(KELA PHARMA) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Diphantoïne 100 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Fenytoïne natrium 100 mg. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten voor oraal gebruik. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Grand mal, tonisch-clonische aanvallen, psychomotorische aanvallen, partiële focale aanvallen. Diphantoïne mag nooit gebruikt worden om gevallen van petit mal te behandelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De posologie wordt hier louter informatief aangehaald, zij wordt aangegeven als de gemiddelde dosis. Sommige patiënten kunnen reeds onder controle worden gehouden met lagere plasmaspiegels. Het dient aanbeveling de tabletten in te nemen met een half glas water. Rekening houdend met de speciale metabolisatie van fenytoïne is het belangrijk dat de inname van de doses gebeurt volgens een tijdschema dat zo strikt mogelijk wordt gevolgd, bij voorkeur tijdens de maaltijd. Volwassenen: 2 tot 6 mg/kg en per dag. De klassieke dosis bedraagt 3 tabletten per dag. De maximale dagelijkse dosis voor volwassenen bedraagt 500 tot 600 mg per dag. In de meeste gevallen treden er vanaf 600 mg/dag neveneffecten op, te wijten aan de toxiciteit van het product. Kinderen van 5 tot 14 jaar: 3 tot 8 mg/kg en per dag. 1 tot 2 tabletten per dag, als startdosis, verder moet de meest geschikte posologie bepaald worden. Kinderen onder de 5 jaar: 3 tot 8 mg/kg en per dag. Het aantal innamen per dag wordt vastgesteld op 2 of 3. Dit is sterk afhankelijk van het individuele metabolisme van de patiënt en de duur van de behandeling. De halfwaardetijd van fenytoïne kan individueel variëren en is eveneens functie van de andere ingenomen geneesmiddelen. Daarom is het onmogelijk om op voorhand te bepalen of de dagelijkse dosis over één of meerdere innamen moet worden verdeeld. Over het algemeen zal men de behandeling starten met een dosis verdeeld over drie innamen. Naargelang de evolutie van de aanvallen of van het verdere verloop van het EEG, genomen op verschillende momenten van de dag, zal men het tijdstip van de innamen van het geneesmiddel wijzigen. De efficiënte plasmaconcentraties situeren zich over het algemeen tussen 5 en 12 µg/ml bij de volwassene en tussen 10 en 20 µg/ml bij het kind. De toxische concentraties liggen boven de 20 µg/ml. De verschillen tussen de therapeutische spiegels bij de volwassene en bij het kind kunnen enkel verklaard worden door het verschil in de enzymactiviteit van de levermicrosomen, die belangrijker is bij het kind dan bij de volwassene. Een wijziging in posologie mag slechts uitgevoerd worden na het bereiken van een steady-state. In sommige gevallen wordt een verslechtering van de controle van de aanvallen waargenomen, waardoor soms een lagere posologie wordt vereist. Dit is te wijten aan het feit dat toxische doses epilepsie-aanvallen kunnen uitlokken.
Elke vermeerdering of vermindering van de posologie moet progressief gebeuren; elke plotse therapiestop kan aanleiding geven tot een status epilepticus. Het saturatiepunt bij de patiënt kan bereikt worden op meerdere manieren, afhankelijk van de hoogdringendheid van de behandeling: a) 1000 mg a rato van 50 mg/minuut intraveneus voor een volwassene, toegediend onder controle van bloeddruk, pols en ademhalingsritme. Bij kinderen wordt 10 tot 15 mg/kg toegediend, ongeacht de leeftijd, op dezelfde wijze a rato van 25 mg/minuut. Er worden eveneens dezelfde controles uitgevoerd als bij de volwassene. De therapeutische serumspiegel wordt bereikt na ongeveer 20 minuten. b) 1000 mg in één inname, oraal toegediend aan volwassenen (d.w.z. 10 tabletten) gevolgd door 300 mg per dag, regelmatig gespreid over drie innamen van 100 mg tijdens de dag, in te nemen met melk of tijdens de maaltijden. Bij kinderen, 15 mg/kg/dag ongeacht de leeftijd in eenmaal in te nemen, daarna 5 mg/kg/dag. De therapeutische serumspiegel wordt bereikt na 4 tot 6 uur. c) 3 innamen van 300 mg op basis van één inname alle 8 uren, gevolgd door 300 mg/dag in drie innamen, regelmatig gespreid over de ganse dag, in te nemen met melk of tijdens de maaltijden. Bij kinderen, 5 mg/kg alle 8 uren tijdens de eerste dag, daarna gevolgd door 5 mg/kg/dag, ongeacht de leeftijd. De therapeutische serumspiegel wordt bereikt na 24 tot 30 uur. d) 300 mg/dag bij de volwassene, regelmatig verdeeld over drie innamen. 