1. Zástava krvácení • DDAVP (v ČR není registrován) – inhibitor < 2 BU/ml, FVIII ↑ 5% → 0,3 ug/kg po 12h Porcinní FVIII – od podávání upuštěno → nebezpečí další imunizace (v ČR není t.č. registrován) •
IT protokol -‐ lidský vysoce čištěný FVIII – 50 IU/kg po 12 h → nemá očekávané výsledky
• rFVIIa – NovoSeven • aPCC – Feiba (ak
První linie hemosta
rFVIIa- NovoSeven XI
TF FVIIa
FIX VIII
XI
TF FIXa VIII
Tr
V
aPCC- FEIBA
FX
Tr
V
FII Fbg
FVIIa FXa FIIa
FIBRIN
Fbg
FIBRIN
Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-‐79
Action Působení rFVIIa of (NovoSeven) r-FVIIa
Přímá akGvace FX na akGvovaných trombocytech
Thrombin
VII
VIIa
X IXa VIIa VIIa TF TF
Xa
VIIa VIIa VIIaVIIa VIIa PL VIIa X
PInjury oranění
Iniciace koagulace v místě poranění Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-‐79
FEIBA (FIIa, FVIIa, FIXa, FXa) FXII
Vnitřní cesta
FEIBA FIX, FIXa
FXIIa FXI
FXIa
TF
FVIIa
FX
FIX FIXa Ca++-‐PL FVIIIa
FVIII
FEIBA FVII, FVIIa
FEIBA FX, FXa
FVII
Vnější cesta
FXa Xa FEIBA FII
FII
FXa Xa
Blood coagulaGon
FIIa (Thrombin) Thrombin FXIII
FEIBA FXa/FII
Feedback mechanisms PL = Phospholipids TF = Tissue Factor
FEIBA FIIa
FVa
Společná cesta koagulace
FV Fibrinogen
FXIIIa Fibrin
Fibrin Polymer
Koagulum Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-‐79
Laboratorní sledování účinnos< by-‐passových preparátů • • • •
Specifický test neexistuje Trombin generační test (TGA) Thrombelastograf (-‐metr) Endogenous thrombin poten[al (ETP)
Thrombelastometr (ROTEM)
2. Imunosuprese a další postupy k eradikaci inhibitoru KorGkoterapie (Prednison 1 mg/kg) Kor
Plazmaferéza IVIG – nedoporučuje se (dle EACH2 Registry)
Princip imunoadsorpce •
Kombinace plazmaferézy s adsorpcí. Plazma odstraněná plazmaferézou se „čisl“ pomocí speciálních kolon, v nichž se selekGvně vychytávají imunoglobuliny IgG (proto mluvíme o imunoadsorpci). Očištěná plazma se vrací do oběhu pacienta. Výhodou imunoadsorpce oproG plazmaferéze je její vysoká selekGvita
•
Z plazmy jsou odstraněny pouze imunoglobuliny a na ně navázané an
•
Indikace imunoadsorpce
•
1. Onemocnění ledvin: Goodpastureův syndrom, anG-‐GBM syndrom, systémový lupus erythematodes, rychle progredující glomerulonefriGdy, hemolyGcko-‐uremický syndrom, fokálně segmentální glomerulonefriGda vlastních ledvin i rekurence v transplantované ledvině, onemocnění ledvin při kryoglobulinemii, HLA senzibilizace před transplantací a po transplantaci ledvin 2. Řada dalších onemocnění -‐ metabolická onemocnění – familiární hypercholesterolemie, onemocnění nervového systému – myasthenia gravis, polyradikuloneuriGda, imunitní onemocnění – revmatoidní artriGda, kožní onemocnění – pemfigus. V kardiologii dilatační kardiomyopaGe,
•
•
hematologická onemocnění – hemofilie s pro
•
Kontraindikace imunoadsorpce: rela[vní kontraindikací je hemodynamická nestabilita, krvácivé stavy
Vysoké dávky imunoglobulinů (IVIG) • • •
0,5 g/kg hmotnos[ 5 dnů (0,4 g/kg hmotnos[ 3-‐4 dny) 0,8-‐1,0 g/kg hmotnos[ 2 dny Prvotní indikace: hypogamaglobulinemie
•
Náhodné podání IVIG nemocnému se současnou trombocytopenickou purpurou (ITP) vedlo k překvapivému vzestupu počtu des[ček → otevřelo se zcela nové indikační pole pro intravenózní imunoglobulinovou léčbu – léčení autoimunitních chorob. Jasné indikace: ITP Kawasakiho choroba (mukokutánní syndrom mízních uzlin s nebezpečím vzniku koronárních
• •
aneuryzmat a náhlým úmrom s převahou v dětském věku)
• • •
Další indikace: systémová onemocnění – vaskuli[dy, SLE, dermatomyozi[da, polymyozi[da neurologická onemocnění – myasthenia gravis, sy Guillain-‐Barre, roztroušená skleróza ?
