10 mg, tabletten

Sandoz B.V. Methotrexaat Sandoz 2,5/7,5/10 mg, tabletten RVG 28636/28637/28638 1.3.1.1 Summary of Product Characteristics

Page 1/20 1311-V10 maart 2015

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Methotrexaat Sandoz 2,5 mg, tabletten Methotrexaat Sandoz 7,5 mg, tabletten Methotrexaat Sandoz 10 mg, tabletten 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Methotrexaat Sandoz 2,5 mg, tabletten: Elke tablet bevat 2,5 mg methotrexaat. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 65,92 mg lactose (als lactosemonohydraat). Methotrexaat Sandoz 7,5 mg, tabletten: Elke tablet bevat 7,5 mg methotrexaat. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 197,76 mg lactose (als lactosemonohydraat). Methotrexaat Sandoz 10 mg, tabletten: Elke tablet bevat 10 mg methotrexaat. Hulpstoffen: Elke tablet bevat 263,68 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Methotrexaat Sandoz 2,5 mg, tabletten: Gele, ronde tablet met aan één kant een breukstreep. De breukstreep dient niet om de tablet te breken. Methotrexaat Sandoz 7,5 mg, tabletten: Gele, ronde tablet met aan één kant een breukstreep. De breukstreep dient niet om de tablet te breken. Methotrexaat Sandoz 10 mg, tabletten: Gele, ronde tablet met aan één kant een breukstreep. De breukstreep dient niet om de tablet te breken. 4. Klinische gegevens 4.1 Therapeutische indicaties Bij reuma: Active reumatoïde artritis bij volwassenen patiënten bij wie behandeling met “disease modifying antirheumatic drugs (DMARD’s)” geïndiceerd is. Poly-artritische vormen van ernstige, actieve juveniele idiopatische artritis (JIA) als de respons of non-steroïdale anti-inflammatoire drugs (NSAID’s) onvoldoende is. Bij psoriasis: Ernstige en gegeneraliseerde psoriasis vulgaris, vooral van het plaque-type, bij volwassenen die niet voldoende behandeld kunnen worden met conventionele therapie zoals fototherapie, PUVA en retinoïden.


Page 2/20 1311-V10 maart 2015

Als cytostaticum: Onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering: De tabletten moeten 1 uur vóór of 1,5-2 uur na de maaltijd worden ingenomen. Bij reumatoïde artritis en psoriasis: De tabletten mogen alleen gebruikt worden door specialisten op het gebied van dermatologie, reumatologie en interne geneeskunde. Bij psoriasis: De aanbevolen startdosering is 2,5 mg 3 keer per week, met steeds een interval van 12 uur of anders een enkele dosis van 7,5 mg eenmaal per week Bij reumatoïde artritis: De startdosering van 7,5 mg eenmaal per week wordt gegeven als een enkele dosis. Het therapeutische effect wordt gewoonlijk bereikt binnen 6 weken, met een verbetering van de toestand van de patiënt na een volgende periode van 12 weken of meer. Als er na 6-8 weken geen respons optreedt en er geen toxische symptomen worden waargenomen, kan de dosis geleidelijk worden verhoogd met 2,5 mg eenmaal per week. Gewoonlijk ligt de optimale dosering tussen 7,5 en 15 mg per week en de dosering mag niet hoger zijn dan 20 mg eenmaal per week. Als er geen respons is na 8 weken met de maximale dosering, moet de inname van methotrexaat gestaakt worden. Als er wel een respons is op de behandeling, moet de onderhoudsdosering worden verlaagd tot de laagst mogelijk dosis. De optimale behandelingsduur is op het moment onbekend, maar uit de beschikbare gegevens blijk dat het effect dat in het begin is verkregen gedurende tenminste 2 jaar aanhoudt als de onderhoudsdosering wordt voortgezet. Als de behandeling wordt gestopt, kunnen de symptomen over een periode van 3-6 weken terugkeren. Dosering bij kinderen en adolescenten met poly-artritis vormen van juveniele idiopatische artritis (JIA). De aanbevolen dosering is 10-15 mg/m2 lichaamsoppervlak/eenmaal per week. Bij gevallen waarbij de therapie niet helemaal aanslaat kan de wekelijkse dosis verhoogd worden tot 20 mg/m2 lichaamsoppervlak/eenmaal per week. Een verhoogde aantal controles is echter wel geïndiceerd als de dosis verhoogd wordt. Patiënten met JIA moeten altijd verwezen worden naar een reumatologie-afdeling die gespecialiseerd is in de behandeling van kinderen en adolescenten. Gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar wordt niet aanbevolen, omdat er onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid beschikbaar zijn voor deze groep (zie rubriek 4.4). De voorschrijvend arts kan op het recept de dag van inname vermelden. Als cytostaticum:


