaties hiervan. De nierinsufficiëntie is meestal niet ernstig en in tegenstelling tot bij het hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) staat deze niet op de voorgrond. HUS wordt veroorzaakt door een enteritis met een toxineproducerende Escherichia coli. Onbehandeld is de sterfte door TTP 90%, maar plasmaferese verlaagt haar tot 10%.2 Behalve als primaire TTP, dat wil zeggen zonder aanwijsbare oorzaak, kan TTP ook voorkomen in het kader van andere aandoeningen, bijvoorbeeld tijdens zwangerschap of na beenmergtransplantatie.3 Bij TTP na beenmergtransplantatie is plasmaferese niet succesvol gebleken.4 Voor de klinische diagnose ‘TTP’ is trombocytopenie met Coombs-negatieve hemolytische anemie zonder een andere oorzaak voldoende.1 5 6 Op grond van deze cri*Dit artikel wordt afgedrukt met meer dan 6 auteurs; naar het oordeel van de redactie voldoen allen aan de criteria voor auteurschap. Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht. Afd. Hematologie: mw.drs.J.J.Hulstein, medisch bioloog-onderzoeker; mw.C.N.Rison, researchanalist; hr.prof.dr.Ph.G.de Groot, biochemicus; hr.dr.R.Fijnheer, internist-hematoloog (tevens: Jeroen Bosch Ziekenhuis, locatie Groot Ziekengasthuis, afd. Interne Geneeskunde, Nieuwstraat 34, 5211 NL ’s-Hertogenbosch). Afd. Nefrologie: hr.dr.R.J.Hene, internist-nefroloog. Afd. Verloskunde, Neonatologie en Gynaecologie: hr.dr.A.Franx, gynaecoloog. Erasmus Medisch Centrum, afd. Hematologie, Rotterdam. Mw.dr.M.C.Kappers-Klunne, internist-hematoloog. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Hematologie, Leiden. Mw.prof.dr.A.Brand, internist-hematoloog. Correspondentieadres: hr.dr.R.Fijnheer (
[email protected]).
1972
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 2 oktober;148(40)
Zie ook het artikel op bl. 1977. samenvatting Doel. Nagaan of bepaling van de activiteit van het Von Willebrand-factorklievend protease ADAMTS-13, zoals deze wordt uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, een bijdrage levert aan de diagnostiek en de behandeling van patiënten met trombotische trombocytopenische purpura (TTP). Opzet. Beschrijvend. Methode. Bij 98 patiënten uit 21 ziekenhuizen met hemolytische anemie, een negatieve antiglobulinetestuitslag en trombocytopenie werd de ADAMTS-13-activiteit bepaald. De uitkomsten werden vergeleken met de diagnose bij ontslag of overlijden. Behandeling werd ingesteld onafhankelijk van de uitkomst van deze bepaling. Resultaten. ADAMTS-13-activiteit was afwezig bij 27 van de 29 patiënten met primaire TTP en bij alle 5 patiënten met zwangerschapsgerelateerde TTP. Bij patiënten met TTP na beenmergtransplantatie en bij de overige patiënten was de ADAMTS-13-activiteit niet-afwijkend. 28 van de 32 patiënten met afwezige ADAMTS-13-activiteit kregen plasmaferese. Deze behandeling bleek effectief, aangezien alle 28 patiënten goed reageerden. 17 patiënten met een normale ADAMTS-13activiteit kregen eveneens plasmaferese; 5 (30%) reageerden goed op de behandeling; bij 2 was de uiteindelijke diagnose ‘primaire TTP’, bij 2 ‘hemolytisch-uremisch syndroom’ en bij 1 ‘sepsis’. Conclusie. In dit onderzoek had afwezigheid van ADAMTS13-activiteit een sensitiviteit van 93% en een specificiteit van 100% voor primaire TTP en zwangerschapsgerelateerde TTP. Afwezigheid van actief ADAMTS-13 is een sterke indicatie voor plasmaferese.
teria kan men TTP echter niet onderscheiden van andere ziekten zoals sepsis, auto-immuunziekten, maligne hypertensie, hemolyse met verstoorde leverenzymen en laag trombocytenaantal bij eclampsie in de zwangerschap (HELLP-syndroom) en HUS. Aanvullende criteria voor het onderscheiden van TTP-patiënten zijn dus noodzakelijk.