5 mg/kg/dag bij kinderen, alle leeftijden, regelmatig verdeeld over 3 innamen. De therapeutische serumspiegel wordt bereikt in 5 tot 15 dagen. De verhoging van de posologie moet, indien nodig, uitgevoerd worden a rato van 25 mg per dag bij de volwassene zowel als bij kinderen, ongeacht de leeftijd. De verhoging moet zeer langzaam gebeuren, d.w.z. één verhoging per week, vanaf het ogenblik dat de theoretische therapeutische serumspiegels bereikt zijn. Deze dosisaanpassing moet gebaseerd zijn op de klinische respons en moet eveneens rekening houden met het eventueel voorkomen van ongewenste effecten (vooral nystagmus). Een bepaling van de serumspiegel kan pas uitgevoerd worden op het ogenblik dat men veronderstelt dat de steady-state serumspiegels bereikt zijn. Naargelang de gebruikte saturatiemethode (zie hierboven) zal de eerste bepaling zich situeren: - de volgende morgen in geval a), evenals in geval b), na 48 uren in geval c) en enkel na 15 tot 20 dagen in geval d). De dosisverhoging zal dan ook pas mogen doorgevoerd worden na deze respectievelijke wachtperiodes. Er bestaat geen minimum leeftijd voor de toediening van fenytoïne want het kan vanaf de geboorte worden gebruikt in geval van schedeltrauma’s ter preventie van posttraumatische epileptische aanvallen. Het wordt toegediend hetzij door oplossen van de tabletten hetzij door gebruik van de inspuitbare vorm. Het stoppen van de medicatie en het veranderen van anti-epilepticum: Het stoppen van de medicatie moet gebeuren op basis van een progressief afbouwen van de dagelijkse dosis, gespreid over minstens 14 dagen. Het is absoluut noodzakelijk om in dezelfde periode het nieuw anti-epilepticum dat men wenst te gebruiken, eveneens progressief op te starten. Het veranderen van anti-epilepticum, d.w.z. fenytoïne vervangen door een ander anti-epilepticum, kan uitgevoerd worden volgens het volgende algemeen schema: - Eerste week : het anti-epilepticum met een derde van zijn bestaande posologie verminderen en het nieuwe anti-epilepticum toevoegen a rato van een derde van de voorziene dosis. - Tweede week : het anti-epilepticum met de helft van zijn bestaande posologie verminderen en het nieuwe anti -epilepticum toevoegen a rato van de helft van de voorziene dosis.
- Derde week: het eerste anti-epilepticum volledig afschaffen en vervangen door de voorziene dosis van het nieuwe anti-epilepticum. Tijdens deze ganse periode moet de patiënt zeer strikt medisch begeleid worden, en in het bijzonder tijdens de derde week, waarin men hoogst waarschijnlijk de posologie van het nieuwe anti-epilepticum zal moeten aanpassen. Deze medische begeleiding is absoluut noodzakelijk om het uitlokken van aanvallen te vermijden, tengevolge van te lage serumspiegels van het anti-epilepticum in kwestie. 4.3 Contra-indicaties Absoluut - Bloeddyscrasieën, sinusale bradycardie, sino-atriaal blok, tweede- of derdegraads atriaal-ventriculaire blok, hartdecompensatie, Adams-Stokes syndroom. - Overgevoeligheid voor hydantoïnes of een van de hulpstoffen. Bij patiënten die in het verleden overgevoeligheid hebben vertoond, moet voorzichtig worden omgesprongen met structureel vergelijkbare actieve bestanddelen (barbituraten, succinimiden, oxazolidinediones). - Acute intermitterende porfyrie. Relatief: - Lever- en nieraandoeningen - Acute virale hepatitis 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik - Het gebruik van alcoholische dranken is verboden tijdens een behandeling met fenytoïne: zoniet kan een vermeerdering en een verergering van de aanvallen optreden. Langdurig gebruik kan de plasmaspiegel van fenytoïne verlagen. Een verhoging van de plasmaspiegel is daarentegen geconstateerd bij incidenteel gewoon tot overmatig gebruik van alcohol. - Een slechte therapietrouw en/of het plots stoppen van de behandeling kunnen een grand mal status epilepticus uitlokken. - Bloedtelling (inbegrepen de bloedplaatjes) en de bloedformule moeten bepaald worden voor en regelmatig tijdens de ganse behandelingsduur. - In het begin van de therapie dient monitoring van de leverwaarden regelmatig te gebeuren. - Het bepalen van serumspiegels is belangrijk omdat bij nierinsufficiëntie, uremie en hypoalbuminemie de dosis dient verlaagd te worden. - Men raadt aan de mondhygiëne en het uitzicht van het tandvlees te controleren wegens mogelijke hyperplasie van de gingiva. - Hydantoïnes kunnen het metabolisme van vitamine D en van foliumzuur versnellen en zo osteomalacie en megaloblastische anemie uitlokken tijdens een langdurige behandeling. Een foliumzuur- en vitamine D-supplement is aangewezen. - Fenytoïne kan de werkzaamheid van de zogenaamde sub-50-anticonceptiepil nadelig beïnvloeden. Daarom wordt geadviseerd een