Page 3/20 1311-V10 maart 2015

Orale toediening van methotrexaat van doseringen tot 30 mg/m2 is mogelijk, terwijl hogere doseringen parenteraal moeten worden gegeven. Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie: Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dient methotrexaat terughoudend te worden toegepast. De dosis dient als volgt te worden aangepast: Creatinineklaring (ml/min) >50 100% van de dosis 20 – 50 50% van de dosis <20 methotrexaat mag niet worden gebruikt Patiënten met een verminderde leverfunctie: Methotrexaat dient met grote voorzichtigheid te worden toegepast, als hier al voor gekozen wordt, bij patiënten met een significante huidige of eerdere leveraandoening, vooral wanneer deze is veroorzaakt door alcohol. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij bilirubinewaarden >5 mg/dl (85.5 µmol/L) (zie rubriek 4.3) 4.3 Contra-indicaties Methotrexaat Sandoz is gecontra-indiceerd bij:  overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen),  ernstig verminderde leverfunctie, als het serumbilirubine meer dan 5 mg/dl (85,5 µmol/l) is (zie ook rubriek 4.2),  alcoholmisbruik,  ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, of een serumcreatinine van meer dan 2 mg/dl (zie ook rubriek 4.2 en 4.4),  bestaande bloeddyscrasieën zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, thrombocytopenie, of  significante anemie,  immunodeficiëntie,  ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en HIV  stomatitis, ulcera van de mondholte en bekend actief gastro-intestinaal ulcuslijden,  zwangerschap, borstvoeding (zie ook rubriek 4.6),  gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten moeten duidelijk geïnformeerd worden dat Methotrexaat Sandoz eenmaal per week, en niet eenmaal per dag, moet ingenomen worden. Foutieve dosering van methotrexaat kan leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder met fatale afloop. Medisch personeel en patiënten dienen duidelijk geïnstrueerd te worden. Patiënten die onder behandeling moeten onder gepast toezicht staan zodat tekens van eventuele toxische effecten of bijwerkingen zo snel mogelijk kunnen worden opgespoord en geëvalueerd.. Daarom mag methotrexaat alleen toegediend worden door, of onder toezicht van artsen die op de hoogte zijn van en ervaring hebben met het gebruik van antimetabolieten. Omwille van de mogelijkheid van ernstige of zelfs fatale toxische reacties moeten patiënten grondig geïnformeerd worden over de risico’s (inclusief vroege tekenen en symptomen van toxiciteit) en de aanbevolen


Page 4/20 1311-V10 maart 2015

veiligheidsmaatregelen. Ze dienen gewezen te worden op de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met de arts als er symptomen van toxiciteit optreden, en ook op de daaropvolgende noodzaak tot controle van de symptomen van toxiciteit (waaronder regelmatig laboratoriumonderzoek). Doses hoger dan 20 mg/week kunnen gepaard gaan met een significante toename van de toxiciteit, in het bijzonder beenmergsuppressie. Er is gerapporteerd dat methotrexaat fertiliteitsstoornissen, oligospermie, menstruatiestoornissen en amenorroe bij de mens veroorzaakt, tijdens en gedurende een korte periode na stopzetting van de behandeling. Bovendien veroorzaakt methotrexaat embryotoxiciteit, abortus en foetale afwijkingen bij de mens. Daarom moeten de eventuele risico’s van effecten op de reproductie besproken worden met mannelijke en vrouwelijke patiënten in de geslachtsrijpe leeftijd (zie rubriek 4.6). Mannen die behandeld worden met methotrexaat, wordt aangeraden geen kind te verwekken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna. Aangezien methotrexaatbehandeling kan leiden tot ernstige en mogelijk onomkeerbare afwijkingen in de spermatogenese, dienen mannen voor het begin van de behandeling advies in te winnen over de mogelijkheid van spermapreservatie. Aanbevolen onderzoeken en veiligheidsmaatregelen: Voordat de behandeling met methotrexaat wordt gestart of als de behandeling wordt herstart na een rustperiode: Volledige bloedceltelling met differentiële telling en plaatjes, leverenzymen, bilirubine, serumalbumine, RX thorax en nierfunctietesten. Indien klinisch aangewezen moeten tuberculose en hepatitis uitgesloten worden. Tijdens de behandeling (iedere week tijdens de eerste twee weken, daarna om de week gedurende de volgende maand; daarna, afhankelijk van de leukocytentelling en de stabiliteit van de patiënt, minstens eenmaal per maand tijdens de volgende zes maanden en daarna minstens om de drie maanden): Een verhoogde frequentie van monitoring moet ook overwogen worden als de dosis wordt verhoogd. 1. Onderzoek van de mond en de keel om eventuele slijmvliesveranderingen op te sporen. 2. Volledige bloedceltelling met differentiële telling en plaatjes. Een onderdrukking van de hematopoëse als gevolg van methotrexaat kan plotseling optreden, zelfs bij schijnbaar veilige dosering. Elke sterke daling van het aantal leukocyten of plaatjes vereist een onmiddellijke stopzetting van de behandeling en de instelling van een gepaste ondersteunende behandeling. Patiënten moet geadviseerd worden om alle tekenen en symptomen die wijzen op infectie, te melden. Patiënten die gelijktijdig hemotoxische geneesmiddelen (bijv. leflunomide) innemen, moeten nauwkeurig gemonitord worden door telling van bloedcellen en plaatjes. Tijdens langdurige behandeling met methotrexaat moeten beenmergbiopsieën uitgevoerd worden. Leverfunctietesten. Bijzondere aandacht moet besteed worden aan het optreden van levertoxiciteit. De behandeling mag niet ingesteld worden of moet stopgezet worden indien sprake is van een afwijking in de leverfunctietesten of de leverbiopsie of als deze zich ontwikkelt tijdens de behandeling. Dergelijke