Lange multimeren van Von Willebrand-factor. Furlan et al. hebben gevonden dat de aanwezigheid van ongewoon lange multimeren van Von Willebrand-factor (VWF) bij TTP-patiënten wordt veroorzaakt door verminderde activiteit van het VWF-klievend protease ADAMTS-13 (deze afkorting staat voor ‘a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs’).7 ADAMTS-13 reguleert door proteolyse zowel grootte als activiteit van VWF.8 Bij patiënten met verworven TTP wordt ADAMTS-13 geremd door antilichamen, zodat ongewoon lange VWF-multimeren in de circulatie komen, die plaatjesaggregatie en trombose induceren. Antilichamen tegen ADAMTS-13 zijn gevonden bij TTP-patiënten.9-11 Plasmaferese verwijdert waarschijnlijk deze antilichamen, het geremde ADAMTS-13 en de ongewoon lange VWF-multimeren. Met het donorplasma worden actief ADAMTS-13 en VWF met een normaal multimerenpatroon toegediend. Bij plasmaferese worden tussen de 80 en 140 eenheden versbevroren plasma gebruikt.12 Meestal leidt plasmaferese tot remissie, maar eenderde tot de helft van de patiënten krijgt een recidief.6 13 Bij een recidief moet opnieuw plasmaferese worden gegeven. Bij patiënten met TTP na beenmergtransplantatie is de proteolyse van VWF niet verstoord,14 hetgeen kan verklaren waardoor plasmaferese bij deze vorm van TTP niet succesvol is. Er is gesuggereerd dat ernstige deficiëntie van ADAMTS-13 (plasma-activiteit 10% van de activiteit in normaal gepoold plasma) een goed criterium is voor TTP.15-17 Sinds 1998 is bepaling van ADAMTS-13-activiteit in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) mogelijk. Wij onderzochten of bepaling van de ADAMTS-13activiteit, zoals deze wordt uitgevoerd in het UMCU, een bijdrage levert aan de diagnostiek en de behandeling van TTP. patiënten en methoden Patiënten. In de periode 1998-2003 werd plasma van patiënten uit 21 ziekenhuizen in Nederland verzameld in het UMCU. Patiënten werden geïncludeerd indien er sprake was van Coombs-negatieve hemolytische anemie en trombocytopenie en TTP in de differentiaaldiagnose werd overwogen. Voor de start van de behandeling werd bloed afgenomen voor ADAMTS-13-activiteitsbepaling. Behandeling werd ingesteld onafhankelijk van de uitkomst van deze bepaling. De diagnose bij ontslag of overlijden van de patiënt, gesteld door de behandelend specialist zonder kennis van ADAMTS-13-activiteit, werd als uiteindelijke diagnose gebruikt. De analyse betrof 98 patiënten uit 21 ziekenhuizen. Definities. Trombocytopenie werd gedefinieerd als een bloedplaatjesaantal 140 × 109/l, hemolytische anemie als Coombs-negatieve anemie met fragmentocyten en verhoogde plasma-activiteit van lactaatdehydrogenase (LDH). Primaire TTP werd gediagnosticeerd indien er geen ander onderliggend lijden bekend was. De beslissing over het al dan niet starten van plasmaferese werd genomen door de behandelend specialist zonder kennis van de ADAMTS-13-activiteit. Naast plasmawis-
