PREHĽADOVÉ ČLÁNKY
SARKOMY MĚKKÝCH TK ÁNÍ U ADOLESCENTŮ Viera Bajčiová Klinika dětské onkologie FN, Brno Sarkomy měkkých tkání patří mezi vzácné nádory, vyskytují se ve všech věkových skupinách. Je to heterogenní skupina se širokým spektrem histologických typů, rozdílné biologie a klinického chování. Strategie léčby se liší u dětí a dospělých. Adolescenti se sarkomy mohou být léčeni jak dětským, tak i dospělým onkologem. Rozhodnutí o místě léčby by mělo být vedeno v nejlepším zájmu pacienta. Klíčová slova: sarkomy měkkých tkání, adolescenti, věkově specifické problémy, klasifikace, staging, léčba, léčebné výsledky, perspektivy do budoucna. SOFT TISSUE SARCOMAS IN CHILDRENS AND ADOLESCENTS Soft tissue sarcomas are rare tumors, they may occur at any age. It is heterogenous group of different histology types, different biology and different clinical behavior. Different treatment strategy is used for childrens and adults. Adolescents with sarcomas could be managed by both pediatric and medical oncologists. Decision regarding location of treatment should be based on the best patient interest. Key words: soft tissue sarcomas, adolescents, age specific challenges, classification, staging, treatment, outcome, future perspectives. Onkológia (Bratisl.), 2008, roč. 3 (6): 367–371 Věková skupina adolescentů, definovaná věkem 15 – 19 let, je však z hlediska sarkomů měkkých tkání naprosto odlišná, a to nejenom od dětí, ale liší se i od sarkomů dospělého a staršího věku celou řadou faktorů (tabulka 1). Sarkomy měkkých tkání u dospívajících se liší od ostatních věkových
12 % – 10 % – 8%– 6%– 4%– 2%– 0%– 0–
Tabulka 1. Rozdíly STS dle věku (5). AYA (15 – 25 let)
Dospělí
5–8%
8 – 10 %
23 %
Histol.typ: RMS Synoviální sa MFH ASPS liposarkom PNET
60 % 3% 1% 2% 1% 10 %
25 % 16 % 5% 4% 5% 45 %
10 % 8% 18 % 1% 25 % 20 %
Lokalizace: trup končetiny hlava a krk urogenitální
25 % 17 % 35 % 23 %
40 % 45 % 5% 10 %
38 % 50 % 10 % 2%
Rozsah nemoci: lokalizovaná pokročilá – metastatická
85 % 15 %
45 % 55 %
65 % 35 %
4 4 9 9 4 4 9 9 9 9 4 4 4 9 4 9 + 5 – 0 – 1 5 –1 0 – 2 5 – 2 0 – 3 5 – 3 0 – 4 5 – 4 0 – 5 5 – 5 0 – 6 5 – 6 0 – 7 5 – 7 0 – 8 8 5 1 1 7 7 2 2 5 3 5 3 4 6 8 4 6
14 % –
10 % – 8%– 6%– 4%– 2%–
70 %
ONKOLÓGIA
ONKO 6-08.indd 367
Incidence Mortalita
12 % –
0%– 0–
Přežívání: OS 5 let
6 / 2008
4
Graf 2. Incidence a mortalita dle věku u pacientů se STS v České republice. % případů dle věkových kategorií
Incidence:
Děti < 15 let
skupin populace nejenom incidencí, specifickým zastoupením jednotlivých histologických podtypů, klasifikací, ale i systémem zdravotní péče, hledáním optimálních léčebních strategií. Nutný je specifický psychologický přístup k pacientovi v náročném období dospívání. Všechny tyto faktory se odrážejí ve
Graf 1. Věková struktura populace pacientů se STS v České republice. % případů dle věkových kategorií
Úvod Sarkomy měkkých tkání (STS) tvoří heterogenní skupinu nádorů, které se vyskytují ve všech věkových skupinách od nejmladších dětí až do pokročilého věku. Morfologicky jsou tyto nádory tvořeny více než 40 histologickými subtypy. U dětí do 15 let věku tvoří STS 6 – 8 % ze všech nádorových onemocnění. Nejčastějším a typickým sarkomem pro dětský věk je rhabdomyosarkom (RMS). Reprezentuje až 55 – 60 % všech sarkomů měkkých tkání u dětí. Tzv. nonrhabdomyomatózní sarkomy (NRSTS) tvoří necelé 3 % dětských nádorů a vyskytují se ve vyšším dětském věku. V dospělém věku patří sarkomy měkkých tkání ke vzácným typům nádorů s incidencí 2 – 3 případy na 100 000 obyvatel a tvoří kolem 1 % ze všech zhoubných onemocnění u dospělých. Sarkomy jsou nejčastější po 3. dekádě života a jsou častější u mužů. Z histologických typů převažují NRSTS, hlavně fibrosarkom, a liposarkom (1).