Page 5/20 1311-V10 maart 2015

afwijkingen moeten normaliseren binnen de 2 weken; daarna kan de behandeling doorgaan volgens het oordeel van de arts. Een voorbijgaande verhoging van transaminasen van twee- tot driemaal de normale waarde komt bij 13-20% van de patiënten voor. Persisterende afwijkingen van leverenzymen en/of een verlaging van het serumalbumine kunnen wijzen op ernstige hepatotoxiciteit. Enzymdiagnostiek geeft geen betrouwbare voorspelling van de ontwikkeling van een morfologisch detecteerbare hepatotoxiciteit, d.w.z. dat zelfs bij normale transaminasen hepatische fibrose (alleen histologisch verifieerbaar) of, minder vaak, hepatocirrose aanwezig kan zijn. Bij reumatologische indicaties zijn er geen aanwijzingen die de noodzaak van een leverbiopsie ondersteunen om de levertoxiciteit te controleren. Bij patiënten met psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voor en tijdens de behandeling controversieel. Verder onderzoek is nodig om vast te stellen of seriële leverfunctietesten of de meting van propeptide van collageen type III in staat zijn om hepatotoxiciteit voldoende op te sporen. De evaluatie moet onderscheid kunnen maken tussen patiënten zonder risicofactoren en patiënten met risicofactoren zoals voormaligbovenmatig alcoholgebruik, persisterende verhoging van de leverenzymen, leverlijden in de anamnese, een erfelijke leverziekten in de familie, diabetes mellitus, obesitas, voorgeschiedenis met significante blootstelling aan hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën, en een langdurige behandeling met methotrexaat of de toediening van cumulatieve doses van 1,5 g of meer. In geval van een constante stijging van de leverenzymen moet een dosisverlaging of een stopzetting van de behandeling overwogen worden. Omwille van zijn potentieel toxisch effect op de lever, mogen geen bijkomende hepatotoxische geneesmiddelen voorgeschreven worden tijdens de behandeling met methotrexaat, tenzij dit absoluut noodzakelijk is, en het gebruik van alcohol moet vermeden of sterk beperkt worden (zie 4.5). Een striktere controle van de leverenzymen is vereist bij patiënten die gelijktijdig andere hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. leflunomide) innemen. Hetzelfde moet in acht genomen worden indien er gelijktijdig hematotoxische geneesmiddelen worden toegediend. Extra voorzichtigheid moet in het algemeen in acht genomen worden bij patiënten met insulineafhankelijke diabetes mellitus, aangezien in geïsoleerde gevallen hepatocirrose optrad tijdens methotrexaatbehandeling zonder intermitterende stijging van transaminasen. 3. De nierfunctie moet gecontroleerd worden aan de hand van nierfunctietesten en een urineanalyse. Als het serumcreatinine verhoogd is, moet de dosis aangepast worden. Bij serumcreatininewaarden hoger dan 2 mg/dl mag niet behandeld worden met methotrexaat. Aangezien methotrexaat voornamelijk via de nieren wordt geëlimineerd, zijn er verhoogde serumconcentraties te verwachten in geval van nierinsufficiëntie, wat kan leiden tot ernstige bijwerkingen. In situaties waarin de nierfunctie verstoord kan zijn (bijv. bij ouderen), moet de controle frequenter gebeuren. Deze maatregel is in met name van toepassing als gelijktijdig geneesmiddelen worden toegediend die de eliminatie van methotrexaat beïnvloeden, die nierschade veroorzaken (bijv. nietsteroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen) of die potentieel aanleiding kunnen geven tot een verstoring van de bloedvorming. Wanneer risicofactoren aanwezig zijn, zoals – zelfs minimale –


Page 6/20 1311-V10 maart 2015

nierfunctiestoornis, wordt gelijktijdige toediening van niet-steroïde antiphlogistica niet aanbevolen. Dehydratie kan ook de toxiciteit van methotrexaat versterken. 4. Ademhalingssysteem. Vraag de patiënt naar mogelijke longfunctiestoornissen; voer indien noodzakelijk een longfunctietest uit. Acute of chronische interstitiële pneumonie, vaak in samenhang met eosinofilie, kan optreden en er zijn sterfgevallen gerapporteerd. De typerende symptomen omvatten: dyspnoe, hoest (in het bijzonder een droge niet-productieve hoest), pijn op de borst en koorts waarvoor patiënten bij elk follow-up bezoek gecontroleerd moeten worden. Patiënten moeten geïnformeerd worden over het risico op pneumonie en ze moeten het advies krijgen om hun arts onmiddellijk te raadplegen indien ze persisterende hoest of dyspnoe ontwikkelen. De behandeling met methotrexaat moet stopgezet worden bij patiënten met longsymptomen en er moet een grondig onderzoek (met inbegrip van RX thorax) uitgevoerd worden om de aanwezigheid van een infectie en tumoren uit te sluiten. Als een methotrexaat-geïnduceerde longziekte wordt vermoed, moet een behandeling met corticosteroïden ingesteld worden en de behandeling met methotrexaat mag niet opnieuw gestart worden. Door methotrexaat geïnduceerde longziekten waren niet altijd volledig reversibel. Longsymptomen vereisen een snelle diagnose en de stopzetting van de behandeling met methotrexaat. Door methotrexaat geïnduceerde longziekten, zoals pneumonitis, kunnen acuut optreden op ieder moment van de behandeling, zijn niet altijd volledig reversibel en kunnen optreden bij alle doseringen (zelfs bij lage doseringen van 7,5 mg/week). Tijdens behandeling met methotrexaat kunnen opportunistische infecties optreden, waaronder Pneumocystis carinii-pneumonie, die fataal kunnen aflopen. Als een patiënt pulmonaire symptomen heeft, moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid van Pneumocystis cariniipneumonie. Bijzondere voorzichtigheid is vereist bij patiënten met een verminderde longfunctie. Bijzondere voorzichtigheid is vereist bij aanwezigheid van inactieve chronische infecties (bijv. herpes zoster, tuberculose, hepatitis B of C), omdat die mogelijk geactiveerd kunnen worden.

