147. évfolyam 33. szám (Suppl. 1.) augusztus 20

Y

K

147. évfolyam 33. szám (Suppl. 1.) – 2006. augusztus 20.

Alapította • Established by MARKUSOVSZKY LAJOS (1857) Fôszerkesztô • Editor in Chief FEHÉR JÁNOS DR. Fôszerkesztô-helyettesek • Deputy Editors RÁCZ KÁROLY DR. és REGÖLY-MÉREI JÁNOS DR. Szerkesztôbizottság • Editorial Board Brooser Gábor dr., Czuriga István dr., Dobozy Attila dr., Eckhardt Sándor dr., Falus András dr., Fehér Erzsébet dr., Forgács Iván dr., Gardó Sándor dr., Gömör Béla dr., Hankiss János dr., Jakab Ferenc dr., Kalabay László dr., Kiss János dr., Kopper László dr., Lakner László dr., Lampé László dr., Lengyel Gabriella dr., Nász István dr., Oláh Éva dr., Ozsváth Károly dr., Paál Tamás dr., Papp Zoltán dr., Ribári Ottó dr., Romics Imre dr., Romics László dr., Schaff Zsuzsa dr., Sótonyi Péter dr., Szalay Ferenc dr., Tulassay Zsolt dr. és Vasas Lívia dr. Szerkesztôségi fômunkatárs • Senior editor Hagymási Krisztina dr. Szerkesztôk • Editors Betkó János dr., Blázovics Anna dr., Bodánszky Hedvig dr., Dinya Elek dr., Igaz Péter dr., Nagy Viktor dr., Németh Eszter dr., Pár Alajos dr., Pusztay Ágnes, Szállási Árpád dr., Tolnay Edina dr. és Vértes László dr. Rovatgondozó munkatársak • Column care coworkers Gulácsi László dr., Jermendy György dr. és Simon Kornél dr. Nemzetközi Tanácsadó Testület • International Advisory Board Elnök • President G. CSOMÓS DR. (Hamburg) G. Ács dr. (New York), A. Bignamini dr. (Milano), A. Blei dr. (Chicago), M. Classen dr. (München), H. Falk dr. (Freiburg), P. Ferenci dr. (Wien), P. G. Forbath dr. (Torontó), M. R. Graczynski dr. (Warsaw), M. Hahn dr. (Erlangen), L. Iffy dr. (New Jersey), N. J. Lygidakis dr. (Athen), N. McIntyre dr. (London), K. Meyer zum Büschenfelde dr. (Mainz), A. Mogyorósi dr. (Richmond), G. Nagy dr. (Sydney), L. Okolicsanyi dr. (Padova), M. Palkovits dr. (New York-Budapest), S. Pena dr. (Amsterdam), P. Petrusz dr. (Chapel Hill), O. Rácz dr. (Kosice), G. Ramadori dr. (Goettingen), J. Reichen dr. (Bern), H. Thaler dr. (Wien), T. Tsuji dr. (Okayama), G. Weber dr. (Indianapolis), E. Zsigmond dr. (Chicago) Kiadja a Medicina Könyvkiadó Zrt., 1054 Budapest, V., Zoltán utca 8. A kiadásért felel a Medicina Könyvkiadó Zrt. igazgatója Szerkesztôség: 1054 Budapest, V., Zoltán utca 8. Levélcím: 1245 Budapest 5., Pf.: 1012 Telefon: (36-1) 312-2659, (36-1) 312-2650/110 mellék Telefax: (36-1) 312-2659, (36-1) 312-2650/111, 112 mellék E-mail: [email protected] Honlap: www.medicina-kiado.hu A laptervet készítette: Varsányi György Tördelôszerkesztôk: Tihanyi József és Zacsik Annamária Nyomdai elôkészítés: Medicina Könyvkiadó Zrt. Nyomás és kötés: Széchenyi Nyomda Kft., Gyôr, 2006 Felelôs nyomdavezetô: Nemere Zsolt ügyvezetô

Terjeszti a Magyar Posta Rt. Hirlap Üzletág és a Medicina Könyvkiadó Zrt. További információ: (06-80) 444-444 Elôfizethetô a kiadónál 1054 Budapest, Zoltán utca 8., telefon: (36-1) 331-0781, fax: (36-1) 312-2450, postautalványon vagy átutalással a kiadó 10200940-21511787 számú ABN-AMRO Banknál vezetett számlájára. Elôfizetési díj egy évre 20 000,- Ft, fél évre 12 000,- Ft, negyedévre 7000,- Ft. Nyugdíjasok éves elôfizetési díja 10 000,- Ft. Egyes szám ára 640,- Ft. Subscription with postage and handling: EUR 380 per vol. INDEX: 25674 - ISSN 0030-6002

K

Y

orvosi hetilap

HUNGARIAN MEDICAL JOURNAL

147. évfolyam 33. szám (Suppl. 1.) – 2006. augusztus 20.

August 20., 2006. Volume 147. No. 33. (Suppl. 1.)

A MARKUSOVSZKY LAJOS ALAPÍTVÁNY TUDOMÁNYOS FOLYÓIRATA

OFFICIAL JOURNAL OF MARKUSOVSZKY LAJOS’ FOUNDATION

A májcirrhosis és szövôdményei Liver cirrhosis and its complications Szerkesztôk • Editors: PÁR ALAJOS DR. FEHÉR JÁNOS DR. Elôszó Pár Alajos dr.

1587

Preface Pár, A.

1587

Májcirrhosis: epidemiológia és etiológia Fehér János dr., Lengyel Gabriella dr.

1589

Liver cirrhosis: epidemiology and etiology Fehér, J., Lengyel, G.

1589

Patomechanism of liver fibrogenesis Kovalszky, I., Baghy, K., Tátrai, P., Schaff, Zs.

1593

Diagnosis and treatment of liver fibrosis – as the prevention of cirrhosis Pár, A., Pár, G.

1600

Complications of liver cirrhosis Hunyady, B.

1611

Surgical interventions is cirrhotic patients Oláh, A.

1619

Liver transplantation in cirrhosis Fehérvári, I.

1622

A májfibrogenesis patomechanizmusa Kovalszky Ilona dr., Baghy Kornélia dr., Tátrai Péter dr., Schaff Zsuzsa dr. A cirrhosis prevenciója – a májfibrosis diagnosztikája és a kezelés lehetôségei Pár Alajos dr., Pár Gabriella dr. A májcirrhosis szövôdményei Hunyady Béla dr. Sebészeti beavatkozások cirrhosisban Oláh Attila dr. Májtranszplantáció cirrhosisban Fehérvári Imre dr.

1593

1600 1611 1619 1622

K

Y

Elôszó

A Magyar Gasztroenterológiai Társaság vezetôsége a 2005. évi Nagygyûlésén egyik fôtémaként „A cirrhosis és szövôdményei”-t iktatta programba. Ez a kérdéskör közel egy évtized után került ismét napirendre. Az azóta eltelt idôszakban a hepatológiában bekövetkezett haladás a cirrhosis patogenezisét, etiológiáját, diagnosztikáját és kezelését illetôen is számos elôrelépést hozott, ezek áttekintése valóban indokolttá vált. Példaként említhetô, hogy a cryptogen cirrhosis egyik okaként a metabolikus szindrómával kapcsolatos nem alkoholos steatohepatitis derült ki, vagy hogy a cirrhosishoz vezetô haemochromatosis, illetve a Wilson-kór genetikai diagnosztikája, a kórjelzô mutációk detektálása, a klinikai gyakorlat részévé vált. De a krónikus vírushepatitisekbôl kifejlôdô májzsugorodás prevenciója terén is fejlôdést hozott az interferon-alapú, nukleozidanalógokkal kombinált antivirális kezelésmódok térhódítása (peg-interferon, ribavirin, lamivudin stb.), míg a cirrrhosis – és esetenként a hepatocellularis carcinoma – hatékony terápiáját 1995 óta hazánkban is a májtranszplantáció jelentheti. A téma nagygyûlési sikerét követôen felvetôdött, hogy hasznos lenne az anyag nyomtatott formában való megjelentetése az Orvosi Hetilap szupplementumaként. Örömünkre szolgál, hogy ez valóra válhatott, és az Olvasó most kézbeveheti a különszámot, amelyben a dolgozatok a kórkép etiológiáját, epidemiológiáját, patogenezisét és patológiáját, a fibrosis problémakörét, a cirrhosis szövôdményeinek kezelését, a sebészeti vonatkozásokat és a májtranszplantációt tárgyalják. Meggyôzôdésünk, hogy a szupplementum jól szolgálja a hazai orvostovábbképzést, a korszerû hepatológiai ismeretek terjesztését. Köszönettel tartozunk a szerzôknek, a különszám megjelenését anyagilag támogató cégeknek és a Medicina Kiadónak. Pár Alajos dr.

2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

ORVOSI HETILAP

1587

Y

1588

ORVOSI HETILAP

K


K

Y

Májcirrhosis: epidemiológia és etiológia Fehér János dr. és Lengyel Gabriella dr. Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika, Budapest (igazgató: Tulassay Zsolt dr.)

A cirrhosis olyan krónikus májbetegség, amelyet a máj szerkezetének heges átalakulása (fibrosis és gócos, állebenyes regeneráció), valamint kóros májmûködés jellemez. Gyakran számos szövôdmény kíséri, mint folyadékfelhalmozódás a hasban (ascites), vérzési rendellenesség (coagulopathia), megnövekedett nyomás a májkapui erekben (portalis hypertonia), valamint zavartság vagy a tudatlanság különbözô foka (hepaticus encephalopathia). A cirrhosis leggyakoribb oka a krónikus B és C vírusfertôzés, valamint a tartós alkoholfogyasztás. Egyéb okok lehetnek: nem alkoholos steatohepatitis (NASH), autoimmun hepatitis, májon belüli epeútgyulladás (primer biliaris cirrhosis, primer sclerotizáló cholangitis), réz- és vasanyagcsere betegségei (Wilson kór, haemochromatosis), veleszületett károsodás (alfa1-antitripszin-hiány). A primer hepatocellularis carcinoma leggyakrabban (70–80%) cirrhosisos betegekben található. A hepatitis B és C vírus oki szerepe a patogenezisben bizonyítottnak látszik. Alkoholos eredetû májcirrhosisos betegekben a hepatocellularis carcinoma elôfordulási gyakorisága 3–15% körül van. Egyéb kóroki tényezôként a dohányzás, az obesitas, a diabetes mellitus és különbözô kémiai anyagok jöhetnek számításba.

Liver cirrhosis: epidemiology and etiology. The cirrhosis is a chronic liver disease, which is characterized with fibrotic transformation of the liver structure (fibrosis, focal, pseudolobular regeneration), as well as with pathologic liver function. This alteration is frequently accompanied by several complications, like fluid accumulation in the abdomen (ascites), coagulopathy, portal hypertension, as well as different grades of hepatic encephalopathy. The most frequent causes of liver cirrhosis are chronic hepatitis B and C virus infections and chronic alcohol consumption. Other causes can be: non-alcoholic steatohepatitis (NASH), autoimmune hepatitis, intrahepatic biliary inflammations (primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis), copper and iron metabolic diseases (Wilson disease, haemochromatosis), congenital alterations (alpha-1-antitripsin deficiency). The primary hepatocellular carcinoma can be found most frequently (70–80%) in patients with liver cirrhosis. The causative role of hepatitis B and C viruses have been well established in the pathogenesis of liver cancer. The occurence of hepatocellular carcinoma is about 3–15% in patients with alcoholic liver disease. Other pathogenic factors are smoking, obesity, diabetes mellitus, and different chemical agents.

Kulcsszavak: májcirrhosis, hepatocellularis carcinoma, alkohol, hepatitis B vírus, hepatitis C vírus, nem alkoholos steatohepatitis, anyagcsere-betegségek

Keywords: liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, alcohol, hepatitis B virus, hepatitis C virus, non-alcoholic steatohepatitis, metabolic diseases

A májcirrhosis patogenetikailag olyan megbetegedés, amelyet egymás mellett zajló szöveti folyamatok jellemeznek, úgymint a májsejtek folyamatos pusztulása, a máj állományának gyulladásos infiltrációja és fibroticus átalakulása, ezt követô szerkezet változásokkal, állebenyképzôdéssel, diffúz nodularis (göbös) átalakulással. Polietiológiás megbetegedés. Klasszifikációja nem könnyû, mivel sem a morfológiai, sem az etiológiai jellegzetességek alapján nem lehet egyértelmû csoportosítást elvégezni. Különbözô etiológiai tényezôk azonos morfológiai eltérést okozhatnak, és egy adott etiológiai tényezô is többRövidítések: FNH = focalis nodularis hyperplasia; HbeAg = hepatitis B e antigén; HbsAg = hepatitis B felszíni antigén; HBV = Hepatitis B vírus; HCV = Hepatitis C vírus; HCC = hepatocellularis carcinoma; NAFL = nem alkoholos zsírmáj; NAFLD = nem alkoholos zsírmájbetegség; NASH = nem alkoholos steatohepatitis; WHO = World Health Organisation


féle morfológiai képet idézhet elô. A kóroki tényezôket az 1. táblázat foglalja össze és az arányokat sematikusan az 1. ábra szemlélteti (6). A világ össznépességében elôforduló májcirrhosis és a hepatocellularis carcinoma halálozását 2002-re vonatkoztatva a 2. ábra mutatja. A hepatocellularis carcinoma (HCC) elôfordulása az utóbbi években nôtt. Jelenleg a világ lakosainak (6,225 millió) több, mint 2%-a halt meg 2002-ben májcirrhosisban (WHO), és 1%-a HCC-ben (5). Az Egyesült Államokban végzett tanulmány szerint (4) tíz év alatt 1,4/100 000-rôl 2,4/100 000-re emelkedett e betegség gyakorisága. Különösen magas a HCC elôfordulása a színes bôrû férfi lakosság körében (6,1/100 000). Idült májbetegségben a hepatocellularis carcinoma gyakoriságát az irodalomban közölt adatok alapján a 3. ábra szemlélteti (4). Egyértelmûnek tûnik, hogy idült májbetegek valamivel több, mint 10%-ának HCC-ája is van. A májcirrhosis gyakorisáORVOSI HETILAP

1589

Y

1. Bizonyított okok Alkohol Vírushepatitis: B, C és D hepatitisvírus Nem alkoholos steatohepatitis Metabolikus betegségek a) haemochromatosis b) Wilson-kór c) α1-antitripszin-hiány d) cysticus fibrosis e) glikogéntárolási betegségek f) galactosaemia g) öröklôdô tyrosinaemia h) öröklôdô fruktózintolerancia i) hereditaer haemorrhagiás teleangiectasia (OslerRendu-Weber-kór) j) Byler-betegség k) abetalipoproteinaemia l) porphyria Epeútbetegségek* a) extrahepaticus biliaris obstrukció b) intrahepaticus biliaris obstrukció primer biliaris cirrhosis primer sclerotizáló cholangitis Vénás kiáramlási obstrukció a) venoocclusiv betegség b) Budd-Chiari-szindróma c) szívelégtelenség Gyógyszerek és toxinok Obesitas kezelésében alkalmazott intestinalis bypass Sarcoidosis Syphilis

ga Magyarországon az elmúlt évtizedekben jelentôs mértékben nôtt, sokkal erôteljesebben, mint más fejlett országban (6). Csupán az utóbbi években csökkent kis mértékben. A HCC elôfordulása jelenleg a népességben ugyancsak magas. Több, mint 20/100 000 az elôfordulási arány (4. ábra). A primer hepatocellularis carcinoma leggyakrabban (70–80%) cirrhosisos betegekben fordul elô. Ugyanakkor a májcirrhosisos betegek 3–40%-ára teszik a hepatocellularis carcinoma kockázatát, az eti16 000 14 000 Esetszám × 1000

1. táblázat: A májcirrhosis etiológiája

K

12 000

cirrhosis

10 000

HCC

8000 6000 4000 2000 0 Összes

Férfi

Nô

2. ábra: A májcirrhosis és a hepatocellularis carcinoma halálozási adatai 2002-ben a WHO adataialapján

2. Valószínû, de nem bizonyított okok Autoimmunitás (autoimmun krónikus hepatitis) Mycotoxinok Schistosomiasis Malnutritio Obesitas Diabetes mellitus 3. Ismeretlen ok Indiai gyermekkori cirrhosis Cryptogen cirrhosis * Az extrahepaticus epeút-obstrukció vagy primer sclerotizáló cholangitis által elôidézett cirrhosist általában secundaer biliaris cirrhosisnak nevezik, szemben a primer biliaris cirrhosissal.

Éves elôfordulás Esetszám/1 000 000 10–15 3–10 1–3 Nem határozható meg

3. ábra: A hepatocellularis carcinoma éves elôfordulása a világon az irodalomban közölt adatok alapján A világ lakosainak száma: 6225 millió. WHO = Egészségügyi Világszervezet; HCC = hepatocellularis carcinoma

alkoholos HBV HCV HDV

Halálozás/100 000

100 máj- és epeúti rák

80

májcirrhosis 60 40 20

immun egyéb

1. ábra: A májcirrhosis kóroki tényezôinek megoszlása

1590

ORVOSI HETILAP

0 1950

1960

1970

1980 Év

1990

2000

2005

4. ábra: Máj- és epeúti rákos halálozás Magyarországon


K

Y

ológiától függôen. A hepatitis B és C vírus oki szerepe a patogenezisben bizonyítottnak látszik. Alkoholos eredetû májcirrhosisos betegekben a hepatocellularis carcinoma elôfordulási gyakorisága az egyes irodalmi hivatkozásokban különbözô, 3–15% körül van (10).

Alkoholfogyasztás, májcirrhosis és primer hepatocellularis carcinoma Hazánkban a májcirrhosis okozta halálozás az elmúlt harminc évben jelentôsen megemelkedett (4. ábra), annak ellenére, hogy az utóbbi 2–3 évtizedben már az egyfôre jutó alkoholfogyasztás nem növekedett. Jelenleg hazánkban az egyfôre jutó alkoholfogyasztás mennyisége 12 liter tiszta szesznek felel meg, amely hasonló mennyiségû, mint a környezetünkben levô nyugati országokban. Ugyanakkor a halandóság nálunk sokkal magasabb. Ennek a jelenségnek az oka egyértelmûen nem tisztázott. A lehetséges okok között szerepelhet a nem teljesen tisztított szeszesitalok fogyasztása, a nem megfelelô táplálkozás, és a szelénhiány. A májcirrhosis férfiaknál 70%, nôknél 60%ban alkoholos eredetû. Hazánkban évente jelenleg mintegy 6–8000 ember hal meg májcirrhosisban A primer hepatocellularis carcinoma és az alkoholfogyasztás közötti összefüggés indirekt adatok alapján tételezhetô fel. A kémiai anyagok prekancerogén hatását már több, mint 200 éve ismerik. Az alkohol karcinogén vagy szinkarcinogén hatására már a múlt században rámutattak. A legújabb adatok szerint az alkohol szerepet játszik a száj-, a pharynx- és a nyelôcsôrákok kialakulásában is. A rendszeres alkoholfogyasztás és dohányzás együttesen mintegy 15–16-szorosára emeli meg ezen betegség gyakoriságát az alkoholt nem fogyasztó és nem dohányzó népesség adataihoz képest. Alkoholos eredetû májbetegségben a HCC kockázatának a legfontosabb patogenetikai faktora az acetaldehid-felszaporodás és az oxidatív stressz okozta károsodás kialakulása, ezáltal a lipidperoxidáció fokozódása, valamint e tényezôk következtében létrejövô mutagén és onkogén hatások (3, 4, 10, 15). Az alkoholfogyasztás napi mennyiségével arányos a szervezetben kialakuló oxidatív stressz mértéke (17), (5. ábra).

Az alkohol szerepét a karcinogenezisben többféle módon is tárgyalják: 1. az alkohol maga kromoszómaelváltozásokat, DNS-abnormalitásokat hozhat létre, így karcinogén, illetve szinkarcinogén, teratogén tulajdonságait is bizonyították; 2. egyes alkoholos italokban kis mennyiségben ismert karcinogének, mint kontamináns anyagok is jelen lehetnek (nitrózaminok, magasabb molekulasúlyú alkoholok, továbbá metilkolantrén, benzantracid); 3. az alkohol a rosszindulatú daganatok kialakulása esetén adjuváns tényezôként is szerepelhet (pl. nikotin esetén); 4. a karcinogén hatás fokozódásában az alkoholfogyasztóknál elôforduló hiányos táplálkozás ugyancsak kóroki tényezô lehet (10, 12, 19).

Hepatitis B és C vírusfertôzés hatása A májcirrhosis kialakulásában az alkohol okozta kóroki tényezô mellett kiemelkedô szerepe van a hepatitis B vírus- (HBV-), illetve a hepatitis C vírus(HCV-) fertôzés által kiváltott krónikus hepatitisnek. E betegek felében mintegy 10–30 év alatt fejlôdik ki a májcirrhosis patológiai és klinikai képe, amelyet különbözô klinikai tünetekkel járó szövôdmény kísérhet. A májat átszövô kollagénrostok felszaporodásában, a fibrosis kialakításában a stellata (Ito-) sejtek aktivitásának lehet kulcsszerepe (18). A HCC kialakulásában a HBV- és a HCV-fertôzés ugyancsak fontos tényezô (6. ábra). A HBV direkt módon befolyásolja a karcinogenezist, mivel beépül a hepatocyta genomjába (11). Aktiválja a protoonkogéneket, gátolja a tumorszuppresszor géneket (HBx), gátolja a p53-at, így serkenti az apoptosist, a sejttranszformációt. A HCV indirekt módon hat a daganatképzôdésre. Az általuk okozott kockázati tényezô igen magas, 40–80%-os elôfordulású is lehet. Hwai-Yang és mtsai (11) 1991-tôl Taivan hét városából 10 éven át nyomon követték 11 893 férfi beteg (30–65 éves) sorsát, akiknek HCC megbetegedésük nem volt. E tíz esztendô alatt 111 esetben fejlôdött ki HCC. A csak HbsAgpozitív egyének között a relatív kockázati tényezôt 9,6nek találták, míg HbsAg- és HbcAg-pozitivitás esetén ez az arány 60,2-nek felelt meg. 18 16

25 Kockázati arány

Kockázati arány

14 20 15 10 5

10 8 6 4 2 0

0 Absztinens

<50 g

50–100 g

>100 g

5. ábra: Az oxidatív stressz kifejlôdésének kockázata az alkoholfogyasztás napi mennyiségéhez viszonyítva


12

Kontroll

Dohányzás Diabetes

HCV

HBV

6. ábra: A legfontosabb kóroki tényezôk aránya a hepatocellularis carcinoma kialakulásában

ORVOSI HETILAP

1591

Y

Hassan és mtsai (10) eset-kontroll tanulmányban 115 HCC-ben és 230 nem máj eredetû rákos megbetegedésben szenvedô beteg adatait hasonlították össze. Vizsgálataikban tanulmányozták, hogy befolyásolja a HBV- és HCVfertôzés, az alkoholfogyasztás és a diabetes mellitus a HCC kockázatát. Multivariáns analízissel megállapították, hogy az említett tényezôk mindegyike jelentôs mértékben növeli a HCC kockázatát. Vírusfertôzés esetén a diabetes mellitus, illetve az alkoholfogyasztás szinergista tényezôként is szerepelhet. A krónikus HCV-fertôzés 15-szörösre, a krónikus HBV-infekció pedig 13-szorosra emelte meg a HCC kockázatát.

Jelentôs irodalma van az interferon és ribavirin kombinált terápia jótékony hatásának nemcsak a HCV-fertôzés csökkentésére vonatkozóan, hanem a HCV-infekció esetén kialakuló HCC megbetegedés arányára is (7. ábra). Ezen adatok szerint vírus okozta krónikus hepatitisben, még akkor is, ha a víruselimináció nem sikeres, a HCC kialakulásának kockázata csökken (2). 1400 HCC

1000

esetszám

Esetszám

1200

800 600

K

említett májzsugorhoz és annak szövôdményeihez vezet. Ennek fontos kockázati tényezôje lehet a 45 évesnél magasabb életkor, az obesitas, a 2-es típusú diabetes mellitus és a hyperlipidaemia (8, 13, 14). A primer HCC kialakulásában az alkohol mellett a rendszeres dohányzás, a diabetes mellitus kialakulása, különösképpen a nem inzulin dependens diabetes, az obesitas és a nem alkoholos steatohepatitis ugyancsak fontos patogenetikai tényezô. Mindezek másfél-háromszoros arányban növelik a HCC kockázatát (4, 11, 13, 14, 16). Ha e folyamatok HBV- vagy HCV-fertôzéssel társulnak, a progresszió még gyorsabb. Több kémiai anyagnak, elsôsorban kísérleti körülmények között tanulmányozva, ismert karcinogén hatása (12). Mivel ezen tényezôk csak ritkán játszanak szerepet az emberi HCC kialakításában, ezen szerek hatását jelen munkánkban nem tárgyaljuk. Bizonyított, hogy az orális fogamzásgátlók nemcsak cholestasist, hanem alkalmanként benignus májdaganatokat, így focalis nodularis hyperplasiát (FNH), benignus májadenomát, valamint nagyon ritkán HCC-t is elôidézhetnek. A HCC kockázata a gyógyszerszedés idôtartamának arányában nô. Az FNH, az adenomaszerû hamartomák nagysága fogamzásgátlók szedése következtében növekedhet, de az oki összefüggés nem minden esetben bizonyítható (6).

400 200

Következtetések

0 Kezelt

Nem kezelt

7. ábra: A hepatocellularis carcinoma gyakorisága kezelt és nem kezelt HBV és HCV okozta krónikus hepatitisben (2)

Egyéb tényezôk A nem alkoholos eredetû zsírmájban az alkoholos májbetegséghez hasonló szövettani képet találtak, de az anamnézis alapján a rendszeres alkoholfogyasztás azonban kizárható volt (1). A nem alkoholos zsírmáj (NAFLD) a betegségek széles spektrumát foglalja magában. Retrospektív tanulmányok alapján a NAFLD lefolyásának négy stádiumát különböztetjük meg a hisztológiai képnek megfelelôen: 1. steatosis; 2. steatohepatitis; 3. steatosis a májsejtek megduzzadásával; 4. fibrosis és Mallory-testek jelenléte. A nem alkoholos steatohepatitis (NASH) az NAFLD egy csoportját képezi, amikor a trigliceridfelhalmozódás mellett már nekrobiotikus gyulladásos reakció, fibrosis vagy akár cirrhosis is megfigyelhetô. Feltehetôen a cryptogen cirrhosis nagyrészben a NASH következtében alakul ki (7, 8, 9, 20). Az NAFLD, ill. a NASH a legtöbb esetben jó prognózisú betegség, sôt a fibrosis nélküli állapotokban lehet reverzíbilis, ha a kóroki faktor megszûnik. Ha a feltételezhetô etiológiai tényezô azonban nem eliminálható, a folyamat progresszívvá válik és a fentebb

1592

ORVOSI HETILAP

A májcirrhosis leggyakoribb oka a krónikus hepatitis B és C vírusfertôzés, valamint a tartós alkoholfogyasztás. Egyéb okok lehetnek: nem alkoholos steatohepatitis (NASH), autoimmun hepatitis, májon belüli epeútgyulladás (primer biliaris cirrhosis, primer sclerotizáló cholangitis), réz- és vasanyagcserebetegségek (Wilson-kór, haemochromatosis), veleszületett károsodás (alfa-1-antitripszin-hiány). A primer hepatocellularis carcinoma leggyakrabban cirrhosisos betegekben alakul ki. A hepatitis B és C vírus, valamint a nagymértékû alkoholfogyasztás oki szerepe a patogenezisben bizonyítottnak látszik. Egyéb kóroki tényezôként a dohányzás, az obesitas, a diabetes mellitus és különbözô kémiai anyagok jöhetnek számításba. IRODALOM: 1. Angelico, F., Del Ben, M., Conti, R. és mtsa: Non-alcoholic fatty liver syndrome: A hepatic consequence of common metabolic diseases. J. Gastroenterol. Hepatol., 2003, 18, 11151117. – 2. Baffis, V., Shrier, I., Sherker, A. H. és mtsa: Use of interferon for prevention of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with hepatitis B or hepatitis C virus infection. Ann. Intern. Med., 1999, 131, 696-701. – 3. Blázovics A., Fehér J.: Az oxidatív stressz és a máj. In Hepatológia. Szerk.: Fehér J., Lengyel G. Medicina, Budapest. 2001, 50-88. old. – 4. El-Serag, H. B., Andrew C. M.: Rising Incidence of Hepatocellular Carcinoma in the United States. N. Eng. J. Med., 1999, 340, 745-750. – 5. Evans, T., Stein, C. (Szerk.): The World Health Report 2003, World Health Organisation, Geneva. 2003. – 6. Fehér J., Lengyel G. (Szerk.): Hepatológia, Medicina, Budapest. 2001. – 7. Fehér J., Lengyel G.: A new approach to drug therapy in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). J. Int. Med. Res., 2003, 31, 537-551. – 8. Fehér, J., Romics, L., Jakab, L. és mtsa: Serum lipids and lipoproteins in chronic liver disease. Acta Med. Acad.