45 %
/
4
9 9 4 9 4 9 4 4 4 9 9 4 9 4 9 4 + 5 – 0 – 1 5 –1 0 – 2 5 – 2 0 – 3 5 – 3 0 – 4 5 – 4 0 – 5 5 – 5 0 – 6 5 – 6 0 – 7 5 – 7 0 – 8 8 5 1 1 7 7 2 2 5 3 5 3 4 6 8 4 6
30 %
www.solen.sk
367 12/22/08 11:23:59 AM
PREHĽADOVÉ ČLÁNKY
Graf 3. Distribuce subtypů sarkomů dle věku (3).
Obrázek 1. STS u adolescentů (materiál KDO FN Brno).
100 % –
RMS
90 % –
SS
80 % –
EO-PNET
70 % –
Liposa
60 % –
MFH
50 % – 40 % – 30 % – 20 % – 10 % – 0%– 0–14
15–29
30–44
vysoké morbiditě, pokročilém stadiu onemocnění v čase diagnózy, dosažených léčebných výsledcích a rovněž vyšší mortalitě adolescentů se sarkomy měkkých tkání ve srovnání s mladší věkovou skupinou. Epidemiologie Sarkomy měkkých tkání u mladé generace patří mezi nádory vzácné s bimodální věkovou incidencí. První vrchol je ve věku 3 – 5 let, druhý vrchol výskytu je v období dospívání. V USA je ročně diagnostikováno přibližně 1800 mladých lidí ve věku 15 – 19 let se sarkomem měkkých tkání (2). V České republice má incidence ve stejné věkové kategorii stoupající trend. Podle údajů UZIS z roku 2002 byla incidence sarkomů 0,6 až 0,8 na 100 000 obyvatel v daném věku. (www.uzis.cz) (graf 1, 2). Při počtu téměř 700 000 mladých lidí ve věku 15 – 19 let lze předpokládat, že ročně je v České republice diagnostikováno kolem 25 – 30 mladých lidí se sarkomem. Na základě vlastních dat adolescentů starších 15 let léčených na Klinice dětské onkologie FN Brno lze interpolovat, že reálná incidence dospívajících se sarkomem měkkých tkání v České republice je poněkud vyšší a dosahuje počtu 50 – 60 případů ročně (3). Distribuce specifických histologických typů sarkomů měkkých tkání varíruje s věkem (graf 3). Mixtura histologických typů STS u adolescentů je unikátní ve srovnání s mladší nebo starší věkovou skupinou. RMS představuje více než 60 % STS u dětí pod 5 let věku. U adolescentů je RMS zastoupen jenom ve 25 % ze všech STS. Rovněž zastoupení subtypů RMS se mění s věkem. Alveolární RMS tvoří u dětí 12 % všech RMS, zatímco u adolescentů je zastoupen až ve 22 %. Pleomorfní typ RMS je naopak nejčastější v dospělém věku. NRSTS představují 35 – 40 % všech STS u dětí pod 15 let věku, u adolescentů naopak převažují ve 75 % (4, 5, 6). Reálnou incidenci subtypů STS v populaci je obtížné přesně určit, protože chybí epidemiologické a demografické studie s popisem jednotlivých his-
368 ONKO 6-08.indd 368
45–59
60–74
> 75
tologických typů sarkomů. Získané údaje z literatury jsou buď monoinstitucionální, nebo maximálně víceinstitucionální. Rovněž naprosto chybí věkově specifické epidemiologické studie, což představuje pro metody a postupy komparativní onkologie velký problém. Etiologie Příčiny vzniku sarkomů měkkých tkání většinou nejsou známé. Nicméně jsou známé jisté predisponující faktory, familiární genetické syndromy a stavy, které mohou hrát důležitou roli v etiopatogeneze sarkomů. U nositelů popsaných změn hrozí v průběhu života zvýšené riziko vzniku sarkomu. měkkých tkání (2, 4, 6) (tabulka 2). Radiací indukované STS tvoří přibližně 2,5 % ze všech STS, ale pouze necelé 1 % pacientů ozářených pro primární nádor onemocnění sekundárním STS (7, 8). Prevalence predisponujících genetických faktorů a syndromů u pacientů se STS je vyšší u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělým věkem. Nutno říct, že většina STS vzniká sporadicky bez přítomnosti identifikovatelného rizikového faktoru. Faktory zevního prostředí mají v etiologii dětských nádorů jen limitovanou a nepřímou roli. Zvýšené riziko vzniku rhabdomyosarkomu je popsáno u fetální expozice požíváním kokainu a marihuany matkou nebo otcem. Jestli toto platí i u rhabdomyosarkomů u adolescentů, není známo (2). Tabulka 2. Predispoziční faktory pro vznik STS. Ionizující záření p53 germinální mutace Germinální mutace RB1 genu APC germinální mutace (fibrosarkom) Neurofibromatóza typ 1 (RMS, MPNST) Gorlinův syndrom (RMS, fibrosarkom) Wiedemann-Beckwith syndrom (RMS) Tuberózní skleróza (RMS) HIV (leiomyosarkom, Kaposi sarkom) Carneyova triáda (GIST)