5. Methotrexaat kan, omwille van zijn effecten op het immuunsysteem, de respons op vaccinatie verstoren en de resultaten van immunologische testen beïnvloeden. Er mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins uitgevoerd worden. 6. Maligne lymfomen kunnen optreden bij patiënten die een lage dosis methotrexaat krijgen; in dit geval moet de behandeling stopgezet worden. Als lymfomen geen spontane regressie vertonen, moet er een cytotoxische behandeling ingesteld worden.


Page 7/20 1311-V10 maart 2015

Bij patiënten met pathologische vloeistofaccumulatie in de lichaamsholten (“derde compartiment”), zoals ascites of pleura-effusies, is de plasmaeliminatiehalfwaardetijd van methotrexaat verlengd. Pleura-effusies en ascites moeten gedraineerd worden voordat de behandeling met methotrexaat wordt gestart. Condities die leiden tot dehydratie, zoals emesis, diarree en, stomatitis, kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen door stijging van de geneesmiddelspiegel. In deze gevallen moet het gebruik van methotrexaat onderbroken worden tot de symptomen verdwenen zijn. Het is belangrijk patiënten met mogelijk verhoogde methotrexaatspiegels binnen 48 uur na de behandeling te identificeren, omdat de methotrexaattoxiciteit anders irreversibel kan zijn. Diarree en ulceratieve stomatitis kunnen toxische effecten zijn en vereisen een stopzetting van de behandeling; zoniet, dan kunnen hemorragische enteritis en overlijden optreden als gevolg van intestinale perforatie. Als hematemesis, zwarte verkleuring van de ontlasting of bloed in de ontlasting optreedt, moet de behandeling onderbroken worden. Vitaminepreparaten of andere producten die foliumzuur, folinezuur of derivaten daarvan bevatten, kunnen de effectiviteit van methotrexaat verminderen. 7. Het gebruik van dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen < 3 jaar omdat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de werkzaamheid en de veiligheid in deze populatie (zie rubriek 4.2). Stralingsdermatitis en zonnebrand kunnen opnieuw optreden onder behandeling met methotrexaat (recall-reactie). Psoriasislaesies kunnen verergeren tijdens UV-bestraling en de gelijktijdige toediening van methotrexaat. Encefalopathie/leukoencefalopathie is gemeld bij kankerpatiënten die behandeld werden met methotrexaat en waar de behandeling met methotrexaat niet kon worden gestaakt vanwege nietoncologische indicaties.

De afwezigheid van zwangerschap dient bevestigd te worden voordat Methotrexaat Sandoz toegediend wordt. Methotrexaat veroorzaakt embryotoxiciteit, abortus en foetale afwijkingen bij de mens. Methotrexaat beïnvloedt de spermatogenese en oögenese tijdens de periode van toediening, wat kan leiden tot verminderde vruchtbaarheid. Deze effecten lijken na staken van de behandeling reversibel te zijn. Mannen en vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna. De mogelijke risico’s op effecten op de vruchtbaarheid moeten besproken worden met patiënten in de vruchtbare leeftijd en hun partners moeten gepast advies krijgen (zie rubriek 4.6). Methotrexaat Sandoz, tabletten bevatten lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.


Page 8/20 1311-V10 maart 2015

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van andere geneesmiddelen op de kinetiek van methotrexaat Verhoging van methotrexaat blootstelling Salicylaten, fenylbutazon, fenytoïne, barbituraten, tranquillizers, orale contraceptiva, tetracyclines, amidopyrine derivaten, sulfonamiden en p-aminobenzoëzuur verdrijven methotrexaat van zijn bindingsplaatsen op serumalbumine en verhogen bijgevolg de biologische beschikbaarheid (indirecte dosisverhoging). Probenecide en zwakke organische zuren kunnen ook de tubulaire secretie van methotrexaat verminderen, en veroorzaken daardoor ook indirecte dosisverhogingen. Antibiotica, zoals penicillines, glycopeptiden, sulfonamiden, ciprofloxacine en cefalotine, kunnen in individuele gevallen de renale klaring van methotrexaat verminderen, zodat verhoogde serumconcentraties van methotrexaat, met gelijktijdige hematologische en gastro-intestinale toxiciteit, kunnen optreden. De gelijktijdige toediening van protonpompinhibitoren zoals omeprazol of pantoprazol kan leiden tot interacties: de gelijktijdige toediening van methotrexaat en omeprazol leidde tot een vertraagde renale eliminatie van methotrexaat. In combinatie met pantoprazol werd in één geval een inhibitie van de renale eliminatie van de metaboliet 7-hydroxy-methotrexaat met myalgie en rillingen gerapporteerd. In dierexperimenten leidden niet-steroïd anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) waaronder salicylzuur tot een verminderde tubulaire secretie van methotrexaat waardoor de toxische effecten toenamen. Maar in klinische studies waarin NSAIDs en salicylzuur gelijktijdig werden toegediend aan patiënten met reumatoïde artritis, werd er geen toename van de bijwerkingen waargenomen. De behandeling van reumatoïde artritis met deze geneesmiddelen kan voorgezet worden tijdens de behandeling met lage doses methotrexaat, maar alleen onder strikt medisch toezicht. Met een vertraagde klaring van methotrexaat moet rekening worden gehouden in combinatie met andere cytostatica. Verlaging van methotrexaat blootstelling Men moet opletten voor farmacokinetische interacties tussen methotrexaat en anticonvulsiva (verlaagde bloedspiegels van methotrexaat). Orale antibiotica zoals tetracyclines, chlooramfenicol en niet-absorbeerbare breedspectrum antibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat verminderen of interfereren met de enterohepatische circulatie door inhibitie van de darmflora of onderdrukking van het bacterieel metabolisme. Colestyramine kan de niet-renale uitscheiding ven methotrexaat verhogen door de enterohepatische circulatie te onderbreken. Effect van methotrexaat op kinetiek van andere geneesmiddelen Men moet opletten voor farmacokinetische interacties tussen methotrexaat en 5-fluorouracil (verhoogde t½ van 5-fluorouracil).