K

Y

Sci. Hung., 1976, 33, 217-223. – 9. Fraenkel E., Lazúrová I., Fehér J.: A lipidperoxidáció szerepe a nem alkoholos steatohepatitis kialakulásában. Orv. Hetil., 2004, 145, 611-618. – 10. Hassan, M. M., Hwang, L. Y., Hatten, C. J.: Risk factors for hepatocellular carcinoma: Synergis of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology, 2002, 36, 1206-1213. – 11. Hwai-I Yang., Sheng-Nan Lu, Yun-Fan Liaw és mtsai: Hepatitis B e Antigen and the Risk of Hepatocellular Carcinoma. N. Eng. J. Med., 2002, 347, 168-174. – 12. Klaunig, J. E., Xu, Y., Isenberg, J. S. és mtsai: The role of oxidative stress in chemical carcinogenesis. Environ. Health Perspect., 1998, 106 (Suppl-1.), 289-229. – 13. Luyckx, F. H., Lefebvre, P. J., Scheen, A. J.: Non-alcoholic steatohepatitis: association with obesity and insulin resistance, and influence of weight loss. Diab. Metabol., 2000, 26, 98-106. – 14. Pagano, G., Pacini, G., Musso, G. és mtsai: Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: Further evidence for an etiologic association. Hepatology, 2002, 35, 367-372. – 15. Pár A., Pár G.: Májfibrosis, pat-

hophysiologia és kezelés. Orv. Hetil., 2005, 146, 3-13. – 16. Regimbeau, J. M., Colombat, M., Mognol, P. és mtsa: Obesity and diabetes as a risk factor for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl., 2004, 10, S69-S73. – 17. Rigamonti, C., Mottaran, E., Reale, E., és mtsai: Moderate alcohol consumption increases oxidative stress in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003, 38, 42-49. – 18. Sanyal, A. J., Contos, M. J., Sterling, R. K. és mtsai: Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is associated with features of the metabolic syndrome. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, 20642071. – 19. Wiley, T. E., McCarthy, M., Breidi, L. és mtsai: Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection. Hepatology, 1998, 28, 805-809. – 20. Willner, I. R., Waters, B., Patil, S. R. és mtsai: Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency, and severity of disease. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, 2813-2814.

(Fehér János dr., Budapest, Szentkirályi u. 46. 1088)

A májfibrogenesis patomechanizmusa Kovalszky Ilona dr.1, Baghy Kornélia dr.1, Tátrai Péter dr.1 és Schaff Zsuzsa dr.2 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest (igazgató: Kopper László dr.)1 II. Patológiai Intézet (igazgató: Schaff Zsuzsa dr.)2 A kötôszövet-felszaporodással járó májbetegségek súlyos terhet jelentenek a beteg és az egészségügy számára egyaránt. A májfibrosis és májcirrhosis leggyakoribb oka az idült alkoholizmus, a májgyulladások és a nem alkoholos steatohepatitis. Az elmúlt húsz évben a fibrosis kialakulásával kapcsolatos ismeretek rohamosan bôvültek, más megvilágításba helyezve a betegség kilátásait. Amit a sok adatból érdemes megjegyeznünk az az, hogy a májfibrosis a sebgyógyulással analóg folyamat, amely a májat érô károsításra jön létre. A kötôszövet-lerakódás az extracelluláris mátrix termelése és lebontása közti egyensúly megbomlásának a következménye. A mátrixot myofibroblast-fenotípust felöltô sejtek termelik, amelyek eredete eltérô. A sejtek közül a máj csillagos sejtjeit ismerjük legjobban. A fibrogenezis aktiválásában és fenntartásában számos mediátor vesz részt. A legfontosabbak a TGF-beta-1, a PDGF és a bFGF, a leptin. A patomechanizmus megismerése új terápiás célpontokat szolgáltat a ma még gyógyíthatatlannak tartott betegség kezelésére.

Kulcsszavak: máj, kötôszövetképzés, csillagsejt, miofibroblaszt

A máj krónikus betegségeinek közös jellemzôje, hogy mindegyik aktiválja a kötôszövet termelését és májfibrosishoz vezet. A májfibrosis nem más, mint az extracelluláris mátrix kóros felhalmozódása a májban. A folyamat, ha a kiváltó okot nem tudjuk megszüntetni, megállíthatatlanul halad elôre és a mai orvosi közfelfogás szerint gyógyíthatatlan elváltozásba, a májzsugorba torkollik. A májfibrosis és májcirrhosis ugyanannak a kórfolyamatnak külön2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

Patomechanism of liver fibrogenesis. Chronic liver diseases with fibrotic remodeling of the liver tissue are a considerable burden both for patients and healthcare. The etiology, responsible for the most cases are chronic alcoholism, viral hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis. In the last twenty years plethora of information was born on the pathogenesis of liver fibrosis. This information put the perspectives of liver fibrosis and cirrhosis in a new aspect. The take home messages from these data are as follows. Liver fibrogenesis is a wound healing process, induced by any kind of chronic injury. The connective tissue deposition is the result of the imbalance of synthetic and catabolic events taking place in the extracellular matrix. A large number of cytokines and growth factors are implicated in the activation and maintenance of fibrogenesis. Among these the TGF beta-1, the platelet derived growth factor, the basic fibroblast growth factor and leptin are the most important. At least three different cells types with myofibroblast phenotype are engaged with matrix protein production. Among these the hepatic stellate cells are the best characterized cell population. Understanding the major event responsible for the development of liver fibrosis provides new therapeutic targets for us for the management of this presently incurable disease. Keywords: liver, extracellular matrix synthesis, hepatic stellate cell, myofibroblast

bözô állomásai, köztük patológiai értelemben csak mennyiségi különbségek vannak. A cirrhoticus májban gyakran alakul ki májrák, amely végképp megpecsételi a beteg sorsát. Hazánkban a krónikus májbetegségek okozta halálozás az elmúlt 40 évben több mint tízszeresére emelkedett (24). A gyógyítás eszköztára viszont alig gyarapodott. Érthetô hát, hogy az elôrelépést az orvostársadalom a kórfolyamat minél alaposabb megismerésétôl reméli. ORVOSI HETILAP

1593

Y

Az elmúlt tizenöt évben nagyon sokat megtanultunk a májfibrosis és májcirrhosis patomechanizmusáról. Nehézséget jelent azonban, hogy az in vitro modellek eredményei sokszor teljesen mást sugallnak, mint az in vivo kísérletek (19). Az állatkísérletek eredményeit pedig nem lehet egyértelmûen a humán viszonyokra vonatkoztatni. Az ma már általánosan elfogadott, hogy a máj fibrogenezise a sebgyógyulással azonos folyamat, tehát a szervezet gyógyító törekvésének a megnyilvánulása (5, 12). A folyamat azonban túllô a célon, tovább károsítva a májat. Ahogy a sebgyógyulás egy igen komplex folyamat, a májfibrogenezis is különbözô májbetegségek részjelensége, amelyekben a fibrosis mellett gyulladás, a májsejtek pusztulása vagy károsodása zajlik. A fibrogenezist tehát legfeljebb didaktikai szempontból lehet kiemelni a többi esemény közül. A májban a kötôszövet aktuális mennyisége a képzôdés és lebomlás eredôje (4, 30). Ez az egyensúly megbomlik, ha a szintézis fokozódik, vagy a lebontás csökken. A kötôszövet-termelés aktiválódásához nem szükséges, hogy a májkárosodás hosszan fennálljon. A rövid idejû májkárosodás során a károsító hatás megszûntével gyorsan elôtérbe kerülnek a mátrixbontó folyamatok, amelyek a felesleges mátrixfehérjéket eltávolítják, így az egyensúly helyreáll. Ha a károsítás ismétlôdik, akkor az események a termelés irányába tolódnak el (4).

Májfibrosishoz vezetô betegségek Az 1. táblázat foglalja össze azokat a betegségeket, amelyek fibrosis, cirrhosis kialakulásához vezetnek. Napjainkban, hazánkban döntô hányadot képviselnek az alkoholos májbetegségek és a vírushepatitisek, azok közül is kiemelten a hepatitis C. Az utóbbi idôben a zsírmájjal szövôdött nem alkoholos hepatitis (NASH) jelentôségére figyeltek fel, mely a már lassan népbetegségként jelentkezô metabolikus szindróma része (1, 4, 18). A spektrumot szélesítik az autóimmun májbetegségek, a genetikai károsodáson alapuló tárolási és lizoszomális betegségek. Ezek közül a Wilson-kór és a haemochromatosis érint nagyobb populációt. Rövidítések: bFGF = bázikus fibroblaszt növekedési faktor (basic fibroblast growth factor); C/EBP = CCAAT/enhancer binding protein; CC14 = széntetraklorid; ECM = extracelluláris mátrix; HAI = hisztológiai aktivitási index; HCV = hepatitis C vírus; HSC = máj csillagsejt (hepatic stellate cell); IGF = inzulinszerû növekedési faktor (insulin-like growth factor); IL-10 = interleukin-10; JAK = Janus kináz; KO = kiütött (knocked out); LPS = endotoxin (lipopoliszacharid); MMP = mátrix metalloproteáz; mRNS = hírvivô ribonukleinsav; NASH = nem alkoholos zsírosodással járó májgyulladás (nonalcoholic steatohepatitis); NFκB = sejtmagi faktor kappa B (nuklear faktor kappa B); ObR = leptinreceptor; PDGF = trombocita eredetû növekedési faktor (platelet derived growth factor); PI3K = foszfatidilinozitol-3-kináz; PPARγ = peroxiszóma proliferátor aktiválta receptor γ (peroxisome proliferator activated receptor γ); ROS = reaktív oxigén species; SMA = simaizom aktin; STAT = jelátvivôk és a génátírás aktivátorai (signal transducers and activators of transcription); TGF-β = transzformáló növekedési faktor béta; TIMP = tissue inhibitor metalloproteáz; TNF-α = tumornekrózis faktor alfa; VEGF = érendotel növekedési faktor (vascular endothelial growth factor)

1594

ORVOSI HETILAP

K

1. táblázat: Fibrosishoz vezetô májbetegségek Alkoholfogyasztás Krónikus májgyulladás vírusok autoimmun Nem alkoholos steatohepatitis (NASH) Az epeelfolyás zavarával járó betegségek primer biliaris cirrhosis szekunder biliaris cirrhosis primer sclerotisáló cholangitis Tárolási betegségek haemochromatosis Wilson-kór galactosaemia Glikogéntárolási betegségek α1-antitripszin-hiány Cisticus fibrosis Congenitalis májfibrosis Schistosomiasis

A májfibrosis fokozatai A májfibrosis és a máj krónikus gyulladása fôleg krónikus hepatitisek esetén, egymás mellett zajlik. Ilyen esetekben a májparenchyma állapotát olyan pontrendszerrel lehet jellemezni, amely mindkét folyamatot figyelembe veszi. A két leggyakoribb értékelô rendszer a Knodel-féle hisztológiai aktivitási index (HAI) és a Metavir-rendszer. A HAI esetén a gyulladás foka mellett annak lokalizációját is értékeli a patológus (grade). Ez egészül ki a kötôszövet mennyiségének vizsgálatával (stage). A Metavir-rendszer is a gyulladás és fibrosis mértékét adja meg. A fibrosis szempontjából mindkét rendszer 4 fokozatot különít el és ezek egymáshoz nagyon hasonlóak. A 4 fokozatot az 1. ábra szemlélteti. A kötôszövetes szeptumok kialakulhatnak a portalis traktusok között (portoportalis szeptum), vagy a portalis triász és a centrális véna között (portocentralis szeptum). Cirrhosis esetén a máj állománya állebenyesen átépül, az eredeti struktúra nem ismerhetô fel.

Centrális véna

Kevés szeptum

Portalis fibrosis

Sok szeptum

cirrhosis

1. ábra: A fibrosis fokozatai a Metavir-rendszer beosztása szerint Az elsô fokozatban csak a portalis háromszög körül van fibrosis. A második fokozatban már kevés kötôszövetes szeptum figyelhetô meg, amely a másik portalis terület vagy a vena centralis felé halad. A harmadik fokozatban már számos kötôszövetes szeptumot találunk, a negyedik fokozatban már a szerkezet állebenyes átépülése figyelhetô meg


K

Y

A máj sejtes elemeinek szerepe a fibrosis kialakulásában

A fibrogenezis aktiválása A fibrogenezis aktiválására vonatkozó elképzeléseink még ma sem teljesen kiforrottak. A folyamatot általában a hepatocyták károsodása indítja el, de a nem parenchymalis májsejtek is érintettek. A májsejtek károsodása több módon következhet be. Az alkohol részben a lebontása során képzôdô acetaldehid, részben a fokozott bélpermeabilitás miatt felszívódó endotoxin útján fejti ki károsító hatását. A HCV-fertôzés során a vírusfehérjék ellen zajló immunreakció, epepangásnál az epesavak, metabolikus szindrómánál a magas vércukorszint, a szabad zsírsavak és az adipocitokinek idézik elô a károsodást. A következmény olyan mediátorok felszabadulása, amelyek gyulladáshoz vezetnek és közvetve vagy közvetlenül aktiválják a kötôszövet termeléséért felelôs sejteket. A 2. ábra ezt az eseménysort szemlélteti (4). A mediátorok száma meglehetôsen nagy, de kétségtelen, hogy a reaktív oxigén gyököknek meghatározó szerepük van.

Májkárosítás Mediátorok

Alkohol Acetaldehid, endotoxin

A máj állományának döntô hányadát a hepatocyták alkotják. Ezek mellett azonban jelen vannak a máj úgynevezett nem parenchymalis sejtjei, amelyek hagyományos fénymikroszkópos metszeteken nehezebben láthatóak. A májkárosodás szenvedô alanyai elsôsorban a hepatocyták. Ugyanakkor a fibrogenezisben a nem parenchymalis májsejtek játszanak aktív szerepet. Ezek mindegyike része az eseményeknek és az aktivált myofibroblastok végül autokrin módon saját maguk is jelentôs mennyiségben termelik a fibrogenezist stimuláló faktorokat (13). Ahogy a bevezetôben is említettem, a folyamat analóg a sebgyógyulás eseményeivel, azonban túllô a célon. Ma már nem állja meg a helyét az az elképzelés, hogy a képzôdô kötôszövet a pusztuló parenchymasejtek pótlását célozza. Az esetek legnagyobb részében a kötôszövet proliferációja intenzívebb, mint a parencymasejt-pusztulás, sôt a kötôszövet térfoglalása a hepatocyták rovására történik.

HCV-fertôzés

Cholestasis

vírusfehérjék NS3, NS5

epesavak

májsejt

endotelsejt

Metabolikus szindróma magas vércukor, zsírfelszaporodás szabad zsírsavak

Kuppfer-sejt

lymphocyta

Gyulladásos fázis

Szabad gyökök TNF-α, EGF, IGF

TGF-β-1 endothelin

Apoptotikus fragmentumok

szabad gyökök, TNF-α IL6, IGF

IL-6, IFN-γ, CD 40 CCL21

Kötôszövet-termelô sejtek aktiválása

CD34+ CD38– Fibrogenesis

Máj csillagsejt Szabad gyökök bFGF TGF-β1 Endothelin-1 Angitensin II Leptin, K-1, -4, -6, -8, -10 TIMP1 TIMP3, noradrenalin

termelés

Portalis fibroblast

Csontvelôi ôssejt

MMP-1 MMP-7 MMP-8 MMP-13 myofibroblast

Kötôszövet Kollagének, fibronektin, laminin Proteglikánok stb.

lebontás

2. ábra: A májfibrosis kialakulásának eseményei a leggyakoribb krónikus májbetegségekben A károsítás következtében a máj sejtjei gyulladásos mediátorokat termelnek. Ezek különbözô utakon oxidatív stresszt idéznek elô, ami aktiválja a kötôszövet termeléséért felelôs sejteket. Ezek myofibroblast-fenotípust öltenek, szaporodnak, vándorolnak, kontrahálódnak, mátrixfehérjéket termelnek, és autokrin módon megtermelik saját stimuláló faktoraikat is. EGF = epidermalis növekedési faktor; FGF = fibroblast növekedési faktor; CCL21 = C-C kemokin ligand 21; MMP = mátrix metalloproteináz; IGF = inzulinszerû növekedési faktor; IL = interleukin; NS3, NS5 = HCV nem strukturális fehérjék; TIMP = szöveti metalloproteáz inhibitor; TGF-β = transzformáló növekedési faktor-béta; TNF = tumornekrózis faktor


ORVOSI HETILAP

1595

Y

K

TGF-β, uPA TGF-β-receptor I. típ. kollagén I. típ. Myo. fenotípus TIMP1, IL-6 kollagén KLF I. típ. miozin MMP C/EBP (SP1, kollagén bHLH KLF6) MEF2 p35 IL-6, MyoD AP1 ICAM SMA NFκB: cmyb Aktiváció

PPARγ

Inaktiváció, apoptosis C/EBP p20

I. típ. kollagén

3. ábra: Humán májcirrhosis fluoreszcens immunhisztokémiai képe Látható, hogy a kötôszövetes állomány zsúfolva van simaizomaktin-pozitív sejtekkel (zöld színû reakció), amelyek származása ebben a stádiumban nem állapítható meg. A sejtmagok kékre festôdnek. 200×-os nagyítás.

Endothelin B

Sejt stressz IκB NFκB

Integrin ECM változásai

FAK KLF C/EEBP myoD génátírás sejtosztódás

P70s6K ALK PI3K ERK JNK p38

AP1

PDGF MAPK

MEF2

angiotenzin NADPHoxidáz

IGF Endothelin A

Smad2/3

Smad2/3 Smad4

TGF-β1

STAT3 JAK1

Leptin

ObR

4. ábra: A csillagsejteken ható faktorok jelátviteli útjai és transzkripciós faktorai A fibrogenesis fô mediátora a TGF-β1. Ez a TGF-β receptorokon keresztül aktiválja a Smad 2,3-at, de alternatív jelátviteli útként a MAPK aktiválódása is kimutatható. A PDGF, IGF tirozinkináz receptorokon keresztül aktiválja a csillagsejtet. Smad jelátviteli út mellett a foszfatidilinozitol-3-kináz, a MAPk jelátviteli utak játszanak kitüntetett szerepet, de a JAK-STAT és IκB aktiválását is leírták. A bemutatott tényezôk mindegyike képes a csillagsejtek aktiválására, de a transzkripciós faktorok közül a myocytafokozó faktor (MEF2) központi szerepére hívták fel a figyelmet amerikai szerzôk

5. ábra: A csillagos sejtek fenotípusos vagy expressziós változása egyes transzkripciós faktorok aktiválását követôen A változás dôlt betûvel szedve. Az I. típusú kollagén termelését a MEF2, KLF6, C/EBP 35 izoforma fokozza, a C/EBP 20 izoforma csökkenti. A MyoD és cmyb faktorok hatására myofibroblast-fenotípus alakul ki, a KLF serkenti a TGF-β1 és receptora kifejezôdését, a plazminogénaktivátor termelését, az AP1 hatására a sejtproliferáció mellett fokozódik a TIMP, az MMP és az IL-6 termelése. Az NFκB közvetíti az ICAM- és az IL6-termelést. A PPAR a myofibroblastok inaktivációját és apoptosisát segíti elô

Lassan két évtizede zajlik a tudományos vita arról, hogy milyen sejtekbôl alakulnak ki a myofibroblastok. Az egyik leginkább elfogadott elképzelés szerint a Disse-térben található perisinusoidalis csillagsejtek aktiválódnak, fenotípust váltanak, myofibroblasttá alakulnak át és szaporodnak (12, 13). Más elképzelések szerint viszont legalább 3 különbözô eredetû sejtpopuláció ölti fel a myofibroblast fenotípust, és termel kötôszövetet (3. ábra). Az utóbbi nézetet egyre többen fogadják el, és 2005 decemberében az az álláspont, hogy a perisinusoidalis csillagsejtek, a portalis és vena centralis körüli fibroblastok mellett még csontvelôi ôssejt eredetû myofibroblastok is találhatók a májban (9). Ezek mindegyike képes mátrixfehérje termelésére. Felvetôdik a kis erek simaizomsejtjeinek szerepe is. Nagyon sok kutató tett kísérletet arra, hogy ezeket a sejteket immunfenotípus alapján elkülönítse. A probléma az, hogy az immunfenotipizáláshoz a sejteket izolálni kell a májból, és ez az eljárás már önmagában is aktivációt jelenthet. Az 2. táblázat néhány példát mutat be a HSC és a portalis fibroblastok hasonlóságaira és eltéréseire. Kérdés az is, hogy a perisinuso-

2. táblázat: A májfibrogenesisért felelôs sejtjeinek immunfenotípusa Sinusoidalis csillagsejt nyugvó aktivált Simaizomaktin Dezmin P100, α2-makroglobulin Fibulin-2, IL-6 NTPD-áz Idegsejtmarkerek Fibrillin Elasztin CRBP-1

-/+ – – – –/+ –/+ – +

– –/+ + – – –/+ + – +

Portalis fibroblast nyugvó aktivált – –/+ – ? + – –/+ + –

+ –/+ – + – – + + +

Simaizomsejt + + – ? – ? + + –/+

CRBP-1 = celluláris retinolkötô protein-1; NTPD-áz = ektonukleozid trifoszfát difoszfohidroláz (CD39L1)

1596

ORVOSI HETILAP


K

Y

idalis csillagsejtek elhagyják-e egyáltalán a Disse-teret (15, 20)? Nem tudjuk azt sem, hogy a különbözô, fibrogenesisért felelôs sejtpopulációk azonos módon reagálnak-e az aktivációra (20). Saját vizsgálataink szerint az izolált csillagsejtek és a fibroblast eredetû myofibroblastok eltérnek a TGF-β1-re adott reaktivitásukban. Míg a csillagsejtek TGF-β1kezelést követôen valóban több mátrixfehérjét termelnek, a myofibroblastoknál érdemi változás nem mutatható ki (3. ábra).

A mátrixfehérjék termelésének és lebontásának szabályozása A fent leírtak szerint a májban legalább 3 eltérô sejtpopuláció képes a kötôszöveti fehérjék termelésére. Ezek a sejtek stimulusok hatására nagyon hasonló fenotípust öltenek, nehezen különíthetôek el egymástól. Az irodalmi adatok elsôsorban a perisinusoidalis csillagsejtekkel foglalkoznak, sokkal kevesebb adat áll rendelkezésre a portalis fibroblastokról és egyéb sejtekrôl. A jelenleg elfogadott nézet szerint az ECM fehérjék termelésének fô stimulátora a TGF-β1 (6, 8). A TGF-β1 a sejtfelszíni receptoraihoz kötôdve aktiválja a Smad2, Smad3 molekulákat, amelyek a Smad4-gyel heteromert képezve bejutnak a sejtmagba, és transzkripciós faktorként aktiválják a mátrixfehérjék termelését (23). A klasszikus Smad jelátviteli útvonal mellett a TGF-β1 aktiválhatja a MAPK útvonalakat is. A két jelátviteli út közötti kapcsolatra utal az, hogy a p38MAPK útvonal enzimei képesek a smad2 és 3 foszforilálására (14). A „connective tissue” növekedési faktor termelését is a TGF-β1 stimulálja (27). Elôbbi a MAPK útvonalon keresztül serkenti a myofibroblastok proliferációját (16). A fibroblast növekedési faktor 1 és 2 szerepét a génkiütött állatokon végzett kísérletek igazolták. Ezek szerint knock-out állapotban CCl4-gyel csak mérsékelt májfibrosist lehetett létrehozni (34). Ennek ellenére nagyon kevés közlemény foglalkozik a májfibrosis és a β-FGF kapcsolatával. A csillagsejtek szaporodását fokozza a PDGF és az IGF (1, 28). Közel sem ilyen egyértelmû a portalis myofibroblastok és egyéb mátrixtermelô sejtek aktiválása. Szövettenyészeti körülmények között TGF-β1 hatására a myofibroblastok mátrixfehérje-termelése nem vagy alig fokozódik. Saját adataink szerint nem zárható ki, hogy a myofibroblastok mátrixtermelése konstitutív, stimulus hatására a számuk nô meg és ezért termelôdik több mátrixfehérje. Meglepô eredménye az elmúlt évek kutatásainak, hogy a renin-angiotenzin rendszer serkenti a kötôszövetképzést. Az aktivált csillagsejtek renint, angiotenzinkonvertáz enzimet és angiotenzin II-t termelnek, amelyek termelését az endotelin és a trombin fokozza, a TGF-β1 nem (3). Maga az extracelluláris mátrix az integrin receptorokon keresztül szintén befolyásolja a myofibroblastok aktivitását (21, 29). A leptin az ObR receptorhoz kötôdve a JAK1-STAT3 útvonalon keresztül fokozza a kollagén-I, a VEGF, az angiopoetin és a mo2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

nocyta kemoattraktáns fehérje (MCP) termelését (2). Más szerzôk a leptin hatására a MAPK és a PI3K-Akt jelátviteli út aktiválódását mutatták ki (18). A szimpatikus neurotranszmitterek közvetlen hatást fejtenek ki a csillagsejtekre, fokozva azok kötôszövetképzését a MAPK és foszfatidilinozitol-kináz útvonalakon keresztül hatva (25). Az endotelin hatása attól függ, melyik receptorához kapcsolódik. Az A receptorhoz kötôdve a csillagsejtek proliferációját és kontrakcióját idézi elô, vagyis fokozza a fibrosist, a B receptorhoz kötôdve gátolja az A receptor-mediált hatásokat. Látható, hogy az ismertetett jelátviteli utak döntô hányada aktiválja a kötôszövet termeléséért felelôs sejteket. A HSC gátlásában játszik szerepet az adipogenesist szabályozó peroxiszómaproliferátor-aktiváltreceptor-gamma (PPAR-γ). Ez a szteroidreceptor szupercsaládba tartozó molekula a nyugvó HSC-ben mutatható ki és mennyisége drámaian lecsökken a HSC aktiválása során (32). Míg a C/EBP transzkripciós faktor 35 kD formája fokozza a kollagén I termelését, a p20 izoforma, melyet a TNF-α aktivál, gátolja azt (22) (4. ábra). Jóllehet az inzulin-nevû növekedési faktorral in vitro végzett kísérletek a csillagsejtek aktiválásáról számoltak be, az IGF-et SMA promoterrel aktiváló konstrukcióval elôállított transzgén egerekben széntetraklorid-kezelést követôen a fibrosis mértéke kisebb volt, és a májsejtek jobban regenerálódtak, mint a kontrollcsoportban (31). A fibrogenezist gátolja az IL-10 (17) és az interferon-γ (21). A fibrosis csökkentésében a legfontosabb szerepet a mátrix metalloproteázok játsszák. A fibrillaris kollagéneket (I, III) az interstitialis MMP-k (MMP1, 8, 13), a bazálmembrán kollagénjét (IV) az MMP2 és 9 bontja le. A kollagenázok termeléséért szintén a myofibroblastok felelôsek, amelyek aktivált állapotban metalloproteáz-gátlókat (TIMP-1) termelnek. A TIMP-termelés csökkenésével nyugalmi állapotban a metalloproteázok aktivitása gyorsan fokozódik. Ezek egyensúlya szintén szigorúan szabályozott és fontos szerepet játszik a mátrix aktuális mennyiségének kialakításában (26).

A májfibrosis patogenezise és morfológiája különbözô májbetegségekben Az 5. ábrán látható, hogy a fibrogenesist a különbözô májbetegségekben más és más tényezôk aktiválják. Ennek megfelelôen a patogenezis némiképp eltérô és a kötôszövet lerakódása sem teljesen azonos pontokon történik (4, 12, 15). Az alkoholos májfibrosis során a belekben elszaporodó Gram– flóra miatt a portalis vérben emelkedik a lipopoliszacharidok szintje. Ez az effektor sejtekben a CD14/Toll-like receptoron keresztül, aktiválja a NADPH-oxidázt (33). Az oxidatív stressz fokozza a TNF-α-termelést. A TNF-α hatására a hepatocyták apoptosisa következik be. Az alkohol lebontásából származó acetaldehid szintén oxidatív stresszt idéz elô, ORVOSI HETILAP

1597

Y

amely miatt gyulladás és a fibrogenesis aktiválódása következik be. A hepatitis C vírus által fertôzött hepatocyták pusztulásakor a kiszabaduló vírusfehérjék aktiválnak gyulladásos reakciót, majd az ennek hatására felszabaduló citokinek indítják el a fibrogenesist. A krónikus cholestasissal járó folyamatokban a károsodott epeutak termelnek olyan mediátorokat, amelyek aktiválják a portalis myofibroblastok kötôszövet-termelését. NASH esetén egy kétlépéses folyamatot tételeznek fel, amelynek elsô szakaszában a hyperglykaemia és az inzulinrezisztencia miatt megemelkedik a szérum szabadzsírsavszintje, ami miatt zsírmáj alakul ki. A szabad zsírsavakat teszik felelôssé a TNF-α NFκBfüggô aktiválásáért is. A TNF-α a receptorához kapcsolódva apoptotikus jelátvitelt indít el, a mitokondriumok külsô membránjának permeabilitása fokozódik, károsodik a terminális oxidáció. Ez fokozza a ROS-termelést a mitokondriumokban. Ezt követôen a második szakaszban az oxidatív stressz és a gyulladásos citokinek aktiválják a kötôszövetképzést (4). Eltérô a fibrosis morfológiája is. Alkoholos májkárosodásnál és NASH esetén sinusoidalis fibrosis és a kapillarizáció, a centrális vénák, valamint a hepatocyták csoportjai körül fibrosis figyelhetô meg. Jellemzô a máj zsíros degenerációja. A krónikus vírushepatitiseket a portalis traktusok érintettsége, a portoportalis, portocentralis fibroticus szeptumok kialakulása jellemzi. A cholestaticus folyamatokat kísérô fibrosis periductalisan figyelhetô meg, majd itt is kialakulnak a portoportalis kötôszövetes sövények. A sinusoidalis fibrosis és az interface fibrosis kialakulásában az aktivált csillagsejtek vesznek részt. A portalis és centrális fibrosis létrehozásáért az ott található aktivált myofibroblastok a felelôsek (15).

