16. Antialergika a antihistaminika (1) Alergie Hypersenzitivita imunitního systému vedoucí k nepřiměřené obranné reakci organismu na přítomnost některých cizorodých látek - antigenů.
o k ja é a k r c Imunitní systém i to g u - rozlišuje vlastní struktury organismu od struktur cizorodých (baktérie, viry, a abnormální lo o (nádorové) buňky, mechanické nečistoty, nízkomolekulární xenobiotika) m l n e h á s c - aktivuje procesy vedoucí k odstranění cizorodých struktur. a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s Vznik imunitní odpovědi š í m e í n s j š - Vniknutí antigenu do organismu. l o í di h e a ž ckrvinek); struktura - Tvorba protilátek (imunoglobulinů) v lymfocytech d án ubílých u (druh t o y a s z . m charakterizující protilátek ve vazebných místech (hapteny) je komplementární sl ý kol ke struktuře á e t k antigen. en kov é š Praz čelů e za k v na povrch m ň se o„zakotví“ - Protilátky schopné rozpoznávat cizorodé strukury mastocytů j l ú u a p s k o r (žírných buněk). y m o o d t ý V ddo organismu - Při opakovaném vniknutí antigenu ů vznikají komplexy in auprotilátka – antigen na o j r t o histaminu n pro uvolňování povrchu mastocytů; to je signál do krevního řečiště. u k z mastocytů s e b í o T it hla ž u i u ou HN d o histamin s p tNu z s NHo2 e h b e ke J Alergeny jsou cizorodé látky vyvolávající alergickou reakci organismu.
16. Antialergika a antihistaminika (2) Histamin má v organismu více funkcí. Je jedním z tkáňových hormonů - autakoidů. Dosud byly identifikovány čtyři typy histaminových receptorů: H1, H2, H3 a H4. Receptory H1 Nacházejí se v hladkém svalstvu; jsou odpovědné za spouštění obranných reakcí organismu. ko
ja
é k c i g u a lo Receptory H3 a H4 o m l n e h Jejich funkce není dosud plně objasněna. á s c i te a jako r l e Receptory H3 jsou lokalizovány v některých strukturách CNS (histamin í h at neurotransmiter?). n o u e k Receptory H4 se nacházejí v bílých krvinkách a v kostní dřeni produkce bílých o(modulace ř m c í s i š e j ní m í krvinek a buněk kostní dřeně?). s š l o í di h e a ž c H : d án u stureceptorů Vnější projevy imunitní odpovědi organismu poloaktivaci y l e. 1 a áz s o ý - snížení krevního tlaku vyvolané vasodilatací, t k az lům ak v n š o e k - pokles tepové frekence (bradykardie), é Pr če j e z k m ň ú ra o bronchů, u pl svalstva - bronchokonstrikce vyvolaná kontrakcíkhladkého v s m to - zvýšená sekrece žaludečních šťáv,do do Vy ý ů in au o j - zvýšená sekrece slz r t n sekretu, bo k su e - zvýšená sekrece bronchiálního í o T it hlatekutin => vznik edémů, ž u - zvýšená prostupnost kapilár => k hromadění extracelulárních i u ou d o - dráždění nervových zakončení v tkůži (kopřivková reakce). u p zs s o e h b e ke Účel imunitní odpovědi – odstranění antigenu. J Receptory H2 a r to šťáv. Vyskytují se především v žaludeční sliznici, kde ovlivňují produkci žaludečních
16. Antialergika a antihistaminika (3) Extrémní případ alergické reakce – anafylaktický šok Prudká alergická reakce s příznaky selhání krevního oběhu (pokles krevního tlaku a tepové frekvence) a dýchání vyvolaná masivním uvolněním histaminu z mastocytů v reakci na o přítomnost antigenu. Může vést až ke kolapsu. k jaa lokálních é Anafylaktický šok může způsobit např. podání některých léčiv (nejčastěji antibiotik a r či celkových anestetik), hmyzí bodnutí či hadí uštknutí. ic k to