•
získaná hemofilie ?
EACH2 Registry (13 zemí, 117 center) •
Užil by-‐passových preparátů společně s imunosupresivní léčbou (korGkoidy + CPA nebo rituximab + korGkoidy) snižuje mortalitu u získané hemofilie z 22% na 8%
• • •
Ustupuje se od podání FVIII/DDAVP → 68,3% remisí (15-‐ 30 UI FVIII /kg/den DDAVP 0,3 ug/kg/den -‐ max. dávka 24ug)
• • •
rFVIIa (NovoSeven) → 91,2% remisí (90ug/kg po 3h do zástavy krvácení) aPCC (Feiba) → 93,3% remisí (50 IU/kg po 6-‐8h do zástavy krvácení) Dlouhodobá profylaxe by-‐passovými preparáty přínosem
• • • •
Riziko tromboGckých komplikací rFVIIa 2,9% aPCC (Feiba) 4,8% Ale ! – vysoké % nemocných s malignitou
•
Udržovací léčba ? Velká neznámá !
•
P.Knoebl et al.: Demographic and clinical data in AHA: Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 622-‐631
Léčebná kritéria Kompletní remise (CR) FVIII v rozmezí fyziologických hodnot Inhibitor negaGvní Parciální remise (PR) FVIII ≤ 50% Inhibitor redukován ≥ 75% výchozí hodnoty Selhání terapie FVIII výrazně snížen Inhibitor redukován ≤ 75% výchozí hodnoty
Závěr I • • • •
Získaná hemofilie (AHA) -‐ je závažné, život ohrožující krvácení -‐ s vysokou mortalitou -‐ ale léčitelné !
• Je třeba zvýšit povědomí široké lékařské komunity • -‐ rychle diagnosGkovat • -‐ rychle léčit • -‐ snížit mortalitu
• KazuisGky
1.) V.P. *1949 ♀ • FVIII 1% • Inhibitor 20 BU/ml • • • • •
APTT 98,6 s APTT N 29 s APTT-‐R 3,40 APTT kor. neprovedena APTT akGn neproveden
• Pacientka odeslána k vyšetření pro rozsáhlé spontánní hematomy na obou předloklch • V anamnéze chronická recidivující urGka s eosinofilií léčená dlouhodobě Medrolem (8 mg denně), arteriální hypertenze a astma bronchiale
V.P. *1949 ♀ • Terapie – modifikovaný IT protokol Bolus 100 mg hydrocorGsonu → Medrol 16 mg, po 2 týdnech Prednison 1mg/ kg (60 mg pro die) Bolus 700 mg cyclophosphamide (CPA) → 100 mg CPA denně Immunate 1000 IU 2x denně po dobu 6G týdnů
Remise dosaženo po 3 měsících a trvá 9. rok
V.P. *1949 ♀ • •
• • • • • • • • • • • •
M301 Hypereozinofilní syndrom, syndrom Churgův-‐Straussové – alergie, astma bronchiale, extrémní hypereosinofilie, neuropa<e → zhoršení stavu po vysazení kor
St. po pneumonii dx. 1/13 R591 Uzlinový syndrom v.s. sekundární G510 St.p. periferní paréze n. VII dx. 1/08, n. XII vlevo a odeznělý periferní levostranný vesGbulární syndrom v.s. v souvislosG s proběhlou herpeGckou infekcí obličeje D684 Získaná hemofilie A v remisi I10 Arteriální hypertenze, dg 1999, st.p hypertenzní krizi dle dok. Dyslipidémie. Hyperurikemie. J459 Astma bronchiale, dle dok. kombinace s CHOPN (2001) Osteoporosa, st.p. fr. žeber IV-‐VI vlevo dle dok I872 Chronická žilní insuficience. Onychomykoza DK St.p. opakovaných operacích varixů DK (1975, 76, 82) N390 Uroinfekce 10/09 St.p. apendektomii, tonsilektomii v mládí. St.p. opakovaných operacích varixů DK (1975, 76, 82). Z888 Alergie na jód (AjaGn), jód. kontrast. látku, Allopurinol, měsíček lékařský.