A májfibrosis reverzibilitása Állatkísérletekbôl már régóta ismert, hogy a károsítás megszüntetését követôen a májfibrosis és a májcirrhosis meggyógyulhat. Az orvosi közfelfogás szerint viszont az emberi májcirrhosis gyógyíthatatlan. Ma azonban már sok adat van arra, hogy a májfibrosis spontán gyógyulhat abban az esetben, ha a kiváltó károsító ágens hatása megszûnik. Az elôrehaladott májfibrosis gyógyulása vagy javulása éveket vehet igénybe, a kiváltó októl és a betegség súlyosságától függôen. A hosszú ideje fennálló, elôrehaladott májcirrhosis teljes gyógyulásának lehetôségét ma is sokan vitatják. Ugyanakkor 2005 decemberében számoltak be olasz szerzôk két, gyerekkori hepatitis B-fertôzés következtében kialakult májcirrhosis esetén a betegek teljes gyógyulásáról (7). Az esetet Desmet, az egyik legnevesebb hepatológus kommentálta, kiemelve azokat a tényezôket, amelyek a közölt esetekben hozzájárultak a májcirrhosis gyógyulásához. Ezek a cirrhosis korai stádiuma, a fiatal életkor, amelyben a hepatocyták regenerációs képessége még jobb, a károsító ágens kiküszöbölése, a gyulladás megszûnése, a korai és megfelelô kezelés, a tartós nyomonkövetés (10).

1598

ORVOSI HETILAP

K

A fibrosis kezelésére irányuló terápiás törekvések A molekuláris mechanizmusok megismerésével párhuzamosan egyre több terápiás próbálkozás látott napvilágot. Ezek döntô hányada közvetve vagy közvetlenül a myofibroblastok aktivitását próbálja befolyásolni. A lehetséges támadáspontok az aktiváló citokinek szintjének változtatása, az oxidatív stressz csökkentése (11). A vazoaktív peptidek befolyásolása, a fibrosist okozó sejtek apoptosisának serkentése, a mátrixfehérjék termelésének csökkentése és lebontásuk fokozása. Ígéretes támadáspont lehet a peroxiszómaproliferátor-aktivált-receptor-gamma (PPARγ) stimulálása, a leptin gátlása is (21).

Következtetések A máj kötôszövet-termeléséért felelôs sejtjeinek megismerése, a májsejtizolálási módszerek bevezetése, a transzgén technikák alkalmazása az elmúlt 20 évben hihetetlen lendületet adott a májfibrosis kutatásának. Ezek a munkák napjainkban értek el arra a szintre, hogy az alapkutatásoktól az alkalmazott kutatások felé fordíthassuk az irányt. Bár a mechanizmus szerteágazó, számos meghatározó csomópont körvonalazódott, amelyek terápiás célpontként használhatók fel. Meglepetés, hogy bizonyos, a terápiában más céllal már alkalmazott gyógyszerek felhasználhatók a fibrosis kialakulásának gátlására. A kísérletes adatok azt is igazolták, hogy a májfibrosis és a korai májcirrhosis reverzíbilis lehet. Ezért nem értelmetlen a krónikus májbetegségekben azoknak a hatóanyagoknak a tartós alkalmazása, amelyek szerepe a májfibrosis gátlásában kísérletesen már beigazolódott. Természetesen a károsító ágens kiküszöbölése nélkül a jövôben is csekély a remény a fibrosis gyógyulására. Ezen a téren orvosnak és betegnek egyaránt sokat tennivalója van még. Köszönetnyilvánítás: A közlemény elkészítését az alábbi források támogatták: OTKA T 042672, NKFP 1/A/0023/2002, NKFP 1/A002/2004. IRODALOM: 1. Adachi, T., Togashi, H., Suyuki, A. és mtsai: NAD(P)H oxidase plays a crucial role in PDGF/induced proliferation of hepatic stellate cells. Hepatology, 2005, 41, 1272-1281. – 2. Aleffi, S., Petrai, I., Bertolani, C. és mtsai: Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. Hepatology, 2005, 42, 1339-1348. – 3. Bataller, R., Sancho-Bru, P., Gines, P. és mtsai: Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II. Gastroenterology, 2003, 125, 117-125. – 4. Bataller, R., Brenner, D. A.: Liver fibrosis. J. Clin. Invest., 2005, 115, 209-218. – 5. Bissel, D. M.: Hepatic fibrosis as wound repair: A progress report. J. Gastroenterol., 1998, 33, 295-302. – 6. Bissel, D. M., Roulot, D., George, J.: Transforming growth factor beta and the liver. Hepatology, 2001, 34, 859-867. – 7. Bortolotti, F., Guido, M., Cadrobbi, P. és mtsai: Spontaneous regression of hepatitis B virus-associated cirrhosis developed in childhood. Dig. Liver Dis. 2005, 37, 964-967. – 8. Czaja, M. J., Weiner, F. R., Flanders, K. C. és mtsai: In vitro and in


K

Y

vivo association of transforming growth factor beta-1 with hepatic fibrosis. J. Cell. Biol., 1989, 108, 2477-2482. – 9. Cortez-Pinto, H., de Moura, M. C., Day, C. P.: Non-alcoholic steatohepatitis: From cell biology to clinical practice. J. Hepatol., 2006, 44, 197-208. – 10. Desmet, V. J.: Comments on cirrhosis reversal. Dig. Liver Dis., 2005, 37, 909-916. – 11. Enomoto, N., Takei, Y., Yamashima, S. és mtsai: Protective effect of pioglitasone against endotoxin/induced liver injury through prevention of Kupffer cell sensitization. Alcoholism: Clin. Exp. Res., 2005, 29 (Suppl 12.), 216S-219S. – 12. Friedman, S. L.: Mechanism of disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications. Nature Clin. Practice Gastroenterol. Hepatol., 2004, 1, 98-105. – 13. Friedman, S. L.: Stellate cells: A moving target in hepatic fibrogenesis. Editorals. Hepatology, 2004, 40, 10411043. – 14. Furukawa, F., Matsuzaki, K., Mori, S. és mtsai: p38 MAPK mediates fibrogenic signal through Smad3 phosphorylation in rat myofibroblasts. Hepatology, 2003, 38, 879-889. – 15. Guyot, C., Lepreux, S., Combed C. és mtsai: Hepatic fibrosis and cirrhosis: The (myo)fibroblastic cell subpopulations involved. IJBCB, 2005, 38, 135-151. – 16. Gao, R., Ball, D. K., Perbal, B. és mtsai: Connective tissue growth factor induces c-fos gene activation and cell proliferation through p44/42 MAP kinase in primary rat hepatic stellate cells. J. Hepatol., 2004, 40, 431-438. – 17. Hung, K. S., Lee, T. H., Chou, W. Y. és mtsai: Interleukine-10 gene therapy reverses thioacetamide-induced liver fibrosis in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 336, 324-331. – 18. Ikejima, K., Okumura, K., Lang, T. és mtsai: The role of leptin in progression of non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol. Res., 2005, 33, 151-154. – 19. Kawada, N.: Molecular mechanism of stellate cell activation and therapeutic strategy for liver fibrosis. Comparative Hepatology, 2004. (Suppl 1), S3. – 20. Knittel, T., Kobold, D., Saile, B. és mtsai: Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell population of the fibroblast lineage with fibrogenic potential. Gastroenterology, 117, 1205-1221. – 21. Lotersztajn, S., Julien, B., Clerc, F. T. és mtsai: Hepatic fibrosis: Molecular mechanisms and drug target. Ann. Rev.


Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628. – 22. Mann, D. A., Smart, D. E.: Transcriptional regulation of hepatic stellate cell. Gut, 2002, 50, 891-896. – 23. Massague, J., Seoane, J., Wotton, D.: Smad transcription factors. Genes & Development, 2005, 19, 2783-2810. – 24. Morava E.: A magyarországi májhalálozás epidemiológiája. Magyar Tudomány. 2002/4 464. old. – 25. Oben, J. A., Roskams, T., Zang, S. és mtsai: Hepatic fibrogenesis requires neurotransmitters. Gut, 2004, 53, 438-445. – 26. Okazaki, I., Watanabe, T., Hozawa, S. és mtsai: Reversibility of hepatic fibrosis: from the first report of collagenase in the liver to the possibility of gene therapy for recovery. Keio J. Med., 2001, 50, 58-65. – 27. Paradies, V., Dargere, D., Bonvuost, F. és mtsai: Effects and regulation of connective tissue growth factor on hepatic stellate cells. Lab. Invest., 2002, 82, 767-774. – 28. Pinzani, M., Marra, F., Carloni, V.: Signal transduction of hepatic stellate cells. Liver, 1998, 18, 2-13. – 29. Rippe, R. A, Brenner, D. A.: From quiescence to activation: Gene regulation in hepatic stellate cells. Editorals. Gastroenterology, 2004, 127, 1260-1261. – 30. Ramadori, G., Saile, B.: Portal tract fibrogenesis in the liver. Lab. Invest., 2004, 84, 153-159. – 31. Sanz, S., Pucilowska, J. B., RodrigezOrtigosa, C. M. és mtsai: Expression of insulin-like growth factor I by activated stellate cells reduces fibrogenesis and enhances regeneration after liver injury. Gut, 2005, 54, 134-141. – 32. Sato, T., Sato, M., Miura, M. és mtsai: Expression of the peroxisome proliferatoractivated receptors (PPARγ) in the hepatic stellate cells. Comparative Hepatology 2004, 3 (Suppl 1.), S17. – 33. Paik, Y. H., Schwabe, R. F., Bataller, R. és mtsai: Toll-like receptor4 mediates inflammatory signaling by bacterial liposaccharide in human hepatic stellate cells. Hepatology, 2003, 37, 1043-1055. – 34. Yu, C., Wang, F., Jin, C., Huang X. és mtsai: Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachlorid-induced hepatic injury and fibrogenesis. Am. J. Pathol., 2003, 163, 1653-1662.

(Kovalszky Ilona dr., Budapest, Üllôi út 26. 1085 e-mail: [email protected])

ORVOSI HETILAP

1599

Y

K

A cirrhosis prevenciója – a májfibrosis diagnosztikája és a kezelés lehetôségei Pár Alajos dr. és Pár Gabriella dr. Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika (igazgató: Tóth Kálmán dr.)

A legtöbb krónikus májbetegség következménye a cirrhosis, aminek egyik fô komponense a májfibrosis. A fibrosis korai felismerése és gátlása egyben a cirrhosis megelôzését jelentheti. A szerzôk a fibrogenesis diagnosztikájának és terápiájának lehetôségeit tárgyalják, néhány saját eredményük bemutatásával együtt. A májbiopszia arany standard a necroinflammatio és fibrosis értékelésében, a kezelés irányításában, azonban invazív beavatkozás, kockázatai és korlátai vannak, beleértve a mintavételi hibát („sampling error”). Ezért is nagy az igény a fibrosis vizsgálatára alkalmas noninvazív módszerekre. A képalkotó eljárások (ultrahang, Doppler, MRI és újabban az elasztográfia) alkalmazása az ismételt biopsziák alternatív lehetôségeként vetôdött fel, hasonlóképp a szerológiai markerek, az indirekt mutatók (rutin hematológiai és biokémiai próbák, és az ezekbôl képzett különbözô indexek), továbbá a direkt fibrosismarkerek is, amelyek leginkább a súlyos fibrosis megerôsítésében vagy kizárásában bizonyultak hasznosnak. Több direkt marker egyidejû meghatározásával kombinációs panelek hozhatnak elôrelépést a fibrosis progressziójának monitorozásában. A szerzôk a transzformáló növekedési faktor (TGF-β), a hialuronsav (HA) és a prokollagén-III-peptid (P-III-P) szérumszinteket vizsgálták krónikus hepatitis C vírus(HCV-) fertôzés különbözô formáiban, krónikus C hepatitisben, tünetmentes HCV-hordozókban, tartós virológiai remisszióban levô egyénekben, valamint interferon + ribavirin kezelés folyamán. A TGF-β a hisztológiai aktivitással, a HA és a P-III-P a fibrosisssal mutatott összefüggést. Mind a HA, mind a TGF-β-értékek hasonló mértékben alacsonyak voltak a tartós remisszióban levôkben és a tünetmentes HCV-hordozókban. Az interferon + ribavirin kezelésre a virológiai választól függetlenül jelentôsen csökkent a TGF-β- és a HA-szint. A dolgozat második része az antifibroticus kezelés lehetôségeivel foglalkozik. Tárgyalja az antifibroticus farmakonok és antioxidánsok hatásait, amelyek – mint a cirrhosisprevenció alapvetô tényezôi – hasznos kiegészítôi lehetnek az alapbetegség oki (pl. antiviralis) vagy racionális (pl. immunmoduláns) terápiájának. Hosszú távú, kontrollált klinikai vizsgálatok szükségesek az elméletileg hatékony antifibroticus gyógyszerek igazi értékének megállapítására.

Diagnosis and treatment of liver fibrosis – as the prevention of cirrhosis. Liver fibrosis is consequence of most chronic liver diseases. Early recognition and inhibition of fibrosis can be regarded as a tool for the prevention of cirrhosis. In this paper we review diagnostic procedures and treatment modalities of fibrogenesis as well as present our experiences. Liver biopsy is considered as gold standard to assess the severity of necroinflammation and fibrosis, and to guide therapy. However, it is an invasive procedure, associated with potential risk of morbidity and mortality and has limitations including sampling error. Thus there is a need for non-invasive methods to study of fibrosis and to monitor disease progression. Imaging techniques such as ultrasound, Doppler, MRI and recently transient elastography have been proposed as potential alternatives to repeated biopsies. Two groups of serological markers of fibrosis are discussed, the indirect ones, the routin hematological and biochemical parameters and the direct fibrosis markers (extracellular matrix components or enzymes directly involved in fibrogenesis), which can be applied for identifying or exclusing severe fibrosis. Using these variables, different algorhythms, combination panels have also been generated. Authors studied plasma levels of transforming growth factor (TGF-β), hyaluronic acid (HA) and procollagen-IIIpeptide (P-III-P) in different forms of chronic hepatitis C virus (HCV) infection, in patients with active hepatitis C, symptomfree HCV-carriers with persistently normal alanine aminotransferase and who previously achieved sustained virological response. In addition, the effect of interferon plus ribavirin therapy on these parameters have also been followed-up. While TGF-b levels correlated with the histological activity, HA and P-III-P did it with the fibrosis stage. TGF-β and HA levels significantly decreased during antiviral therapy, independently of virological response. Low values occurred in symptomfree HCV carriers and also in those with sustained remission. The second part of the paper deals with the problems of antifibrotic treatment. Although the best strategy to prevent cirrhosis is the eliminaton of the primary cause of parenchymal damage, utilization antifibrotic agents and/or antioxidants can also be of importance in supporting the etiological (antiviral) or rational (immunmodulatory) therapy. A list of these potentially promising modalities is given. Long-term controlled clinical trials are needed to approve the real value of theoretically effective antifibrotic pharmacons.

Kulcsszavak: fibrosismarkerek, antifibroticus terápia, krónikus hepatitis C virus-infekció

Keywords: fibrosis markers, antifibrotic agents, chronic hepatitis C virus infection

1600

ORVOSI HETILAP


K

Y

A különbözô krónikus májbetegségek közös végeredménye a cirrhosis, és ennek egyik lényeges összetevôje a fibrosis, a kollagén és egyéb fibrillaris extracellularis mátrix (ECM)-proteinek kóros felszaporodása. Az utóbbi évtizedben jelentôs haladás történt a fibrogenesis kutatásában. Egyrészt bizonyították, hogy a fibrosis reverzíbilis lehet, másrészt reális esély nyílt arra, hogy elôrelépés történjen a fibrosis farmakológiai befolyásolásában, ezáltal pedig megváltozhat a cirrhosishoz vezetô májbetegségek prognózisa. A fibrosis diagnosztikájában a biopszia újraértékelése, a prognózis megítéléséhez a noninvazív eljárások alkalmazása, a terápiában pedig az antifibroticus kezelés lehetôsége került elôtérbe (1, 6–9, 19, 22, 25, 59, 72, 73). A progresszív fibrosis bármilyen kórfolyamathoz társulhat, amelyben hepatobiliaris károsodás vagy gyulladás van jelen. Ezek többsége vírus- vagy alkoholeredetû, de a metabolikus szindrómával kapcsolatos steatohepatitis, az autoimmun patogenezisû folyamatok, a neonatalis májbetegségek, az anyagcserezavar (haemochromatosis, Wilson-kór), a sarcoidosis és a gyógyszer (methotrexat- vagy A-vitamintúladagolás) okozta kórképek is szerepelhetnek etiológiai tényezôkként. A cirrhosist a necroinflammatio, a kötôszöveti sövények, a parenchymában a regenerációs göbök, valamint a vascularis és alapszerkezeti elváltozások határozzák meg. A primer ok kiküszöbölésével mérséklôdhet a gyulladás, regrediálhat a fibrosis – a cirrhosis reverzibilitása azonban vitatott (19). A krónikus májbetegségek általában két évtized alatt vezetnek cirrhosishoz, bár van, amikor sokkal gyorsabb a progresszió, pl. a neonatalis biliaris atresia, és a hepatitis B vírus (HBV)- vagy hepatitis C vírus (HCV)-eredetû cirrhosis miatt transzplantált betegekben elôforduló fibrotisáló cholestasisos hepatitis esetén. Ezekben a kórképekben nem ismert a „fulminans fibrosis” magyarázata, mindenesetre figyelemre méltó, hogy a fibrosis nem mindig lassan progrediáló folyamat (69, 70, 75). A HCV-cirrhosisok prevalenciája elôreláthatólag 2010–2015 között éri el a csúcsát. Az esetek többségében a HCV-fertôzéstôl számított 10–15 év latenciával észlelhetô a tartós necroinflammatio következtében kialakuló fibrosis, míg (az esetek 25–30%Rövidítések: ALT= alanin-aminotranszferáz (GPT); HSC = hepaticus stellatsejt; MMP = mátrix metalloproteináz; NO = nitrogénoxid; HCV = hepatitis C vírus; IFN = interferon; PEG = polietilénglikol; RBV = ribavirin; TGF = transzformáló növekedési faktor (transforming growth factor); PDGF = thrombocyta eredetû növekedési faktor (platelet-derived growth factor); CTGF = kötôszöveti növekedési faktor (connective tissue growth factor); FGF = fibroblast növekedési (growth) faktor; ET = endothelin; EGF = epidermalis növekedési (growth) faktor; IGF = inzulinszerû növekedési (growth) faktor; HGF = hepatocyta növekedési (growth) faktor; MCP = monocyta kemoattraktáns protein; TIMP = szöveti metalloproteináz inhibitor (tissue inhibitor of metalloproteinase), P-III-P = prokollagén-III-peptid; HA = hialuronsav, EMC = extracelluláris mátrix, IL= interleukin; HVPG = hepaticus vénás nyomásgrádiens; UH = ultrahang; CT = komputertomográfia, GOT = glutaminsav-oxálecetsav-transzamináz; PCR = polimeráz láncreakció, HDV = hepatitis delta vírus; SMA = simaizomaktin; TNF = tumornekrózis faktor, HAI = hisztológiai aktivitási index


ában) a definitív cirrhosis 20–25 év után manifesztálódik. HCV-infekcióban újabban a fibrosis szorosabb monitorozása révén azt állapították meg, hogy a betegség progressziója gyorsabb, mint azt eddig feltételezték (69). Különösen rapid a cirrhosis kifejlôdése HCV-HIV koinfekcióban, illetve HCV és alkohol együttes expozíciója esetén, valamint idôs korban elszenvedett HCV-fertôzésben, fôként férfiakban, továbbá diabetes, obesitas, steatosis esetén, a máj vastartalmának fokozódása során, vagy ha immunreakció indukálódott a fertôzô ágenssel vagy autoantigénekkel szemben (59, 63, 72). A kórfolyamat kimenetelét befolyásolhatják még a metabolikus, illetve toxikus hatások kivédésében mutatkozó genetikai különbségek, bizonyos génpolimorfizmusok (3, 60, 63, 73, 80). A Hetilapban korábban megjelent dolgozatunkban részletesen foglalkoztunk a májfibrosis patofiziológiájával, érintettük a diagnosztika és terápia kérdéseit is (54). A témát illetôen a Szerkesztôhöz írt levelében Jakab értékes kiegészítéssel is szolgált (36). Jelen munkánkban a májfibrosis felismerésével és kezelésének lehetôségeivel kapcsolatos legújabb adatokat, mint a cirrhosis megelôzésének az eszközét tárgyaljuk, néhány saját vizsgálati eredményünk bemutatásával együtt.

A fibrosis diagnosztikája A fibrogenesis korai felismerése és kezelése – természetesen az alapbetegség oki terápiája mellett – a cirrhosis megelôzése szempontjából fontos tényezô lehet. A fibrosis diagnosztikájában a májbiopszia, a képalkotó eljárások és a különbözô szerológiai markerek játszanak szerepet. Biopszia A biopszia a májbetegségek kórismézésében ma is az „arany standard”: támpontot nyújt a klinikai diagnózisra, jelzi a necroinflammatio súlyosságát (aktivitás, grade), a fibrosis kiterjedését (stádiumot), felfedhet társuló kórfolyamatokat, jelentôs a differenciáldiagnosztikában, irányt ad terápia módjára. A májbiopszia tehát alapvetô eszköz a májdiagnosztikában, a legközvetlenebb megközelítése a májfibrosis vizsgálatának, döntô a noninvazív eljárások értékének meghatározásában (4, 18, 19, 20). A májbiopszia bár biztonságos eljárás, invazív beavatkozás, aminek szövôdményei lehetnek: a kórházi tartózkodást igénylô morbiditás 1–5%, a mortalitás aránya 0,01–0,1% (25 59, 61, 76). Ugyanakkor szükség lehet ismételt biopsziákra is a kórfolyamat követésére, a májbetegség progressziójának tisztázásához, ettôl a betegek gyakran még inkább elzárkóznak. Franciaországban, ahol 600 000 a HCV-fertôzöttek száma 2004-ig mindössze 50 000 beteget kezeltek interferonnal. A HCV-betegek 59%-a ellenezte a biopsziát, és ezt az orvosok 22%-a nem is javasolta. Többek közt erre is visszavezetik az interferonterápiában részesültek igen alacsony arányát (65). ORVOSI HETILAP

1601

Y

Probléma az is, hogy a biopsziával csak a máj tömegének 1:50 000 része vizsgálható, és ez a mintavételi hiba a „sampling error” egyik forrása. Az értékelést tovább nehezíti, hogy sem a gyulladás, sem a fibrosis nem teljesen homogén megoszlású a májban. Autopsziás és laparaszkópiás tanulmányok szerint a vak májbiopszia az esetek 10–30%-ában nem mutatja ki a fennálló cirrhosist (álnegatív a lelet), fôképp a macronodularis cirrhosis esetén. Mindezek mellett számolni kell a vizsgáló variabilitásával (interobserver variation) is (1, 7, 9, 25, 59, 61, 66). Kétségtelen, hogy a biopszia nyújtotta információk minôsége jelentôsen javulhat, ha standardizált kritériumok szerint történik a szövettani vizsgálat, ennek az igénye is megnôtt. Úgy látszik, hogy legalább 20–25 mm hosszú, 1,4 mm széles, és minimum 11 komplett portalis tractust tartalmazó biopsziás minta szükséges a megbízható értékeléshez (11, 17, 30, 59). A rutin hisztológiai vizsgálatokban alkalmazott hematoxilin-eozin (H-E), Masson-féle trikróm-, illetve a van-Gieson-festés nem mindig megfelelô a fibrosis kiterjedésének megítélésére. A pikroszirius vörös a fibrillaris (I-es és II-es típusú) kollagének megoszlását jól mutatja, a retikulin-festés pedig a kötôszöveti struktúrát tükrözi, jelzi a perisinusoidalis és pericellularis fibrosist (59). A szövettani elváltozások kvalitatív leírásának kiegészítésére szemikvanitatív értékelésre szolgáló pontrendszereket dolgoztak ki (Knodell, Ishak, Metavir) (12). (A METAVIR score-ban a fibrosis stádiumai: F0: normális, F1: portalis fibrosis, F2: kevés fibroticus septum, F3: számos septum, F4: cirrhosis). Ezek a standardizált kritériumok javították a fibrosis stádiummegállapításának pontosságát, az intra- és interobserver reprodukálhatóságot, bár mindez a gyulladás (necroinflammatio) vonatkozásában kevésbé érvényesült (1, 12, 25, 59). Végül is a biopszia által adott kép valójában statikus: korábban zajlott folyamat lenyomata, kevésbé tükrözi az ECM-képzés és -lebontás folyamatának egyensúlyát, a cirrhosisba való progresszió sebességét (1, 59). A komputermorfometria mennyiségi analízisre már megfelelôbb, de ez sem mutathatja a fibrogenesis dinamikáját. A fibrosis kiterjedésének pontosabb megállapításában hasznos, de nem mindig szoros a korreláció a hisztológiai staging leletével. A cirrhosis korai szakában alacsony a diszkriminációs értéke, alkalmazása még inkább az ismételt biopsziáknál célravezetô. A komputerasszisztált „image analysis” a pikroszirius vörös festéssel a fibrosis által elfoglalt terület kiszámítására pontosabb, mint a score-rendszerek, de ez sem küszöböli ki teljesen a „sampling errort” (1, 45, 67). Az immunhisztokémia vizsgálat a fibrillaris ECM proteinekre (prokollagén I., III. és VI. típus, tenaszcin) és az EMC-képzô sejtek azonosítására szolgáló markerekre, pl. az α-simaizomaktin (α-SMA)-ra, ma elsôsorban a kutatás szempontjából fontos, a mindennapi klinikai gyakorlatban még kevésbé (59). Az aktivált stellatsejtek α-SMA-festôdést mutatnak és elvesztik a lipidcseppeket. Jármay és mtsai (37) krónikus C

1602

ORVOSI HETILAP

K

hepatitises betegek májbiopsziás mintáin a hepaticus stellatsejteken (HSC) α-SMA-pozitivitást és dekorinexpressziót igazoltak. IFN-kezelésre az aktin-pozitív sejtek száma és a dekorinexpresszió csökkent, összhangban azzal a feltételezéssel, hogy az IFN gátolja a fibrogenesist.