u og a l o Možnosti potlačení alergické reakce: m n e iál ch s a l ter -te a) symptomatická léčba í h n o a u e k o m šoku ř α-adrenergika (adrenalin, noradrenalin) v případech anafylaktického c í s i š í m e í n s j š β2-adrenergika (orciprenalin, salbutamol, salmeterol, v případech i hefedrin) e l o í případně a d ž alergického astmatu d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz t b) antialergika n kov é š raz elů za e e potlačují alergickou reakci buď inhibicí tvorby nebo P úč(hypohistaminika) m a uvolňování ň ok histaminu j l u v a s k op (antihistaminika). kompetitivní inhibicí H1 histaminovýchoreceptorů r y m o d V ý ut d n ji u azároveň s histaminem rů LTD4 sek uvolňují to c) antagonisté leukotrienů (leukotrieny, zejména o n í las v tzv. časné fázi alergické reakce; za bronchokonstrikci a produkci t ob Te jsou odpovědné i ž h bronchiálního sekretu). iu u u d o so u p t z soblasti chemických o eléčiv. d) desenzibilizace - nespadá do h e b k Je
16. Antialergika a antihistaminika (4) Hypohistaminika +Na -OOC
O
O
COO- Na+
+Na -OOC
Et N
O
COO- Na+
o k a O O O O j é a O Or k c i to kromoglykan sodný nedocromil-natrium g u o a l o Použití: terapie astmatu. Používají se preventivně (viz výše uvedený mechanismus účinku); m l n e h nepomáhají tedy v případech rozvinutého astmatického záchvatu. Aplikují se jako sprej. á s c a eri te l í h at o n u e k o nebomheteroarylmethyl H1 antihistaminika ř c í s i R aR aryl, arylmethyl, heteroaryl š í m e í n s j š Obecný vzorec: l o X dusík (deriváty ethylendiaminu), í di h e a ž d án u yc seskupení CHOu(aminoalkylethery) t o R1 R4 a s z l e. CH (piperaziny, sl propylaminy) á o ý X R3 N t m k k azsystému v tricyklického R , R a X mohou být a n součástí š ů o l e z R2 R5 r čdvěma é většinou k tvořený e jeuhlíky spojovací řetězec R P k m ň l so v ú ra (např. piperidinu). u pmethyly nejčastěji nebo cyklus N-heterocyklu R a R ok m to do Vy ý d ů in au o j Vedlejší účinky r t o antimuskarinik n1 antihistaminik, k sauněkterých antiadrenergik. e b í vyplývají z podobnosti struktur H o T it hla ž u Útlum CNS je dán vazbou na adrenergní receptory v CNS. i u ou d o Anticholinergní účinky (sucho v ústech, retence moče, s neostré vidění apod.) je důsledek p tu z s o e vazby na muskarinové receptory. h e b potlačení nausey v prevenci kinetóz. Je účinků: Terapeutické využití vedlejšíchkanticholinergních OH
1
1
2
2
3 4
5
16. Antialergika a antihistaminika (5) Deriváty ethylendiaminu Nejstarší strukturní typ anhistaminik; první z nich zavedeny do praxe již ve 40. letech 20. stol. Ph N
Dnes se již nepoužívá; byl však strukturní předlohou pro novější o k látky a
j é a k fenbenzamin r c i to g u a lo Ph o m vl nízkéhn N Slabé antihistaminikum, jeho výhoda však spočívá e iá tec Přípravky: Ph as elékařství. r dráždivosti => možnost uplatnění např. v očním l NH í h at o N n u SANORIN-ANALERGIN, SPERSALLERG e o m ick ř í s š e j ní m antazolin í s š l o í di h e a ž d án u stu y c o Deriváty piperazinu a l ý z l e. s á o t m kk moderním De facto jde o analogii výše zmíněného strukturního patří k azpříklady v Uvedené a n kotypu. š ů l e z é Pr č–e3. generace) anthistaminikum s potlačenými účinky na CNS (zejména levocetirizin e k m ň j l ú o u v a k op ys r m o o d V ý ut d n ji u a rů to o n k O N N COOH í Nlas N t TOe COOH ob i ž uh u i u d o so u p t z s o e h e cetirizin (ZYRTEC, ZODAC) levocetirizin (XYZAL, XUSAL) Cl bCl k Je Ph
NMe2