2.) J.M. *1956 ♀ • FVIII 1% • Inhibitor 147,0 BU/ml • • • • •
APTT 101,0 s APTT N 30,0 s APTT-‐R 3,37 APTT kor. 55,4 s APTT-‐R kor. 1,89
• Pacientka se dostavila pro spontánní tvorbu svalových a podkožních hematomů • V anamnéze • -‐ CHOPN na terapii inhalačními steroidy • -‐ Hypothyreosa na subsGtuční terapii • -‐ Komorová extrasystolie • RA ve smyslu krvácivého onemocnění negaGvní
J.M. *1956 ♀ • • • •
Terapie : Prednison 1 mg/kg (60 mg pro die) Cyclophosphamide 100 mg denně (2x50 mg) – po týdnu 150 mg (3x50 mg) Feiba 500 UI 2x denně a 12 h
• •
Po 2 M dg systémový lupus erytematodes (SLE) Po 2 M léčby FVIII 43%, inhibitor 0,8 BU/ml
•
Po 2,5 M léčby FVIII 57%, inhibitor 0 BU/ml – navozena CR
• • • • • • • • • • •
D684 Získaný deficit koagulačního faktoru VIII na podkladě vytvoření inhibitoru -‐ získaná hemofilie A N189 Chronické onemocnění ledvin funkčního stadia 2 dle K/DOQI při lupusové N329 nefri
J.M. *1956 ♀ • Pro lupusovou nefriGdu byly podány 3 bolusy CPA (800 mg i.v.) V současné době pacientka léčena imunosupresivem mykofenolátem (CellCept) a malou dávkou Prednisonu • V popředí onemocnění SLE → lupusová nefriGda a CHOPN
• K relapsu získané hemofilie nedošlo (8.rok)
3.) J.V. *1937 ♂ • FVIII 2% • Inhibitor nestanoven • • • • •
APTT 110,6 s APTT N 31,0 s APTT-‐R 3,57 APTT kor. neprovedena APTT akGn neproveden
• Pacient vyš. na HOO pro anémický sy • BiopGcky prokázán MDS/RAS – RCMD/RS • Fe 42,5 umol/l • ferriGn 924 ug/l • Koagulační parametry nikdo nehodno[l, pacient nekrvácel
J.V. *1937 ♂ • 3,5 M poté → epistaxe a krvácení do levého deltového svalu • FVIII 3% • Inhibitor 13,6 BU/ml • Zahájena imunosupresivní léčba : Prednison 1 mg/kg • Cyclophosphamide (CPA) 100 mg • K zástavě krvácení podány 2 dávky NovoSeven (90 ug/kg) → krvácení zastaveno • Zhruba po měsíci imunosupresivní léčby pravostranná pleuropneumonie → vysazen CPA • KorGkoterapie ukončena po dosažení CR 2M od zahájení léčby. Ještě před vysazením korGkoidů další ataka pravostranné pleuropneumonie • Remise onemocnění trvala 7 let – až do pacientovy smrG
J.V. *1937 ♂ • • •
Po 7 letech transfuzní i chelatační léčby Fe 30,7 umol/l ferriGn 6964 ug/l (7,5x více než na začátku Exitus letalis
• •
Dg.: D469 Anemický syndrom při progresi myelodysplasGckého syndromu typu RS (IPSS 1,0 -‐ intermediární riziko I), RCMD-‐RS dle WHO I48 Permanentní fibrilace síní, při přijel s rychlou komorovou odpovědí, v minulosG bradykardie po podání digoxinu I509 Levostranná kardiální subkompenzace K800 Akutní cholecysGGda s pericholecysGGdou K803 Mnohočetná choledocholiGáza s cholangoiGdou. Z048 ERCP s PST, extrakcí konkrementů a implantaci stentu do žlučových cest několik dnů před smrl E878 Minerálová dysbylance N189 Progrese chronické renální insuficience