Page 9/20 1311-V10 maart 2015

Methotrexaat kan de klaring van theofylline verminderen. Bijgevolg moeten de bloedspiegels van theofylline gecontroleerd worden in geval van gelijktijdige toediening van methotrexaat. Methotrexaat leidt tot verhoogde plasmaspiegels van mercaptopurines. Bijgevolg kan de combinatie van deze geneesmiddelen een dosisaanpassing vereisen. Overige interacties Regelmatig verbruik van alcohol en de toediening van andere hepatotoxische geneesmiddelen verhogen het risico op hepatotoxische effecten van methotrexaat. Patiënten die potentieel hepatotoxische en hemotoxische geneesmiddelen innemen tijdens de behandeling met methotrexaat (bijv. leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, en retinoïden), moeten strikt gecontroleerd worden op een eventueel toename van de hepatotoxiciteit. Het gebruik van alcohol moet vermeden worden tijdens de behandeling met Methotrexaat Sandoz. Toediening van andere hemotoxische geneesmiddelen (bijv. metamizol) vergroot de kans op ernstige hemotoxische effecten van methotrexaat. Bij (voor)behandeling met stoffen die bijwerkingen op het beenmerg kunnen hebben (bijv. sulfonamiden, trimethoprim/sulfamethoxazol, chlooramfenicol, pyrimethamine), moet het risico op uitgesproken hematopoëtische stoornissen tijdens de behandeling met methotrexaat in acht genomen worden. Overmatig gebruik van cafeïne- of theofylline-bevattende dranken (koffie, cafeïnebevattende frisdranken, zwarte thee) moet vermeden worden tijdens de behandeling met methotrexaat, aangezien de werkzaamheid van methotrexaat kan afnemen als gevolg van een mogelijke interactie tussen methotrexaat en de methylxanthines ter hoogte van de adenosine receptoren. Gecombineerd gebruik van methotrexaat en leflunomide kan het risico op pancytopenie verhogen. In het bijzonder bij orthopedische chirurgie waarbij de gevoeligheid voor infecties hoog is, moet een combinatie van methotrexaat met immunomodulerende geneesmiddelen met voorzichtigheid worden gebruikt. Anaesthetica op basis van stikstofoxide versterken het effect van methotrexaat op het foliumzuurmetabolisme en leiden tot ernstige, onvoorspelbare myelosuppressie en stomatitis. Dit kan verminderd worden door de toediening van calciumfolinaat. De gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die een folaattekort veroorzaken (bijv. sulfonamiden, trimethoprim/sulfamethoxazol), kan leiden tot een verhoogde toxiciteit van methotrexaat. Bijzondere voorzichtigheid is dus vereist bij patiënten met een bestaand foliumzuurtekort. Aan de andere kant kan de gelijktijdige toediening van folinezuur bevattende geneesmiddelen of vitaminepreparaten die foliumzuur of derivaten bevatten, de werkzaamheid van methotrexaat verstoren. Bij de gelijktijdige toediening van Methotrexaat Sandoz en andere reumamiddelen (bijv. goudpreparaten, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine) wordt meestal geen toename van de toxische effecten van methotrexaat verwacht.