seling met 3-4 l versbevroren plasma per dag ontvingen de meeste patiënten een hoge dosis prednison, 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Een respons op plasmaferese werd gedefinieerd als een bloedplaatjesaantal 120 × 109/l en een plasma-LDH-activiteit 25% boven het hoogste referentieniveau gedurende minstens 2 opeenvolgende dagen ten tijde van plasmaferese. Complete remissie werd gedefinieerd als voortduren van de respons volgens bovengenoemde criteria ondanks staken van de behandeling voor tenminste 4 weken. Bloedmonsters. Bloedmonsters in 3,1% citraat (1:10) werden verzameld met een ‘vacutainer’-systeem vóór de plasmaferese. Plaatjesvrij plasma werd ingevroren opgestuurd naar het UMCU en opgeslagen bij –80°C. ADAMTS-13-activiteitsbepaling. ADAMTS-13-activiteit werd bepaald met behulp van een aangepaste versie van een eerder beschreven methode.18 19 Als substraat werd recombinant VWF-R834Q toegevoegd aan verdund patiëntenplasma.7 19 VWF-R834Q is gevoeliger voor proteolyse door ADAMTS-13. Het mengsel van verdund plasma en VWF-substraat werd gedurende de nacht bij 37°C geïncubeerd. Het multimerenpatroon werd daarna geanalyseerd met behulp van agarose-gelelektroferese gevolgd door immunoblotonderzoek volgens Lawrie et al.20 Als eerste antilichaam voor detectie op de blot werd polyklonaal muis-anti-humaan-VWF gebruikt, gevolgd door incubatie met RaMPO (‘rabbit anti-mouse’-peroxidase; Dako A/S, Kopenhagen, Denemarken). De hoeveelheid ADAMTS-13-activiteit werd vergeleken met de activiteit in gepoold normaal humaan plasma waarin de activiteit al dan niet geremd werd met edetinezuur (EDTA). EDTA werd in deze controlemonsters toegevoegd aan het incubatiemengsel. ADAMTS-13-activiteit werd visueel geclassificeerd als ‘afwezig’ of ‘normaal’. Statistische analyse. De U-toets van Mann en Whitney werd gebruikt voor de statistische analyse. resultaten Klinische gegevens van alle 98 patiënten zijn te vinden in tabel 1. Alle patiënten hadden bij presentatie trombocytopenie en anemie (zie tabel 1). Bij ontslag of overlijden was bij 29 patiënten de diagnose ‘primaire TTP’ gesteld, bij 11 de diagnose ‘HUS’, bij 15 ‘TTP na beenmergtransplantatie’, bij 5 ‘zwangerschapsgerelateerde TTP’, bij 7 ‘sepsis’, bij 4 ‘maligne hypertensie’, bij 6 ‘kanker’, bij 9 ‘HELLP-syndroom’, bij 4 ‘nierinsufficiëntie’ en bij 8 patiënten waren diverse andere ziekten gediagnosticeerd. Van de 98 patiënten hadden 32 afwezige ADAMTS13-activiteit. In de figuur is een gel weergegeven waarop een typerend multimerenpatroon voor een TTP-patiënt met afwezige ADAMTS-13-activiteit te zien is (laan 3). De uitkomst van de ADAMTS-13-activiteitsbepalingen bij de 98 patiënten is weergegeven in tabel 2. Bij 27 van 29 patiënten met primaire TTP en bij de 5 patiënten met zwangerschapsgerelateerde TTP werd een afwezig ADAMTS-13 geconstateerd. De andere 2 patiënten met de diagnose ‘primaire TTP’ hadden een niet-afwijkende ADAMTS-13-activiteit. De nierinsuffiNed Tijdschr Geneeskd 2004 2 oktober;148(40)
1973
tabel 1. Klinische gegevens bij presentatie van 98 patiënten bij wie trombotische trombocytopenische purpura (TTP) in de differentiaaldiagnose stond
geslacht; aantal / uitgedrukt als gemiddelde (uitersten) leeftijd in jaren hemoglobine in mmol/l aantal trombocyten × 109/l LDH-activiteit in U/l* creatinine in mmol/l
primaire TTP (n = 29)
zwangerschapsgerelateerde TTP (n = 5)
overige patiënten (n = 64)
5/24
0/5
26/38
37 (15-71) 5,1 (2,7-7,3) 21 (5-114) 2691 (467-6409) 113 (51-378)
33 (30-39) 5,2 (2,9-6,9) 15 (12-32) 4658 (1290-10 780) 86 (60-109)
46 (14-89) 5,8 (3,4-7,8) 54,5 (3-134) 2343 (390-12 782) 362 (49-2600)
LDH = lactaatdehydrogenase. *Referentiewaarde: 135-225 U/l.