Az ECM-lerakódás során detektálható egyéb markerek: pl. a kötôszövet-növekedési faktor (connective tissue growth factor, CTGF), a fibroblastaktivációs protein (sejtfelszíni peptidáz) és a transzformáló növekedési faktor (TGF-β1). A tenaszcin a fibrosis korai szakában, éretlen mátrixot képvisel, ez reverzíbilis stádiumot jelezhet, míg a vitronektin elôrehaladott fibrosisra utal, amikor kisebb az esély a regresszióra (1, 25). Genetikai vizsgálatok Az immunregulációs proteineket, proinflammatoricus citokineket, fibrogenicus faktorokat pl. a kötôszöveti növekedési faktort (CTGF), a TGF-β1-et és a thrombocytaeredetû növekedési faktor (PDGF) βreceptorát kódoló gének polimorfizmusa befolyásolhatja a fibrosis progresszióját. Erre utaló adatokat közöltek pl. alkoholos hepatitis, primer biliaris cirrhosis, nem alkoholos steatohepatitis és krónikus HCV-infekció vonatkozásában is. A génpolimorfizmusok vizsgálata több információt nyújthat a fibrogenesis folyamatának értékeléséhez, mint a fibrillaris ECM-depozició statikus detektálása (59,72). A genetikai hajlam magyarázhatja az eltérô kórlefolyást különbözô HCV-fertôzött egyénekben. Azok a gének, amelyek érintettek a gyulladásban, immunregulációban és regenerációban, feltehetôen a fibrogenesisben is szerepet kaphatnak (3, 5, 80). Kimutatták, hogy az angiotenzinogéngén promoterének polimorfizmusa a –6 pozícióban, és a TGF-β1 prekurzor gén mutációja gyorsult fibrogenesisre hajlamosít (60). Ugyanakkor transzplantált betegekben a HLA-DRB1∗11 allél a HCV-cirrhosissal szemben védô hatásúnak mutatkozott (10). Ezen a téren a vizsgálati eredmények még ellentmondásosak, további tanulmányok szükségesek a genetikai variánsok szerepének pontos tisztázásához májfibrosisban. Képalkotó eljárások A májbiopszia említett korlátait is tekintve, az utóbbi évtizedben egyre nôtt az igény az olyan noninvazív módszerek iránt, amelyek információt nyújthatnak a fibrosis progressziójának és regressziójának természetrajzáról, és alkalmazhatók mind az antivirális (vagy antifibroticus) kezelés elôtti iniciális értékelésben, mind pedig a monitorozásban. A képalkotó technika fejlôdése alapján felvetôdött a kérdés: lehetséges-e a képalkotók által a fibrosisról információt kapni, kiküszöbölve az invazivitás és a „sampling error” problémáit. A klasszikus radiológiai eljárások, mint az ultrahang (UH) és a komputertomográfia (CT) nagy specificitású, de kevésbé érzékeny módszereknek bizonyultak a cirrhosis és szövôdményei detektálásában. Kimutatják a máj morfológiai elváltozásait, így a jobb lebeny megkisebbedését, a bal lebeny és a lobus 2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

K

Y

caudatus megnagyobbodását, igazolják a splenomegaliát. A nagyérzékenységû UH 82–88%-os pontossággal segítheti a cirrhosis kórismézését, és további elôrelépést várnak a kontrasztanyagos UH-tól. A cél azonban nem is a cirrhosis diagnózisát szolgáló eljárások fejlesztése lenne, hanem sokkal inkább a fibrosis kvantitatív értékelése praecirrhoticus betegekben, illetve a máj perfúziós elváltozásainak megbízható mérése (25, 59). Colli és mtsai (16) szerint 3 paraméter vizsgálatával, a májfelszín nodularitása, a lobus caudatus hypertrophiája és a hepaticus vénás áramlás alapján, nagy pontossággal megállapítható a fibrosisból a cirrhosisba való átmenet. A fibrosis progressziójával a normális parenchymát kötôszövet váltja fel és ez angio-architecturalis változásokkal jár: a portalis beáramlás csökken, az arteriás beáramlás fokozódik. A praecirrhoticus betegekben hasznos lenne a fibrosis kvantifikálása és a májban a perfúzióváltozás mérése, amikor a fibrosis következtében emelkedni kezd a portalis nyomás. A fibrosis értékelésében a jövôben a pozitronemissziós tomográfia is segítséget jelenthet (1, 25). A fibrosisos betegek kezelésének monitorozására fontos az ún. hepaticus vénás nyomásgrádiens (HVPG) mérése validált, biztonságos és reprodukálható technikával. A 5 Hgmm feletti HVPG-érték mindig fibrosissal társul, ilyen esetekben az antifibroticus terápia indikáltnak tekinthetô (59). Az ún. FibroScan: az elasztográfián alapuló ultrahangos mûszer a máj tömöttségét méri, mint a fibrosis direkt következményét. A vibrátor rész 50 MHZ elasztikus hullámokat kelt a máj 2–5 cm-es szegmentjében, ezek terjedését UH regisztrálja. A hullámterjedés gyorsasága arányos a májszövet tömöttségével, amit kilopascal (kPA)-ra konvertálva adnak meg, és ez korrelál a fibrosis fokával. Az eljárás nem invazív, mellékhatás- és kockázatmentes, közvetlenül vizsgálja a májat, sorozatban ismételhetô, reprodukálható eredményt ad, csaknem minden ascites nélküli betegnél elvégezhetô. A FibroScan leletek összhangban voltak a METAVIR-score-ral, az F3-F4 stádiumot határozottan, az F2 enyhe stádiumot a szérummarkerekhez hasonlóan jelezték, vagyis fôleg a szignifikáns fibrosis detektálásában mutatkoztak hasznosnak (13, 85). A FibroScan a fibrosis szerológiai markereivel kombinálva lehet igazán ígéretes, ma még fôleg a készülék drágasága jelent problémát. Összességében, jelenleg a képalkotó eljárások nem oldották meg a fibrosis korai stádiumainak megbízható detektálását. Ezeket a módszereket is standardizálni kellene a különbözô fibrosisstádiumok identifikálásához, ami fontos lenne mind az antifibroticus kezelés indikációjához, mind ahhoz, hogy prognosztikai információt nyújthassanak a túlélésre vonatkozóan (59). Szérummarkerek A krónikus májbetegségekben zajló fibrogenesis monitorozására már korábban felmerült, hogy gyors, biztonságos, automatizált és ismételten végezhetô noninvazív szerológiai módszerekre van szükség (29, 41, 71, 79). 2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

A fibrosis ideális szérummarkerei: – májspecifikus legyen, tükrözze a fibrosist bármilyen krónikus májbetegségben; – legyen érzékeny a fibrogenesisre/fibrolysisre, a fibrosis különbözô stádiumainak elkülönítésére a krónikus hepatitistôl a cirrhosisig; – mérjen egy vagy több folyamatot a következôk közül: pl. mátrixdepositio, illetve a mátrixdegradáció aktivitása, a fibrosis stádiuma, korreláljon az EMCtartalommal; – legyen ismert a féléletideje és excretiójának útja, ne befolyásolja azt a vizelet- és epekiválasztás; – azonosítható legyen a sejt, ami szintetizálja; – tükrözze az antifibroticus terápiára adott választ; – maga a vizsgálat könnyen kivitelezhetô, reprodukálható és gyors legyen (1,8, 25, 59). A szövettan és a fibrosis szérummarkerei két különbözô dolgot jelentenek: míg az utóbbiak dinamikus folyamatot jellemeznek, addig a biopszia egy fix idôpontban a fibrosis manifesztálódását mutatja. Például lehet, hogy aktív fibroticus folyamat zajlik a májban – bár még a fibroticus szövet nem alakult ki, vagy ellenkezôleg nagy fibroticus kötegek látszódnak a szövettani képben, holott a fibroticus aktivitás idôlegesen épp szünetel. Az eddig ismert fibrosismarkerek nem májspecifikusak, sokszor a károsodott hepatikus clearance-et tükrözik, alulértékelik a „csendes” cirrhosist és inkább a gyulladással korrelálnak, mások csak a késôi stádiumban detektálják a májbetegséget (25, 59). Az indirekt markerek a májfunkció eltéréseit és nem közvetlenül az ECM-metabolizmust mutatják, a direkt markerek a fibrogenesis alatti ECM-turnover változásaival kapcsolatosak. 1. Indirekt markerek Rutinszerûen használt biokémiai vagy hematológiai próbák, amelyek leginkább a szignifikáns fibrosist jelzik, vagy kizárják azt, de nem tükrözik a fibrogenesis lépésrôl-lépésre haladó folyamatát. Az enyhe fokú fibrosis azonosítására kevésbé alkalmasak, érzékenységük és specificitásuk is problematikus. Elônyük, hogy a mindennapi gyakorlatban használatos, standardizált körülmények között, egyszerûen vizsgálható paraméterek. Ezekkel a rutinszerûen használt mutatókkal különbözô indexeket dolgoztak ki a fibrogenesis monitorozására (1, 25, 59). – GOT/GPT (AST/ALT) hányados a májkárosodás és fibrosis elôrehaladásával fokozatosan nô. Az 1,0 feletti hányados krónikus C hepatitises betegekben 78%-os szenzitivitással és 97%-os specificitással jelzi a cirrhosist (74). – Wai-index = GOT (AST) thrombocytaszám hányados: HCV-cirrhosisban negatív prediktív értéke 96%, pozitív 81%, senzitivitás 89%, specificitás 75% (78). Képlete: × 100. – Forns-index: életkor, thrombocytaszám, GGT, koleszterinérték alapján számított index: (96%-os negatív, 66%-os pozitív prediktív érték, 94%-os szenzitivitás, 51%-os specificitás) (24). Képlete: 7,811–3,313 × log thrombocytaszám + 0,781 × log GGT, + 3,464 × életkor év – 0,014 × koleszterin. ORVOSI HETILAP

1603

Y

Az index határértékei: 0,00–10,00. <4,2 esetén negatív prediktív érték 96%, >6,9 esetén pozitív prediktív érték 66% (súlyos fibrosis tekintetében). – Fibroscore (fibrotest): francia szerzôk (35) egy kombinált klinikai és laboratóriumi indexet dolgoztak ki, amelyben az α2-makroglobulin, a haptoglobin, a γ-GT, a bilirubin és az apolipoprotein A1, valamint a beteg életkora és a neme szerepel. Ez a próba hasznosnak bizonyult a fibrosis korai (F0-F1) és elôrehaladott (F2-4) stádiuma elkülönítésében, szignifikáns fibrosis (≥F2) vonatkozásában 100% negatív és 90% pozitív prediktív értékû (75%-os szenzitivitás, 85%-os specificitás). Az index értéke a fibrosis lépésrôl-lépésre való fokozatos súlyosbodásával párhuzamot mutatott (1. ábra) (35).

Fibroscore index

1,00

K

it vizsgálva a cirrhosis vonatkozásában a HA-nak volt a legjobb diagnosztikus pontossága (86%), (laminin: 81%, P-III-P: 74%, és a TFG-β: 67%) (51). A HA klinikai jelentôsége, hogy az alacsony érték (<60 ng/ml) 93%-os biztonsággal kizárja a cirrhosist (1). HCV-cirrhosisos betegekben 38 hónapos átlagos követés alatt az összes vizsgált laboratóriumi mutató közül a HA-nak volt a legnagyobb a prediktív értéke és ez korrelált a Child-Pugh-score-ral (29). Mások szerint a szérum TFG-β-értéke krónikus C hepatitisben a gyorsan progrediáló fibrosissal járó esetekben magas, a követés alatt az értékek a fibrosissal párhuzamosan emelkedtek (40). A mátrix metalloproteináz (MMP) és szöveti inhibitora (TIMP) a degradációs folyamatokat szabályozza. Úgy látszik, hogy a szérum-TIMP a fibrosis koraibb (reverzíbilis!) stádiumában érzékenyebb a diagnosztikában, míg a MMP szintje a kifejlôdött cirrhosisban emelkedik meg (25). Az YKL-40 viszonylag új markere a fibrosisnak, egy 39 kD glikoprotein. Alkoholos májbetegségben szérumszintje korrelált a fibrosissal, a szöveti expressziót legkifejezettebben az aktív fibrogenesis helyén észlelték. Diagnosztikus pontossága hasonló a HA-éhoz és P-III-P-éhez, a magas értékek rövidebb túléléssel társultak (49).

0,67

0,33

Hazai szerzôk (41, 71) már korábban vizsgálták a P-III-P és a laminin szérumszintjét májbetegségekben, és cirrhosisban különösen magas értékeket közöltek.

0,00 Véradók F0

F1

F2

F3

F4

Metavir-score

1. ábra: A FibroTest (Fibroscore) értékek alakulása egészséges véradókban, valamint krónikus C hepatitisben különbözô fibrosisstádiumok szerint, Imbert-Bismuth és mtsai alapján (35)

2. Direkt fibrosismarkerek Az ECM szintézisében és degradációjában részt vevô enzimek és egyéb anyagok, pl. hialuronsav, tükrözhetik az ECM-turnovert, az ECM teljes tömegét, hasznosak lehetnek a fibrosis diagnosztikájában, a stádiummegállapításban, a fibrogenesis aktivitásának monitorozásában. Kóros értéket adhatnak a gyorsan progrediáló fibrosisban, már a korai szakaszban, csökken a szintjük az alapbetegség (pl. HCV-infekció) sikeres terápiája során, összefüggést mutatnak a fibrosis stádiumával – jobban mint a necroinflammatióval, – bár a gyulladással való korrelációjuk jelezheti ez utóbbi fontosságát a fibrogenesis szabályozásában (25). Önmagában azonban egyik direkt marker sem tökéletes. Az a tény, hogy egyes mutatók között összefüggés észlelhetô, arra utalhat, hogy hasonló folyamatokat tükröznek (1, 7, 25). A szérum direkt fibrosismarkereit az 1. táblázat mutatja, közülük a gyakorlatban legismertebb a prokollagén-III-peptid (P-IIIP-), a hialuronsav (HA) és a laminin. Vírusos vagy alkoholos eredetû májbetegekben a P-III-P, a HA, a laminin és a TFG-β-t szérumszintje-

1604

ORVOSI HETILAP

1. táblázat: Direkt fibrosismarkerek

A) Az ECM-depozíció mutatói – prokollagén I. C-terminalis peptid – prokollagén III. N-terminalis peptid (P-III-P) – tenaszcin – szöveti metalloproteináz inhibitor (tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP) – transzformáló növekedési faktor-β (transforming growth factor-β, TFG-β) B) A mátrixdegradáció jelzôi – prokollagén IV. C-terminalis peptid – prokollagén IV. N-terminalis peptid (7-S kollagén) – kollagén IV. – undulin – mátrix metalloproteináz (MMP) – vizelet dezmozin és hidroxi-lizil-piridinolin C) Bizonytalan – hialuronsav (HA) – laminin – YKL-40 D) A direkt fibrosismarkerek molekuláris struktúra szerinti osztályozása a) kollagének III. típusú propeptid: mátrixdepozíciókor szabadul fel b) glikoproteinek és poliszacharidák hialuronsav laminin tenaszcin YKL-40 c) kollagenázok, mátrix metalloproteinázok (MMP) d) kollagenáz-inhibitorok (tissue inhibitors of matrix metalloproteinase, TIMP) e) citokinek (TFG-β, PDGF, IL-10)


K

Új törekvések a fibrosis diagnosztikában Mivel a fibrosis súlyosságának és progressziójának megítélésében az egyes markerek vizsgálata nem hozott áttörést, a direkt fibrosismarkerek kombinálása vetôdött fel Az Európai Máj Fibrosis Study-ban (ELF-Study) 9 fibrosismarker (IV-es, VI-os típusú kollagén, P-III-P, tenaszcin, undulin, laminin, HA, TIMP-1, MMP-2) és a biopszia fibrosis-score kapcsolatát tanulmányozzák, 3 szakértô patológus és 1000 májbeteg bevonásával (67). Egy másik programban a hialuronsav, a kollagén IV. és VI., a laminin, a P-III-P, a TIMP-1 és MMP-2 összetételû panel vizsgálata folyik. Ezek a megközelítések alkalmasnak látszanak a fibrosis korai (F1-F2) és a késôi (F3-F4) stádiumainak direkt elkülönítésére (59,73). A klinikai gyakorlat számára a jövôben nyilvánvalóan több biokémiai marker szimultán meghatározása támpontot nyújthat a fibrosis progressziójának megítéléséhez. Alkalmazásukra jelenleg nincs definitív algoritmus. A FibroTest, a Forns-index, a GOT/thrombocyta hányados és fôleg a fent említett kombinációs panelek, valamint a képalkotó eljárások (FibroScan?) együttes alkalmazása segíthet a diagnosztikában és terápiás monitorozásban, ami által feltehetôen a jövôben csökkenhet az ismételt májbiopsziák igénye.

TGF-β mérését Quantikin R+D, a hialuronsavszintet Corgenix HA ELISA-módszerrel, a prokollagén-III-peptidet RIA-gnost (Behrigwerke) radioimmunassay alkalmazásával határoztuk meg. A májbiopsziás mintákban a necroinflammatiós hisztológiai aktivitási indexet (HAI) a Knodellscore, ill. a fibrosist METAVIR-score szerint értékeltük.

Eredmények Krónikus (aktív) C hepatitises betegekben mindhárom fibrosismarker szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollcsoportban: TGF-β: 14,2±1,6 vs. 9,95±1,66 pg/ml, HA: 149±24 vs. 19,03±3,99 ng/ml, és P-III-P: 1,4±0,4 vs. 0,7± 0,05 U/ml. A plazma-TGF-β-értékek alakulását a különbözô HCVkórformákban a 2. ábra mutatja. Krónikus C hepatitisben szignifikánsan emelkedett a TGF-β-szint, mind a kontrollhoz, mind a tünetmentes HCV-hordozók csoportjához képest A tartós virológiai és biokémiai remisszióban levôk TGF-β-szintje hasonlított a tünetmentes HCV-hordozókéhoz. * p <0,05 ** p <0,01

16 14 TGF-β1 (pg/ml)

Y

12 10 8 6 4 2 0 egészséges kontroll

Saját megfigyeléseink Magunk három direkt fibrosismarker (TGF-β, HA, P-III-P) plazma-, illetve szérumszintjének alakulását tanulmányoztuk HCV-infekció különbözô formáiban: krónikus C hepatitises betegekben (antivirális terápia elôtt és alatt), korábban kezelt és tartósan remisszióba jutott egyénekben, valamint tünetmentes HCV-hordozókban. Értékeltük a fibrosisparaméterek és a hisztológiai kép közötti kapcsolatot, és az interferon + ribavirin kezeléssel kapcsolatos változásokat.

A vérkép és a biokémiai májpróbák meghatározása standardizált módszerekkel, a HCV-RNS kimutatása a szérumban Amplicor Cobas PCR-technikával történt. A plazma-


tartós remisszió

A TGF-β-értékek a hisztológiai aktivitás index (HAI) értékekével mutattak korrelációt (3. ábra). (A fibrosis-score és a TGF-β-szintek között összefüggés nem volt igazolható.)

Betegek

Módszerek

tünetmentes HCV-hordozók normális GPT

2. ábra: Plazma-TGF-β-szintek krónikus HCV-infekció különbözô formáiban

25

r = 0,589

20 TGF-β (pg/ml)

Összesen 94 HCV-fertôzött egyént (49 férfi, 45 nô, átlagéletkor 50,9 év) vizsgáltunk. Közülük 49 beteg biopsziával igazolt krónikus C hepatitisben szenvedett, és 35 részesült Peg-interferon (PEG-INTRON, Schering-Plough) és ribavirin (REBETOL, Schering-Plough) terápiában (1,5 µg/kg/hét, ill. 800–1200 mg/nap dózisban, 12 hónapon át). Vizsgáltuk 18, korábban (több, mint 3 éve) IFN+RBV-kezelt és tartós remisszióban levô (HCV-RNSnegatív, normális transzamináz) egyén, továbbá 27 (több, mint 3 éve) tünetmentes, normális transzaminázú HCV-hordozó egyén mintáit is. Kontrollként 30 egészséges véradó szolgált (53).

krónikus C hepatitis

15 10 5 0 0

5

10

15

HAI

3. ábra: Korreláció a plazma-TGF-β és a hisztológiai aktivitási index (HAI) között

A 4. ábrán az IFN + RBV kezelés alatti TGF-β-szint-változásokat tüntettük fel, 3–6 hónap után szignifikáns volt a TGF-β-szint csökkenése. A kezelésre virológilag jól reagáló (virológiailag tartós remisszióba jutó) betegek és a nem reagálók között nem ORVOSI HETILAP

1605

K

Y

Virológiailag Reagálók

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Nem-reagálók * p <0,01

0

1 3 6 PEG-IFN + RBV kezelés

már a 3. hónap után. A virológiailag responder és non-responder betegek alcsoportjai között (a TGF-β-hez hasonlóan) a HA tekintetében sem volt lényeges különbség. A 8. ábrán a P-III-P-értékeket tüntettük fel a különbözô vizsgált csoportokban: nagy értékeket fôleg az elôrehaladott fibrosissal járó esetekben regisztráltunk. A 9. ábra az IFN+RBV kezelés utáni P-III-P-szint változásait mutatja, ezek nem szignifikánsak, és hasonlóak a virológiailag reagálókban és a nem reagálókban. A nem kezelt betegek 12 hónapos P-III-P újravizsgálatának eredménye változatlan volt.

Szérum-hialuronsav (ng/ml)

Plazma-TGF-β (pg/ml)

volt jelentôs különbség a TGF-β-szintek alakulását illetôen. (A virológiailag non-responder betegekben esetenként még kifejezettebb volt a csökkenés, mint a jól reagálókban, ennek oka nem tisztázott). Az 5. ábra a szérum HA-értékek alakulását mutatja: krónikus C hepatitisben jelentôs HA-szérumszint-emelkedést igazoltunk mindhárom másik vizsgált csoporthoz képest. A HA-értékek korreláltak a Metavir fibrosis score-ral (6. ábra). A 7. ábra az antivirális kezelés alatti HA-szint-változásokat illusztrálja. A HA-szint csökkenése szignifikáns volt

160

Nem-reagálók

120

* p <0,05 ** p <0,01

100 80 60 40 20 0

1 3 6 PEG-IFN + RBV kezelés

80 60 40 20

Prokollagén-III-peptid (U/ml)

* p <0,01 ** p <0,001

100

2

krónikus tünetmentes C hepatitis HCV-hordozók normális GPT

200 100

Normálszint felsô határa

Prokollagén-III-peptid (U/ml)

2

300

1

2

3

4

ORVOSI HETILAP

F4

Metavir fibrosis-score n = 13

Virológiailag Jól reagálók

n = 24

n = 10

Nem reagálók

Nem kezeltek

1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Elôtt 0

után 12

Metavir fibrosis-score

6. ábra: Korreláció a szérum-hialuronsav és a fibrosis score között

F2–F3

1,8

0 0

F0–F1

8. ábra: Prokollagén-III-peptid (P-III-P) krónikus C hepatitisben fibrosisstádiumok szerint

r = 0,585

400

egészséges kontroll n = 30

600 500

*

0,5

tartós remisszió

5. ábra: Szérum-hialuronsav (HA) krónikus HCV-infekció különbözô formáiban

**

1

0 egészséges kontroll

* p <0,05 ** p <0,001

1,5

0

1606

12 hónap

2,5

120

Hialuronsav (ng/ml)

0

7. ábra: A peg-interferon + ribavirin terápia hatása a szérumhialuronsavszintre

140 Hialuronsav (ng/ml)

180

12 hónap

4. ábra: A peg-interferon + ribavirin kezelés hatása a plazmaTGF-β-szintre

Virológiailag Reagálók

200

Elôtt után 0 12 PEG-IFN + RBV kezelés

0

12 hónap

9. ábra: A peg-interferon + ribavirin kezelés hatása a szérum PIII-P-szintjére


K

Y

Következtetések Krónikus (aktív) C hepatitisben az általunk vizsgált mindhárom fibrosismarker szintje jelentôsen emelkedett a betegek szérumában, a TGF-β a gyulladásos aktivitással, míg a HA és P-III-P a fibrosissal mutatott összefüggést. A P-IIIP szintje csak a definitív fibrosissal járó esetekben emelkedett szignifikánsan. A TGF-β és HA szintje az antivirális terápiára szignifikánsan csökkent, a szérumszintek változása nem függött a kezelés alatti virológiai választól. A tartós remisszióban levôk számában kicsi volt a TGF-β és HA szintje, hasonlóan a tünetmentes HCV-hordozókhoz. Leleteink arra utaltak, hogy az IFN+RBV kezelés antifibroticus hatásával a virológilag nem reagálókban is számolni lehet.

A májfibrosis kezelése A májfibrosis alapját képezô mechanizmusok jobb megismerése révén realitássá válhat a hatékony antifibroticus kezelés. Annak ellenére, hogy az utóbbi idôben több régi és új gyógyszer antifibroticus sajátosságáról számos közlés jelent meg, ma nem áll rendelkezésünkre e célból elfogadott specifikus farmakon (25, 59). Az antifibroticus terápia kutatásának központjában a hepaticus stellatsejtek (HSC), a különbözô növekedési faktorok és citokinek állnak, mivel meghatározó a szerepük a fibrogenesisben. Ennek alapján a következôk lehetnek az antifibroticus terápiák támadáspontjai: 1. Az alapbetegség kezelése, az iniciáló stimulus eliminálása = a stellatsejt-aktiváció megelôzése A vírus-, az alkohol-, az anyagcsere- és az autoimmun-eredetû kórképek kezelése, (az antivirális terápiák vírushepatitisekben, az alkoholmegvonás alkoholizmusban, a phlebotomia haemochromatosisban, az immunszuppresszió autoimmun hepatitisben, az ursodeoxycholsav primer biliaris cirrhosisban) egyúttal „antifibroticus” terápia: kivédheti a hegképzôdést, vagy elôsegíti annak clearance-ét, amint az elsôdleges károsodás lezajlik (25). 2. A gyulladás és immunválasz csökkentése = a stellatsejt-aktiváció gátlása Gyulladáscsökkentôk eliminálhatják a stellatsejtet aktiváló stimulusokat, így hatnak pl. a kortikoszteroidok autoimmun betegségekben. Célszerû az oxidatív stressz csökkentése antioxidánsokkal (α-tokoferol, szilimarin, reszveratrol, retinoidok, s-adenozilmetionin). A foszfodiészteráz-inhibitor pentoxifillin gátolja a PDGF-jelátvitelt, csökkenti a profibroticus citokinek és a kollagén szekrécióját (64). A citokinek közül az IFN-α antifibroticus hatása HCV- és HDV-infekcióban is bizonyított (8, 22, 62, 72). Kísérletes körülmények között az IFN-γ és a hepatocyta növekedési faktor (HGF) is mérsékelte a stellatsejt-aktivációt. A hepatocyta növekedési faktor (HGF) hatása lehet, hogy a TGF-β-aktivitás gátlásán alapul. Az IL-10 a szövetkárosító TH1-válasz downregulációja révén ugyancsak antiinflammatoricus sajátosságú (84). 2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

3. A stellatsejtek proliferatív, fibrogeneticus, kontrakciós és/vagy proinflammatoricus válaszainak semlegesítése Számos proliferatív citokin (PDGF, fibroblast növekedési faktor (FGF), TGF-α) szignálja a tiroszinkináz-receptorokon keresztül érvényesül. A biztonságos, effektív, kis molekulájú tirozinkináz-antagonista terápiás hatása leukaemiában és mesenchymalis sejtes tumorokban ismert, elméletileg lehetséges, hogy szerepet kaphat májfibrosisban is (21, 25). A mátrixszintézis gátlása pl. TGF-β-antagonistákkal (pl. szolúbilis TGF-β-receptor, vagy monoklonális antitestek), csökkentheti a mátrixképzést, ugyanakkor fokozhatja a degradációt (7, 8). Endothelin- (ET-1-) antagonisták csökkenthetik a fibrosist és a portalis hypertoniát. Az ET-1 fiziológiás ellenregulátoraként ható NO képzésének fokozása, továbbá az angiotenzin-inhibitorok, ill. receptorgátlók (82), valamint a prosztaglandin E2 szintén antifibroticus hatású lehet (8, 15). 4. A stellatsejt apoptosisának stimulálása Patkány kísérletes CCl4-intoxikációban a gliotoxin nevû gombatoxin (az NF-κB gátlása útján) a HSC apoptosisát okozta és csökkentette a fibrosist (52), ami potenciális antifibroticus terápiás lehetôséget vet fel. 5. A hegszövet degradációjának fokozása, a feleslegben képzôdô ECM eltávolítása A már említett TGF-β-antagonisták stimulálhatják a mátrixdegradációt azáltal, hogy downregulálják a gátló TIMP-et, növelik az interstitialis kollagenáz aktivitását. Májfibrosis állatmodelljében metalloproteináz-RNS direkt bevitele támogatta azt az elképzelést, hogy elvileg a mátrix felszívódhat, ezért ilyen irányú emberi génterápiás vizsgálatokat is terveznek. (8). A prolil-4-hidroxiláz a kollagén hármas hélixének stabilitásában jelentôs, az enzim inhibitorai állatkísérletben a kollagén destabilizációját, az ECM-felhalmozódás csökkenését okozták (8, 59). 6. A májregeneráció A telomeráz aktivitás fokozásával, illetve HGF alkalmazásával a hepatocytaapoptosis csökkentése, a parenchyma regenerációjának támogatása a fibrosis gátlását is eredményezheti. Ezeknek a megközelítéseknek a problémája azonban, hogy növelhetik a hepatocellularis carcinoma kockázatát (8, 32). Az eddig vizsgált antifibroticus hatásúnak tekintett farmakonok vagy in vitro tesztekben, sejtkultúrákban csökkentették a HSC profibrogenicus potenciálját, vagy állatkísérletekben mérsékelték a fibrosist. Ezek az experimentális adatok azonban csak óvatosan transzponálhatók a humán viszonyokra. Pl. a kísérletes cirrhosis 4–8 héten belül kialakul, ami májbetegségekben 15–30 éves folyamat. A fibrosis regressziója adekvátan tehát csak évek múlva mérhetô, ezért igen hosszan tartó kontrollált klinikai tanulmányokra lenne szükség, megfelelô végpontokkal. A legideálisabb az olyan betegcsoportok vizsgálata lehet, amelyekben gyors (1–2 év) a fibrosis progressziója, pl. HCV-reinfekció transzplantáltakban, HCV-HIV koinfekció, továbbá standard kezelésre nem reagáló, fibrosis stádiumába jutott betegek esetén, akikben a képalkotó eljárások vagy a HVGP ORVOSI HETILAP