Page 10/20 1311-V10 maart 2015

Radiotherapie tijdens het gebruik van methotrexaat kan het risico op necrose van zacht weefsel en botten vergroten. Vanwege zijn mogelijke effect op het immuunsysteem, kan methotrexaat vaccinale en testresultaten falsificeren (immunologische procedures om de immuunreactie te evalueren). Tijdens de behandeling met methotrexaat mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins uitgevoerd worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap: Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). In dierstudies toonde methotrexaat een reproductieve toxiciteit, in het bijzonder tijdens het eerste trimester (zie rubriek 5.3). Methotrexaat bleek teratogeen te zijn bij de mens; er is gerapporteerd dat het aanleiding gaf tot foetaal overlijden en/of congenitale afwijkingen. De blootstelling van een beperkt aantal zwangere vrouwen (42) leidde tot een verhoogde incidentie (1:14) van malformaties (craniaal, cardiovasculair en ter hoogte van de extremiteiten). Als methotrexaat wordt stopgezet voor de conceptie, werden er normale zwangerschappen gerapporteerd. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de aanwezigheid van een zwangerschap met zekerheid worden uitgesloten door gepaste maatregelen te nemen, bijv. een zwangerschapstest uit te voeren voordat de behandeling wordt gestart. Anticonceptie bij mannen en vrouwen Vrouwen mogen niet zwanger worden tijdens de behandeling met methotrexaat en patiënten in de vruchtbare leeftijd (vrouwen en mannen) moeten effectieve contraceptieve maatregelen nemen tijdens de behandeling met Methotrexaat Sandoz en gedurende minstens 6 maanden daarna (zie rubriek 4.4). Indien er niettemin een zwangerschap optreedt tijdens deze periode, moet medisch advies gegeven worden over het risico op schadelijke effecten voor het kind als gevolg van de behandeling. Borstvoeding: Aangezien methotrexaat wordt uitgescheiden in de moedermelk en toxiciteit kan veroorzaken bij kinderen die borstvoeding krijgen, is de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding (zie rubriek 4.3). Als het gebruik tijdens de periode van borstvoeding noodzakelijk zou worden, moet de borstvoeding gestopt worden voordat de behandeling wordt gestart. Vruchtbaarheid: Aangezien methotrexaat genotoxisch kan zijn, krijgen alle vrouwen die zwanger willen worden de raad om een genetisch adviescentrum te consulteren, indien mogelijk reeds voor het begin van de behandeling, en mannen moeten advies vragen over de mogelijkheid van spermapreservatie voordat de behandeling wordt gestart. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Symptomen van het centraal zenuwstelsel zoals vermoeidheid en verwarring, kunnen optreden tijdens de behandeling. Methotrexaat Sandoz heeft een geringe of matige invloed op het vermogen om voertuigen te besturen en machines te bedienen.


4.8

Page 11/20 1311-V10 maart 2015

Bijwerkingen

Het optreden en de ernst van bijwerkingen hangen af van het dosisniveau en de toedieningsfrequentie van Methotrexaat Sandoz. Maar aangezien ernstige bijwerkingen kunnen optreden, zelfs bij lagere doseringen, is het absoluut noodzakelijk dat de arts de patiënten regelmatig, met korte tussenpozen, controleert. De meeste bijwerkingen zijn reversibel als ze vroegtijdig herkend worden. Als dergelijke reacties optreden, moet de dosering verlaagd worden of de behandeling moet stopgezet worden en er moeten gepaste tegenmaatregelen genomen worden (zie rubriek 4.9). De behandeling met methotrexaat mag alleen voorzichtig hernomen worden, na een nauwkeurige evaluatie van de noodzaak van de behandeling en met verhoogde alertheid voor het mogelijk terugkeren van de toxiciteit. De frequenties die vermeld worden in deze tabel, worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10) vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1/1,000 < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) , niet bekend (kan niet geschat worden op basis van de beschikbare gegevens). Verdere details worden gegeven in de volgende tabel gegeven. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende bijwerkingen kunnen optreden: Zeer vaak

Vaak

Soms

Infecties en parasitaire aandoeningen*

Hartaandoeninge n

Bloed- en lymfestelsel-

leukocytop pancytopeni enie, e,

Zelden

Zeer zelden sepsis, opportunistische infecties (kunnen in sommige gevallen fataal zijn), infecties veroorzaakt door cytomegalovirus. Bovendien zijn nocardiose, histoplasma en cryptococcus mycose en gedissemineerd herpes simplex gemeld.

pericarditis, pericardeffusi e, pericardtampo nade megaloblasernstig verloop tische anemie van beenmerg-

Niet bekend


Zeer vaak aandoeningen *

Vaak thrombocy topenie, anemie

Page 12/20 1311-V10 maart 2015

Soms Zelden agranulocyto se, haematopoë tische stoornissen.

Immuunsysteemaandoeningen*

allergische reacties, anafylactisch e shock

Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen*

Diabetes mellitus depressie hoofdpijn, vertigo, vermoeidh verwarring, eid, convulsies sufheid

Oogaandoeninge n Neoplasmata, benigne, maligne en nietgespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

individuele gevallen van lymfoom die in een aantal gevallen afnamen nadat de behandeling met methotrexaa t werd

Stemmings wisselingen

Zeer zelden depressie, aplastische anemie. Lymfadenopathie, lymfoproliferatieve stoornissen (gedeeltelijk reversibel), eosinofilie en neutropenie* (zie rubriek 4.4). immunosuppressie, hypogammaglobulinemie, allergische vasculitis

Niet bekend

insomnia

pijn, spierasthenie Leukoencefa of paresthesie van lopathie de ledematen, veranderingen van de smaakzin (metaalsmaak). acute aseptische meningitis met meningisme (paralyse, braken) Ernstige conjunctivitis, visusstoorniss retinopathie en


Zeer vaak

Bloedvataandoen ingen

Vaak

Page 13/20 1311-V10 maart 2015

Soms stopgezet. In een recente studie was het niet mogelijk om vast te stellen of dat de behandeling met methotrexaa t de incidentie van lymfomen verhoogt vasculitis (als ernstig toxisch symptoom)

Zelden

hypotensie, tromboembolieën (waaronder arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepe veneuze trombose, trombose van de retinale vene, longembolie).