Klinické příznaky Klinické příznaky sarkomů měkkých tkání jsou stejné v každém věku. Symptomy závisí predevším od lokalizace a velikosti nádoru. Obvykle se prezentují jako hmatná nebo viditelná masa, zduření, které je ze začátku nebolestivé. Při postupném nárůstu a zvětšování rezistence se objevují bolesti, omezení funkce. Při lokalizaci na končetině je charakteristický otok, vyšší citlivost, případně zarudnutí. Končetinové sarkomy mají tendenci šířit se do regionálních lymfatických uzlin a podél fascií. U adolescentů jsou poměrně časté úrazy v anamnéze, což může vést k podcenění nádorové geneze (obrázek 1). V břišní lokalizaci je často prvním příznakem tlak na okolní orgány velkou nádorovou masou (poruchy pasáže, střevní obstrukce, obstrukce močových cest). Vzhledem ke specifické psychologii dospívajících mladí lidé často iniciální příznaky podceňují, nevěnují jim pozornost, a tak jsou sarkomy u adolescentů ve vysokém procentu diagnostikovány nejenom lokálně pokročilé, ale často až ve stadiu metastatického rozsevu. Na pozdní stanovení diagnózy má vliv rovněž snížená kontrola zdravotního stavu dospívajícího ze strany rodičů a jistou míru odpovědnosti nese i stávající systém zdravotní péče (9). Diagnostika K diagnostice by měl být pacient odeslán do specializovaného centra již při prvním podezření na onemocnění sarkomem. Výběr diagnostických vyšetření a postupů u adolescentů se v zásadě neliší od diagnostického procesu v jiných věkových skupinách. Zobrazovací vyšetření V algoritmu zobrazovacích metod při vyšetření STS je metodou první volby ultrasonografie. Je všeobecně dostupná, neinvazivní, biologicky neškodná. Umožní vyhodnotit lokalizaci, velikost, ohraničení a strukturu nádoru. Její limitací je zkušenost vyšetřujícího lékaře. U dětí a adolescentů je však pouze metodou orientační. K přesnějším informacím slouží CT a MRI vyšetření. Výhodou CT oproti MRI je zobrazení kalcifikací
www.solen.sk
/
ONKOLÓGIA
6 / 2008
12/22/08 11:23:59 AM
PREHĽADOVÉ ČLÁNKY
Obrázek 2. Lokálně pokročilý synoviální sarkom (materiál KDO FN Brno).
v nádoru a zobrazení změn přilehlého skeletu. CT vyšetření má rovněž nezastupitelnou roli v diagnostice plicních metastáz. MRI je v současné době nejpřínosnější zobrazovací metodou při vstupním vyšetření STS (obrázek 2). Díky vysokému kontrastu mezi jednotlivými tkáněmi přináší více anatomických podrobností (10). Pozitronová emisní tomografie (PET), zvláště v kombinaci s MRI a CT vyšetřením, je přínosem nejenom při vstupním stagingu, ale zvláště pro určení viability reziduální nádorové tkáně po předchozí léčbě, pro přesnější plánování operačního zákroku, event. vyloučení progrese nemoci v průběhu léčby nebo po jejím ukončení (11). Histologické vyšetření Přesné určení typu nádoru a posouzení jeho hranic je v rukou patologů. Spočívá v morfologickém histopatologickém hodnocení, které umožní posoudit rozsah patologického procesu, morfologické charakteristiky nádorových buněk, jejich architekturu a strukturu. Rovněž umožní posoudit
hranice resekátu, což je pro klinika a rozhodování o další strategii klíčová informace. V dětské onkologii je posouzení okrajů resekátu a přítomnost mikroskopické choroby základem IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) klasifikace STS (tabulka 3). Imunohistochemické metody využívají detekci exprese proteinů, které se charakteristicky exprimují u daného typu nádoru. Exprese jednotlivých proteinů však není vždy specifická, situaci může komplikovat aberantní exprese proteinů u některých typů nádorů. Proto je nutno vždy kombinovat klasické histologické vyšetření s metodami imunohistochemie (13). Důležitou informací při volbě správné léčebné strategie je stupeň maligního chování daného typu nádoru (tzv. grade). Existuje několik grading systémů používaných v klasifikaci STS. V dětské a dospělé onkologii se opět používají různé systémy, což komplikuje srovnání výsledků jednotlivých studií. Systém Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cance (FNCLCC) a systém National Cancer Institut (NCI) se nejčastěji používá u dospělých pacientů. Je založen na posouzení mitotické aktivity, rozsahu nekróz, diferenciaci, pleomorfizmu, jaderných atypiích a buněčnosti nádoru. Pediatrické studie používaly Pediatric Oncology Group (POG) grading systém. Ve stávajících a budoucích pediatrických klinických studiích se plánuje pozměnit tuto klasifikaci na systém bližší NCI a FNCLCC (4, 6). Řada diskuzí byla vedena stran otázky rozdílného biologického chování STS napříč věkovým spektrem. Nebyly realizovány a publikovány žádné