• • • • • •
D684 Získaná hemofilie typu A s 13,6 Bethesda IU (high responder) s krvácením do měkkých tkání, t.č. v kompletní remisi
•
I258 Ischemická choroba srdeční, syndrom námahové anginy pectoris II. st dle CCS. I278 Plicní hypertenze středně těžkého stupně z přeqžení Fe I340 Středně významná mitrální regurgitace. I500 St.p. pravostranné kardiální dekompenzaci v min. I313 Chron. perikardiální výpotek. J841 IntersGciální plicní proces. Středně těžká restrikční venGlační porucha. E117 Steroidní diabetes mellitus dle dok., inzulinoterapie. I702 ICHDK, st.p. PTA AFS bilat. pro uzávěr AFS bilat. dle MRA (12/2004). Paréza brachiálního plexu vlevo v souvislosG s katetrizací a. axilaris l. sin. při PTCA AFS (12/2004), t.č. zn. renervace (dle EMG, 10/2005). E790 Hyperurikemie. Z924 St.p. appendektomii.
onemocnění)
•
•
•
• • • • • • • • • • •
4.) I.P. *1970 ♀ • Primární autoimunitní hypothyreosa (r. 1991) • Diabetes mellitus 1. typu LADA (r. 2006) •
•
3.4.2006 přijata pro poruchu vědomí, prvozáchyt diabetu. Dle anamnézy dva až tři týdny nevolnost, zvracení asi dvakrát denně, nechutenství a bolest břicha. Při přijel somnolentní, s těžkým metabolickým rozvratem: Gly 47,7mmol/l, pH 6,96, BE -‐27,4, anion gap 30 mEq/L, hyponatrémie 123 mmol/l, hyperkalémie 6,2mmol/l, leukocytóza s neutrofilií 26,1 Diabetes mellitus typu LADA je řazen mezi autoimunitní onemocnění. V jeho patogenezi se zdůrazňuje zejména pokles inzulínové sekrece na podkladě destrukce beta-‐buněk Langerhansových ostrůvků
• Hashimotova autoimunitní encefalopaGe (r. 2006) – symptomaGcká EP při
systémovém onemocnění (r. 2006) – F059 delirium, desorientace, nepoznávání nejbližších osob – děl – pacientka skončila na psychiatrii
• SLE, Sjogrenův sy (3/2011). PoziGvní ENA, ANF, dsDNA, (proGll. proG parietálním bb) • První záchyt výrazně patologických hemokoagulačních parametrů (bez spontánních krvácivých projevů) APTT 90,5 s, APTT-‐R 2,88, FVIII 1 %, inhibitor 17,6 BU/ml • Vzhledem k absenci krvácivých komplikací imunosupresivy neléčena
11/2011 – rozsáhlý hematom břišní stěny po aplikaci insulinu Hb 74, ery 2,28, Htk 0,209 APTT 69,7 APTT-‐R 2,19, APTT korekce 49,1 – R 1,54 APTT akGn 54,3, APTT akGn N 27,7 FVIII 3%, inhibitor 60 BU/ml Zahájena léčba Prednisonem (60 mg) a CPA (150 mg)
CT provedeno na KZM FN Plzeň Locholn, přednosta prof. MUDr. B.Kreuzberg, CSc.