oraal anticonceptivum met meer dan 50 µg oestrogeen voor te schrijven. - Fenytoïne kan de volgende biochemische resultaten beïnvloeden: suiker, calcium, eiwitgebonden jood (PBI), alkalische fosfatasen, gamma-glutamyltranspeptidase, dexamethasone- en metapyronetesten. - Bij patiënten met een leveraandoening tengevolge van een verminderde serumeiwitbindingscapaciteit waardoor er hogere spiegels van vrij fenytoïne ontstaan, is het aangeraden de dagelijkse dosis te verminderen om geen toxische serumspiegels te bereiken. Deze dosisaanpassing kan soms ook noodzakelijk zijn bij oudere personen en moet uitgevoerd worden in functie van de bloedplasmawaarden op "vrij" fenytoïne zodat men opnieuw therapeutische, niettoxische serumspiegels bereikt. - Tengevolge van sommige gewijzigde farmacokinetische parameters (Vmax in het bijzonder) bij patiënten boven de 60 jaar, is het dikwijls nodig de fenytoïne posologie met 20% te verminderen om niet-toxische serumspiegels te
handhaven (d.w.z. 15 µg/ml). - Hoewel door vele auteurs wordt beweerd dat gewichtsschommelingen weinig invloed hebben op de fenytoïneposologie, is het toch aangeraden hiermee rekening te houden tijdens het instellen van de behandeling, vooral bij kinderen en obese patiënten. - Suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld bij patiënten behandeld met anti-epileptica en dit voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies over anti-epileptica heeft een licht verhoogd risico op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de farmaceutische beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met fenytoïne niet uit. Patiënten dienen daarom te worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag en een geëigende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) dienen geadviseerd te worden medische hulp te vragen bij het verschijnen van tekenen die wijzen op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag. - Wanneer zich een huiduitslag manifesteert, moet de behandeling stopgezet worden. Als de uitslag blaarvormig, schilferig of purpurisch is, of als wordt gevreesd voor lupus erythematosus moet alternatieve therapie overwogen worden. Als de huiduitslag van een milder type is, kan de behandeling voortgezet worden na volledige verdwijning van de uitslag, tenzij de huiduitslag terugkeert bij het hervatten van de behandeling. - Levensbedreigende huidreacties zoals het Stevens-Johnson Syndroom (SJS) en Toxische Epidermale Necrolyse (TEN) werden gemeld bij gebruik van fenytoïne. Men dient patiënten in te lichten over de tekenen en de symptomen en huidreacties moeten nauwlettend opgevolgd worden. Het risico op SJS en TEN is het grootst tijdens de eerste weken van de behandeling. Wanneer symptomen of tekenen van SJS of TEN optreden (bv. toenemende huiduitslag vaak gepaard gaande met bulleuze of mucosale letsels) moet de behandeling met fenytoïne worden gestopt. De beste resultaten bij het beheren van SJS en TEN worden bekomen bij een vroege diagnose en onmiddellijke staking van de behandeling met het verantwoordelijke product. Vroege stopzetting van het product geeft een betere prognose. Wanneer een patiënt SJS of TEN ontwikkeld door gebruik van fenytoïne, dan mag een behandeling met fenytoïne nooit meer opnieuw gestart worden bij deze patiënt. - HLA-B*1502 kan geassocieerd worden met een verhoogd risico om het Stevens-Johnson Syndroom (SJS) te ontwikkelen bij individuen van Han-Chinese of Thaise afkomst wanneer zij behandeld worden met fenytoïne. Bij patiënten voor wie de uitslag voor HLA-B*1502 positief is, mag een behandeling met fenytoïne enkel worden overwogen als men denkt dat de voordelen opwegen tegen de risico’s. Bij de Kaukasische en Japanse bevolking is de frequentie van het HLA-B*1502-allel extreem laag, waardoor het momenteel onmogelijk is conclusies te trekken over de risico-associatie. Er is momenteel geen geschikte informatie beschikbaar over de risico-associatie bij andere etnische groepen. - Overgang van fenytoïnenatrium naar fenytoïne: bij de omschakeling door patiënten van fenytoïnenatrium naar fenytoïne dient men erop bedacht te zijn, dat door een betere afgifte uit de fenytoïne tablet de maximale plasmaspiegels na éénmalige en na herhaalde toediening 15-20% hoger kunnen zijn. Bij de omschakeling dient daardoor rekening gehouden te worden met het optreden van bijwerkingen. Regelmatige controle van de plasmaspiegels wordt hierbij aanbevolen. Bij het verhogen van de aanvangsdosering dient de dosis met niet meer dan 46 mg per 7-10 dagen te worden verhoogd. Kleine