ciëntie en hemolytische anemie bij diarree stonden op de voorgrond bij de 11 patiënten met HUS. Van hen had geen enkele een afwezig protease. Bij de patiënten met HUS was de gemiddelde creatininewaarde 580 (uitersten: 124-1252) vergeleken met 113 (51-378) bij de primaire-TTP-patiënten. Bij de patiënten met TTP na beenmergtransplantatie of met sepsis, maligne hypertensie, HELLP, kanker, nierinsufficiëntie en overige ziekten werd een normale ADAMTS-13-activiteit gevonden (zie tabel 2). Bij 23 van 27 patiënten met primaire TTP en afwezige ADAMTS-13-activiteit werd behandeling met plasmaferese ingesteld. Bij de andere 4 patiënten was de klinische situatie al dusdanig slecht dat plasmaferese niet mogelijk was. Deze 4 patiënten overleden. Bij de 5 patiënten met zwangerschapsgerelateerde TTP werd plasmaferese gestart, omdat deze patiënten een ernstige trombocytopenie hadden zonder verdere typische kenmerken van het HELLP-syndroom. Alle 28 met plasmaferese behandelde patiënten reageerden goed op deze behandeling en bereikten volledige remissie. Bij 11 patiënten was echter wel zeer langdurige plasmaferese noodzakelijk om remissie te bereiken of werd aanvullende medicatie gegeven in de vorm van vincristine, ciclosporine of acetylsalicylzuur. 17 patiënten met niet-afwijkende ADAMTS-13-activiteit kregen plasmaferese; 5 patiënten reageerden hier goed op. Er was een significant verschil in het remissie-effect van plasmaferese tussen de groep met normale en afwezige ADAMTS-13-activiteit (p 0,001). beschouwing Bij 27 van de 29 patiënten met de diagnose ‘primaire TTP’ werd in het plasma, afgenomen vóór behandeling of overlijden, retrospectief een afwezige ADAMTS-13activiteit geconstateerd. De sensitiviteit van deze bepaling was derhalve 93% voor primaire TTP. Ook TTP tijdens de zwangerschap leek met deze bepaling goed te kunnen worden gediagnosticeerd: bij 5 van de 5 patiënten werd een afwezige ADAMTS-13 gemeten. Bij de overige 64 patiënten werd een niet-afwijkende ADAMTS-13-activiteit gemeten. De specificiteit van de ADAMTS-13-activiteitsbepaling voor primaire en zwangerschapsgerelateerde TTP was derhalve 100%. 1974
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 2 oktober;148(40)
Bij 2 patiënten bij wie primaire TTP werd gediagnosticeerd, werd een normale ADAMTS-13-activiteit gevonden. Dit bevestigt eerdere bevindingen dat bij een subgroep van patiënten met primaire TTP een ander, onbekend pathogenetisch mechanisme een rol speelt.17 Bij een normale ADAMTS-13-activiteit kan een primaire TTP dus nog niet volledig worden uitgesloten en dient behandeling toch direct te worden gestart. Van de 32 patiënten met afwezige ADAMTS-13activiteit kregen er 28 plasmaferese. Deze behandeling 1
2
3
4
Gel met typerend multimerenpatroon voor afwezige en aanwezige activiteit van het Von Willebrand-factor(VWF)-klievend protease ADAMTS-13; laan 1: normaal gepoold plasma (NPP); laan 2: NPP in aanwezigheid van edetinezuur (EDTA), dat de ADAMTS-13-activiteit remt; laan 3: bij deze patiënt ontbreekt activiteit van ADAMTS-13, waardoor de multimeren met hoge molecuulmassa van VWF aanwezig blijven boven in de laan; het patroon is vergelijkbaar met dat in laan 2; laan 4: deze patiënt heeft wel ADAMTS-13-activiteit, waardoor een band met lage molecuulmassa is ontstaan, vergelijkbaar met die in laan 1.