Tabulka 3. IRS klasifikace STS. IRS skupina I
Lokalizované onemocnění, kompletně resekovaný nádor bez postižení regionálních LU
IRS skupina II
Resekovaný nádor se známkami regionálního šíření a) Mikroskopicky pozitivní okraje, regionální LU negativní b) Postižení regionálních LU, které byly resekovány c) Mikroskopicky pozitivní okraje, resekce postižených regionálních LU
IRS skupina III
Stav s makroskopickým reziduálním nádorem po primární operaci (biopsii nebo parciální resekci)
IRS skupina IV
Vzdálené metastázy
Tabulka 4. Cytogenetické změny u sarkomů (13). Translokace
Chimer. produkt
Prevalence
Alveolární RMS
Typ sarkomu
t(2;13)(q35;q14) t(1;13)(p36;q14) t(X;2)(q13;q35)
PAX3-FKHR PAX7-FKHR PAX3-AFX
60 – 80 % 10 – 20 % vzácně
Desmoplastický SRCT
t(11;22)(p13;q12)
EWS-WT1
> 90 %
PNET/ ES
t(11;22)(q24; q12) t(21;22)(q22; q12) t(7;22)(p22; q12)
EWS-FLI1 EWS-ERG EWS-ETV1
85 – 95 % 5 – 10 % vzácně
Synoviální sarkom
t(X;18)(p11;q11)
SYT-SSX1 SYT-SSX2
65 % 35 %
Alveolar soft part sarkom
t(X;17)(p11;q25)
ASPL-TFE3
> 90 %
Clear cell sarkom
t(12;22)(q13;q12) t(2;22)(q32;q12)
EWS-ATF1 EWS-CREB1
> 90 % vzácně
Infantilní fibrosarkom
t(12;15)
ETV6-NTRK3
80 – 90 %
Myxoidní liposarkom
t(12;16)(q13;q12) t(12;22)(q13;q12)
TLS-CHOP EWS-CHOP
95 % vzácně
6 / 2008
ONKOLÓGIA
ONKO 6-08.indd 369
/
www.solen.sk
studie (např. mikroarray analýzy), které by byly specificky zaměřeny na biologickou variabilitu a chování daného histologického typu STS v různých věkových skupinách. Cytogenetika a molekulární genetika Mnoho sarkomů je asociovaných se specifickými chromozomálními aberacemi. Tyto specifické translokace vedou ke vzniku chimerických genů a jejich produktů. Detekce chromozomálních translokací je dnes již rutinní součástí vstupních vyšetření a kromě diagnostického významu může mít i prognostický význam (tabulka 4). Řada chromozomálních translokací a jejich produktů je používána jako specifický diagnostický marker (5, 6, 12, 13). Některé fuzní geny mají prokázanou výpovědní hodnotu v určování prognózy nemoci. Sledováním hladin minimální reziduální nemoci (MRD) je možno hodnotit efektivitu aplikované léčby a specifikovat skupinu velmi vysokého rizika, u které je odpověď na léčbu nedostatečná (tzv. poor therapy responders). V současných léčebných protokolech není prozatím měření hladin MRD zahrnuto do rizikových klasifikačních systémů a hodnocení odpovědi na léčbu. Nicméně při prudce stoupajících nových poznatcích v biologii a patogeneze sarkomů měkkých tkání je zakotvení měření hladin MRD do rutinních postupů otázkou blízké budoucnosti. Chimerické produkty translokací, delece, bodové mutace a biologické charakteristiky u některých typů sarkomů jsou předmětem intenzivních studií a mohou představovat potenciální terapeutický cíl (target) pro nové klinické studie (14, 15). Klasifikace Další problematickou oblastí přechodného období dospívání a styčným bodem mezi dospělou a dětskou onkologií v problematice sarkomů je klasifikační systém. V dětské onkologii je používána mezinárodní klasifikace dětských nádorů International Childhood Cancer Classification (ICCC), která je založena na morfologii nádorů, která rozděluje STS na jednotlivé morfologické subtypy – RMS a jeho podtypy, NRSTS (fibrosarkom, maligní fibrózní histiocytom – MFH, alveolarní sarkom měkkých tkání, synoviální sarkom, maligní mezenchymom, leiomyosarkom, maligní nádor z obalů periferních nervů – MPNST, liposarkom, hemangiopericytom) a nespecifikované (nediferencované) STS. V dospělé onkologii je používaná mezinárodní klasifikace založená na orgánové lokalizaci primárního nádoru – International Classification of Diseases – Oncology (ICD–O). K přesné klasifikaci a vyloučení nesprávného nebo nepřesného určení musí patolog přidat k základnímu kódu ICD-O patologický subkód klasifikující morfologii nádoru (2, 4).