verhogingen in de dosering kunnen leiden tot een sterke stijging van de ongebonden fractie in het plasma door de niet lineaire farmacokinetiek en de grote plasma-eiwitbinding (90%). De behandeling mag normaliter niet abrupt worden gestaakt. Indien dit wegens toxische verschijnselen echter noodzakelijk is, dient de therapie te worden voortgezet met een adequate dosis van een ander anti-epilepticum. - Voorzichtigheid is geboden bij acute virale hepatitis. Een dosering lager dan normaal maakt behandeling met fenytoïne in vele gevallen mogelijk. - Diphantoïne bevat tarwezetmeel. Tarwezetmeel kan gluten bevatten, echter alleen in sporenhoeveelheden en wordt daarom veilig geacht voor mensen met coeliakie. (Gluten in tarwezetmeel wordt beperkt door de test voor het totale eiwitgehalte, zoals beschreven in de monografie van de Europese farmacopee.) 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Middelen die de plasmawaarden van fenytoïne verhogen: Acetylsalicylzuur, heparine, sulfonamides, tolbutamide, H2-antagonisten (cimetidine, ranitidine, omeprazole), benzodiazepines (clobazam, chlordiazepoxide, diazepam, diltiazem), tuberculostatica (isoniazide, paraaminosalicylzuur), coumarine- en dicoumarinederivaten (dicoumarol, phenprocoumon, warfarine), sommige NSAID’s (azapropazone, ibuprofen, fenylbutazone), chlooramphenicol, azolderivaten (metronidazole, miconazole itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole), disulfiram, amiodarone, allopurinol, flucytosine, fluoxetine, fluvoxamine,
risperidone, cycloserine, trimethoprim, oestrogenen, halothaan, methylfenidaat, fenothiazines, oxcarbazepine, sommige pyrimidine-analogen (fluorouracil, capecitabine), succinimiden, ticlopidine, trazodone, dextropropoxyfeen, sertraline, sommige antiepileptica (felbamaat, feneturide, progabide, stiripentol, sulthiam, topiramaat, remacemide, rufinamide, valproïnezuur), haloperidol, chloorpromazine, clomipramine, macroliden (clarithromycine, erythromycine, telithromycine, troleandomycine), dexamethasone, imipramine, nilutamide, piperine, tizanidine, voriconazole, acuut alcoholgebruik. Middelen die de plasmawaarden van fenytoïne verlagen: Clonazepam, clofazimine, foliumzuur, reserpine, sucralfaat, ciprofloxacine, aminophylline, rifampicine, rifapentine, vigabatrine, chronisch alcoholgebruik, bepaalde antitumorale geneesmiddelen (bleomycine, cisplatine, carboplatine, doxorubicine, vinblastine), diazoxide, pyridoxine, aprepitant, paroxetine, ritonavir. Calciumhoudende preparaten en antacida kunnen absorptieproblemen veroorzaken en mogen niet gelijktijdig met fenytoïne worden gebruikt. Bij toevoeging van fenytoïne aan enterale voeding kan de absorptie van fenytoïne verlagen. Middelen die de plasmawaarden van fenytoïne verhogen of verlagen: Barbituraten, carbamazepine, erlotinib, het stoppen van een polytherapie, influenzavaccin. Middelen waarvan fenytoïne de plasmawaarden verlaagt: Corticosteroïden, statines, busulfan, digitalisglycosiden, mexiletine, disopyramide, erlotinib, oestrogenen, furosemide, contraceptiva, kinidine, felodipine en nisoldipine, quetiapine, rifampine, sommige antiepileptica (pregabalin, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramaat, ethosuximide, feneturide, rufinamide, stiripentol, tiagabine, zonisamide, valproaat), theofylline, vitamine D, jodium, dexamethasone, metapyrone, glucose, alkalische fosfatase en gammaglutamyltranspeptidase, benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica (chloorpromazine, aripiprazol, clozapine, olanzapine, risperidon, ziprasidone, clomipramine and imipramine), antimicrobiële of antifungale medicijnen (caspofungin, doxycycline, itraconazole, ketoconazole, metronidazol, posaconazole, voriconazole), antineoplastische middelen (bexaroteen, cyclofosfamide, imatinib, irinotecan, methotrexate, paclitaxel, tamoxifen), immuno-suppressiva (ciclosporine, tacrolimus), antivirale middelen (aciclovir, amprenavir, etravirine, delavirdine, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir), cortisolderivaten, dextropropoxyfeen, dihydropyridine calcium antagonisten, fentanyl, methadon, levodopa, lidocaïne, mebendazol, metapyron, haloperidol, aprepitant, bupropion, gefitinib, methoxsalen, paroxetine, praziquantel, remacemide, sirolimus, tirilazad, verapamil. Primidon: fenytoïne verhoogt de metabolische omzetting van primidon naar fenobarbital; het uiteindelijke effect is een verhoging van de fenobarbitalwaarden. Paracetamol, verhoogde hepatotoxiciteit door versneld metabolisme. Middelen waarvan fenytoïne de plasmawaarden verhoogt of verlaagt: Thyroxine, spierverslappers (pancuronium, tubocurarine, vecuronium), fenobarbital, coumarine- en dicoumarinederivaten (warfarine). Farmacodynamische interacties: M.A.O.