tabel 2. Activiteit van het Von Willebrand-factor(VWF-)klievend protease ADAMTS-13 bij 98 patiënten bij wie trombotische trombocytopenische purpura (TTP) in de differentiaaldiagnose stond* diagnose bij ontslag (aantal patiënten)
aantal patiënten met ADAMTS-13-activiteit aanwezig
afwezig
TTP (n = 29) HUS (n = 11) TTP na beenmergtransplantatie (n = 15) sepsis (n = 7) maligne hypertensie (n = 4) HELLP-syndroom (n = 9) kanker (n = 6) nierinsufficiëntie (n = 4) zwangerschapsgerelateerde TTP (n = 5) overige (n = 8)
2 11 15 7 4 9 6 4 0 8
27 0 0 0 0 0 0 0 5 0
totaal
66
32
HUS = hemolytisch-uremisch syndroom; HELLP = hemolyse, verhoogde leverenzymwaarden in het bloed, laag aantal trombocyten. *De activiteit werd gemeten in plasma afgenomen vóór de start van de behandeling en werd geclassificeerd als ‘afwezig’ indien hoogmoleculaire VWF-multimeren bleven bestaan na proteolyse, als ‘aanwezig’ indien de hoogmoleculaire VWF-multimeren na proteolyse waren verdwenen.
bleek effectief, aangezien alle 28 patiënten goed reageerden. 17 patiënten met een normale ADAMTS-13activiteit kregen eveneens plasmaferese. Van deze 17 patiënten reageerden er 5 (30%) goed op de behandeling; bij 2 was de diagnose ‘primaire TTP’, bij 2 ‘HUS’ en bij 1 uiteindelijk ‘sepsis’. Voor patiënten met HUS is plasmaferese geen standaardbeleid en meestal treedt spontaan herstel op. Slechts 2 van 7 HUS-patiënten die met plasmaferese werden behandeld, hadden een goede respons. Het werd uit deze studie niet duidelijk of bij deze HUS-patiënten spontaan herstel had kunnen optreden, aangezien niet bekend is hoe het ziektebeloop geweest zou zijn zonder plasmaferese. Bij afwezigheid van de ADAMTS-13-activiteit moet men plasmaferese instellen, hoewel een niet-afwijkende ADAMTS-13-activiteit een reactie op plasmaferese niet uitsluit. In de toekomst zou een prospectieve studie moeten uitmaken of bij aanwezigheid van actief ADAMTS-13 plasmaferese eerder gestopt kan worden. De bepaling van ADAMTS-13-activiteit die wij gebruikten, is arbeidsintensief en in de huidige opzet niet als sneltest uit te voeren. Het ontwikkelen van een snelle bepaling voor ADAMTS-13-activiteit is belangrijk om bij patiënten met aanwijzingen voor primaire TTP snel de diagnose te kunnen stellen zodat het overgaan tot of het continueren van plasmaferese mede op de aanof afwezigheid van ADAMTS-13-activiteit gebaseerd kan worden. Het is dan te verwachten dat de microangiopathieën kunnen worden onderverdeeld op etiologische overwegingen: aan- of afwezigheid van ADAMTS13-activiteit, waarmee men op goede gronden kan besluiten geen of wel plasmawisseling te geven. Vooral voor het soms moeilijke onderscheid tussen HUS en TTP is dat van belang.