16. Antialergika a antihistaminika (6) Alkylaminoethery Většina z nich vykazuje poměrně silné sedativní účinky, a proto se při léčení alergií dnes již prakticky neužívají. Velice cenné je však jejich antiemetické působení; řada z nich je proto součástí přípravků používaných při potlačování kinetóz. ko Příklady:
O NMe2 difenhydramin prototyp léčiv této skupiny
ja é a k r c o i t g u Br a lo o m l n e h á s c a eri te l í O h Oat NMe n o u NMe2 o mMe ick 2 šíře s Me e j ní m í s š i e l í a no ž ud ch d u t ly á o a s l z . s moxastin (mefenhydramin) ý á o ze (mebrofenhydramin) t ov škembramin m k a součást přípravků KINEDRYL, n vyvinut dr. Protivou a ve VÚFB lů Praha e k z r é e NOKINAL, THEADRYL) č je m lň ok vsePspolupracovníky ú u a BROMADRYL součást přípravku k op ys r m o o d V ý ut d n ji u a rů to o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
16. Antialergika a antihistaminika (7) Antihistaminika s tricyklickým skeletem Tyto látky připomínají svojí strukturou tricyklická neuroleptika (neuroleptické účinky fenothiazinů byly objeveny při studiu anti-H vlastností této skupiny látek) a antidepresiva. Příklady: S
S
NMe2 bisulepin (DITHIADEN)
Cl N
N R loratadin desloratadin
R = COOEt R=H
o k ja é Původní český preparát, vyvinutý skupinou M.raProtivy. k c i Strukturní analog antidepresiva dosulepinu.to Pro svoji relativně g u a nejrůznějšího lo druhu nízkou cenu se stále používá při alergiích o n (alergická rýma, alergické reakce naem bodnutí hmyzem, l h á s c i vedlejší a vykazuje r medikamentózní alergie), přestože sedativní l te e í h t n o a u a anticholinergní účinky. e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e a ž d án u y cpotlačenýmia vedlejšími u ssvýrazně t Moderní antistaminika o . m káz sl ý kol účinky. e sedativními a anticholinergními t en kov é š Praz čelů e za k v přetrvává Účinek loratadinu více hodin, takže m lň (CLARITINE) j ú o u a p ys příznakůmstačí obvykle k alergických r ke kontrole jediná dávka o o o d t ý V d denně. ů in au o j r t o (CLARAMAX, n Desloratadin u k NEOCLARITYN) s e b je aktivním í t a o loratadinu. T metabolitem i l ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je
16. Antialergika a antihistaminika (8) H2 antihistaminika Histaminové H2 receptory nejsou součástí imunitního systému. Vyskytují se v žaludeční sliznici a ovlivňují sekreci žaludečních šťáv obsahujících mj. kyselinu chlorovodíkovou.
o
o H2 antihistaminika jsou látky se selektivním antagonistickým účinkem na H2 histaminové k ja vředů. é receptory. V klinické praxi se široce využívají k léčbě žaludečních a dvanáctníkových a r ck ohistaminem, i Tlumí jak bazální, tak i stimulovanou sekreci žaludečních kyselin indukovanou t og au l kofeinem, potravou, NSAI, stresem apod. o Příklady: H N N
Me
N
S
N H
CN N H
Me
cimetidin
Me2N
O ranitidin
S
N H
o m l n e s riá ech a l t stol. ní Prototyp H2 antihistaminik objevený v 70.teletech-20. h o e ou ma ick (přípravky TAGAMET, GASTROMET). ř í s š e j ní m í s š Po jeho objevení byla do klinické l strukturně í di praxehezavedena řada o a ž c n d u u příbuzných H2 antihistaminik. V těchto látkách je obměňován jak t ly á o a s l z . m s tak á pětičlenný heterocyklus, skupina. o bazická ý polární e t k k v z a n e ko é š Pra čelů e z m lň ok v j ú u a p s k o r y m o o d t ý V d Jeho účinnost je několikanásobně ů in au vyšší než u o j NO2 t r o n u k potlačeny cimetidinu. Má rovněž některé vedlejší s e b í t a o T Me i hls cytochrom P450, a proto účinky - neinteraguje ž u N i umetabolismus u H d o neovlivňuje současně podávaných o s u p t z s léčiv. o e h e b k Je