369 12/22/08 11:23:59 AM
PREHĽADOVÉ ČLÁNKY
Určení klinického stadia Určení rozahu onemocnění, tedy určení klinického stadia pro sarkomy měkkých tkání (tzv. staging systém) je rozdílné u dětí a u dospělých. Dětská onkologie používá severoamerický systém IRS založený na postchirurgické klasifikaci, rozsahu a radikalitě primární operace. TNM klasifikace založená na předléčebné klasifikaci na základě vstupních vyšetření se v léčbě sarkomů u dětí a adolescentů příliš neosvědčila. Staging pro muskuloskeletální tumory Musculoskeletal Tumor Staging Systém (MTSS) definuje rozsah onemocnění hlavně postižením jednotlivých kompartmentů. Tento systém se v mladších věkových skupinách používá spíše pro kostní sarkomy. V USA se v dospělé onkologii používá klasifikace American Joint Council on Cancer (AJCC), která kombinuje TNM staging a histologický grading (4). Léčba Optimální léčba pro sarkomy měkkých tkání u adolescentů zůstává stále předmětem diskuzí. Léčebná strategie se odvíjí nejenom od zkušeností léčby sarkomů u dětí, ale taky od principů léčby sarkomů v dospělém věku. Léčba sarkomů vyžaduje multidisciplinární přístup ve specializovaném centru s dostupností všech léčebných modalit. Léčebná strategie se liší podle typu sarkomu, je odlišná pro skupinu rhabdomyosarkomů a NRSTS. Chirurgická léčba Chirurgická léčba je považována za metodu volby a standardní přístup u pacientů se sarkomy nízkého stupně malignity, NRSTS, stejně tak nádorů malých a povrchově uložených. Chirurgická resekce je nejrychlejší a nejefektivnější způsob lokální léčby. Operace může být buď primární (t. j. na začátku léčby bez předchozí onkologické léčby), nebo sekundární po přechozí aplikaci neoadjuvantní chemoterapie, pokud je přítomno měřitelné reziduum nádoru. Tento způsob aplikace je častější u dětí, adolescentů a mladších věkových skupin populace. Cílem je vyhnout se mutilujícím zákrokům (např. exenterace orbity, radikální cystektomie, exenterace malé pánve, amputace končetiny atd.) (6, 16). Obrázek 3. DSRCT retroperitonea s metastázami do jater (materiál KDO FN Brno).