Zeer zelden

Niet bekend


Zeer vaak Ademhalingsstel sel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak Soms pulmonale longfibrose complicati es ten gevolge van interstitiële alveolitis/p neumoniti s en gerelateer de sterfte (onafhank elijk van de dosis en de duur van de behandeli ng met methotrex aat). Typische symptome n kunnen zijn: algemene malaise; droge, prikkelend e hoest; kortademi gheid die verergert tot dyspnoe in rust, borstpijn, koorts. Als dergelijke complicati es vermoed worden, moet de behandeli ng met Methotrex aat Sandoz onmiddellij k stopgezet worden en infecties

Page 14/20 1311-V10 maart 2015

Zelden faryngitis, apnoe, bronchial astma-achtige reacties met hoest, met hoest, dyspnoe en pathologische bevindingen bij longfunctieonderzoek

Zeer zelden Niet bekend pneumocystis cariniipneumonie en andere longinfecties,, chronisch obstructief longlijden. Pleura-effusie


Zeer vaak verlies van eetlust, nausea, braken, buikpijn, inflammatie en ulceratie van de slijmvliezen van mond en keel (vooral tijdens de eerste 24-48 uur na toediening van Methotrexaat Sandoz). Stomatitis, dyspepsie Lever- en stijging van galaandoeningen leverenzyme n (ALAT, (GPT), ASAT, (GOT), alkalisch fosfatase en bilirubine). Maagdarmstelsel aandoeningen*

Vaak diarree (vooral tijdens de eerste 2448 uur na toediening van Methotrex aat Sandoz).

Page 15/20 1311-V10 maart 2015

Soms gastrointestinale ulcera en bloeding.

Zelden enteritis, melaena gingivitis, malabsorptie

Zeer zelden Niet bekend hematemesis, toxisch megacolon

ontwikkeling van steatose, fibrose en cirrose (treedt vaak op ondanks de aanwezighei d van normale waarden van leverenzyme n, regelmatig gecontroleer d); daling van serumalbumi ne

acute hepatitis en hepatotoxicitei t

reactivering van chronische hepatitis, acute leverdegeneratie,

leverfalen. Bovendien zijn herpes simplex hepatitis en leverinsufficiëntie waargenomen (zie ook de opmerkingen in verband met leverbiopsie in rubriek 4.4).


Zeer vaak Huid- en onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelse l- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen

Algemene aandoeningen en toedieningsplaat sstoornissen

Vaak exanthee m, erytheem, jeuk

Page 16/20 1311-V10 maart 2015

Soms urticaria, fotosensibilit eit, toegenomen huidpigment atie, haaruitval, toename van reumatische nodules, herpes zoster, pijnlijke laesies van psoriatische plaques (zie rubriek 4.4); ernstige toxische reacties: herpetiforme huideruptie, StevensJohnson syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) artralgie, myalgie, osteoporose

Zelden toegenomen pigment veranderingen van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymosen, erythema multiforme, erythemateuz e erupties.

inflammatie en ulceratie van de blaas (mogelijk met hematurie), dysurie. verslechterin g van wondheling

nierfalen, oligurie, anurie, azotemie

Zeer zelden acute paronychia, furunculose, telangiëctasie, hidradenitis

stressfractuur

proteïnurie

koorts

Niet bekend


Zeer vaak Voortplantingsstelsel- en borstaandoening en

Vaak

Page 17/20 1311-V10 maart 2015

Soms inflammatie en ulceratie van de vagina

Zelden oligospermie, menstruatiest oornissen

Zeer zelden verlies van libido, impotentie, vaginale afscheiding, infertiliteit, gynaecomastie

Niet bekend

* De eerste tekenen van deze levensbedreigende aandoeningen kunnen zijn: koorts, keelpijn, zweren in de slijmvliezen in de mond, griepachtige klachten, zware uitputting, epistaxis en dermatorragie. Het gebruik van methotrexaat dien onmiddellijk gestaakt te worden als het aantal bloedcellen significant afneemt’ Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl. 4.9

Overdosering

a) Symptomen van overdosering De toxiciteit van methotrexaat beïnvloedt vooral het hematopoëtische en het gastro-intestinale systeem. De symptomen omvatten leukocytopenie, thrombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie, beenmergdepressie, mucositis, stomatitis, mondulceratie, nausea, braken, gastrointestinale ulceratie en gastro-intestinale bloeding. Sommige patiënten vertoonden geen tekens van overdosering. Er werden gevallen gerapporteerd van overlijden als gevolg van sepsis, septische shock, nierinsufficiëntie en aplastische anemie. b) Behandeling van overdosering Calciumfolinaat is het specifieke antidotum om de ongewenste toxische effecten van methotrexaat te neutraliseren. In gevallen van accidentele overdosering moet een dosis calciumfolinaat gelijk aan of hoger dan de gebruikte dosis methotrexaat binnen het uur, intraveneus intramusculair, toegediend worden en de toediening moet voortgezet worden tot de serumspiegels van methotrexaat lager zijn dan 10-7 mol/l. In gevallen van enorme overdosering kunnen hydratie en urinaire alkalinisatie nodig zijn om een neerslag van methotrexaat en/of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen. Noch hemodialyse, noch peritoneale dialyse bleek de eliminatie van methotrexaat te verbeteren. Een effectieve klaring van methotrexaat is gerapporteerd met acute, intermitterende hemodialyse met behulp van een hoge-flux dialysator. Bij patiënten met reumatoïde artritis, poly-artritische vormen van ernstige juveniele idiopathische artritis, ernstige en gegeneraliseerde psoriasis vulgaris of acute lymfatische leukemie, kan de