I.P. *1970 ♀ •
XII/2011 FVIII 28%, inhibitor nega
•
III/2012 rozsáhlý spontánní hematom lýtka PDK s útlakem žilního systému – alergie na CPA – změna za Imuran (150 mg). FVIII 2%, inhibitor 40 BU/ml I-‐II/2013 – postupné vysazení Prednisonu a snížení dávky Imuranu – alergie na Imuran – znovu zvýšen Prednison (30 mg) IV/2013 -‐ FVIII 33%, inhibitor nega
• • • •
V/2013 – recidiva krvácení do měkkých tkání – lýtko LDK Zhoršení diabetu, snaha o redukci Prednisonu. Postupný pokles FVIII (6%), vzestup inhibitoru (5,9 BU/ml) -‐ relaps
• •
VII/2013 – progredující krvácení do měkkých tkání lýtka PDK, do thenaru pravé ruky a měkkých tkání pravé paže VII/2013 rituximab (an<-‐CD20 -‐ MabThera) – 375 mg/m2 v den 1,8,15 a 22 + plná kor
•
VIII/2013 implantován port-‐a-‐cath
• • •
Intenzivní léčba Feibou a středně vysokou dávkou Prednisonu. XII/2013 FVIII 18%, inhibitor 2,5 BU/ml Feiba 2xtýdně 1000 UI + Prednison (25 mg) → bez spontánního krvácení (PR)
I.P. *1970 ♀ • 23.1.2014 -‐ relaps onemocnění -‐ Spontánní krvácení do měkkých tkání lýtka P DK – hematom 71x45x121 mm • Prednison (1mg/kg) • II/2014 zahájen druhý léčebný cyklus MabTherou (Prednison ponechán) • Feiba 2000 IU po 12 h (4000 IU denně) • FVIII 5% • Inhibitor 8 BU/ml • IV/2014 uroinfekce, masivní krvácení do P ledviny a močového měchýře → nasazen ciclosporin. Alergie na humánní insulin – nasazena analoga • 10.6. 2014 dosaženo 3. remise AHA – FVIII 63%, inhibitor nega
5.) J.V. *1933 ♂
• • • •
leuko 34,0 x 109/l Ery 2,22 x 1012/l Hb 65 g/l Trombo 471 x 109/l
• • • • •
APTT 73,3 s (APTT R-‐2,35) Fbg 7,24 g/l APTT akGn 50,5 s APTT korekce 44,7 s (APTT R-‐1,47) Ost. koagulační parametry v normě
•
FVIII 38%, inhibitor screeningově poziGvní (0,8 BU/ml) FIX 128%, FXI 75%, FXII 47%
•
J.V. *1933 ♂
•
Podáno 5 TU EBR 2 dávky NovoSeven (rFVIIa) – 90 ug/kg následně Feiba po 8h (50 UI/kg) s postupnou redukcí dávky a ukončením léčby Zahájena imunosuprese -‐ Prednison 1mg/kg bez cyclophosphamidu
• •
Pátráno po možné malignitě či imunoalteraci PSA 29,72 (N 0-‐6,5 ug/l) – ostatní onko markry v normě
• • •
• Po týdnu korGkoterapie ↑FVIII 102%, inhibitor negaGvní – krvácení se neopakovalo. Podávání Feiby ukončeno • Postupně snižován Prednison • Kontrola v hematologické ambulanci 16.9.2014 – kompletní remise onemocnění trvá, hematomy výrazně resorbovány
J.V. *1933 ♂ •
Hospitalizační aktuální diagnózy:
• • • • • • • • • • • • • • • • •
D684 Získaný nedostatek koagulačních faktorů, získaná hemofilie typu A D500 Akutní posthemorhagická anemie, st. po podání 5x TU EBR 08/2014 Gonartróza vpravo, st. po punkci pravého kolenního kloubu 17.7.2014 s rozvojem hematomu Krvácení a hematom komplikující výkon Krvácení, nezařazené jinde, mnohočetné hematomy po těle Pneumonie neurčené eGologie pravostranná Retence -‐ zadržení moči, permanentní močový katetr od 08/2014 Karcinom prostaty v.s. Uroinfekce (Klebsiela pneumoniae, MRSA, E. coli, Candida albicans) Izolace (nosičství MRSA -‐ horní cersty dýchací, stolice) Chronická infekce Staphylococcus aureus Další chronické a anamnes
Závěr II
Pacient se získanou hemofilií by se měl setkat se vzdělaným a zkušeným lékařem
Primum non nocere (Hippokratés)
Děkuji za pozornost