370 ONKO 6-08.indd 370
U STS lokalizovaných na končetinách je doporučena radikální resekce nádoru s biopsií regionálních lymfatických uzlin (a to i v případě, že jsou klinicky němé, nezvětšené). Radikální disekce uzlin se v mladších věkových skupinách rutinně nedoporučuje a neprovádí, v případě pozitivity je indikována radioterapie. U retroperitoneálních sarkomů a sarkomů lokalizovaných na trupu je indikována primární radikální operace a odstranění tumoru en bloc, pokud to lze. Velmi důležitá je prevence kontaminace operačního pole. U mnohočetného výskytu retroperitoneálních nádorů radikální operační zákrok není technicky možný a většinou je indikována probatorní excize s následnou onkologickou léčbou (obrázek 3). Chemoterapie Sarkomy měkkých tkání patří mezi nádory s omezenou chemosenzitivitou. Efekt podání chemoterapie u dospělých pacientů se STS byl předmětem mnoha studií, nicméně jednoznačný závěr zatím chybí. Rovněž není jednoznačné načasování podání systémové chemoterapie (CHT). U dospělých pacientů EORTC studie fáze II neprokázala jednoznačný efekt neoadjuvantní CHT na celkové přežívání. Proto se u dospělých pacientů s operabilním sarkomem standardní podání neoadjuvantní CHT nedoporučuje a indikace jsou zcela individuální (17). Italští autoři naopak prokázali u dětských a dospívajících pacientů s tzv. dospělými typy sarkomů, že pacienti, kteří dobře odpověděli na iniciální neoadjuvantní CHT a následně absolvovali oddálený radikální operační výkon, dosáhli 5 let EFS až v 70 % (1). Stran adjuvantní CHT u dospělých pacientů se sarkomem (s výjimkou rhabdomyosarkomu) nebyl její přínos jednoznačně prokázán. Hodnocení a srovnání výsledků jednotlivých studií komplikuje histologicko-morfologická heterogenita STS. Pouze malá část randomizovaných studií u dospělých pacientů prokázala efekt podání adjuvantní CHT. Většinou se prodloužil časový interval do recidivy nebo progrese onemocnění, ale bez výraznějšího efektu na celkovou délku přežití. Čtrnáct randomizovaných studií s celkem 1568 dospělými pacienty bylo zahrnuto do metaanalýzy, která prokázala nižší riziko lokální progrese nebo rozvoj vzdálených metastáz u pacientů léčených systémovou chemoterapií. V současnosti je adjuvantní chemoterapie v kombinaci doxorubicin/ifosfamid indikována u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory. Nicméně efekt systémové léčby lokálně pokročilých a metastatických sarkomů u dospělých pacientů je neuspokojivý (1, 17, 18, 19). Risk/benefit analýza použití systémové CHT u adolescentů se STS může být i přes přítomnost tzv. adultních typů sarkomů poněkud odlišná od dospělé onkologie. Riziko toxicity je menší
než u dospělých (chybí komorbidita častá u starších pacientů), tolerance toxicity je vyšší než u dospělých pacientů. Existují pouze velmi omezená data stran věkově specifických rozdílů ve farmakokinetice cytostatik a neexistují žádné farmakokinetické studie specificky cílené na dospívající věk (2, 4). V dětské onkologii je léčba STS stratifikována nejenom dle histologického typu sarkomu, klinického stadia, IRS klasifikace, ale i dalších známých rizikových faktorů (věk, velikost primárního nádoru, primární lokalizace a postižení lymfatických uzlin) (tabulka 5). Od roku 2005 jsou v Evropě aktivovány dva nové protokoly pod hlavičkou European Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG). Léčebná filozofie pro rhabdomyosarkom I. až III. klinického stadia vychází ze stratifikace do léčebných skupin podle poznaných rizikových faktorů, zavedena je intenzifikace doxorubicinu a udržovací perorální léčba u pacientů velmi vysokého rizika. U adolescentů s RMS se výsledky léčby výrazně liší podle toho, jestli byli léčeni dle pediatrických principů, nebo na bázi standardních postupů dospělé onkologie. Pacienti léčeni dle pediatrických protokolů dosáhli 5letého přežívání v 61 % ve srovnání s 37 % pacientů, kteří byli léčeni jinak (4, 9). Pro NRSTS I. až III. u dětí a adolescentů byl aktivován rovněž nový protokol, který stratifikuje léčbu podle typu sarkomu, patomorfologického gradingu a rizikových faktorů. Léčba NRSTS využívá principy a zkušenosti dospělé onkologie. Je založena na maximálním využití chirurgických metod, adekvátní radioterapie a chemoterapie v kombinaci ifosfamid, doxorubicin (6, 17). Dospívající s NRSTS mají ve srovnání se starším věkem více chemosenzitivní Tabulka 5. Faktory ovlivňující EFS a OS u NRSTS (1). Prognostický faktor
5 let EFS
5 let OS
Věk v čase diagnózy < 10 let > 10 let
73 % 59,7 %
87,5 % 70,4 %
Histologický grade grade 1 grade 2 grade 3
86,7 % 66,7 % 50,7 %
90,5 % 80,0 % 67,3 %
Primární lokalizace končetiny jiné (trup, dutina břišní)
70,6 % 51,9 %
83,1 % 63,9 %
Lokální invazivita T1 T2
89,1 % 40,0 %
95,8 % 57,6 %