Page 18/20 1311-V10 maart 2015

toediening van foliumzuur of folinezuur de toxiciteit van methotrexaat (gastro-intestinale symptomen, inflammatie van de mondmucosa, haaruitval en stijging van de leverenzymen) verminderen, zie rubriek 4.5. Voordat foliumzuurproducten gebruikt worden, wordt controle van de vitamine B12 spiegels aanbevolen, aangezien foliumzuur een bestaande vitamine B12 deficiëntie kan maskeren, in het bijzonder bij volwassenen boven de 50 jaar. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica; antimetabolieten; foliumzuur analogen. ATC-code: L01BA01 Methotrexaat is een foliumzuur antagonist die behoort tot de klasse van cytotoxische middelen bekend als antimetabolieten. Het werkt door competitieve inhibitie van het enzym dihydrofolaat reductase en het remt daardoor de DNA synthese. Het werd nog niet opgehelderd of de werkzaamheid van methotrexaat, bij de behandeling van psoriasis, psoriasis arthropathica en chronische polyartritis, het gevolg is van een anti-inflammatoir of een immunosuppressief effect en in welke mate de stijging van de extracellulaire adenosine concentraties door methotrexaat bijdraagt aan deze effecten. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Na orale toediening wordt methotrexaat geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. In geval van toediening van doses van 7,5 mg/m2 tot 80 mg/m2 lichaamsoppervlak, heeft methotrexaat een gemiddelde biologische beschikbaarheid van ongeveer 70%, hoewel er aanzienlijke inter- en intra-individuele variaties mogelijk zijn (25-100 %). De maximale plasmaspiegels worden binnen 1-2 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid na subcutane, intraveneuze en intramusculaire toediening is vergelijkbaar. Distributie Ongeveer 50% van de methotrexaatdosis wordt gebonden aan serumproteïnen. Bij de verdeling in de lichaamsweefsels accumuleert het vooral in de lever, de nieren en de milt in de vorm van polyglutamaten, die gedurende weken of maanden kunnen behouden blijven. Bij toediening van lage doseringen wordt methotrexaat in minimale hoeveelheden uitgescheiden in het cerebrospinaal vocht; bij hoge doses (300 mg/kg lichaamsgewicht) werden concentraties tussen 4 en 7 μg/ml gemeten in het cerebrospinaal vocht. Eliminatie De gemiddeld terminaal halfwaardetijd bedraagt 6-7 uur en vertoont aanzienlijke variaties (3-17 uur). Bij patiënten met een derde compartiment (pleura-effusie, ascites) kan het halfwaardetijd tot 4-maal langer zijn dan de normale duur. Ongeveer 10% van de toegediende dosis methotrexaat wordt gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste metaboliet is 7-hydroxymethotrexaat. De excretie gebeurt hoofdzakelijk in onveranderde vorm, hoofdzakelijk via de nieren door glomerulaire filtratie en actieve secretie in de proximale tubulus.


Page 19/20 1311-V10 maart 2015

Methotrexaat wordt voor ongeveer 5-20% via de gal uitgescheiden en 7-hydroxymethotrexaat voor 1-5%. Er bestaat een uitgesproken enterohepatische circulatie. Speciale populaties In geval van nierinsufficiëntie is de eliminatie aanzienlijk vertraagd. Het is onbekend of de eliminatie verstoord is bij patiënten met leverinsufficiëntie. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij ratten en apen passeert methotrexaat de placentabarrière. Chronische toxiciteit Chronische toxiciteitsstudies uitgevoerd bij muizen, ratten en honden, toonden toxische effecten in de vorm van gastro-intestinale laesies, myelosuppressie en hepatotoxiciteit. Mutageen en carcinogeen vermogen Langetermijn studies uitgevoerd bij ratten, muizen en hamsters, gaven geen aanwijzingen voor een tumorigeen vermogen van methotrexaat. Methotrexaat induceert gen - en chromosoom mutaties zowel in vitro als in vivo. Men vermoedt dat er een mutageen effect bestaat bij de mens. Reproductieve toxiciteit Er werden teratogene effecten geïdentificeerd bij 4 species (ratten, muizen, konijnen, katten). Bij rhesusapen traden er geen malformaties op die vergelijkbaar waren met wat waargenomen werd bij de mens.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen Lactose monohydraat Maïszetmeel Magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 24 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30ºC. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

20, 30, 50 of 100 tabletten in een bruine glazen flacon in een kartonnen doos


Page 20/20 1311-V10 maart 2015

10, 20, 30, 50 of 100 tabletten in PVC/PVDC-aluminium blister. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz B.V. Veluwezoom 22 1327 AH Almere Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 28636 (2,5 mg) RVG 28637 (7,5 mg) RVG 28638 (10 mg)

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST De herziening van de tekst betreft rubriek 6.3: 5-5-2015

10 mg, tabletten

Recommend Documents