1607

Y

mérése a folyamat regresszióját igazolhatná. Ilyen szempontból a nem-alkoholos steatohepatitis is szóba jöhet, mivel e kórképben nincs jól definiált standard kezelésmód (59). Az antifibroticus szerekkel bizonyos esetekben kiegészíthetô lenne az alapbetegség terápiája, így pl. a HBV, HCV jelenlegi standard antivirális kezelése. Nyilvánvaló, a legjobb antifibroticus kezelés a necroinflammatio, a parenchyma-károsodás, a metabolikus zavar és az oxidatív stressz primer okának eliminálása. Ha ez sikeres, a gyógyulás stabilizálását és az optimális remodellinget szolgálhatja a kiegészítô antifibrosis terápia. Azonban, mivel a fibrogenesis maga kompenzatorikus mechanizmus a szövetkontinuitás és kohézió fenntartására a folyamatos parenchyma-collapsus esetén, hiba lenne csak egyedül az antifibroticus kezelést alkalmazni, ha a kórfolyamat gyógyítására egyéb lehetôség is adott (59). Mint bármilyen krónikus betegség esetén, az antifibroticus kezelésnek is több kritériumnak kell megfelelnie: 1) legyen jól tolerálható, hosszan tartó alkalmazáskor is;

K

2) a gyógyszer aktív komponense (moiety) megfelelô koncentrációban érje el a májban a specifikus célsejteket (HSC- és egyéb ECM-képzô sejtek). Különösen elônyösek e tekintetben a per os adható és first pass metabolizmussal bíró szerek, amelyeknek minimális a szisztémás hatása; 3) kevés mellékhatása legyen más szöveteken; 4) a szinergista kombinációs terápia lenne ideális; 5) nem tudni még, hogy intermittáló vagy folyamatos kezelésre volna-e szükség (59). Az antifibroticus farmakonok három csoportja különböztethetô meg. – Direkt antifibroticus szerek: közvetlenül szabályozzák az ECM rostkomponenseinek (fôleg az I-es típusú kollagén) génexpresszióját vagy indukálják az ECM degradációját. – Indirekt szerek: az EMC-depozíciót közvetetten érintik, pl. gátolják a profibrogeneticus ágensek hatását a HSC proliferációjára vagy motilitására, vagy a HSC apoptosisát okozzák. – Direkt és indirekt hatásúak lehetnek az antioxidánsok: csökkenik a reaktív oxigén intermedierek vagy aldehidek profibrogenicus hatását, és befolyásolhatják az

2. táblázat: Fontosabb potenciális antifibroticus farmakonok Direkt antifibroticus ágensek gátolja a prokollagén-szekréciót, csökkenti az α-SMA- és TGF-β1-expressziót az aktivált HSC-en (43) gátolja a HSC TGF-β1-mediált kollagénszintézisét (34) csökkenti HSC-en az I-es típusú prokollagén, a TGF-β1 és CTGF expresszióját (64) gátolja az I., II. és IV. típusú prokollagén, a fibronektin és a laminin mRNS-t és a de novo proteinszintézist (33) Hepatocyta növekedési faktor (HGF) csökkenti a májban a TFG-β1-szintet (77) Halofuginon csökkenti a máj teljes kollagéntartalmát, az α1 (I) kollagéngén expresszióját, a TIMP-2tartalmat, az α-SMA-expressziót (47) fokozza az interstitialis kollagénáz expresszióját és csökkenti az α1 (I) kollagéntartalmat (83). IL-10 Foszfatidilkolin gátolja a TGF-β1 által indukált kollagénfelszaporodást HSC kultúrában (59) Prolilhidroxiláz-gátlók csökkentik a kollagén hármas hélix stabilitását és a HSC kollagénszintézisét (59) Endothelin-A receptor antagonista csökkenti az α1 (I) kollagén és TIMP-1 mRNS-t (15) PPARγ-ligandok és troglitazon csökkentik az α1 (I) prokollagén és az α-SMA mRNS-szinteket, fokozzák az MMP-3 aktivitását, szabályozzák a HSC profibrogenicus hatásait (46) Colchicin Prosztaglandin E2 Pentoxifillin Transzretinolsav

Indirekt antifibroticus hatású szerek NS-398 COX-2 inhibitor Nem-specifikus COX-inhibitor indomethacin és ibuprofen Gliotoxin Losartan (angiotensin II receptor inhibitor) Perindopril (ACE inhibitor) N-acetil-L-cisztein

gátolja az α-SMA protein expresszióját, a sejtnövekedést, az IL-8, IL-6 és hialuronsav képzését a HSC-ben (14) gátolja a monocyta chemoattractans protein (MCP-1) gén expresszióját a HSC-ben (59) indukálja a HSC apoptosisát (52) csökkenti a HSC kontraktilitását (82) szupprimálja a HSC-proliferációt és a TIMP-1-expressiót (59) indukálja a PDGF-β-receptor extracelluláris proteolizisét és downregulálja a II-es típusú TGF-β-receptort (59)

Antioxidánsok Metadoxin α-tokoferol quercetin (flavonoid) transzreszveratrol Silymarin

gátolja az acetaldehid-indukált kollagénképzést és TNF-α-szekréciót (31) csökkenti az I-es típusú kollagén, az α-SMA expresszióját, véd a széntetraklorid indukálta májkárosodás ellen (55) csökkenti a máj kollagéntartalmát és a lipidperoxidációt, fokozza az antioxidáns kapacitást (56) gátolja az I-es típusú kollagén mRNS-t, az α-SMA-expressziót és a MMP-2-szekréciót (28). down-regulálja a prokollagén α1 (I), TIMP-1 és TGFβ1 mRNS-szinteket (38)

Biotechnológiai ágensek Szolúbilis TGF-β-receptor csökkenti az I-es típusú kollagén expresszióját (81) Antisense oligonukleotidok TGF-β1 ellen gátolják a HSC-aktivációt, a TGF-β1-szekréciót, downregulálják a kollagénszintézist (2,59) Antisense TIMP-1 plazmid gátolja az aktivált HSC I. típusú kollagénképzését (44) Egyéb Nitroglicerin: NO-donor

1608

ORVOSI HETILAP

gátolja a HSC proliferációját, motilitását és kontraktilitását, csökkenti a fibrillaris ECM felszaporodást (23, 59).


K

Y

ECM komponensek szintézisét is. Probléma korlátozott bioavailabilitásuk, továbbá az antifibrogén hatásért felelôs komponens azonosítása (38, 59). A NO-donorok a tekintetben érdekesek, mert csökkentik mind a fibrosist, mind a portalis hypertoniát. Izgalmas új megközelítés a májspecificitás növelése céljából az ursodeoxycholsavval konjugált NO-donor szintetizálása (23). A 2. táblázat a fontosabb antifibroticus hatású farmakonokat tekinti át.

Következtetések A fibrogenesissel kapcsolatos patofiziológiai ismeretek bôvülésének köszönhetôen a májfibrosis diagnosztikájában és terápiájában a jövôben további haladás várható. Jelenleg azonban a farmakológiai ágensekkel csak elméleti lehetôség az antifibroticus kezelés (59). Kulcsfontosságú megoldani a fibrosis noninvazív monitorozását, definiálni a gyors progressziót okozó tényezôket, és tiszta végpontok meghatározásával kell folytatni a feltételezett antifibroticus szerek prospektív klinikai vizsgálatát (83). Célszerû törekedni a szinergista kombinációs kezelésmódokra, pl. a kollagéndepozíciót gátló, a fibrolysist fokozó, vagy a HSC apoptosisát indukáló farmakonok alacsony dózisainak adásával. Mindezek az adott májbetegség primer prevenciójával (vakcináció), oki vagy racionális terápiájával (antivirális, immunmoduláns kezelés), a cirrhosis megelôzését jelenthetik, azt, hogy minél kevesebb beteg jusson el a transzplantációt igénylô végstádiumba. Köszönetnyilvánítás: A munka az OTKA (T 034343, és F 046818), valamint a Máj Kutatás és Gyógyítás Alapítvány (Pécs) támogatásával készült. A májbiopsziás minták hisztológiai vizsgálata a Baranya Megyei Kórház Patológiai Osztályán (Hegedüs Géza dr.), a szérum-HCV-RNS és hialuronsav meghatározások a PTE, ÁOK, Laboratóriumi Medicina Intézetében (Miseta Attila dr.), a TGF-β mérések az Immunológiai és Biotechnológiai Intézetben (Berki Tímea dr.) történtek. IRODALOM: 1. Afhdal, N. H., Nunes, D.: Evaluation of liver fibrosis: A concise review. Am. J. Gastroenterology, 2004, 99, 11601174. – 2. Arias, M., Lahme, B., Van de Leur, E. és mtsai: Adenoviral delivery of an antisense RNA complementary to the 3’coding sequence of transforming growth factor-beta1 inhibits fibrogenic activities of hepatic stellate cells. Cell Growth Differ., 2002, 13, 265-273. – 3. Bahr, M. J., Menuawy, M., Boeker, K. H. és mtsai: Cytokine gene polymorphysms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Liver. Internat., 2003, 23, 420-425. – 4. Bain, V. G., Bonacini, M., Govindarajan, S. és mtsai: A multicentre study of the usefullness of liver biopsy in hepatitis C. J. Viral Hepat., 2004, 11, 375-382. – 5. Bataller, R., North, K. E., Brenner, D. A.: Genetic polymorphysm and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepatology, 2003, 3, 493-503. – 6. Bedossa, P., Poynard, T., Mathurin, P.: Transforming growth factor beta1: In situ expression in the liver of patients with chronic hepatitis C treated with alpha interferon Gut, 1993, 34, S146S149. – 7. Bedossa, P., Paradis, V.: Liver extracellular matrix in health and disease. J. Pathol., 2003, 200, 504-515. – 8. Bedossa, P., Paradis, V.: Approaches for treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Clin. Liver Dis., 2003, 7, 195-210. – 9. Bedossa, P., Dargere, D., Paradis, V.: Sampling variability of liver fibrosis in


chronic hepatitis C. Hepatology, 2003, 38, 1449-1457. – 10. Belli, L. S., Zavaglia, C., Albert, A. B. és mtsai: Influence of immunogenetic background on the outcome of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology, 2000, 31, 1345-1350. – 11. Brunetti, E., Silini, E., Pistorio, A. és mtsai: Coarse vs fine needle aspiration biopsy for the assessment of diffuse liver disease from hepatitis C virus-related chronic hepatitis. J. Hepatol., 2004, 40, 501-506. – 12. Brunt, E. M.: Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index and beyond. Hepatology, 2000, 3, 241-246. – 13. Castera, L., Vergniol, J., Foucher, J. és mtsai: Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2005, 128, 343-350. – 14. Cheng, J., Imanishi, H., Liu, W. és mtsai: Inhibition of the expression of alpha-smooth muscle actin in human hepatic stellate cells line LI90, by a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, NS-398. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 297, 1128-1134. – 15. Cho, J. J., Hocker, B., Herbst, H. és mtsai: An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. Gastroenterology, 2000, 118, 1169-1178. – 16. Colli, A., Fraquelli, M., Andreoletti, M. és mtsai: Severe liver fibrosis or cirrhosis: accuracy of US for detection analysis of 300 cases. Radiology, 2003, 227, 89-94. – 17. Colloredo, G., Guido, M., Sonzogni, A. és mtsai: Impact of liver biopsy size on histological evaluation on chronic viral hepatitis: the smaller the sample the milder the disease. J. Hepatol., 2003, 39, 239-244. – 18. Corpechot, C., Poujol-Robert, A., Wendum, D. és mtsai: Biochemical markers of liver fibrosis and lymphocytic piecemeal necrosis in UDCA-treated patients with primary biliary cirrhosis. Liver Internat., 2004, 24, 187-193. – 19. Desmet, V. J., Roskams, T.: Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. J. Hepatol., 2004, 40, 860-867. – 20. Dienstag, J. L.: The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology, 2002, 36, S152-S160. – 20. Druker, B. J., Sawyers, C. L., Kantarjian, H. és mtsai: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N. Engl. J. Med., 2001, 344, 1038-1042. – 22. Farci, P., Roskams, T., Chessa, L. és mtsai: Long term benefit of interferon-α therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology, 2004, 126, 1740-1749. – 23. Fiorucci, S., Antonelli, E., Morelli, O. és mtsai: NCX-1000, a NO-releasing derivate of ursodeoxycholic acid selectively delivers NO to the liver and protects against development of portal hypertension. Proc. Nat. Acad. Sci USA, 2001, 98, 8897-8902. – 24. Forns, X., Ampurdanes, N., Llovet, J. M. és mtsai: Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology, 2002, 36, 986992. – 25. Friedman, S. L.: Liver fibrosis – from bench to bedside. J. Hepatol., 2003, 38, S38-S53. – 26. Galli, A., Crabb, D. W., Ceni, E. és mtsai: Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagen synthesis and hepatic stellate cell activation. Gastroenterology, 2002, 122, 1924-1940. – 27. Giannini, E, Risso, D., Botta, F. és mtsai: Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Arch. Intern. Med., 2003, 163, 218-224. – 28. Godichaud, S., Krisa, S., Couronne, B. és mtsai: Deactivation of cultured human liver myofibroblasts by trans-resveratrol, a grapevine-derived polyphenol. Hepatology, 2000, 31, 922-931. – 29. Guechot, J., Serfaty, L., Bonnand, A. M.: Prognostic value of serum hyaluronan in patients with compensated HCV cirrhosis. J. Hepatol., 2000, 32, 447-452. – 30. Guido, M., Rugge, M.: Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. Semin. Liver Dis., 2004, 24, 89-97. – 31. Gutierrez-Ruiz, M. C., Bucio, L., Correa, A. és mtsai: Metadoxine prevents damage produced by ethanol and acetaldehyde in hepatocyte and hepatic stellate cells in culture. Pharmacol. Res., 2001, 44, 431-436. – 32. Hahn, W. C.: Senescence, telomere shortening and telomerase maintenance. Cancer Biol. Ther., 2002, 1, 398-400. – 33. Hellemans, K., Grinko, I., Rombouts, K. és mtsai: Alltrans and 9-cis retinoic acid alter rat hepatic stellate cell phenotype differentially. Gut, 1999, 45, 134-142. – 34. Hui, A. Z., Dannenberg, A. J., Sung, J. J. és mtsai: Prostaglandin E2 inhibits transforming growth factor beta 1-mediated induction of collagen alpha1 (I) in hepatic stellate cells. J. Hepatol., 2004, 41, 251-

ORVOSI HETILAP

1609

Y

258. – 35. Imbert-Bismut, F., Ratziu, V., Pieroni, L. és mtsai: Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet, 2001, 357, 1069-1075. – 36. Jakab L.: Adatok a májfibrosis pathomechanizmusához. Levél. Orv. Hetil., 2005. 146, 1512-1513. – 37. Jármay, K., Gallai, M., Karácsony, G. és mtsai: Decorin and actin expression and distribution in patients with chronic hepatitis C following interferon alfa-2b treatment. J. Hepatol., 2000, 32, 993-1002. – 38. Jia, J. D., Bauer, M., Cho, J. J. és mtsai: Antifibrotic effect of silymarin in rat secondary biliary fibrosis is mediated by down-regulation of prokollagén alpha1 (I) and TIMP-1 J. Hepatol., 2001, 35, 392-398. – 39. Jonsson, J. R., Clouston, A. D., Ando, Y.: Angitensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis. Gastroenterology, 2001, 121, 148-155. – 40. Kanzler, S., Baumann, M., Schirmacher, P.: Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor beta J. Viral Hepat., 2001, 8, 430-437. – 41. Kárteszi, M., Szalay, L., Cornides, Á. és mtsa: Determination of the aminoterminal peptide of procollagen type III and laminin P1 in serum of patients with chronic liver disease. Acta Med. Hung., 1988, 45, 277-286. – 42. Kon, K., Ikejima, K., Hirose, M. és mtsai: Proglitazone prevents early-phase hepatic fibrogenesis caused by carbon tetrachloride. Biochem. Biophys. Res. Comm., 2002, 291, 55-61. – 43. Lee, S. J., Kim, Y. G., Kang, K. W. és mtsai: Effects of colchicine on liver functions of cirrhotic rats: beneficial effects result from stellate cell inactivation and inhibition of TGF beta 1 expression. Chem Biol. Interact., 2004, 147, 9-21. – 44. Liu, W. B., Yang, C. Q., Jiang, W. és mtsai: Inhibition of the production of collagen type I, III of activated hepatic stellate cells by antisense TIMP-1 recombinant plasmid. W. J. Gastroenterol., 2003, 9, 316319. – 45. Marcos, R., Monteiro, R. A., Rocha, E.: Estimation of the number of stellate cells in a liver with the smooth fractionator. J. Microsc., 2004, 215, 174-182. – 46. Marra, F., Efsen, E., Romanelli, R. G. és mtsai: Ligand of peroxisome-proliferatior activated receptor gamma modulate profibrogenic and proinflammatory actions of hepatic stellate cells. Gastroenterology, 2000, 119, 466478. – 47. McGaha, T. L., Phelps, R. G., Spiera, H. és mtsa: Halofuginon an inhibitor of type-I collagen synthesis and skin sclerosis, blocks transforming growth factor-beta-mediated Smad3 activation in fibroblasts. J. Invest. Dermatol., 2002, 118, 461-470. – 48. McHutchison, J. G., Blatt, L. M., de Medina, M. és mtsai: Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol., 2000, 15, 945-951. 49. Nojgaard, C., Johansen, J. S., Christensen, E.: Serum levels of YKL-40 and PIIIP as prognostic markers in patients with alcoholic liver disease. J. Hepatol., 2003, 39, 179-186. 50. O’Brien, M. J., Keating, N. M., Elderiny, S.: An assessment of digital image analysis to measure fibrosis in liver biopsy specimens of patients with chronic hepatitis C. Am. J. Clin. Pathol., 2000, 114, 712-718. – 51. Oberti, F., Valsesia, E., Pilette, C. és mtsai: Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis. Gastroenterology, 1997, 113, 1609-1616. – 52. Orr, J. G., Leel, V., Cameron, G. A. és mtsai: Mechanism of action of the antifibrogenic compound gliotoxin in rat liver cells. Hepatology, 2004, 40, 232-242. – 53. Pár, G., Berki, T., Miseta, A. és mtsai: Plasma TGF-β, hyaluronic acid and procollagen-III-peptide levels as fibrosis markers in chronic hepatitis C. Z. Gastroenterol., 2004, 42, 431. – 54. Pár A., Pár G. Májfibrosis: patofiziológia, diagnosztika, terápia. Orv. Hetil., 2005, 146, 3-13. – 55. Parola, M., Leonarduzzi, G., Biasi, F. és mtsai: Vitamin E dietary supplementation protects against carbon tetrachloride-induced chronic liver damage and cirrhosis. Hepatology, 1992, 16, 1014-1021. – 56. Pavanato, A., Tunon, M. J., Sanches-Campos, S. és mtsai: Effects of quercetin on liver damage in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis. Dig. Dis. Sci., 2003, 48, 824-829. – 57. Pilette, C., Rousselet, M. C, Bedossa, P.: Histopathological evaluation of liver fibrosis: quantitative image analysis vs. semiquantitative scores. J. Hepatol., 1998, 28, 439-446. – 58. Pines, M., Nagler, A.: Halofuginon: a novel antifibrotic therapy. Gen. Pharmacol. 1998, 30, 445-450. – 59. Pinzani, M., Rombouts, K., Colangrande, S.: Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management. J. Hepatol., 2005, 42, S22-S36. – 60. Powell, E. E., Edwards-Smith, C. J., Hay, J. L.: Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology, 2000, 31, 828-833. – 61. Poynard, T., Rat-

1610

ORVOSI HETILAP

K

ziu, V., Charlotte, F. és mtsai: Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J. Hepatol., 2001, 34, 730-739. – 62. Poynard, T., McHutchison, J., Manns, M. és mtsai: Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, 122, 1303-1313. – 63. Poynard, T., Mathurin, P., Lai, C.L. és mtsai: A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. J. Hepatol., 2003, 38, 257-265. – 64. Raetsch, C., Jia, J. D., Boigk, G. és mtsai: Pentoxyfilline down-regulates profibrogenic cytokines and procollagen 1 expression in rat secondary biliary fibrosis. Gut, 2002, 50, 241-247. – 65. Ratziu, V., Poynard, T.: Noninvasive markers of liver injury. In Prevention of progression in chronic liver disease. Szerk.: Hayashi, N., Manns, M. P. Kluwer Academic Publishers., Dordrecht/Boston/London. 2004, 18-25. old. – 66. Regev, A., Berho, M., Jeffers, L. J.: Sampling error and intra-observer variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am. J. Gastroenterol., 2002, 97, 2614-2618. – 67. Rosenberg, W. M. C., Voelker, M., Becka, M. és mtsai: A cohort study of a panel of serum markers as predictors of hepatic fibrosis as assessed with liver histology and image analysis. Gastroenterology, 2004, 127, 1704-1713. – 68. Rossi, E., Adams, L., Prins, A. és mtsai: Validation of the FibroTest Biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients. Clin. Chem., 2003, 49, 450-454. – 69. Ryder, S. D., Irving, W. L., Jones, D. A. és mtsai: Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study. Gut, 2004, 53, 451-455. – 70. Safdar, K., Schiff, E. R.: Alcohol and hepatitis C. Semin. Liver Dis., 2004, 24, 305-315. – 71. Schnabel, R., Jaszovszky, S., Bokor, M. és mtsai: Alkoholos májbetegek amino-terminalis prokollagén-IIIpeptid szerum szintje és killer–sejt aktivitása. Orv. Hetil., 1991, 132, 1479-1483. – 72. Schuppan, D., Krebs, A., Bauer, M. és mtsai: Hepatitis C and liver fibrosis. Cell Death and Differentiation, 2003, 10, S59-S67. – 73. Schuppan, D., Stickel, F.: Markers of progression. Liver diseases: advances in treatment and prevention. Szerk.: Blum, H. E., Maier, K. P., Rodes, J. és mtsai Kluwer Acad. Publ., Dordrecht-Boston-London. 2004, 15-25. old. – Sheth, S., Flamm, S. L., Gordon, F. D.: AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis. Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 4448. 75. Shiffman, M. L., Stravitz, R. T., Contos, M. J. és mtsai: Histologic recurrescence of chronic hepatitis C virus in patients after living donor and deceased donor liver transplantation. Liver Transpl., 2004, 10, 1248-1255. – 76. Terjung, B., Lemnitzer, I., Dumoulin, F. L.: Bleeding after percutaneous liver biopsy. Digestion, 2003, 67, 138-1345. – 77. Ueki, T., Kaneda, Y., Tsutsui, H. és mtsai: Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats. Nat. Med., 1999, 5, 226-230. – 78. Wai, C. T., Greenson, J. K., Fontana, R. J.: A simple non-invasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2003, 38, 518-526. – 79. Wong, V. S., Hughes, V., Trull, A. és mtsai: Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis C virus infection. J. Viral Hepat., 1998, 5, 187-192. – 80. Wright, M., Goldin, R., Hellier, S., Knapp, S. és mtsai: Factor V Leiden mutation and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection. Gut, 2003, 52, 12061210. – 81. Yata, Y., Gotwals, P., Koteliansky, V. és mtsa: Dose-dependent inhibition of hepatic fibrosis in mice by a TGF-beta soluble receptor: implications for antifibrotic therapy. Hepatology, 2002, 35, 1022-1030. – 82. Yoshiji, H., Kuriyama, S., Fukui, H.: Angiotensin-I converting enzyme inhibitors may be an alternative antiangiogenic strategy in the treatment of liver fibrosis and hepatocellular carcinoma. Possible role of vascular endothelial growth factor. Tumor Biol., 2002, 23, 348-356. – 83. Zeremski, M., Talal, A. H.: Noninvasive markers of hepatic fibrosis: Are they ready for prime time in the management of HIV/HCV co-infected patients? J. Hepatol., 2005, 43, 2-5. – 84. Zhang, L. J., Chen, Y. X., Chen, Z. X. és mtsai: Effect of interleukin-10 and platelet-derived growth factor on expressions of matrix metalloproteinases-2 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in rat fibrotic liver a and cultured hepatic stellate cells. W. J. Gastroenterol., 2004, 10, 25742579. – 85. Ziol, M., Handra-Louca, A., Kettaneh, A. és mtsai: Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2004, 41, 48-54.

(Pár Alajos dr., Pécs, Ifjúság u 13. 7643)


K

Y

A májcirrhosis szövôdményei Hunyady Béla dr. Pécsi Tudományegyetem, Orvostudományi- és Egészségtudományi Centrum, I. Sz. Belgyógyászati Klinika (igazgató: Tóth Kálmán dr.)

A szerzôk összefoglalják a májcirrhosis szövôdményeinek patogenezisét és azok megelôzési, kezelési lehetôségeit. Ez utóbbiak közül részletesen kitérnek a portalis hypertensio, a gastrointestinalis vérzések (különösen a varixvérzés), az ascites, a spontán bakteriális peritonitis, a hepatorenalis syndroma és a májcirrhosis pulmonalis komplikációinak (hepaticus hydrothorax, hepatopulmonalis syndroma, portopulmonalis hypertensio) jellegzetességeire és kezelési lehetôségeire. A dolgozat a Magyar Gasztroenterológiai Társaság 2005. évi 47. Balatonaligai Nagygyûlésen azonos címmel elhangzott elôadás anyagát tartalmazza. Így nem tárgya a közleménynek néhány további szövôdmény (pl. hepaticus encephalopathia, osteopathia, hepatocellularis carcinoma stb.) tárgyalása.

Complications of liver cirrhosis. This article reviews pathogenesis and management of complications of liver cirrhosis. Clinical issues of portal hypertension, cirrhosis related gastrointestinal bleeding (particularly variceal bleeding), ascites, spontaneous bacterial peritonitis, hepatorenal syndrome, and portopulmonary syndromes (hepatic hydrothorax, hepatopulmonary syndrome, portopulmonary hypertension) are discussed. This article is a summary of the presentation delivered by the author at the 47th Assembly of the Hungarian Gastroenterology Society, Balatonaliga, Hungary, 2005. For this reason some further complications of liver cirrhosis (i.e., hepatic encephalopathy, osteopathy, hepatocellular carcinoma) are not elaborated.

Kulcsszavak: májcirrhosis, szövôdmények, patogenezis

Keywords: liver cirrhosis, complications, pathogenesis

A májcirrhosis (késôbbiekben cirrhosis, májzsugor) a májstruktúra krónikus májbetegségek végstádiumában kialakuló kötôszövetes átalakulása, regenerációs nodulusokkal, amely a májmûködés romlását, majd irreverzíbilis májelégtelenséget eredményez. A máj hegesedése a májsejtek pusztulását követô gyulladásos reakció következményeként alakul ki. A májzsugor és szövôdményei jelentôs morbiditási és mortalitási tényezôt jelentenek, Magyarországon évente kb. 8000 ember halálát okozzák. A betegek jelentôs részére jellemzô tünet- és panaszmentesség miatt az incidenciára valamint a prevalenciára vonatkozó megbízható adat nem áll rendelkezésre. Etológiájában legnagyobb részt (kb. 70%) az alkohol okozta májcirrhosis, kisebb százalékban a krónikus vírushepatitisek (elsôsorban hepatitis C vírus infekció), valamint anyagcsere-betegségek (pl. haemocromatosis, Wilson-kór, alfa1-antitripszin-hiány, glycogenosis, galactosaemia, porphyria, mucoviscidosis) és autoimmun folyamatok (autoimmun hepatitis, primer biliaris cirrhosis, primer sclerotisáló cholangitis) vesznek részt. Cirrhosishoz vezethet még a króRövidítések: CNNA = „culture-negative neutrocytic bacterascites”, negatív bakteriológiával járó neutrophil granulocytás ascites; DSRS = distalis splenorenalis shunt; EIS = „endoscopic injection sclerotherapy”, scleroterápia; FFP = friss fagyasztott plazma; HRS = hepatorenalis syndroma; ISMN = izoszorbid-5-mononitrát; LDH = laktát-dehidrogenáz; NO = nitrogén-oxid; PHT = portalis hypertensio; RBL = „rubber-band ligation”, gumigyûrû-ligatio; SBP = spontán bakteriális peritonitis; TIPS = transjugularis intrahepaticus portosystemás stent shunt


nikus cholestasis és cholangitis, a májkeringés romlása, valamint egyes toxikus és gyógyszerártalmak. Mivel a fenti noxákra a máj igen hasonló módon reagál, az elôidézô okoktól függetlenül hasonló kórélettani és szövettani elváltozások zajlanak. A májcirrhosis irreverzíbilis állapot, hatékony terápiája nincs. Az alapbetegség oki terápiájával a cirrhosis megelôzhetô, a már kialakult májzsugor esetén a terápia a panaszok, tünetek mérséklésére, a folyamat progressziójának késleltetésére, a szövôdmények kialakulásának megelôzésére, valamint az életminôség javítására irányul. Végstádiumú májcirrhosisban tartós megoldást egyedül a májátültetés kínál. A dolgozat a májzsugort kísérô szövôdmények közül a portalis hypertensiót, a következményes ascitest, a spontán bakteriális peritonitist, a gastrointestinalis vérzést, a hepatorenalis syndromát, valamint a pulmonalis manifesztációkat tárgyalja.