Binnen deze studie overleden 4 patiënten snel na presentatie. Wellicht had men bij dezen TTP sneller herkend wanneer er een sneltest gebruikt had kunnen worden. Bij aanwijzingen voor TTP moet dan ook altijd direct gestart worden met plasmaferese. Wij bevestigen de bevindingen van anderen dat ADAMTS-13 een rol speelt bij TTP. Door de ADAMTS13-activiteit te bepalen bij patiënten met trombocytopenie en hemolytische anemie kan primaire TTP met een zekerheid van 93% worden gediagnosticeerd. In de toekomst zullen echter nog prospectieve studies gedaan moeten worden waarbij de ADAMTS-13-activiteit bepaalt of er wel of niet moet worden behandeld met plasmaferese. Voor studies naar TTP en de kenmerken van TTP is een goed gedefinieerde populatie patiënten nodig. Hiervoor moeten geanonimiseerde patiëntengegevens en adviezen omtrent behandeling en diagnostiek gemakkelijk kunnen worden uitgewisseld. Daarom probeert de landelijke TTP-studiegroep via internet geanonimiseerde gegevens over TTP-patiënten uit te wisselen. Informatie over de incidentie, de presentatievormen en de rol van nieuwe diagnostiek kan via de webpagina gemakkelijk worden verkregen (www.medshare.nl). Aan dit onderzoek werd bijgedragen door B.de Weerd, de analisten van het laboratorium Speciële Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht en door de volgende ziekenhuizen en personen: Academisch Medisch Centrum, Amsterdam (dr.J.J.Zwaginga), Maaslandziekenhuis, Sittard (dr.G.H.Verseput), Sint Franciscus Gasthuis, Rotterdam (dr. Y.C.Schrama), Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein (drs.O.de Weerdt, dr.G.de Veth, dr.D.H.Biesma), Meander Medisch Centrum, Amersfoort (dr.M.H.H.Kramer, S.Wittebol), Jeroen Bosch Ziekenhuis, locatie Groot Ziekengasthuis, Den Bosch (dr.J.F.M.Pruit, dr.H.A.M.Sinnige), Diakonessenhuis, Meppel (dr.L.Laterveer), Isala Klinieken, Zwolle (dr.M.van Marwijk Kooy), Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam (dr. A.R.Jonkhoff), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen (dr.S.Croockewit), Academisch Ziekenhuis, Maastricht (dr.L.P.A.van Pampus), Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam (dr.B.de Valk, dr.K.J.Roozendaal), Máxima Medisch Centrum Eindhoven/Veldhoven (dr.M.W.Dercksen, dr.P.H.M.Kuijper), Academisch Ziekenhuis, Groningen (dr. J.T.M.de Wolf), Twenteborg Ziekenhuis, Almelo (dr.F.M. Verheijen), Deventer Ziekenhuis (drs.H.J.M.Salden), Medisch Centrum Twente (dr.M.de Groot), Leijenburg Ziekenhuis, Den Haag (dr.P.Wijermans). Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: deze studie is mede mogelijk gemaakt door ondersteuning van het College voor zorgverzekeringen (01133), de Landsteiner stichting (0114) en de Noaber stichting.
abstract Activity loss of Von Willebrand factor cleaving protein (ADAMTS-13) is predictive of primary and pregnancy thrombotic thrombocytopenic purpura Objective. To determine whether the measurement of the Von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS-13, such as is carried out at the University Medical Centre of Utrecht, the Netherlands, contributes towards the diagnosis and treatment of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Ned Tijdschr Geneeskd 2004 2 oktober;148(40)
1975
Design. Descriptive. Method. In a group of 98 patients from 21 hospitals, with a Coombs-negative haemolytic anaemia and thrombocytopenia, the ADAMTS-13 activity was measured. Treatment was given irrespective of ADAMTS-13 activity. Results. ADAMTS-13 activity was absent in 27 of 29 patients diagnosed with primary TTP and in all 5 pregnancy-TTP patients. In patients suffering from TTP after bone marrow transplantation (post-BMT) and in all other patients included in this study, ADAMTS-13 activity was normal. Of the 32 patients with absent ADAMTS-13 activity, 28 underwent plasmapheresis. This treatment proved effective as all 28 patients responded well. 17 patients with normal ADAMTS-13 activity also underwent plasmapheresis; 5 (30%) responded well to treatment. In 2 cases a final diagnosis of primary TTP was made, in a further 2, haemolytic uraemic syndrome and in 1 case sepsis was diagnosed. Conclusion. In this study, the absence of ADAMTS-13 activity predicted primary TTP and TTP of pregnancy with a sensitivity of 93% and a specificity of 100%. Absence of ADAMTS-13 activity is a strong indication for plasma exchange.