-remmers en tricyclische antidepressiva zijn in staat convulsieve crisissen te verwekken. De associatie met M.A.O.-remmers en met aplasiërende middelen van het beenmerg moet vermeden worden. Anderzijds is het aangewezen een fenytoïnebehandeling niet te associëren met geneesmiddelen die een depressie van het beenmerg kunnen veroorzaken, daar fenytoïne eventueel een bijkomend deprimerend effect kan veroorzaken. Acetazolamide: osteomalacie ten gevolge van fenytoïne kan toenemen. Beclamide: verhoogde kans op leukopenie. Levomethadyl: verhoogde cardiotoxiciteit. Fytotherapeutica Sint-Janskruid bevattende geneesmiddelen kunnen een verlaagde werking van fenytoïne veroorzaken, welke tot twee weken na het staken van het gebruik van Sint- Janskruid kan aanhouden. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Voor alle anticonvulsiva werd aangetoond dat onder de nakomelingen van behandelende epileptische vrouwen het globaal aantal misvormingen 2 tot 3 maal hoger ligt dan deze van de totale populatie (ongeveer 3 %). Er is echter geen oorzakelijk verband aangetoond tussen een behandeling met fenytoïne en misvormingen, gezien genetische effecten of de aandoening zelf een grotere rol kunnen spelen. De meest voorkomende misvormingen zijn de fissura labialis en cardiovasculaire anomalieën. Bij de inname van fenytoïne tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap bestaat het risico op een specifiek syndroom, het Foetaal Hydantoïne Syndroom, dat gepaard gaat met craniofaciale anomalieën, hypoplasie van de distale falangen, intra-uteriene groeivertraging en mentale achterstand.
In ieder geval lijkt het teratogeen risico bij blootstelling tijdens het eerste trimester eerder zwak. De fenytoïne behandeling,in monotherapie,veroorzaakt een lichte stijging van het gemiddeld risico op foetale misvormingen meestal verbonden aan de ziekte zelf. De gevaren zijn vermoedelijk belangrijker bij een medicamenteuze polytherapie. Er zijn een aantal gevallen bekend waarbij fenytoïnegebruik tijdens de zwangerschap leidde tot maligniteit bij het kind, voornamelijk neuroblastomen. Hypocalcemie, tetanie en hypofosfatemie zijn voorgekomen bij kinderen van epileptische moeders, die tijdens de zwangerschap fenytoïne gebruiken. Ook is neonatale hemorrhagische diathese en chondrodysplasia punctata waargenomen. Vitamine K kan dit effect mogelijk corrigeren en kan toegediend worden bij de moeder voor de bevalling of na de geboorte bij het kind, aangepast aan zijn of haar gewicht. Fenytoïnegebruik kan leiden tot vitamine D gebrek met hypocalcemie en tot een gebrek aan foliumzuur, waardoor inname van vitamine D en foliumzuur kan vereist zijn. Een ontregeling van de fosfor-calcium-huishouding en botdemineralisatie kan voorkomen maar is zeldzaam. Rekening houdend met deze gegevens: - is het niet noodzakelijk de wens naar een zwangerschap af te raden, maar dient men voor- en nadelen van het gebruik tijdens de zwangerschap af te wegen. - is het in deze gevallen belangrijk de posologie van fenytoïne tot de strikt noodzakelijke dosis te herleiden om het optreden van crisissen tijdens de zwangerschap te vermijden. De serumwaarden van de vrije fenytoïne kunnen ten gevolge van het metabolisme van de oestro-progestagenen soms aanzienlijke variaties ondergaan gedurende de zwangerschap, waardoor een aanpassing van de posologie noodzakelijk is. Een nauwgezette follow-up van de zwangere vrouw is noodzakelijk. Naast de gewone voorzorgen dienen ook op het gebied van de serumwaarde van fenytoïne, foliumzuur, vitamine D en calcium voorzorgen te worden genomen. Borstvoeding: De lactatie wordt afgeraden vanwege de doorgang van fenytoïne naar de moedermelk en het toxisch risico hieraan verbonden. Het risico is klein wanneer de moeder zich houdt aan de therapeutische dosering. Een enkel geval van methemoglobinemie, duizeligheid en verminderde zuigreflex bij een baby is gekend. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Vanwege het bijwerkingenprofiel is het waarschijnlijk dat de toediening van fenytoïne invloed kan hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet daarom worden afgeraden om na fenytoïnetoediening machines te bedienen of een voertuig te besturen. 4.8 Bijwerkingen Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerde (inclusief cysten en poliepen) Lymfadenopathie met inbegrip van goedaardige lymfeknoop hyperplasie, pseudolymfoom, lymfoom en de ziekte van Hodgkin. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hematopoëtische complicaties (sommige fataal): trombocytopenie, leukopenie, leukocytose, granulocytopenie, agranulocytose, pancytopenie, beenmergsuppressie, macrocytose en megaloblastische anemie (kunnen doorgaans worden verholpen door foliumzuurtherapie a rato van 0,5 mg per dag). Andere zeldzame aandoeningen: eosinofilie, hemolytische en aplatische anemie, granulomateuze ziekte, neutropenie, geïnduceerde hemofilie, pseudolymphomateuze adenopathie (die eventueel kan evolueren naar een maligne vorm van lymfoom), bloedstollingsstoornissen (vooral door interferentie met het metabolisme van vitamine K). Immuunsysteemaandoeningen Het Hypersensitiviteit Syndroom (zelden), wordt gekenmerkt door symptomen als gewrichtspijn, eosinofilie, koorts, leveronsteking, diarree, anorexia, nefritis, anemie, trombocytopenie, lymfodenopathie of huiduitslag maar is niet tot deze symptomen beperkt (bv. DRESS; medicijn gerelateerde uitslag met eosinofilie en systemische symptomen , AHS: antiepilepticum hypersensitiviteitsyndroom). Andere immunologische aandoeningen zijn systemische lupus
erythematosus, splenomegalie, stoornissen in de humorale en cellulaire afweer, anaphylactoïde reacties en anaphylaxis. Endocriene aandoeningen Gynecomastie, hyperglycemie, hyperprolactinemie, hypoproteinemie en verminderd testosterongehalte (heel zelden). Fenytoïne remt het vrijkomen van het antidiuretisch hormoon (ADH) bij syndromen met een verhoogde ADH-secretie. Spiegels van schildklierhormonen kunnen verlaagd zijn. Tenzij er ook klinische dysfunctie van de schildklier merkbaar is, zijn deze laboratoriumbevindingen van beperkte klinische betekenis. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Porfyrie en verhoogde HDL-cholesterolniveaus. Fenytoïne interfereert met het metabolisme van vitamine D en kan in zeldzame gevallen osteomalacie veroorzaken. Psychische stoornissen Mogelijks negatief effect op de cognitieve- en gedragsfuncties en vaardigheden. In hoge doses kan fenytoïne verwarring, strijdlustig gedrag, geheugenverlies, agitatie, nervositeit, hallucinaties, delirium, psychotische verschijnselen, depressie of manie veroorzaken. Zenuwstelselaandoeningen De meest voorkomende bijwerkingen van fenytoïnetherapie hebben betrekking op het centrale zenuwstelsel en zijn doorgaans dosisafhankelijk: nystagmus, ataxie, onduidelijke spraak tot stomheid en verminderde coördinatie. Duizeligheid, slapeloosheid, paresthesie, slaperigheid, encefalopathie, degeneratieve cerebellaire atrofie of disfunctie, geheugenverlies, motorische stuiptrekkingen, paradoxale epilepsieaanvallen en hoofdpijn werden ook gerapporteerd. Er zijn een aantal zeldzame gevallen bekend van fenytoïne-geïnduceerde dyskinesie, met inbegrip van chorea, verstoorde neuromusculaire geleiding, choreoathetosis, dystonie, tremor en asterixis. Een voornamelijk sensorische periferale polyneuropathie werd gemeld bij patiënten die langdurig werden behandeld met fenytoïne. Verlamming van één van de ledematen kwam heel sporadisch voor. Oogaandoeningen Zelden: cataract, kleurenblindheid en oogspierverlamming. Hartaandoeningen Wijziging van het ECG, zoals verlenging van het PR-interval, verbreding van de QRS-complexen, verlenging van de STsegmenten en wijzigingen van de T-golf, waaruit toxische effecten kunnen worden afgeleid. Bloedvataandoeningen In sommige gevallen is de bloeddruk verhoogd en de hartslag abnormaal langzaam. Er zijn een aantal gevallen van periarteritis nodosa bekend als gevolg van fenytoïnetherapie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pneumonie, falen van de ademhaling, pulmonaire fibrose en pulmonaire infiltratie (heel zelden). Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid, braakneigingen, constipatie, smaakvervorming- of verlies (een enkele keer), glossopyrosis. De gastrointestinale stoornissen die normaal ontstaan tijdens het begin van de behandeling verdwijnen meestal later. Lever- en galaandoeningen Toxische hepatitis, hepatotoxiciteit, hepatomegalie, leverschade en levernecrose (sporadisch). Asymptomatische verhoging van de leverenzymen werd gesignaleerd. Als de SGOT- en SGPT-spiegels verhoogd zijn, moet leverbeschadiging door middel van additioneel onderzoek worden vastgesteld. Een verhoging van gammaglutamyltransferase wordt frequent gevonden en heeft geen klinische betekenis. Het is niet mogelijk aan te geven vanaf welke stijging van de leverfunctietesten de toediening van