Portalis hypertensio A vena portaeban átlagosan 6–10 Hgmm nyomás uralkodik. A kötôszövet felszaporodása következtében kialakuló hegesedés és regenerációs göbök beszûkítik a máj érhálózatát, amelynek következtében nyomásnövekedés lép fel a portalis rendszerben. A PHT-nak 3 fô formáját különítjük el: 1. praehepaticus (oka pl. v. portae thrombosis, v. portae tumoros ORVOSI HETILAP

1611

Y

vagy gyulladásos konglomerátuma); 2. intrahepaticus (praesinusoidealis típus: pl. Hodgkin-kórban, bilhariasisban, postsinusoidealis típus: cirrhosisban); 3. posthepaticus (súlyos jobbszívfél-elégtelenség, pericarditis constrictiva, v. hepatica thrombosis: „Budd-Chiari-sy.). A PHT kialakulásához részben a fibroticus, cirrhoticus májban keletkezô „mechanikus zavar”, részben a sinusoidalis és extrasinusoidalis kontraktilis elemek „funkcionális zavara” vezet. Ezek együttesen hozzák létre az emelkedett hepaticus rezisztenciát, amely portalis hypertensiót, a splanchnicus területen vasodilatatiót eredményez. Ez utóbbi következménye a fokozott portalis áramlás (amely súlyosbítja a PHT-t), illetve az effektív keringô volumen csökkenése is. Az effektív keringô volumen csökkenése miatt növekszik az endogén vasoconstrictorok (epinephrin, norepinephrine, angiotensin II, vasopressin) szintje, ez tovább növeli az intrahepaticus vascularis rezisztenciát (9, 10, 11, 16, 19, 62). A PHT patomechanizmusában részt vevô folyamatokat az 1. ábra tünteti fel (16). A portalis hypertensio hatására részben kitágulnak, részben újra megnyílnak a portalis és a v. cava rendszert összekötô kollaterálisok, portocavalis söntök alakulnak ki. A portocavalis összeköttetések, a portalis rendszer pangása súlyos szövôdmények forrása lehet. A legsúlyosabb gastrointestinalis vérzések forrásaként szolgáló nyelôcsô- és gyomorvarixok mellett gyomor- és nyombélfekélyek, erosiv gastritis, portalis hypertensiv gastropathia („görögdinnyegyomor”) gyakoribb elôfordulásával találkozunk, amelyek életveszélyes vérzések forrásai lehetnek. Éppen ezért szükséges a PHT idôbeni és adekvát kezelése. A kezelési lehetôségek a splanchnicus áramlás és a keringô volumen csökkentésére, illetve az intrahepaticus keringés változtatására irányulnak. A splanchnicus áramlás csökkentése nem-szelektív béta-blokkolók (propranolol, timolol, carvedilol) (24, 38), vazopresszin (15) és analógjai (terlipressin) (13), valamint szomatosztatin és analógjai (oktreotid) (18, 36) adásával érhetô el. A volumen csökkentését spironolaktonnal biztosíthatjuk. Intrahepaticus keringés változtatásának jelenleg alkalmazható

Mechanikus zavar Fibrosis, v. portae/hepatica thrombosis, kisér-elzáródás (antiphospholipid sy, venoocclusiv disease, HELLP-sv)

Funkcionális zavar Sinusoidalis és extrasinusoidalis kontraktilis elemek

Emelkedett hepaticus rezisztencia Portalis hypertensio Splanchnicus vasodilatatio Fokozott portalis áramlás

Csökkent effektív keringô volumen Csökkent centrális volumen Endogén vasoconstrictorok (norepinephrine, angiotenzin)

1. ábra: A portalis hypertensio patomechanizmusa

1612

ORVOSI HETILAP

K

módja az NO-donorok adása (nitroglicerin, izoszorbid-5-mononitrát (ISMN), dinitrát) (28). Más értágítók, mint az adrenerg antagonisták (alfa-1 antagonista prazosin) (4, 5), centrálisan ható alfa-2 agonista (clonidin) (3, 40, 49, 66), illetve a renin-angiotenzin rendszer blokkolása (angiotenzin-II-antagonista losartan) (61) nem bizonyultak kedvezônek a PHT kezelésében. Figyelmet érdemelnek azok a törekvések, hogy a jövôben az intrahepaticus NO-produkció növelését a NO-szintáz aktivitás fokozása, illetve célzott NO-leadás révén érhessük el (26).

Oesophagusvaricositas A portocavalis összeköttetések legsúlyosabb szövôdménye az oesophagusvarixok megrepedésébôl származó vérzés. Minden 2-3. cirrhoticus betegnél igazolódik a nyelôcsôvisszerek tágulata (27, 34, 44), és a varixokból származó súlyos felsô gastrointestinalis vérzés mintegy 30–40%-ban jelenik meg (21, 42) ezen betegcsoportban. A varixvérzés prediktorának az elôrehaladott cirrhosist (Child-Pugh B, C) és a hepaticus vénás grádiens 16 Hgmm fölé emelkedését tartják. Amennyiben a grádiens 12 Hgmm alatt van, a rizikó csekély. Mivel azonban a portalis rendszerben uralkodó nyomásviszonyok invazív módon történô mérését rutinszerûen nem alkalmazzuk, endoscopos kockázatbecslésre (grade III-IV. varicositas, vörös foltok nagyobb kockázatot jelentenek), illetve többparaméteres kockázatbecslésre hagyatkozhatunk (2. táblázat). Ez utóbbi elônye, hogy a klinikai paramétereket – Child-Pugh stádium – és az endoscopos paramétereket együttesen veszi figyelembe (1/a-1/b. táblázat) (64). 1. táblázat A: Többparaméteres kockázatbecslésnél használt score-értékek Változók

Pontszám

Child-Pugh-klasszifikáció A B C Varixok mérete Kicsi Közepes Nagy Vörös foltok Hiányoznak Kevés Közepes Súlyos

6,5 13 19,5 8,7 13 17,4 3,2 6,4 9,6 12,8

1. táblázat B: A varixvérzés esélye többparaméteres kockázatbecslés alapján Rizikó-osztály Score 1 2 3 4 5 6

<20 20–25 25,1–30 30,1–35 35,1–40 >40

Betegszám

Varixvérzés esélye %

63 76 63 56 48 11

9,5 15,8 22 32 50 63,6


K

Y

2. táblázat: Varixvérzés szekunder prevenciója során alkalmazott módszerek eredményességének összehasonlítása különbözô randomizált tanulmányok alapján (17) Kezelés

Közlemények száma

Betegszám

19 26 6 54 13 18 14 9

928 983 310 2347 445 836 519 309

Kezeletlen Béta-blokkoló Béta-blokkoló + ISMN EIS EIS + Béta-blokkoló RBL TIPS DSRS

Újravérzés (%) 55–67 37–57 30–42 34–53 19–49 20–43 12–22 11–31

Mortalitás (%) 23–54 13–39 12–32 18–36 7–26 19–34 18–35 22–55

ISMN = izoszorbid-5-mononitrát; EIS = „endoscopic injection sclerotherapy”, szkleroterápia; RBL = „rubber-band ligation”, gumigyûrû-ligatio; TIPS = transjugularis intrahepaticus portosystemás sönt; DSRS = distalis splenorenalis sönt

Megelôzés Primer prevenció az elsô varixvérzés megelôzését jelenti. Rizikócsoportba tartozó, újonnan felismert cirrhoticus betegnél minden esetben endoscopos szûrés szükséges. Grade 0., illetve I. varicositas esetén 2-3 évente endoscopos vizsgálat javasolt, propranolol-terápia mérlegelhetô. Grade II-es és súlyosabb varicositas esetén per os propranolol-terápia és/vagy (fôként propranolol-intolerancia esetén) gumigyûrû-ligatio jön szóba. A propranolol-kezelés akkor hatásos, ha a szívfrekvencia 25%-kal csökken. A gumigyûrû-ligatio elônye, a költséghatékonyságán kívül, hogy nagyrizikójú betegeknél negyedére csökkenti a 8 hónapon belüli vérzések arányát (35). Jutabha és mtsai multicentrikus, prospektív randomizált vizsgálata szerint gumigyûrû-ligatio alkalmazása mellett – összehasonlítva az önmagában alkalmazott propranolol-terápiával – szignifikánsan kevesebb varixvérzés, illetve egyéb súlyos szövôdmény jelentkezett (2. ábra) (35). Ismételt vérzés megelôzésére (szekunder prevenció) a folyamatos propranolol-terápia mellett (grade III-IV. varicositas esetén) a varixok teljes eradikációjáig tartó elektív bandligatio javasolt. Subcardialis varixok esetén gumigyûrû-ligatio helyett hisztoakrillal végzett varixeradikáció jön szóba. Ligatio során a szkleroterápiához képest kisebb szövôdményráta érhetô el. Recidív vérzések megelôzésére Child-Pugh A stádiumban TIPS vagy sebészi portocavalis shunt, Child-Pugh B-C stádiumban TIPS és májtranszplanPropranolol n = 31

RBL n = 31

Költség $

50

5,000

40 %

26

29

4,000

3.300

3,000

30 2.228

19.4*

20

2,000

12.9*

1,000

10 0

Vérzés

Terápia elégtelensége

Transzplant.

0 3 éves átlagos költség

2. ábra: Primer prevenció: propranolol vs. ligatio eredményessége (35) RBL = „rubber-band ligation”, gumigyûrû-ligatio


táció jelenti a végsô megoldást (17). A szekunder prevenció során alkalmazott egyes módszerek (ISMN, szkleroterápia, bandligatio, TIPS, splenorenalis shunt) eredményességét összehasonlító randomizált tanulmányokat a 2. táblázatban tüntettük fel (17, 19, 22, 31). Akut varixvérzô ellátása A varixvérzés mortalitása az utolsó három évtizedben a hatékonyabb endoscopos és gyógyszeres kezelési lehetôségeknek és a vérzôk ellátására specializálódott szubintenzív részlegeknek (többparaméteres monitorozási lehetôségek) köszönhetôen jelentôsen csökkent. Jelenleg a betegek 5–8%-a hal meg 48 órán belül kontrollálhatatlan vérzésben (23). Rossz prognosztikai faktor az endoscopia alatt észlelt aktív vérzés, a bakteriális infekció, a veseelégtelenség és a 20 Hgmm-t meghaladó hepaticus vénás nyomásgrádiens. Akut varixvérzés esetén a beteget mielôbb fekvôbeteg-intézetbe kell szállítani. Az elsô lépés – a szájüreg és a légutak szabaddá tételét és stabil véna biztosítását követôen – a keringési paraméterek ellenôrzése, rendezése, a beteg állapotának stabilizálása. A megfelelô vérnyomás biztosítása elengedhetetlen, ugyanakkor a túlzott volumenbevitel (transzfúzió, plazmaexpanderek, iv. folyadékpótlás) a tenzió emelésével a varixokban lévô nyomás emelkedését, az újravérzés rizikóját növelheti. Kritikus állapotú betegeknél (aspiratioveszély, endoscopiához alkalmazott erôteljes sedatio) endotrachealis intubatio válhat szükségessé. A stabil keringési viszonyok biztosításával egyidejûleg indokolt a transzfúzióra történô felkészülés, valamint a vazoaktív terápia mielôbbi megkezdése. Leghatékonyabb a terlipressin (2 mg/4 óra az elsô 48 órában, majd 1 mg/4 óra), alternatívák: szomatosztatin (250 µg bolusban, majd 250 µg/óra) vagy oktreotid (100 µg bolust követôen 50 µg/óra). A vazoaktív terápia 3–5 napig folytatandó (20). Aktív vérzés esetén, a keringési paraméterek stabilizálásáig, illetve az urgens endoscopia megszervezéséig Sengstaken-Blakemore (vagy Linton) szondával ballontamponálás indokolt. A kompresszió 5–6 ORVOSI HETILAP

1613

Y

óra után megszüntetendô, mert prolongált használat során az oesophagealis mucosa necrosisával kell számolni. Endoscopos (lehetôség szerint urgens endoscopos) beavatkozás során bandligatióval vagy szkleroterápiával csillapíthatjuk a vérzést. Hatékonyságuk egyaránt meghaladja a 80%-ot. Újravérzés esetén második endoscopos beavatkozás végezhetô. Sikertelen endoscopos vérzéscsillapítás esetén sürgôsségi TIPS vagy söntmûtét válhat szükségessé. TIPS alkalmazása során a mûtéti mortalitás kisebb, májtranszplantációra váró betegek esetén különösen ez tûnik jobb megoldásnak (32) (3. ábra). A hypovolaemia és a haemostasis helyreállítása mellett a jelentôs mortalitással járó további komplikációk (veseelégtelenség, fertôzések, hepaticus encephalopatia) kivédése is szükséges. Antibiotikum preventív adásával (szisztémás cephalosporin vagy kinolon, és a bélben ható norfloxacin) a túlélés növelhetô (12). Laktulóz megelôzheti a hepaticus encephalopathia súlyosbodását, a májkóma kialakulását. Varixvérzés esetén figyelmet kell fordítani a májcirrhosishoz társuló coagulopathia rendezésére. A májbetegséget kísérô coagulopathia javításának szükséges, de nem elégséges lépése a K-vitamin pótlása; általában a napi gyakorlatban alkalmazott 2–3 egység friss fagyasztott plazma (FFP) adása sem kellôen hatékony (65); 6–8 egység FFP adására lehet szükség. Bosch és mtsai multicentrikus, randomizált, kettôs vak vizsgálatának eredménye szerint jelentôsen megnyúlt INR esetén rekombináns aktivált VII. faktor adása (8 × 100 mcg/kg) hatékony lehet, azonban ez meglehetôsen költséges (14). Hemosztatikumok, antifibrinolitikum adására vonatkozóan kevés az evidencia, ennek ellenére az etamsilate (Dicynone), tranexam sav (Exacyl), aminocapronsav (Acepramin) klinikai alkalmazása elterjedt. Bár a májbetegséget kísérô thrombocytopenia súlyos lehet, thrombocytakészítmény általában nem szükséges.

Akut varixvérzés Leghatékonyabb: Terlipressin Sangstaken-tubus

Vasoactiv kezelés Alternatíva: Szomatosztatin

Véna biztosítása, iv. folyadék, antibiotikum, vérkészítmények, sze. endotrachealis intubatio Endoscopos bandligatio vagy szkleroterápia Endoscopia Gyógyszeres kezelés folytatása 5 napig Sikertelen vérzéscsillapítás?

Második endoscopia Nincs haemostasis? Sürgôsségi TIPS vagy söntmûtét

3. ábra: Az akut varixvérzés ellátásának sémája (20)

1614

ORVOSI HETILAP

K

Egyéb vérzésforrások májcirrhosisos betegeknél Korábban utaltunk rá, hogy májcirrhosisos betegekben nemcsak varixvérzés, hanem gyomor- vagy nyombélfekély, gyomorerosiók, Mallory-Weisssyndroma és diffúz nyálkahártyavérzés is elôfordulhat. A gyomor- és nyombélfekélyek gyakran nem okoznak fájdalmat, de hirtelen nagy vérzések forrásai lehetnek. Vérzô májbetegek ellátása során a gastrointestinalis vérzôkre vonatkozó általános szabályok érvényesek, speciális ôrzô vagy „intensive care unit”, folyamatos monitorozás szükséges. A vazoaktív kezelés 3–5 napig folytatandó. Szepszis, encephalopathia megelôzésére adott preventív antibiotikumok (ciprofloxacin) javítják a túlélést. A beöntés formájában vagy szondán át is alkalmazható rifaximin és laktulóz hatékonyak a májkóma megelôzésében.

Ascites Az ascites a leggyakoribb szövôdmény dekompenzált májcirrhosisos betegekben, megelôzi a komplikációk sorában a hepaticus encephalopathiát és a varixvérzést (58). Az ascites 75%-a cirrhosis talaján alakul ki, de etiológiájában 10%-ban malignitás, 3%-ban szívelégtelenség, 1%-ban pancreatitis, 2%ban egyéb okok (pl. tuberculosis) is szerepet játszhatnak (39, 45). Cirrhoticus betegekben az ascites megjelenése rossz prognosztikai jel; a hospitalizált betegek kb. 40%-a 2 éven belül meghal (59). A prognózis roszszabb refrakter ascites, hepatorenalis syndroma, vagy spontán bakteriális peritonitis esetén (l. késôbb). Az ascites kialakulásának elsô lépése a portalis hypertensio, illetve a májkárosodás következményeként kialakuló splanchnicus arterioláris vasodilatatio. Ez utóbbit a baroreceptorok aktivációjának hatására fokozódó renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer, a szimpatikus idegrendszer és az antidiuretikus hormon aktivációja követi. Ezek együttesen vasoconstrictiós hatást, a nagyvérkörben hypovolaemia „szignálját” eredményezik. A májban a hepatocyták és a sinusoidalis endothel károsodik, az interstitialis folyadék termelôdése fokozódik. Az ilymódon fokozottan termelôdô folyadékot a májsejtek már nem tudják reabszorbeálni és a folyadék ascites formájában a hasüregbe kerül. Másrészrôl, a fenti hormonális változások hatására vesekeringési, illetve szabályozási zavar lép fel, csökken ezáltal a nátriumürítés és a víz kiválasztása, nô a nátrium és a víz reabszorpciója. Újkeletû ascites észlelésekor minden esetben ki kell vizsgálni a folyadékgyülem kialakulásának okát, még akkor is, ha cirrhosist valószínûsítünk. Az ascites vizsgálatához hozzátartozik az albumin- és fehérjekoncentráció mérése, a laktát-dehidrogenáz (LDH), amiláz, bilirubin, fehérvérsejtszám meghatá2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

K

Y

rozása, a folyadékgyülem bakteriológiai és citológiai vizsgálata. Több mint 250 polimorfonukleáris sejt/mm3 esetén bakteriális peritonitis (SBP) véleményezhetô, akkor is, ha a Gram-festés nem informatív (46). Ha malignitásra vagy pancreatogen ascitesre van gyanú, a folyadék citológiai vizsgálata, illetve amiláztartalmának meghatározása feltétlenül indokolt. Az ascites exszudátum vagy transszudátum lehet, elôbbi esetben több mint 25 g/l a mért fehérjekoncentráció, utóbbi esetben ennél kevesebb (56). A szérum-ascites albumingrádiens meghatározása segít eldönteni, hogy portalis hypertensio (cirrhosisban > 11 g/l) vagy gyulladás, daganat következményérôl van-e szó (53, 43). A cirrhosishoz társuló ascites súlyosságát az alábbiak szerint értékeljük: Grade 1: csak ultrahang által detektált kis mennyiségû ascites, Grade 2: a has szimmetrikus elôdomborodását okozó közepes mennyiségû, Grade 3: abdominalis distensiót okozó nagy mennyiségû ascites. Az ascites kezelésében lépcsôzetes stratégiát követünk: korlátozzuk a só- és folyadékbevitelt (<5 g/nap, ill. 1,5 l/nap), ha nem elégséges, aldoszteronantagonistát, ennek elégtelensége esetén kacsdiuretikumot alkalmazunk. Ugyanakkor súlyos hasi panaszokat vagy légzési elégtelenséget okozó ascites esetén sürgôsségi paracentesis válhat szükségessé. „Refrakter” ascitesrôl beszélünk, ha a só- és folyadékbevitel megszorítása és a diuretikumok nem kellôen csökkentik az ascites mennyiségét. A Nemzetközi Ascites Club (International Ascites Club) 1996-ban az alábbiak szerint definiálta a refrakter ascitest (39): 1. Legalább 1 hetes sómegszorítás (<5 g/nap) + 400 mg spironolakton + 160 mg furosemid nem eredményes – Testsúlycsökkenés <0,8 kg 4 nap alatt – NaCl ürítés < NaCl bevitel, vagy 2. Komplikációk miatt a fenti diuretikumdózisok nem érhetôk el – Encephalopathia más precipitáló faktor nélkül – Veseelégtelenség más precipitáló faktor nélkül (se-kreatinin >2 mg/dl) – Hyponatraemia (<125 mmol/l, vagy >10 mmol/l csökkenés) – Hypo- vagy hyperkalaemia (<3,0 vagy >6,0 mmol/l)

3. Rekurrencia: grade 2–3 ascites visszatérése 1 hónapon belül. Az összes asciteses betegek kb. 5–10%-a tartozik ebbe a csoportba (59). Refrakter ascites kezelésére – a diuretikus kezelés és sómegszorítás folytatása mellett – az alábbi lehetôségek vannak (39). 1) Ismételt teljes (5–10 l) paracentesis (lebocsátott ascites litereként 6–8 g albuminpótlás szükséges a hypotensio, a veseelégtelenség és más súlyos komplikáció megelôzésére!). 2) Különösen transzplantációra váró betegeknél TIPS. 3) Peritoneovenosus sönt (Le Veen- vagy Denversönt). Bár kevés a kontrollált vizsgálat alkalmazásukra vonatkozóan, végstádiumú betegeknél ajánlható a gyakori hospitalizáció elkerülésére. 4) Végleges megoldást a májtranszplantáció jelenthet. Négy randomizált vizsgálat (30, 37, 48, 60) hasonlította össze a refrakter ascites kezelésére használt TIPS, illetve a nagy mennyiségû paracentesis effektivitását. Child-Pugh C stádiumú betegekben a túlélés szignifikánsabb rosszabb volt a TIPS-szel kezelt csoportban, mint a paracentesissel kezeltek között (37), ezért a Child-Pugh C stádiumban nem javasolható a TIPS alkalmazása (48). Egy másik tanulmányban 60 beteg vizsgálata történt meg, a TIPSszel kezelteknél 1 év után 69%-os, 2 év után 58%os, nagy mennyiségû paracentesist követôen 1 év után 52%-os, 2 év után 32%-os volt a túlélés (p = 0,11). Multivariancia analízis alapján azt találták, hogy a TIPS javította a túlélést (p = 0,02) (48). Ugyanezen tanulmány a hepaticus encephalopathia megjelenését hasonlónak találta a két csoportban (48). Gine’s és mtsai (30) elemzése alapján a TIPSszel kezelt betegek 49%-ában, a paracentesissel kezeltek 83%-ában jelentkezett visszatérô ascites (p = 0,03) (30). A TIPS-szel kezelt betegekben szignifikánsan kisebb volt a hepatorenalis syndroma kockázata. Habár a hepaticus encephalopathia gyakorisága és a kezelés költsége magasabb volt a TIPS csoportban, a túlélésben nem volt különbség. ÉszakAmerikai multicentrikus tanulmány alapján a TIPSszel kezeltekben egyértelmûen jobb volt az ascites kontrollja, mint a paracentesises csoportban. A betegek átlagos túlélése hasonló volt, és az életminôségben sem volt különbség a két csoport között (3. táblázat).

3. táblázat: Nagy volumenû paracentesis NVP versus TIPS a refrakter ascites kezelésében (30, 37, 48, 60)

Lebrec és mtsai. NVP TIPS Rossle és mtsai. NVP TIPS Gines és mtsai. NVP TIPS Sanyal és mtsai. NVP TIPS

n

Child-Pugh-score

Asciteskontroll

Túlélés

12 13

9,3 ± 0,6 9,2 ± 0,6

1/12 (1 év) 3/13 (1 év)

60 ± 16% (2 év) 29 ± 13% (2 év)*

31 29

8,7 ± 1,2 9,1 ± 1,9

6/31 (6 hó) 16/29 (6 hó)*

32% (2 év) 58% (2 év)

35 35

9,2 ± 0,3 9,3 ± 0,2

6/35 (1 év) 18/35 (1 év)*

30% (2 év) 26% (2 év)

57 52

9,3 ± 1,3 9,2 ± 1,2

9/57 (1 év) 30/52 (1 év)*

12,4 hó (median) 19,6 hó (median)

* p <0,05


ORVOSI HETILAP

1615

Y

Spontán bakteriális peritonitis Gyakori és életveszélyes (20–30%-os mortalitás) komplikáció az ascites fertôzôdése, a spontán bakteriális peritonitis (SBP). Elôrehaladott májbetegnél állapotrosszabbodás során minden esetben gondolni kell rá. Leggyakoribb tünete a láz és a hasi fájdalom megjelenése, de a hepaticus encephalopathia romlása, ileus, hypotermia, hasmenés, shock is jelezheti kialakulását. Májbetegek esetén az aszimptomatikus bacteriuriát is kezelni kell, mert SBP oka lehet. SBP fennálltát igazoljuk, ha az ascitesben a polimorfonukleáris fehérvérsejtek száma több mint 250 sejt/mm3 (>0,25 G/l) vagy pozitív az ascitesleoltás és a hasban nincs nyilvánvaló infekcióforrás (33, 54, 67). Az ascites leoltása során nem minden esetben sikerül azonban kórokozót izolálnunk. Amennyiben a leoltás pozitív, az esetek 70%-ában Gram-negatív baktérium (E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter), 5%-ban anaerob kórokozó (Clostridium, Lactobacillus), 25%-ban Gram-pozitív Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae vagy Staphylococcus aureus mutatható ki. Negatív bakteriológiával járó, neutrophil granulocytás ascitesrôl (CNNA) akkor beszélünk, ha a neutrophil sejtszám több mint 250 mm3-ként, de a leoltás negatív. Monomikrobiális, nem neutrophil granulocytás bakterascites esetén baktérium mutatható ki a hasi folyadékgyülemben, de a neutrophilok száma kevesebb mint 250 sejt/mm3 (57). Ez utóbbi két csoportnak a „klasszikus” SBP-hez hasonló a mortalitása (51). Másodlagos bakteriális peritonitis esetén magas a fvs-szám, a leoltás pozitív, és a hasban fertôzô forrás igazolható. Ilyenkor az ascitesben a fehérjeszint 1 g/dl, a glükózszint kevesebb mint 50 mg/dl, az LDH magasabb, mint a szérum normáltartományának felsô határa (2, 33, 54, 67). A 3. generációs cephalosporinok (intravénás cefotaxim, ceftriaxon) vagy kinolonok (per os ofloxacin) és plazmaexpanderek (1 g/ttkg albumin) együttes alkalmazásáról bizonyították, hogy SBP kezelése során hatásos (25, 41, 50, 54). Runyon és mtsai randomizált, kontrollált klinikai vizsgálata során igazolta, hogy az ötnapos kezelés ugyanolyan hatékony, mint a tíznapos terápia (52). Mások az orális ofloxacinrôl bizonyították, hogy ugyanolyan hatásos lehet, mint az intravénás készítmények azon betegekben, akiknél hányás, shock, II. fokú vagy magasabb hepaticus encephalopathia nem jelentkezett, vagy akiknél a szérumkreatinin-koncentráció nagyobb volt mint 3 mg/dl (61). Intravénás albumin és intravénás cefotaxim adása jelentôsen csökkentette (29% vs. 10%) a SBP mortalitását. Mivel a cirrhosisos betegekben a SBP kialakulásának rizikója általában alacsony, ezért nem szükséges rutinszerû antibiotikus profilaxis (12). Megelôzés javasolt azonban abban az esetben, ha a betegnek korábban SBP-je volt, ha kicsi az ascites fehérjekoncentrációja (<10 g/l), illetve gastrointesitnalis vérzés áll fenn. Norfloxacin, ciprofloxacin, sulfamethoxazol-trimethoprim ajánlott profilaxisként (54, 55, 67).