Velikost nádoru v cm < 5 cm > 5 cm
87,8 % 41,4 %
97,5 % 56,0 %
IRS skupina skupina 1 skupina 2 skupina 3 skupina 4
76,8 % 57,3 % 45,2 % 16,7 %
88,7 % 78,7 % 51,8 % 16,7 %
www.solen.sk
/
ONKOLÓGIA
6 / 2008
12/22/08 11:23:59 AM
PREHĽADOVÉ ČLÁNKY
sarkomy, a proto opět profitují z pediatrických principů léčby. U metastatických RMS je nově navržena léčba severoamerické skupiny COG zahájena oknem (window) irinotecan – vinkristin s prokázanou léčebnou odpovědí (response rate) až 70 %. Další léčba je principiálně postavena na kombinované dávkově intenzivní chemoterapii s podporou růstových faktorů (G-CSF), konkomitantní chemo- a radioterapii a přidáním doxorubicinu a etoposidu. Celková doba léčby je 52 týdnů. Pokusy o ovlinění nepříznivých výsledků pokročilých a metastatických STS použitím vysoce dávkované chemoterapie s následným převodem autologních periferních kmenových buněk hemopoezy nepřinesly očekávané výsledky a benefit pro celkové přežití ve studii SIOP MMT 98. Role allogenní transplantace kostní dřeně u metastatických či refrakterních STS není prokázána, rutinně se nepoužívá a není součástí aktuálních doporučených postupů. Možným vysvětlením může být fakt, že pacienti nedosáhli eradikace makroskopické choroby a vstupovali do transplantace bez dosažení kompletní remise (6). Radioterapie Radioterapie má zásadní význam v lokální léčbě a kontrole sarkomů měkkých tkání. Zařazení radioterapie do léčby STS u dětí musí být indikováno velmi uvážlivě vzhledem k závažným pozdním komplikacím a následkům na rostoucí dětský organizmus. Tento fakt s vyšším věkem ztrácí svou významnost. Nicméně i když je radioterapie schopna dosáhnout dlouhodobé remise u chirurgicky neresekabilních nádorů, její zařazení do léčby musí respektovat histogický typ sarkomu, věk pacienta, lokalizaci a velikost nádoru a dosažení remise, resp. rozsah primární operace (6, 20). U pacientů s rhabdomyosarkomem s přítomným mikroskopickým reziduem (IRS skupina II) vede použití radioterapie ke zlepšení EFS. U alveolárního subtypu RMS profitují pacienti z aplikace radioterapie i po radikálním chirurgickém zákroku a dosažení remise onemocnění (zlepšení 5letého přežití z 52 % na 82 %). Radioterapie u NRSTS je efektivní lokální léčbou, efekt je jednoznačně prokázán hlavně u synoviálního sarkomu. U jiných tzv „dospělých typů“ NRSTS u adolescentů je radioterapie rovněž součástí léčebné strategie, většinou ve formě postoperační aplikace. Závěr Sarkomy měkkých tkání u adolescentů představují komplexní diagnostický a terapeutický prob-
6 / 2008
ONKOLÓGIA
ONKO 6-08.indd 371
/
www.solen.sk
lém. Není to jenom problém věku a s tím související pozdně stanovená diagnóza ve stadiu lokálně pokročilé či diseminované nemoci. Problematickou zůstává heterogenita primární lokalizace sarkomů, široké spektrum histologických typů, relativně vzácný výskyt a s tím související omezený počet klinických randomizovaných studií dávajících jednoznačnou odpověď na otázky stran léčby pokročilé a rezistentní nemoci. Tyto problémy se odrážejí i ve špatných výsledcích léčby, které jsou i přes všechny dosažené pokroky frustrující. Zatímco se v průběhu posledních 20 let zlepšilo 5leté přežívání u dětí pod 15 let o více než 17 %, u dospívajících ve věku 15 – 19 let jsou výsledky prakticky stacionární, 5-leté přežívání se zlepšilo o necelých 7 % (4). V managementu sarkomů měkkých tkání u adolescentů stále zůstává mnoho nezodpovězených otázek. V širším měřítku je to osvěta a zlepšení sekundární prevence nádorů u adolescentů. Rovněž jsou velké rezervy v organizaci zdravotní péče. Vzhledem k vzácné incidenci by měla být diagnostika a léčba STS soustředěna do specializovaných center, kde by byli mladí lidé léčeni dle typu a biologie nádoru, a ne dle věku. Srovnávací studie ze Severní Ameriky prokazují výrazný benefit použití léčebné strategie dle dětských protokolů (21, 22, 23).
Identifikace prognostických faktorů umožňující přesnější léčbu založenou na individuální míře rizika (tzv. risk adapted léčbu) je předmětem dalších studií. Vzhledem k nepříznivým výsledkům dosavadní léčby se neustále hledají nové léčebné strategie. Pozornost se věnuje především identifikaci specifických klinických, biologických a genetických charakteristik STS, procesu angiogeneze, patogenetickým mechanizmům a možnostem použití cílené biologické a antiangiogenní léčby. Hledají se nové kombinace léků (cytotoxické léky, antiangiogenní agens, monoklonální protilátky, tzv. malé molekuly) u pokročilých a rezistentních onemocnění, kde jsou léčebné výsledky pořád neuspokojivé. Zodpovězení všech těchto otázek může zvrátit dosavadní frustrující výsledky, může vést ke zlepšení dlouhodobého přežívání a odpovídající kvalitě života u dospívajících pacientů se sarkomy měkkých tkání.
MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno Černopolní 9, 613 00 Brno, ČR e-mail:
[email protected]
Literatura 1. Ferrari A, Casanova M, Collini P et al. Adult-type Soft Tissue Sarcomas in Pediatric-age Patients:Experience at the Istituto Nazionale Tumori in Milan. JCO 2005; 23(18): 4021–4030. 2. Casillas J, Ross J, Keohan ML, Bleyer A, Malogolowkin M. Soft Tissue Sarcomas In Bleyer WA, Barr RD: Cancer in Adolescents and Young Adults, Springer – Verlag 2007; 7: 82–95. 3. Bajčiová V, Múdry P, Štěrba J. Sarkomy měkkých tkání u adolescentů. Edukační sborník BOD 2007. 4. Albritton KH. Sarcomas in Adolescents and Young Adults. Hematol Oncol Clin N Am 2005; 19: 527–546. 5. Herzog CE. Overview of Sarcomas in the Adolescent and Young Adult Population. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27(4): 215–218. 6. Múdry P. Sarkomy měkkých tkání u dětí, adolescentů a mladých dospělých. Referátový výběr z onkologie 2007/1: 51–58. 7. Mullah-Ali A, Ramsay EA, Bourgeois JM et al. Paraspinal synovial sarcoma as an unusual postradiation complication in pediatric abdominal neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 2008; 30(7): 553–557. 8. Mark RJ, Poen J, Tran LM et al. Postirradiation sarcomas. A single-institution study and review of the literature. Cancer 1994; 73(10): 2653–2662. 9. Bajčiová V. Adolescenti a mladí dospelí – „zabudnutá“ skupina v onkológii? Onkológia 2006; 1(2): 98-102. 10. Krótká I, Hořák J. Současné možnosti využití zobrazovacích metod v diagnostice sarkomů měkkých tkání. Referátový výběr z onkologie 2007; 1: 42–46. 11. van de Luijtgaarden AC, de Rooy JW et al. Promises and challenges of positron emission tomography for assesment of sarcoma in daily clinical praktice. Cancer Imaging 2008; Oct 4, Suppl A: 561–568. 12. Goldstein M, Meller I, Issakov J et al. Novel genes Implicated in Embryonal, Alveolar, and Pleomorphic Rhabdomyosarcoma: A Cytogenetic and Molecular Anylysis of Primary Tumors. Neoplasia 2006; 8(5): 332–343. 13. Kodet R, Mrhalová M, Krsková L. Nádory měkkých tkání. Základní orientace v počínání patologa. Referátový výběr z onkologie 2007; 1: 22–30. 14. von Mehren M. New therapeutic strategies for soft tissue sarcomas. Curr Treat Options Oncol 2003; 4(6): 441–451. 15. Jakacki RI, Hamilton M, Gilbertson RJ et al. Pediatric phase I and pharmacokinetic Study of Erlotinib followed by the combination of Erlotinib and temozolomide: A Childrenś Oncology Group Phase I Consortium Study. JCO 2008; 26(30): 4921–4927 16. Leffler J. Úloha chirurga v diagnostice a léčbě sarkomů měkkých tkání. Referátový výběr z onkologie 2007; 1: 3–5. 17. Kubáčková K. Chemoterapie sarkomů měkkých tkání. Referátový výběr z onkologie 2007; 1: 14–21. 18. Ferrari A, Brecht IB, Koscielniak E et al. The role of adjuvant chemotherapy in children and adolescents with surgically resected high-risk adult-type soft tissue sarcomas. Pediatr Blood cancer 2005; 45(2): 128–134. 19. Adámková-Krákorová D. Prognostické faktory ve strategii léčby sarkomů měkkých tkání dospělého věku. Referátový výběr z onkologie 2007; 1: 31–34. 20. Kubeš J. Radioterapie sarkomů měkkých tkání. Referátový výběr z onkologie 2007; 1: 47–50. 21. Corrigan JJ, Feig SA. Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 2004; 113 (6): 1833–1835. 22. American Federation of Clinical Oncologic Societies. Consensus statement on access to quality cancer care. J Pediatr Hematol Oncol 1998; 20: 279–281. 23. Paulussen S, Ahrens S, Juerge HF. Cure rates in Swing tumor patiens aged over 15 years are Berger in pediatric onoclogy units. Results of GPOH CESS/EICESS studies Proc Am Soc Clin Oncol (abstrakt 3279) 2003; 22: 816 s.
371 12/22/08 11:24:00 AM