fenytoïne gestopt of opgeschort dient te worden. Algemeen wordt aangenomen dat de behandeling gestaakt wordt indien de transaminase het drievoudige van de normale bovengrenswaarde overschrijdt. Deze stopzetting zal niet bruusk gebeuren maar de dosering zal geleidelijk worden verminderd in ongeveer één week, afhankelijk van de toegediende dosis. De behandeling kan opnieuw hervat worden met de minimale werkzame dosis, na normalisatie van de transaminasespiegels. Indien onder deze voorwaarden de spiegels opnieuw stijgen tot het drievoudige van de normale waarde, is het aangewezen om de behandeling definitief te staken. Huid- en onderhuidaandoeningen Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson Syndroom (SJS) of Toxische Epidermale Necrolyse (TEN) werden gemeld (zie rubriek 4.4): bruine pigmentatie van het aangezicht en de hals. Frequentie: zeer zelden. Dermatologische manifestaties zoals huiduitslag of jeuk, soms met koorts, komen voor. De roodvonkachtige,
mazelachtige of purpurische huiduitslag of jeuk is relatief zeldzaam. Een uitslag gelijkend op mazelen komt meer voor dan andere dermatitistypes. Andere meer ernstige dermatologische afwijkingen met mogelijk fatale afloop omvatten blaarvormige, schilferige of purpurische dermatitis en lupus erythematosus (disseminatus). Hypertrichose, hirsutisme en polymorfe erythemen werden zelden en erythroderma, mycosis fungoides en gelaatsoedeem werden zeer zelden gemeld. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Een verruwing van de gelaatstrekken, vergroting van de lippen en tandvleeshyperplasie werd gemeld. Fasciitis, myositis, rhabdomyolyse en acute artritis werden zeer zelden geassocieerd met fenytoïne. Hypertrofie van de gingiva lijkt bij ongeveer 30% van de patiënten op te treden. Dit kan beperkt worden door goede tandhygiëne en grondig tandenpoetsen na iedere maaltijd. Zelden werd myasthenia gravis gerapporteerd. Er zijn meldingen van verlaagde minerale botdensiteit, osteopenie, osteoporose en breuken bij patiënten die een langdurige behandeling volgden met Diphantoïne. Het onderliggende mechanisme waardoor Diphantoïne het botmetabolisme aantast is niet gekend. Nier- en urinewegaandoeningen Interstitiële nefritis, nefrotoxiciteit, nierfalen (zelden). Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Chondrodysplasia punctata bij het kind Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Ziekte van Peyronie en priapisme (aantal keer). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Vergiftiging door hydantoïnederivaten. Pediatrische patiënten Frequentie, type en ernst van de bijwerkingen bij kinderen zijn de zelfde als bij volwassenen, maar met volgende gedrags- en cognitieve effecten bij kinderen: dyskinesie, evenwichtsstoornis, vermoeidheid, emotionele stoornis, abnormale neuropsychologische test en cognitieve en aandachtsstoornissen en -afwijkingen. 4.9 Overdosering In alle gevallen van overdosering of van een al dan niet accidentele intoxicatie is het noodzakelijk de patiënt zo vlug mogelijk te laten opnemen in een ziekenhuis, teneinde op een efficiënte manier de evolutie van de symptomen te kunnen volgen en een aangepaste therapie in te stellen onder monitoring van de vitale functies. Symptomen: De letale dosis bij kinderen is niet gekend. De gemiddelde letale dosis bij volwassenen ligt tussen 2 tot 5 gram. De eerste symptomen van overdosering zijn nystagmus, ataxie en dysartrie. Andere tekenen zijn tremor, hyperreflexie, lethargie, verstoorde spraak en misselijkheid en braakneigingen. Op cardiovasculair niveau, kan men ook de volgende symptomen vaststellen: hypotensie, sinusale bradycardie en voorbijgaande sinusale hartstilstand. De patiënt kan in coma raken en de dood kan volgen door ademhalings- en circulatorische depressie. Hoewel er een grote variatie bestaat tussen individuen voor wat betreft de toxische plasmaconcentratie van fenytoïne, treedt nystagmus meestal op bij een serumspiegel van 20 µg/ml, ataxie bij 30 µg/ml en dysartrie en lethargie bij > 40 µg/ml. In geval van overdosering - hoe tegenstrijdig dit ook is - kunnen epileptische aanvallen optreden. Behandeling: De behandeling van overdosering is niet specifiek gezien er geen tegengif bestaat. De gewone maatregelen in geval van intoxicatie of overdosering moeten worden toegepast. In geval van intoxicatie dienen maagspoeling, geforceerde diurese, medicinale kool, zuurstof, vasopressoren en geholpen ventilatie aangewend te worden. Men kan eveneens overgaan tot een hemodialyse. Onmiddellijk: geforceerde diurese en hemoperfusie. In