1616

ORVOSI HETILAP

K

Hepatorenalis syndroma Elôrehaladott, ascitessel járó májricchosisban, vagy akut májelégtelenségben megtartott szisztémás keringés mellett a vesefunkciók romlását hepatorenalis syndromának (HRS) nevezzük. A cirrhosisos betegek 10%-ában fordul elô (6, 7). Két típusát különböztetik meg. Az 1-es típust az akut megjelenés, gyors progresszió, rövid túlélés jellemzi. Szérumkreatinin-koncentráció 2,5 mg/dl feletti. Precipitáló tényezôk: spontán bakteriális peritonitis, alkoholos hepatitis, albuminpótlás nélkül végzett paracentesis. Az 1-es típusban kezelés vagy transzplantáció nélkül a várható túlélés mindössze 2 hét (29). A 2-es típus kevésbé súlyos, lassú progressziójú, ez esetben a szérumkreatinin-szint 1,5–2,5 mg/dl közötti. A HRS diagnosztikai kritériumai közé az ascitessel járó elôrehaladott májelégtelenség mellett, az alacsony glomerulus filtrációs ráta, emelkedett szérumkreatinin-szint (>1,5 mg/dl), valamint shock, bakteriális infekció, volumendepletio és nephrotoxicus gyógyszerek szedésének kizárása tartozik. Jellemzô, hogy a vízhajtók leállítása mellett alkalmazott plasmaexpansio (1 g/ttkg albumin) a vesemûködés javulását eredményezi. Jellegzetesség továbbá a proteinuria hiánya, és a vesebiopszia során normális hisztológia. Hasi ultrahangvizsgálat során obstruktív vagy parenchymás vesebetegségekre utaló jelek nem ábrázolódnak (7, 20). A HRS patomechanizmusát a 4. ábrán foglaltuk össze. A HRS megelôzhetô a SBP-es betegek antibiotikum és nagy dózisú albumin (az infekció igazolásakor 1,5 g/kg iv, majd ezt követôen 2 napig 1 g/kg dózisban) (63) kezelésével, illetve alkoholos hepatitis esetén orális pentoxiphyllin (400 mg per os) (1) adásával. Paracentesiskor a volumenexpander biztosítása szintén a prevenció eszköze lehet. A már kialakult HRS kezelésének lépései az albuminpótlás (elsô nap 1,0 g/kg majd napi 20–40 g), illetve a vazoaktív terápia (vazopressin, ornipressin, terlipressin, szomatosztatin, norepinephrine) alkalmazása. Ezek sikertelensége esetén TIPS, illetve májtranszplantáció jön szóba. CIRRHOSIS

Májtranszplantáció

Portalis hypertensio

TIPS

Splanchnicus vasodilatatio

Vasoconstrictorok

Csökkent effektív intravasalis volumen

Albumin

Antinatriureticus/vasoconstrictor rendszerek aktivációja Renalis vasoconstrictio

HEPATORENALIS SYNDROMA

4. ábra: A hepatorenalis syndroma patomechanizmusa és terápiás lépései


K

Y

Pulmonalis manifesztációk cirrhosisban Májbetegek pulmonalis dysfunctiója ismert jelenség. Cirrhosisos betegekben gyakoribb tüdôeltérések a hepatopulmonalis syndroma, a pulmonalis arteriás hypertensio, a pleuralis folyadék felszaporodása, de primer biliaris cirrhosist krónikus obstruktív tüdôbetegség, interstitialis tüdôbetegség, illetve mellkasdeformitás is kísérhet. A cirrhosisos betegek kb. 50%-ánál artériás hypoxaemia (pO2 <80 Hgmm, O2-szaturáció 92–94%) észlelhetô, amelyre jellemzô, hogy sem primer pulmonalis, sem cardialis, illetve más mechanikai okra (pl. feszülô ascites, pleuralis folyadék) nem vezethetô vissza. A hepatopulmonalis syndroma (HPS) elnevezése elôrehaladott májbetegeknél, az abnormális intrapulmonalis vasodilatatio következtében kialakuló oxigenizáció csökkenésére utal. Oka a fokozott NOtermelés a tüdôben. A cirrhosis pulmonalis manifesztációinak 10–15%-át adja. A klinikai tünetek közül leggyakoribbak a cyanosis, a dobverôujjak és a dyspnoe, ritkábbak a platypnoe (függôleges testhelyzetben jelentkezô, lefekvéskor javuló nehézlégzés) és az orthodeoxia (artériás hypoxaemia súlyosbodása függôleges testhelyzetben, javulása fekvô helyzetben). A HPS diagnózisához a májbetegség meglétének igazolása, a primer pulmonalis, cardialis és mechanikai okok kizárása, valamint az artériás hypoxaemia meglétének kimutatása vezet. A HPSnak jelenleg nincs igazoltan hatásos terápiája, 100%-os oxigénterápia mellett vasoconstrictorok alkalmazás megkísérelhetô, korai transzplantáció eredményes lehet. Új terápiás próbálkozás a NOszintézis-gátló (NG-nitro-L-arginin-metil-észter) alkalmazása (47). A hepaticus hydrothorax (májzsugorhoz társuló pleuralis folyadékgyülem) incidenciája májcirrhosisban 5–6%. Az esetek 2/3-ában jobb oldali, 17%-ban bal oldali (fontos ilyenkor egyéb etiológia pl. tuberculosis kizárása), és 17%-ban bilateralis. Okai a hypalbuminaemia, az azygos rendszer hypertoniája és/vagy a rekeszt penetráló virtuális járatok jelenléte. Elôfordulhat jelentôs ascitessel vagy anélkül, ez utóbbi esetben a kis mennyiségben keletkezett ascites a diaphragma nyílásain keresztül azonnal átjut a pleuraûrbe. Terápiáját az ascites hatásos kezelése mellett a mellkasdrenázs jelenti. A portopulmonalis hypertensio a pulmonalis manifesztációk kevesebb, mint 1%-át teszi ki. Jellemzôje az emelkedett pulmonalis artériás nyomás, a megnövekedett pulmonalis vascularis rezisztencia és a normális pulmonalis capillaris wedge nyomás portalis hypertensio mellett (primer pulmonalis hypertensiohoz hasonló). Oxigén adásával, Ca-csatornablokkolók, antikoaguláns kezelés alkalmazásával a tünetek javíthatók. Új lehetôségnek ígérkezik a prosztaciklinek és endotelin-receptor-antagonisták (bosentan) alkalmazása. Elôrehaladott esetben májtranszplantáció már nem végezhetô a rossz pulmonalis funkció miatt (47). 2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

Megbeszélés A májcirrhosis a cardiovascularis és a daganatos betegségek után a harmadik leggyakoribb halálok Magyarországon. Az incidenciára és prevalenciára vonatkozó pontos adatok – a kezdeti tünet- és panaszmentesség miatt – nem állnak rendelkezésre. A cirrhosishoz vezetô okok feltárása kiemelt fontosságú már a cirrhosist megelôzô stádiumban, mivel egyes esetekben a specifikus oki terápia meggátolhatja vagy lassíthatja a májzsugor kialakulását. Fontos a szövôdmények és az azokat elôrejelzô eltérések pontos ismerete és felismerése is, hiszen így módunk lehet kiválasztani az életveszélyes komplikációkra különösen veszélyeztetett betegeket és idôben megkezdeni az adekvát kezelést. A májtranszplantáció sikerességének reményében különösen fontos a cirrhosisos betegek megfelelô követése, és megfelelô idôben májtranszplantációs programba vétele. Ugyanakkor a refrakter ascitesben szenvedô betegek emelkedô száma szükségessé teszi a portovenosus söntbeültetések szélesebb körû elérhetôségét. Ezen betegcsoport fokozott figyelmet érdemel azért is, mert a beteg idôbeni, speciális centrumba való irányítása meghatározhatja a végsô kimenetelt (hepatológiai centrumok, transzplantációs osztályok). Bár a májcirrhosis irreverzíbilis állapot, a betegséghez vezetô kórképek lehetôség szerinti oki kezelésével, a megfelelô életmóddal és étrenddel a panaszok, tünetek enyhíthetôk, a progresszió lassítható, a szövôdmények megelôzhetôek, ezáltal a beteg életminôsége javítható, élete meghosszabbítható. IRODALOM: 1. Akriviadis, E., Botla, R., Briggs, W. és mtsai: Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology, 2000, 119, 1637-1648. – 2. Akriviadis, E. A., Runyon, B. A.: The value of an algorithm in differentiating spontaneous from secondary bacterial peritonitis. Gastroenterology, 1990, 98, 127133. – 3. Albillos, A., Bafiares, R., Barrios, C. és mtsai: Long-term oral administration of clonidine in patients with alcoholic cirrhosis, hemodynamic and liver function effects. Gastroenterology, 1992, 102, 248-854. – 4. Albillos, A., Lledo, J. L., Bafiares, R. és mtsai: Hemodynamic effects of alpha-adrenergic blockade with prazosin in cirrhotic patients with portal hypertension. Hepatology, 1994, 20, 61, 611-617. – 5. Albillos, A., Lledo, J. L., Rossi, I. és mtsai: Continuous prazosin administration in cirrhotic patients: effects on portal hemodynamics and on liver and renal function. Gastroenterology, 1995, 109, 125765. – 6. Arroyo, V., Colmenero, J.: Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. J. Hepatol., 2003, 38, 69–89. – 7. Arroyo, V., Gines, P., Gerbes, A. L. és mtsai: Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology, 1996, 23, 164-176. – 8. Baiiares, R., Moitinho, E., Piqueras, B. és mtsai: Carvedilol, a new non-selective betablocker with intrinsic anti-alpha, -adrenergic activity, has a greater portal hypotensive effect than propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology, 1999, 30, 79-83. – 9. Ballet, F., Chretien, Y., Roy, C. és mtsa: Differential response of normal and cirrhotic liver to vasoactive agents. A study in the isolated perfused rat liver. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, 233-235. – 10. Bathal, P. S., Grossmann, H. J.: Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated perfused cirrhotic rat liver by vasodilators. J. Hepatol., 1985, 1, 325-329. – 11. Bauer, M., Zhang, J. X., Bauer, I. és mtsa: ET-l induced alterations of hepatic microcirculation: sinusoidal and extrasinusoidal sites of action. Am. J. Physiol. (Gastrointest Liver Physiol.), 1994, 267, G14339. – 12. Bernard, B., Grange, J. D., Khac, N. és mtsai: Antibiotic prophylaxis

ORVOSI HETILAP

1617

Y

for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology, 1999, 29, 1655-1661. – 13. Blei, A. T.: Vasopressin analogs in portal hypertension: different molecules but similar questions. Hepatology, 1986, 6, 1467. – 14. Bosch, J., Thabut, D., Bendtsen, F. és mtsai: on behalf of the European Study Group on rFVIIa in UGI Haemorrhage Recombinant Factor VIIa for Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients With Cirrhosis: A Randomized, Double-Blind Trial. Gastroenterology, 2004, 127, 1123–1130. – 15. Bosch, J., Bordas, J. M., Mastai, R. és mtsai: Effects of vasopressin on the intravariceal pressure in patients with cirrhosis: Comparison with the effects on portal pressure. Hepatology, 1988, 8, 861-865. – 16. Bosch, J., Garcia-Pagán J. C.: Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension J. Hepatology, 2000, 32 (suppl. 1), 141-156. – 17. Bosch, J., García-Pagan J. C.: Prevention of variceal rebleeding. Lancet, 2003, 361, 952–954. – 18. Bosch, J., Kravetz, D., Rodes, J.: Effects of somatostatin on hepatic and systemic hemodynamics in patients with cirrhosis of the liver: comparison with vasopressin. Gastroenterology, 1981, 80, 518-525. – 19. Burroughs, A. K., Vangeli, M.: Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy: randomized trials for secondary prophylaxis of variceal bleeding: an updated meta-analysis. Scand. J. Gastroenterol., 2002, 37, 249-252. – 20. Cardenas, A., Gine’s, P.: Management of complications of cirrhosis in patients awaiting liver transplantation. J. Hepatol., 2005, 42, 124–133. – 21. Conn, H. O., Lindenmuth, W. W., May, C. J. és mtsa: Prophylactic portacaval anastomosis. A tale of two studies. Medicine, 1972, 51, 27-40. – 22. D’Amico, G., Pagliaro, L., Bosch, J.: The treatment of portal hypertension: a meta-analytic review. Hepatology, 1995, 22, 332–354. – 23. de Franchis, R., Primignani, M.: Natural history of portal hypertension in patients with cirrhosis. Clin. Liver Dis., 2001, 5, 645–663. – 24. Escorsell, A., Ferayorni, F., Bosch, J. és mtsai: The portal pressure response to betablockade is greater in cirrhotic patients without varices than in those with varices. Gastroenterology, 1997, 112, 2012-2016. – 25. Felisart, J., Rimola, A., Arroyo, V. és mtsai: Randomized comparative study of efficacy and nephrotoxicity of ampicillin plus tobramycin versus cefotaxime in cirrhosis with severe infections. Hepatology, 1985, 5, 457-462. – 26. Fevery, J., Roskams, T., Van de Casteele, M. és mtsai: NO synthase in the liver; prospects of in viv gene transfer. Digestion, 1998, 59, S2, 58-59. – 27. Garceau, A. J., Chalmers, T. C.: Boston Interhospital Liver Group: natural history of cirrhosis. I. Survival with esophageal varices. N. Engl. J. Med., 1963, 268, 469-473. – 28. Garcia-Pagan, J. C., Escorsell, A., Moitinho, E. és mtsa: Influence of pharmacological agents on portal hemodynamics: Basis for its use in the treatment of portal hypertension. Semin. Liver Dis., 1999, 19, 427-438. – 29. Gine’s, A., Escorsell, A., Gine’s, P. és mtsai: Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology, 1993, 105, 229–236. – 30. Gines, P., Uriz, J., Calahorra, B. és mtsai: Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus paracentesis plus albumin for refractory ascites in cirrhosis. A multicenter randomized comparative study. Gastroenterology, 2002, 123, 1839-1847. – 31. Groszmann, R. J, Garcia-Tsao, G.: Endoscopic variceal banding vs. pharmacological therapy for the prevention of recurrent variceal hemorrhage: what makes the difference? Gastroenterology, 2002, 123, 1388–1391. – 32. Henderson, J. M.: Salvage therapies for refractory variceal hemorrhage. Clin. Liver Dis., 2001, 5, 709–725. – 33. Hoefs, J. C., Canawati, H. N., Sapico, F. L. és mtsai: Spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 1982, 2, 99-407. – 34. Jensen, D. M.: Endoscopic Screening for Varices in Cirrhosis: Findings, Implications, and Outcomes. Gastroenterology, 2002, 122, 16201630. – 35. Jutabha R., Jensen D. M., Martin P. és mtsai: Randomized Study Comparing Banding and Propranolol to Prevent Initial Variceal Hemorrhage in Cirrhotics With High-Risk Esophageal Varices. Gastroenterology, 2005, 128, 870-881. – 36. Kravetz, D., Bosch, J., Arderiu, M. T. és mtsai: Effects of somatostatin on splanchnic hemodynamics and plasma glucagon in portal hypertensive rats. Am. J. Physiol., 1988, 254, G32228. – 37. Lebrec, D., Giuily, N., Hadenque, A. és mtsai: Transjugular intrahepatic portosystemic shunt: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. J. Hepatol., 1996, 25, 135-144. – 38. Mastai, R., Bosch, J., Navasa, M. és mtsai: Effects of alpha-adrenergic stimulation and beta-adrenergic blockade on azygos blood flow and splanchnic haemodynamics in patients with cirrhosis. J. Hepatol., 1987, 4, 71-79. – 39. Moore, K. P., Wong, F., Gines, P. és mtsai: The Management of Ascites in Cirrhosis: Report on the Consensus Conference of the International Ascites Club. Hepato-

1618

ORVOSI HETILAP

K

logy, 2003, 38, 258-266. – 40. Moreau, R., Lee, S. S., Hadengue, A. és mtsai: Hemodynamic effects of a clonidine-induced decrease in sympathetic tone in patients with cirrhosis. Hepatology, 1987, 7, 147-154. – 41. Navasa, M., Follo, A., Llovet, J. M. és mtsai: Randomized comparative study of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology, 1996, 111, 1011-1017. – 42. Pagliaro, L., D’Amico, G., Sorenson, T. A. és mtsai: Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analysis of randomized clinical trials of nonsurgical treatment. Ann. Intern. Med., 1992, 117, 59–70. – 43. Pare, P., Talbot, J., Hoefs, J. C.: Serum-ascites albumin concentration gradient: a physiologic approach to the differential diagnosis of ascites. Gastroenterology, 1983, 85, 240-244. – 44. Ratnoff, O. D., Patek, A. J.: The natural history of Laennec’s cirrhosis of the liver: analysis of 386 cases. Medicine, 1942, 21, 207–268. – 45. Reynolds, T. B.: Ascites. Clin. Liver Dis., 2000, 4, 151-168. – 46. Rimola, A., Garcia-Tsao, G., Navasa, M. és mtsai: Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J. Hepatol., 2000, 32, 142-153. – 47. Rolla, G.: Hepatopulmonary syndrome: role of nitric oxide and clinical aspects. Dig. Liver Dis., 2004, 36, 303-308. – 48. Rossle, M., Ochs, A., Gulberg, V. és mtsai: A comparison of paracentesis and transjugular intrahepatic portosystemic shunting in patients with ascites. N. Engl. J. Med., 2000, 342, 1701-1707. – 49. Roulot, D., Moreau, R., Gaudin, C. és mtsai: Long-term sympathetic and hemodynamic responses to clonidine in patients with cirrhosis and ascites. Gastroenterology, 1992, 102, 1309918. – 50. Runyon, B. A., Akriviadis, E. A., Sattler, F. R. és mtsai: Ascitic fluid and serum cefotaxime and desacetyl cefotaxime levels in patients treated for bacterial peritonitis. Dig. Dis. Sci., 1991, 36, 1782-1786. – 51. Runyon, B. A., Hoefs, J. C.: Culture-negative neutrocytic ascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 1984, 4, 1209-1211. – 52. Runyon, B. A., McHutchison, J. G., Antillon, M. R. és mtsai: Short-course vs longcourse antibiotic treatment of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized controlled trial of 100 patients. Gastroenterology, 1991, 100, 1737-1742. – 53. Runyon, B. A., Montano, A. A., Akriviadis, E. A. és mtsai: The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann. Intern. Med., 1992, 117, 215-220. – 54. Runyon, B. A.: AASLD practice guideline: management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology, 2004, 39, 841-856. – 55. Runyon, B. A.: Ascites and spontaneous bacterial peritonitis. In Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, Szerk.: Feldman, M., Friedman, L. S., Sleisenger, M. H., W. B. Saunders, Philadelphia. 2002, 1517-1542. old. – 56. Runyon, B. A.: Cardiac ascites: a characterization. J. Clin. Gastroenterol., 1988, 10, 410412. – 57. Runyon, B. A.: Monomicrobial nonneutrocytic bacterascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 1990, 12, 710-715. – 58. Saadeh, S., Davis, G. L.: Management of Ascites in Patients With End-Stage Liver Disease. Rev. Gastroenterol. Disord., 2004, 4, 175-185. – 59. Salerno, F., Borroni, G., Moser, P. és mtsai: Survival and prognostic factors of cirrhotic patients with ascites: a study of 134 outpatients. Am. J. Gastroenterol., 1993, 88, 514-519. – 60. Sanyal, A., Gennings, C., Reddy, K. R. és mtsai: the North American Study for Treatment of Refractory Ascites. A randomized controlled study of TIPS versus large volume paracentesis in the treatment of refractory ascites. Gastroenterology, 2003, 124, 634-643. – 61. Schneider, A. W., Friedrich, J., Klein, C. T.: Effect of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, on portal pressure in cirrhosis. Hepatology, 1999, 29, 334-339. – 62. Shibayama, Y., Nakata, K.: Localization of increased hepatic vascular resistance in liver cirrhosis. Hepatology, 1985, 5, 64337. – 63. Sort, P., Navasa, M., Arroyo, V. és mtsai: Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N. Engl. J. Med., 1999, 341, 403-409. – 64. The Northern Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices: Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. N. Engl. J. Med., 1988, 319, 983–989. – 65. Wael, I., Youssef, M. D., Salazar, F. és mtsai: Role of Fresh Frozen Plasma Infusion in Correction of Coagulopathy of Chronic Liver Disease: A Dual Phase Study. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, 1391–1394. – 66. Willett, I. R., Jennings, G., Esler, M. és mtsa: Sympathetic tone modulates portal venous pressure in alcoholic cirrhosis. Lancet, 1986, 2, 93942. – 67. Yu, A. S., Hu, K. Q.: Management of ascites. Clin. Liver. Dis., 2001, 5, 541-568.

(Hunyady Béla dr., Pécs, Ifjúság útja 13. 7624)


K

Y

Sebészeti beavatkozások cirrhosisban Oláh Attila dr. Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Sebészeti Osztály, Gyôr (osztályvezetô: Oláh Attila dr.)

A májcirrhosis a sebészi beavatkozások egyik legjelentôsebb kockázati tényezôje. Számos patofizilógiai tényezô miatt a mûtéti szövôdmények és a halálozás aránya a cirrhosis bizonyos stádiumában olyan magas, hogy elektív beavatkozások végzése eleve kontraindikált. A cirrhosis szövôdményei miatt végzett mûtétek ugyanakkor egyre jobban háttérbe szorulnak. A peritoneovenosus söntök, bár kétségtelenül javítják a beteg életminôségét, nem váltották be a hozzá fûzött reményeket. A nyelôcsôvarix-vérzések megoldására kidolgozott nyelôcsô-transsectio, illetve a különbözô devascularisatiós mûtétek a cirrhosis talaján kialakult, alkoholos etiológiájú esetek akut ellátásában elfogadhatatlanul magas halálozással járnak. A hepatocellularis carcinomák kuratív kezelésében azonban még ma is a sebészi resectio tekinthetô gold standardnak, bár a különbözô (elsôsorban rádiofrekvenciás) tumorablatiós módszerek technikája fokozatosan fejlôdik.

Surgical interventions is cirrhotic patients. Cirrhosis of the liver is considered one of the most significant risk factors related to surgical interventions. Due to numerous pathophysiological factors the rate of complications and operative mortality in certain stages of cirrhosis is high to such an extent that performing elective procedures is basically contraindicated. At the same time operations performed because of the complications of cirrhosis are increasingly relegated to the background. The peritoneovenous shunts, although definitely improving quality of life did not fulfill the expectations. Transsection of the esophagus intended to solve hemorrhage of esophageal varices and different devascularisation procedures to manage acute cases evolved on the basis of alcoholic cirrhosis result in unacceptable high mortality rates. Regarding curative treatment of hepatocellular carcinoma surgical resection is still gold standard, though technology of several tumor ablation methods, principally of radiofrequency is progressively developing.

Kulcsszavak: ascites, peritoneovenosus sönt, nyelôcsô-transsectio, hepatocellularis carcinoma, sebészi resectio, rádiofrekvenciás ablatio

Keywords: ascites, peritoneovenous shunt, esophagus transsection, hepatocellular carcinoma, surgical resection, radiofrequency ablation

A sebész számára a májcirrhosis több szempontból is kiemelt jelentôségû betegség. Gyakran kényszerülünk ismert (vagy frissen felismert) cirrhosis mellett sebészi beavatkozást végezni. Egyes becslések szerint életük utolsó 2 évében a cirrhosisban szenvedô betegek mintegy 10%-a kerül valamilyen okból mûtétre (8). Ezek lehetnek akut beavatkozások, amikor az alvadási zavarok korrigálására sem áll rendelkezésre megfelelô idô, vagy elektív operációk, amikor a várható mûtéti kockázat megítélése jelent nehézséget. A cirrhosis, illetve a portalis hypertensio következményei miatt is végzünk mûtéteket, ezek alapvetôen a terápiarezisztens ascites és esetenként az oesophagusvarix-vérzések kezelésére szorítkoznak. Végül meg kell említenünk a cirrhosis késôi szövôdményeként kialakult hepatocellularis carcinomát, amelynek kezelésében a sebészi resectio még ma is gold standardnak számít. A cirrhosis mellett végzett beavatkozásokat számos patofiziológiai tényezô nehezíti. Ki kell emelnünk közülük a hypalbuminaemiát, amely károsan befolyásolja a sebgyógyulást, és jelentôsen növeli a varratelégtelenség kockázatát. A már említett alvadási zavarok egy része, a K-vitamin-dependens alvadási faktorok hiánya a K-vitamin parenteralis ada2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

golásával korrigálható, ám a hepatocellularis károsodás okozta komplex alvadási zavar sokkal nagyobb gondot jelent. A cirrhosishoz társuló hypervolaemia, a hyperkineticus keringés, a portalis hypertensio mind az anesztézia, mind a sebész oldaláról jelentôsen megnehezíti a mûtétet. A posztoperatív szakban pedig számolnunk kell a fertôzés fokozott kockázatával, amely dekompenzált cirrhosisban a halálozás mintegy 20%-áért tehetô felelôssé. Az ascites jelenléte tovább nehezíti a sebész helyzetét. Az egyébként a szervezet által jól lokalizálható sebészi szövôdmények törvényszerûen diffúzzá válnak, a legkisebb varratelégtelenség, vagy kijutó váladék is azonnal szétterjed a hasüregben. Az ascitesben úszó szervek között a spontán letapadásra igen kevés az esély. A hasfali varratokon keresztül kicsorgó ascites ideális lehetôség az ascendáló fertôzések kialakulására. A narcosist követôen az ascites növekvô mennyisége légzési elégtelenséget okozhat, míg az ascitescsorgás növeli az elektrolit- és proteinveszteséget. Az ascites jelenléte – annak magas fehérjetartalma miatt – még tovább fokozza a hypalbuminaemiát, így a varratelégtelenség és a hasfali disruptio esélye szignifikáns mértékben nô. ORVOSI HETILAP

1619

Y

A mûtéti kockázat egyaránt függ a tervezett beavatkozás és a cirrhosis mértékétôl. Elektív mûtétek esetén, például colorectalis tumorok miatt végzett beavatkozások kapcsán a halálozás 10–15% között mozog (3), míg akut beavatkozások során elérheti a 25–50%-ot is (15). A máj rezervkapacitásának megítélésében, és ezáltal a kockázat hozzávetôleges felmérésében leginkább az ún. HRS-score rendszer lehet segítségünkre, amely a szérumbilirubin- és az albuminszint, valamint az ascites, az encephalopathia és a tápláltság mértéke alapján 3 kategóriába sorolja a betegeket. A „C” csoportban, azaz 10 pont feletti betegek esetében a mûtéti halálozás meghaladja az 50%-ot. Mûtétnek ilyen esetekben csak vitális indikáció alapján van helye. Az ascites huzamos fennállása önmagában prediszponál sérvek kialakulására. Megoldatlan, feszülô ascites jelenléte esetén nem sok értelme van elektív sérvmûtét végzésének, hiszen a recidíva aránya ezekben az esetekben 70–75% között mozog. A tervezett mûtétet megelôzôen mindenképpen meg kell kísérelni az ascites jelentôs mérvû csökkentését. Az esetek egy részében, ha a sérv feletti bôr kifekélyesedik, elhal, vagy az ascites csorogni kezd, akut beavatkozásra kényszerülünk. Ilyenkor lehetôség szerint kerüljük a peritoneum megnyitását. Igen hasznosnak bizonyul a hasüregbe helyezett, átmeneti tehermentesítést szolgáló katéter is, amelyen keresztül a feszülô ascites mennyiségét a szükségletnek megfelelôen le tudjuk bocsátani, majd azt a teljes sebgyógyulás után eltávolítjuk (11). Terápia-rezisztens ascites esetén indokolt lehet a peritoneovenosus sönt valamelyik típusának beültetése. A mûtét alapfeltétele a steril ascites, amelyet baktériumtenyésztéssel kell bizonyítanunk, a parenchymásan kompenzált májmûködés, a normális CVP, és a kielégítô kardiális állapot. A több mint 30 éve kifejlesztett, és hazánkban is leggyakrabban alkalmazott LeVeen-sönt szelepkamrája merev, amelyet a hasfal izomzatában helyezünk el. A Denversönt ezzel szemben két szeleppel ellátott, puha fallal bíró kamrával van ellátva, amely a mellkasfal bôre alá helyezve összenyomható, így mechanikusan is elôsegíthetô az áramlás. Az OEP egyedi finanszírozása jelenleg kb. évi 80 beteg kezelését teszi lehetôvé. Az implantálható készülékek alternatívája az ún. saphenoperitonealis sönt, amely a saját véna alkalmazása révén kiküszöböli a billentyû és a collectorszár elzáródását, valamint a szeptikus szövôdményeket (14). Az ascites megoldását célzó mûtétek egységes jellemzôje, hogy viszonylag egyszerû beavatkozások, amelyek ennek dacára komoly posztoperatív szövôdményekkel járnak. Kiemelendôk ezek közül az alvadási zavarok, a szeptikus szövôdmények, a jobbszívfél-elégtelenség, valamint a lokális szövôdmények, elsôsorban a szelepkamra feletti decubitus. A perioperatív mortalitás – függôen a mûtétre kerülô betegek szelekciójától – elérheti a 15–20%-ot is. Több utánvizsgálat is bizonyította, hogy két év elteltével a söntöknek csak mindössze 20%-a mûködik, a betegcsoportban a mûtét ellenére sem csökken a késôbbi hospitalizáció aránya, sôt a varixvérzések