1 2
3
4
5
6
literatuur George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000;96:1223-9. Lara jr PN, Coe TL, Zhou H, Fernando L, Holland PV, Wun T. Improved survival with plasma exchange in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Am J Med 1999;107:573-9. Pettitt AR, Clark RE. Thrombotic microangiopathy following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994;14: 495-504. Fuge R, Bird JM, Fraser A, Hart D, Hunt L, Cornish JM, et al. The clinical features, risk factors and outcome of thrombotic thrombocytopenic purpura occurring after bone marrow transplantation. Br J Haematol 2001;113:58-64. Rock GA, Shumak RK, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 1991;325:393-7. Thompson CE, Damon LE, Ries CA, Linker CA. Thrombotic microangiopathies in the 1980s: clinical features, response to treatment, and the impact of the human immunodeficiency virus epidemic. Blood 1992;80:1890-5.
7
8 9
10
11
12
13
14
15 16 17
18
19
20
Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M, Sandoz P, Lämmle B. Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1997;89:3097-103. Tsai HM. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. J Mol Med 2002;80:639-47. Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Lämmle B. Acquired deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1998;91:2839-46. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998;339:1585-94. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, et al. Von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339:1578-84. Kappers-Klunne MC, Meulen JHP van der, Holdrinet RSG, Meer J van der, Wijermans PW, Brand A. Trombotische trombocytopenische purpura in 13 Nederlandse centra: behandeling en beloop. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1192-6. Rose M, Rowe JM, Eldor A. The changing course of thrombotic thrombocytopenic purpura and modern therapy. Blood Rev 1993;7: 94-103. Plas RM van der, Schiphorst ME, Huizinga EG, Hene RJ, Verdonck LF, Sixma JJ, et al. Von Willebrand factor proteolysis is deficient in classic, but not in bone marrow transplantation-associated, thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1999;93:3798-802. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002;347: 589-600. Tsai HM. Deficiency of ADAMTS13 and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002;100:3839-40. Vesely SK, George JN, Lämmle B, Studt JD, Alberio L, El-Harake MA, et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003;102:60-8. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87: 4223-34. Tsai HM, Sussman II, Ginsburg D, Lankhof H, Sixma JJ, Nagel RL. Proteolytic cleavage of recombinant type 2A von Willebrand factor mutants R834W and R834Q: inhibition by doxycycline and by monoclonal antibody VP-1. Blood 1997;89:1954-62. Lawrie AS, Hoser MJ, Savidge GF. Phast assessment of vWf:Ag multimeric distribution. Thromb Res 1990;59:369-73. Aanvaard op 25 maart 2004
100 jaar geleden Zeeziekte Dr. c. schwerdt uit Gotha noemt de zeeziekte geheel alleen afhankelijk van de bewegingen van het schip; door de schokkende beweging bij het stampen zou een tijdelijke enteroptose ontstaan, waarbij het middenrif wel 12-15 cM. zou dalen. Het dragen van een goed sluitenden buikband helpt wel eenigszins. Beter is het, als de bodem van het schip zoo weinig mogelijk beweegt. Een platform in een soort Cardanischen ring helpt weinig, evenals een Bessemerhut. Daarom wil deze schrijver onder om het geheele schip een omgekeerde goot doen bouwen, waardoor het water stroomt. Die goot moet op vier plaatsen (twee aan het voor- en twee aan het achterschip) naar boven toe dieper zijn. In die vier holten wordt lucht geperst, die op het onderliggende water drukt. Zoo zouden vier luchtkussens ontstaan, die door hun elasticiteit de bewegingen van het schip zouden verminderen, waardoor zeeziekte zou worden
1976
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 2 oktober;148(40)
voorkomen en zelfs het stranden minder gevaarlijk worden gemaakt(?) Het is echter de vraag of zulk een constructie mogelijk zal zijn. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1904;48I:180.) Voortaan zelf inpakken? Ik had wel gewenscht dat het allen sprekers vergaan was als dien eenen, die er rond voor uitkwam dat zijn vrouw verzuimd had zijn paperassen mede in te pakken en die zich nu in de noodzakelijkheid gebracht zag voor de vuist te spreken. (Particuliere Correspondentie. Ned Tijdschr Geneeskd 1904; 48I:868.)