1620

ORVOSI HETILAP

K

kockázata bizonyos esetekben még növekszik is (9). Mindent egybevetve megállapítható, hogy a söntmûtétek nem növelik a várható élettartamot, noha az életminôségre gyakorolt pozitív hatásuk nem vitatott (8, 13). Ha a peritoneovenosus söntmûtétekrôl elmondható, hogy nem váltották be a hozzájuk fûzött reményeket, ez fokozottan érvényes az oesophagusvarixok miatt végzett sebészi beavatkozásokra. Ugyan a cardia transsectiója több mint négy évtizede ismert és kidolgozott mûtét, igazán a hetvenes évek közepétôl, a körvarrógépek elterjedésével vált népszerûvé. A mûtét lényege a nyelôcsô-gyomor átmenetének átvágása és összevarrása, valamint a gyomor proximalis harmadában az erek lekötése. Amikor bizonyossá vált, hogy önmagában a cardia transsectiója nem elegendô, két japán sebész, Sugiura és Futagawa kidolgozta a kiterjesztett devascularisatio technikáját. Ennek lényege, hogy a thoracotomiából végzett nyelôcsô-transsectio és paraoesophagealis devascularisatio mellett hasi feltárásból splenectomia, proximális devascularisatio, vagotomia és pylorusplasztika is történik. Tény, hogy néhány ázsiai szerzô ennek a mûtétnek a módosított változatával kitûnô eredményeket ért el, ám ezek a beavatkozások elektív módon, döntô többségükben nem alkoholos eredetû cirrhosis miatt kialakult nyelôcsôvarixok miatt történtek (7). A japán szerzôk eredményeit sem európai, sem amerikai centrumokban nem tudták reprodukálni. Akut varixvérzésben, különösen alkoholos cirrhosisban alkalmazva a módszer elfogadhatatlanul magas, akár 60%-ot is elérô halálozással jár (5, 12). Fentiek alapján úgy tûnik tehát, hogy az endoszkópos módszerek fejlôdésével, és a TIPS terjedésével a sebészet gyakorlatilag teljesen kiszorul errôl a területrôl (10). A májcirrhosis sebészi vonatkozásait tárgyalva az egyik legjelentôsebb terület a hepatocellularis carcionoma (HCC) miatt végzett resectio kérdése. Mindenekelôtt tisztában kell lennünk azzal, hogy az esetek mintegy 80%-ában egyidejûleg két, önmagukban és egymástól függetlenül is halálos betegség áll fenn, nevezetesen a cirrhosis és a májrák (1). Ennek megfelelôen jelentôs különbség tapasztalható az ötéves túlélésben is. Míg nem cirrhoticus talajon kialakult HCC esetén ez eléri az 50%-ot, cirrhosishoz társulva 10% körül mozog. Kezelésüket alapvetôen két csoportra oszthatjuk, kuratív és palliatív beavatkozásokra. Az elôzô csoportba tartozó hagyományos sebészi resectio és a májtranszplantáció mellett az utóbbi idôben egyre nagyobb teret kapnak az ún. tumorablatiós eljárások: a korábban is széles körben alkalmazott percutan etanolos infiltratio, a radiófrekvenciás thermoablatio, és a legújabban kifejlesztett technológiák, mint a mikrohullámú coagulatio és a lézer indukálta termoterápia. Az esetek mintegy harmadában tudunk valamilyen kuratív jellegû beavatkozást végezni, ám a terápiás algoritmus tekintetében a mai napig sincs egységes gyakorlat. Mindezidáig nincs olyan randomizált, prospektív vizsgálat, amely korrekt módon hasonlította volna össze a széles körben alkalmazott négy módszert. A Lancetben két évvel ezelôtt megjelent összefoglaló közlemény 2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

K

Y

25 év 63 randomizált, kontrollált vizsgálatát elemezve arra a következtetésre jut, hogy a nem cirrhoticus talajon kialakult HCC esetén elsôként választandó módszer a resectio (6). Megtartott májfunkciójú, tünetmentes, esetleg korai Child A stádiumban lévô cirrhosis esetén ugyancsak resectio javasolt, az ötéves túlélés ezekben az esetekben is elérheti az 50%-ot. A cirrhosis stádiumától és progressziójától függôen romlik a túlélés esélye is, nyelôcsôvaricositas, vagy splenomegalia esetén az ötéves túlélés már csak 25%. Három éven belül mintegy 35% az intrahepaticus metastasis, és ugyancsak 35% a második primer tumor kifejlôdésének a kockázata (2). Elôrehaladott cirrhosis esetén ideális kezelési módnak tûnik a májtranszplantáció, amely alapvetôen megváltoztatta a HCC kezelési stratégiáját. A beavatkozás ugyanis egyidejûleg gyógyítja meg a tumort, illetve az alapbetegségként szereplô cirrhosist. Az eredményesség szempontjából azonban kiemelt jelentôsége van a várólistának. Igazán jó hosszú távú eredmény, 50% feletti ötéves túlélés csak akkor érhetô el, ha a várakozási idô rövidebb, mint 6 hónap. A HCC miatt végzett májtranszplantációval kapcsolatos szelekciós kritériumok vitatottak, de általában elfogadott az indikáció, ha egy tumor mérete nem haladja meg a 7 cm-t, három tumor az 5 cm-t, és öt tumor a 3 cm-t. A radiófrekvenciás ablatio (RFA) elve, hogy a daganatba vezetett elektródák fizikai, hôhatás révén elroncsolják a szöveteket. Ez a hôhatás nemcsak rádiófrekvenciával érhetô el, hanem mikrohullámmal, fókuszált ultrahanggal, vagy lézerrel indukálva is. Mindegyik módszer alkalmazható kuratív, vagy palliatív céllal egyaránt. Jelentôs elônyük, hogy minimálisan invazív módszerek, percutan módon, ambulanter is alkalmazhatók, de végezhetôek intraoperatív módon is. Kombinálhatók más eljárásokkal, például chemoembolisatióval, vagy szisztémás kemoterápiával. Az egyik legfontosabb elônyük azonban, hogy azokban az esetekben is elvégezhetôk, amikor a sebészi resectio kontraindikált. A mintegy 10 éve alkalmazott radiófrekvenciás kezeléssel ezidáig mintegy 15 000 beavatkozást végeztek el a világon. Bár a kezeléssel járó mortalitás valóban alacsony (1–2,5%), a mostanra felhalmozódott tapasztalat a módszer szövôdményeit és árnyoldalait is ismertté tette (2). Leszögezhetô, hogy az RFA nem helyettesíti a sebészi módszereket. Mindegyik alkalmazási módnak megvannak a maga elônyei és hátrányai, amelyeket mérlegelve az adott beteg esetében egyénileg kell felállítani a kezelési tervet. Tekintettel arra, hogy napjainkban a rádiófrekvenciás ablatio Magyarországon is rohamosan terjed, fontos hangsúlyozni, hogy az indikációt lehetôleg egy olyan speciális team állítsa fel, amelynek tagjai között – az intervenciós radiológuson kívül – májmûtétekben járatos sebész és klinikai onkológus


is szerepel. A Sebész Szakmai Kollégium állásfoglalása szerint csak ilyen módon érhetô el, hogy az adott beteg ne esetleges, hanem az állapotának, tumorstádiumának megfelelô optimális kezelésben részesüljön. Alapvetôen RFA javasolt azokban az esetekben, amikor a radikális mûtét valamilyen okból (aneszteziológiai, vagy belgyógyászati kontraindikáció, technikai, vagy onkológiai inoperabilitás) ellenjavallt. A jelenleg alkalmazott technológia birtokában 6 cm az a határ, ami alatt érdemes alkalmazni a thermoablatiót. Ellenjavallata a módszernek, ha a várható élettartam nem haladja meg a 3 hónapot, ha ascites, vagy nem korrigálható vérzékenység áll fenn, illetve a tumor kedvezôtlen lokalizációja (rekeszi felszín, nagyerek, vagy lumenes szervek közelsége). Mindezen túl természetesen a beteg döntése is befolyásolhatja a választandó kezelési módszert. Összefoglalva a májcirrhosisban végzett mûtéti beavatkozások rövid áttekintését, úgy tûnik, hogy a sebészet szerepe folyamatosan szûkül. Ezzel párhuzamosan az intervenciós radiológia térnyerése világosan kirajzolódik (l. TIPS, RFA), ráadásul ezen a területen még nem ismerjük a technikai fejlôdés kínálta további lehetôségeket. IRODALOM: 1. Carr, B. I.: Hepatocellular carcinoma: current management and future trends. Gastroenterology, 2004, 127, S218-S224. – 2. Gastro-Update 2004 (Szerk.: Metzger P. és Papp J.), Melánia Kiadó, Budapest, 2004. – 3. Gervaz, P., Pak-art, R., Nivatvongs, S. és mtsai: Colorectal adenocarcinoma in cirrhotic patients. J. Am. Coll. Surg., 2003, 196, 874-879. – 4. Gines, P., Arroyo, V., Vargas, V.: Paracentesis with albumin infusion compared to peritoneovenous shunting in cirrhosis with refractory ascites. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 829-835. – 5. Kupcsulik P.: A portalis hypertensio szövôdményeinek kezelése In Hepatológia. Szerk.: Fehér J. és Lengyel G. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest. 2001. – 6. Llovet, J. M., Borroughs, A., Bruix, J.: Hepatocellular carcinoma. Lancet, 2003, 362, 1907-1917. – 7. Ma, Y. G., Li, X. S., Chen, H. és mtsa: Modified Sugiura procedure for the management of 160 cirrhotic patients with portal hypertension. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int., 2004, 3, 399-401. – 8. Merli, M., Nicolini, G., Angeloni, S. és mtsa: Malnutrition is a risk factor in cirrhotic patients undergoing surgery. Nutrition, 2002, 18, 978-986. – 9. Moskovitz, M.: The peritoneovenous shunt: expectations and reality. Am. J. Gastroenterol., 1990, 85, 917-929 – 10. Renner, E.: Treatment of esophageal varices. World Gastroenterology Organisation: Global Guidelines 2005. – 11. Slakey, D. P., Benz, C. C., Joshi, S. és mtsai: Umbilical hernia repair in cirrhotic patients: utility of temporary peritoneal dialysis catheter. Am. Surg., 2005, 71, 58-61. 12. Smadja, C., Mariette, D.: Operative devascularization and esophageal transsection In Surgery of the Liver and Biliary Tract. Szerk.: Blumgart, L. H., Fong, Y. WB Saunders Co Ltd., London. 2000. – 13. Stanley, M. M., Ochi, S., Lee, K. K.: Peritoneovenous shunt function as compared to medical treatment in patients with alcoholic cirrhosis and massive ascites. N. Engl. J. Med., 1989, 321, 16321638. – 14. Vadeyar, H. J., Doran, J. D., Charnley, R. és mtsa: Saphenoperitoneal shunt for patients with intractable ascites associated with chronic liver disease. Br. J. Surg., 1999, 86, 882-885. – 15. Wahlstrom, K., Ney, A. L., Jacobson, S. és mtsa: Trauma in cirrhotics: survival and hospital sequelae in patients requiring abdominal exploration. Am. Surg., 2000, 66, 1071-1076.

(Oláh Attila dr., Gyôr, Vasvári Pál u. 2-4. 9024)

ORVOSI HETILAP

1621

Y

K

Májtranszplantáció cirrhosisban Fehérvári Imre dr. Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest (igazgató: Járay Jenô dr.)

A szerzô áttekinti a májcirrhosisban végzett májátültetés általános és specifikus kritériumat. Külön foglalkozik a májátültetésre váró betegeknél a transzplantáció optimális idejének megválasztási szempontjaival és a daganatos szövôdménnyel rendelkezô betegek transzplantációjával. Ismertetésre kerül a leggyakoribb kórokoknál az adott betegségre jellemzô transzplantációs kritérium.

Liver transplantation in cirrhosis. The author overviews the current criteria for liver transplantation in cirrhotic patients. The disease specific medical and ethical issues in liver transplantation are currently in the focus of hepatology. The use of Milan and UCSF criteria for transplantation as well as MELD score are key points of this overview.

Kulcsszavak: májátültetés, MELD, hepatocellularis carcinoma, hepatitis B, hepatitis C, alkoholos cirrhosis

Keywords: liver transplantation, MELD, hepatocellular carcinoma, hepatitis B, hepatitis C, alcoholic cirrhosis

A cirrhosis néven összefoglalt, polietiológiájú betegségcsoport a kezdetektôl fogva a májtranszplantáció legfôbb indikációja volt, és ma is a betegek mintegy 60%-a ezzel a diagnózissal kerül transzplantációs várólistára (5). A különbözô etiológia azonban különbözô kockázati tényezôket takar, ezért számos szempontból indokolt ennek a csoportnak további felosztása, és a kockázat-haszon egyensúlyának mélyebb elemzése. Vannak ugyanakkor általános kérdések, amelyek minden transzplantáció elôtt felmerülnek. Ilyen kérdés, hogy mikor transzplantáljunk? Mikor áll arányban a mûtéti kockázat és a mûtét utáni immunszuppresszió kockázatának vállalása a cirrhosishoz vezetô alapbetegség progressziójának kockázatával? Jelen összefoglalónak nem célja a kolesztatikus májbetegségek miatti májtranszplantáció tárgyalása, amely a transzplantáció optimális idejének megválasztásával az egyik legnehezebb sebészi feladatok egyike.

Általános megfontolások Elmondható, hogy a beteget májtranszplantációs várólistára kell helyezni, ha a betegség klinikai progressziója folytán várható életkilátásai egy évre, vagy az alattira csökkentek. E vezérlô elv azonban nagyon sok szubjektív elemet tartalmaz, ezért ismételt kísérletek történtek egy objektív rendszer kidolgozáRövidítések: GCSF = granulocyta kolóniastimuláló faktor; MELD = végstádiumú májbetegségek matematikai modellje (Model for End Stage Liver Disease); PEI = perkután etanolos infiltráció; RFA = radiofrekvenciás abláció; TACE = transzarteriális kemoembolizáció

1622

ORVOSI HETILAP

sára. A hagyományos Child-pontrendszer alkalmazása elsô közelítésben elfogadható, de részletesebb elemzések során kiderül, hogy nem ad megfelelô statisztikai korrelációt a mûtét utáni túlélésre vonatkozóan, és számos beteg kifejezetten hátrányos helyzetbe kerül, ha egyedül ezt fogadjuk el általános kritériumrendszerként. Gondoljunk csak a nyelôcsôvarixból eredô ismételt vérzéseket produkáló, relatív megfelelô májfunkciós értékekkel bíró betegekre. Javultak az eredmények, amikor az Egyesült Államokban a Child-pontrendszert a beteg klinikai állapotát figyelembe vevô pontrendszerrel együtt kezdték alkalmazni. Ennek alapján a betegeket 4 csoportba sorolták klinikai állapota alapján: az otthonában kezelt betegtôl az intenzív osztályon ápolt, fulmináns májelégtelen betegig terjedt a besorolás. Lényegi áttörést jelentett, amikor a MELD (Model for End Stage Liver Disease) pontrendszert 1998ban általánosan kezdték alkalmazni. Ez a statisztikai vizsgálatok eredményeként kidolgozott modell a szérumkreatinint, a -bilirubint és az INR-értéket veszi figyelembe, de súlyozottan szerepelnek benne az egyes értékek. Ennek alapján már a transzplantáció kockázatának vállalására és a transzplantált posztoperatív túlélésére vonatkozóan jó korreláció állítható fel (1. ábra). További fontos szempont, hogy egy ismert krónikus májbetegség heveny dekompenzációja önmagában nem indikációja az akut májátültetésnek. E szigorúan vett szabály hátterében nagyon jól megfogalmazható tények állnak. Egyrészt alapvetôen a beültethetô szervek hiánya. Elônyben lehet-e részesíteni egy évek óta ismert májbeteget csak azért, mert bár állapotának romlása már várható volt, de nem jutott el idôben a várólistára? Más szóval hátrányba kerülhet-e emiatt az a beteg, aki már hónapok óta várólistán van? Hepatológus és transzplantációs sebész kö2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

K

Y

zös etikai felelôsségét veti fel ez a kérdés. A másik, korántsem elhanyagolható kérdés magának a mûtétnek ilyenkor extrém kockázatúvá válása. A fulmináns májelégtelenek posztoperatív halálozása éppen a többszervi elégtelenség miatt a legjobb központokban is 50% körüli. Ez érhetô, és ha nehezen is, de elfogadható a „valódi” fulmináns májelégtelenség esetén, de mindenképpen elfogadhatatlan, ha figyelembe vesszük a krónikus indikáció alapján végzett májtranszplantációk 90% feletti egyéves túlélési adatait. Változó, és jelentôs szemléleti átalakulást hordozó terület a cirrhosis talaján kialakult tumor indikálta májtranszplantáció. A kezdeteknél egyértelmûnek tûnt az indikáció, hogy ezeket a betegeket kell elsôsorban transzplantálni. Az eredmények azonban elkeserítôen rosszak voltak, ezért hosszú idôn át, mint relatív kontraindikáció szerepelt a gyakorlatban a cirrhoticus-tumoros alapbetegség. Elsôsorban a specifikus immmunszuppresszió fejlôdése (10) és az alternatív kezelési technikák (TACE, PEI, RFA) bevezetése a gyakorlatba azonban azt eredményezte, hogy ma már egyre bátrabban és nem utolsó sorban egyre jobb eredményekkel végezzük ezeknél a betegeknél a májátültetést. Az elsô mérföldkô az úgynevezett Milanói Kritériumok bevezetése és általánosan elfogadottá válása volt a gyakorlatban. 1996-ban Mazzaferro (4) és munkatársai közöltek 75%-os négyéves túlélést és 85%-os daganatmentes négyéves periódust 48 betegnél. Az általuk alkalmazott szelekciós kritériumok váltak ismertté Milánói Kritériumok néven. Eszerint a tumor, ha egyedüli: nem lehet nagyobb mint 5 cm, vagy legfeljebb 3 tumor, amelyek közül egyik sem nagyobb 3 cm-nél, és nincs távoli tumorterjedés (sem vascularis, sem lymphogen). A következetes szelekció eredményeként a Milánói Kritériumok alapján végzett transzplantációk eredménye egyértelmû, jelentôs javulást mutatott. Az UNOS adatai alapján az 5 éves túlélés ebben a betegcsoportban az 1987-1991 közötti idôszakban észlelt 25,3%-ról az 1997–2001 közötti idôszakban 61,1%-ra emelkedett (9). A javulás okainak részletes vizsgálata során kitûnt, hogy igen jelentôs szerepet játszott az alkalmazott immunszuppresszió jelentôs csökkentése is a posztoperatív idôszakban. Ez magában foglalja a szteroidmentes immunszuppresszív protokollokat csakúgy, mint új, akár önmagukban tumorellenes hatással bíró immunszuppresszív szerek bevezetését a gyakorlatba. Ilyen, valóban látványos változás magával hozta a kritériumok kiterjesztésének igényét is. Az újonnan kialakított UCSF (University of California, San Franscisco) kritériumokkal (8) az egyéves túlélés 90%, az ötéves 75,2%. Ennek alapján a transzplantáció elvégezhetô, ha egy tumor esetén a tumor nem nagyobb mint 6,5 cm, vagy legfeljebb 3 tumor van, melyek közül a legnagyobb kisebb mint 4,5 cm és a teljes tumormassza nem nagyobb mint 8 cm. A méreteken felül jelentôs prognosztikai faktor az explantált máj részletes patológiai feldolgozása során észlelt vascularis vagy lymphogen invázió, vagy annak hiánya (6, 7). A várólistán lévô betegeknél fontos a rendszeres AFPszint-monitorozás és a tumor méreteinek 3 havonkénti kontrollja képalkotó vizsgálatokkal (2. ábra). 2006 147. évfolyam, 33. szám, Suppl. 1. ■

A daganat növekedését egyértelmûen lassítja az alternatív technikák sorában említett radiofrekvenciás abláció (4) (RFA), a perkután etanolos infiltráció (PEI) és a transzarteriális kemoembolizáció (TACE) (2). E beavatkozások célja, hogy a beteg a transzplantáció ideéig a kritériumok megszabta határokon belül maradjon. Különösen megfontolandó a májelégtelenség fokozott veszélyével járó TACE alkalmazása, amely a cirrhoticus májon könnyen vezethet jelentôs hepatocyta-pusztuláshoz és következményes fulmináns májelégtelenség kialakulásához. Ezért ezt egyes központok a transzplantációt közvetlenül megelôzôen alkalmazzák, mégpedig a májátültetés során esetlegesen bekövetkezô tumorszórás megelôzésére. Miután a transzplantációt 16–24 órán belül elvégzik, így a TACE okozta májelégtelenség veszélye jelentôsen lecsökkent. MELD-pont = 10 {0,957 Ln(Scr) + 0,378 Ln(Tbil) + 1,12 Ln(INR) + 0,643} Az adott beteghez tartozó adott idôpontbeli értékek érvényességi ideje: Pontszám

Érvényes

Használt laborérték

≥25 24–19 18–11 ≤10

7 nap 30 nap 90 nap 1 év

≤48 óra ≤7 nap ≤14 nap ≤30 nap

1. ábra: A MELD-pontrendszer és számítása Scr = szérumkreatinin (mg/dl); Tbil = összbilirubin (mg/dl) A maximális MELD-érték 40 pont

MILANOI-kritériumok egyedüli laesio ≤5 cm vagy ≤3 laesio, egyik sem >3 cm

UCSF-kritériumok egyedüli laesio ≤6,5 cm vagy ≤3 laesio, egyik sem >4,5 cm és a teljes tumorátmérô ≤8 cm

2. ábra: Cirrhosis mellett kialakult HCC esetén a transzplantáció kritériumai

Vírusbetegségek okozta cirrhosis Transzplantációs indikációként gyakorlatilag a B és C típusú hepatitisek okozta cirrrhosisok szerepelnek. Mégis annyira különbözik a transzplantációt megelôzô és követô kezelési elv, hogy a két csoportot külön-külön kell tárgyalni. B vírus fertôzés okozta cirrhosisban a transzplantációt követô idôszakban a beültetett máj és a beteg túlélését veszélyezteti, ha a mûtétet a betegség vírusreplikációval járó szakában végezzük el. A beültetett vírusnegatív máj a B hepatitis és a következményes cirrhosis igen erôs autoimmun komponense miatt a posztoperatív idôszakban heveny B vírus hepatitisnek esne áldozatul. Ezért a transzplantációt megelôzôen a betegeket vírusnegatívvá kell tenni, azaz a betegeknél a vírus-DNS-titernek a PCR-kimutathatósági határ alá kell esnie. Ez általában viszonylag könnyen elérhetô napi 100 mg lamivudin adása mellett mintegy 3 hónap alatt. Ekkor kezdôdik az az ORVOSI HETILAP

1623

Y

„ablak” periódus, amikor a transzplantációt el lehet végezni. A gondot az okozza, ha a vírus mutál, és megjelenik a lamivudin-rezisztens YMDD-mutáció. Ekkor elvi lehetôség egyéb antivirális kezelés (például adefovir) kezdése, bár félô, hogy ekkorra a transzplantáció optimális idejérôl lekéstünk. A vírusnegatív beteget a transzplantáció anhepaticus szakában – azaz a legnagyobb „vírusraktár” eltávolításakor – 10 000 NE anti-HBV immunglobulin-kezelésben részesítjük, és a cél tartósan 100 NE feletti titer fenntartása a transzplantációt követôen a beteg egész élete során. Emellett a replikációt gátló lamivudin-kezelést is folytatjuk. Ennek eredményeként – bár a hepatocyták fertôzôdnek a vírussal – vírusaktivitás nem mutatható ki. Ez fenntartható akár ismételt immunglobulin adásával, de sikereket értek el a transzplantációt 1 évvel követô, emelt dózisú vakcinával folytatott aktív immunizálással is. HCV-cirrhosis esetén ez a fajta vírusnegatív állapot a májátültetésre kerülô betegeknél nem érhetô el. A beültett máj a transzplantáció pillanatában fertôzôdik a vírussal. Hazai viszonyok között ez gyakorlatilag az 1b genotípust jelenti. Az immunszuppresszió mellett a betegek mintegy 85%-nál lassan elôrehaladó krónikus hepatitis alakul ki, 2–8%-ban cholestaticus hepatitis jelentkezik, meglehetôsen gyors progresszióval. Általában azoknál észleljük ezeket a tüneteket, akiknél akut kilökôdési reakció miatt szteroidkezelésre kényszerültünk a transzplantációt követô idôszakban. Úgy tûnik, hogy a poszttranszplantációs kumulatív szteroiddózisnak meghatározó szerepe van a rapid progressziójú csoportban. Éppen ez a megfigyelés vezetett a szteroidmentes immunszuppresszív protokollok kidolgozásához, ahol interleukin-2-receptor-antagonista használatával próbálják meg kiváltani az egyébként szükséges kortikoszteroidot. Az eredmények jelenleg ellentmondásosak. A másik kezelési lehetôség az interferon-kezelés mihamarabbi elkezdése. Ennek ellentmond, hogy a májátültetést követôen „túl korán” elkezdett interferon-kezelés önmagában kilökôdési reakciót indíthat, és az ördögi kör bezárul. Ma általánosságban elmondhatjuk, hogy a mûtét után 3-6 hónappal kezdett interferon-kezelés biztonságos. Hatékonyságát fokozza a pegilált interferon használata és együttadása ribavirinnel. A HBV-hepatitiseknél alkalmazott elv implementálását jelenti, hogy több központban a transzplantáció idejétôl már ribavirin-kezelésben részesítik a beteget, IFN-kezelés nélkül is. Az interferon-kezelésben részesített betegeknél – pontosan a folyamatos immunszuppresszió miatt – várható, hogy a korábban nem reagáló beteg ismét reszponderré válik. Az 1b genotípus mellett 12%-os tartós teljes válasz érhetô el irodalmi adatok alapján, amelynél a hazai adatok kicsit jobbak (1). Pegilált interferon és ribavirin alkalmazása esetén ez a hazai beteganyagban eléri a 40%ot is. A kezelés ellen ható tényezô, hogy néhány, általánosan alkalmazott immmunszuppresszív szer önmagában csontvelô-depressziót okoz, így a kívánatos kezelés megkezdését hátráltatja. Amennyiben eritropoetin és GCSF szükség szerinti alkalmazására lehetôség van, az eredmények nem rosszabbak a nem vírusbetegség miatt transzplantáltak túlélési adatainál. Sajnos hazánkban ezek a feltételek nem mindig adottak.

1624

ORVOSI HETILAP

K

Alkoholos cirrhosis A májtranszplantáció során az egyik legjobb túlélési eredményeket mutató betegcsoport az alkoholos májbetegség miatt transzplantáltak csoportja. Ezeknél a betegeknél azonban a transzplantáció végzésének szigorú feltétele van: 1 év igazolt absztinencia. Ennek ellenére a transzplantált betegek mintegy 20%-ánál ismételt alkoholfogyasztás figyelhetô meg. Igen nagy jelentôsége van ezen betegeknél a szociális háttér biztosításának. A legnagyobb kockázatú az elvált férfi, míg a biztos családi háttérrel rendelkezô nô marad legnagyobb valószínûséggel absztinens. Amennyiben a relapszust sikerül elkerülni, a transzplantációt követô szomatikus javulás még a többi betegcsoportnál is látványosabb. Mûtéttechnikai nehézséget jelent, hogy az alkoholos májbetegek gyakrabban esnek át a transzplantációt megelôzôen a terápiarezisztens ascites miatt peritoneovenosus sönt beültetésén, vagy TIPS-implantáción, amely következményesen nehezebbé teheti a transzplantáció végzését. Mégis e két mûtét szükség szerinti alkalmazásával érhetô el az a „lehetôség szerinti legjobb állapot”, amely biztosíthatja a beteg túlélését a várólistán a transzplantációig. A transzplantáció a végstádiumú májbetegségek gyógyításának radikális, de mára vállalható kockázatú beavatkozásává vált. Az indikációk nemzetközi standardokban megszabott feltételei mellett a betegek nagyon jó eséllyel válnak ismét munkaképes, rehabilitált tagjaivá a társadalomnak. Mindez azonban csak hepatológusok és transzplantációs szakemberek összehangolt csapatmunkájával érhetô el. A hazai eredmények látványos javulása ezt a munkát igazolja. IRODALOM: 1. Lengyel G., Kóbori L., Fehérvári I. és mtsai: Kombinált interferon-alfa-2b és ribavirin terápia májtranszplantációt követô krónikus C-hepatitisben Orv. Hetil, 2003, 144, 2367-2370 – 2. Llovet, J. M., Fuster, J., Bruix, J. és mtsai: The Barcelona approach: diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl., 2004, 10 (2 Suppl 1), 115-120. – 3. Mazzaferro, V., Battiston, C., Perrone, S. és mtsa: Radiofrekvency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study Ann. Surg., 2004, 240, 900-909. – 4. Mazzaferro, V., Regalia, E., Doci, R. és mtsai: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med., 1996, 334, 693-699. – 5. Murray, K. F., Carithers, R. L.: AASLD practice guidelines: Evaluation of Patient for liver transplantation. Hepatology, 2005, 41, 1407-1432. – 6. Simoda, M., Ghobrial, R. M., Carmody, I. C. és mtsai: Predictors of survival after liver transplantation for hepatocellulra carcinoma assiciated with hepatitis. C. Liver Transpl., 2004, 10, 1478-1486. – 7. Tamura, S., Kato, T., Berho, M. és mtsa: Impact of histological grade of hepatocellulars carcinoma on outcome of liver transplantation. Arch. Surg., 2001, 136, 25-30. – 8. Yao, F. Y., Ferrel, L., Bass, N. M. és mtsai: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparison of proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteria. Liver Transpl., 2002, 8, 765. – 9. Yoo, H. Y., Patt, C. H. és mtsai: The outcome in liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the US between 1988 and 2001: 5-year survival has improved significantly in time. J. Clin. Oncol., 2003, 21, 4329-4335. – 10. Vivarelli, M., Bellusci, R., Cucchetti, A. és mtsa: Low recurrence rate of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: better patient selection or lower immunosuppression? Transplantation, 2002, 74, 1746-1751.

(Fehérvári Imre dr., Budapest, Baross u. 23-25. 1082)


147. évfolyam 33. szám (Suppl. 1.) augusztus 20

Recommend Documents