geval van persisterende hypotensie of persisterende bradyaritmie zal men zijn toevlucht nemen tot de intraveneuze injectie van 0,3 tot 0,5 mg atropine, indien nodig te herhalen met een interval van 15 minuten, zonder de dosis van 1,5 tot 2 mg bij de volwassenen en 0,5 mg tot 1 mg bij kinderen te overschrijden (gemiddelde dosis bij kinderen: van 10 tot 20 μg/kg). Hemodialyse kan ook overwogen worden vermits fenytoïne niet volledig aan de plasmaproteïnen gebonden is. Het is noodzakelijk zo vroeg mogelijk opnieuw een anticonvulsieve therapie in te stellen teneinde het risico van een status epilepticus te vermijden, die het gevolg zou zijn van de onderbreking van de geneesmiddeleninname. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica - Hydantoïnederivaten ATC-code: N03AB02 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Fenytoïne is een niet-hypnotisch anticonvulsivum. Het werkt in op de elektrische convulsies, heft de tonische fase op, de clonische fase echter niet. De afwijkingen op het electro-encefalogram worden niet gewijzigd. Fenytoïne is werkzaam op aanvallen van het type grand mal. Het werkt niet in op pentetrazolische convulsies en oefent geen werking uit op de petit mal. Fenytoïne zou de efferente banen inhiberen. De repetitieve prikkelingen worden onderdrukt zowel op de neuronen als op de zenuwvezels, vermits ze de post-tetanische potentialisatie verlaagt door de cellulaire membraan te hyperpolariseren. De prikkelbaarheid en de geleidbaarheid worden dus gereduceerd. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van fenytoïne is afhankelijk van de binding aan plasma-eiwitten, het niet-lineair verloop van concentratie en excretie en het metabolisme via P-cytochromen (CYP’s). De farmacokinetiek van fenytoïne is dosisafhankelijk. De metabolisatie is evenredig met de bloedconcentratie van fenytoïne wanneer de plasmaspiegels laag zijn. Deze metabolisatie is echter verzadigbaar zodat wanneer therapeutische spiegels bereikt worden, toevoeging van een kleine hoeveelheid fenytoïne kan leiden tot symptomen van intoxicatie. Er bestaan grote interindividuele verschillen in metabolisme, terwijl de therapeutische breedte klein is. Het bepalen van plasmaconcentraties is dan ook onmisbaar. De effectieve plasmaspiegels bij epilepsie liggen tussen 5 en 20 μg/ml; vanaf 20 µg/ml kunnen intoxicatieverschijnselen optreden. De snelheid van metabolisatie is hoger bij jonge kinderen, zwangere vrouwen en bij patiënten met een acuut trauma. De snelheid van metabolisatie ligt lager bij ouderen, en bij een klein aantal individuen ten gevolge van genetische factoren. Door zijn minder goede oplosbaarheid wordt fenytoïne traag maar praktisch volledig geresorbeerd door de gastrointestinale tractus (80-90%). Het wordt voor 90% gebonden aan plasma-eiwitten. De zuurtegraad in de maag beïnvloedt de snelheid en de mate van absorptie. Parenterale voeding kan eveneens een invloed op de absorptie hebben. Fenytoïne wordt voor ongeveer 90 % gebonden aan plasma-eiwitten (voornamelijk albumine), de binding is lager bij nier- en/of leverinsufficiëntie; bij hypoalbuminemie neemt de normale waarde van de niet-gebonden fractie (10%) toe met 1% voor elke 0,1 g daling van het serumalbuminegehalte onder 30 g/l. Fenytoïne wordt opgestapeld in de lever, de nieren, de speekselklieren en de vetten. Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,7 l/kg. De spiegels in de hersenen en het plasma zijn ongeveer gelijk. In de foetus zijn de bloedspiegels vergelijkbaar met die van de moeder. Kleine hoeveelheden worden in de moedermelk afgescheiden. 95 % van fenytoïne wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP2C9/10 en CYP2C19 tot inactieve metabolieten waarvan 5-parahydroxyfenyl-5-fenylhydantoïne het belangrijkste is. De competitie van fenytoïne met andere medicijnen voor deze CYP’s kan ervoor zorgen dat de werking van een van beiden verminderd of vermeerderd wordt. Fenytoïne kan eveneens andere CYP’s beïnvloeden. Zo wordt de afbraak van orale contraceptiemiddelen via het CYP3A4 door fenytoïne verhoogt wat tot ongewenste zwangerschap kan leiden. Fenytoïne wordt in de lever gemetaboliseerd voor meer dan 97 % door de levermicrosomen tot t- of mgehydroxyleerde derivaten die onder de vorm van glucuroniden uitgescheiden worden. Daar dit metabolisme echter verzadigbaar is, is het mogelijk dat een kleine bijkomende dosis fenytoïne intoxicatieverschijnselen kan verwekken wanneer de therapeutische dosissen bereikt worden; een dosisverhoging van 10% kan leiden tot een verdubbeling of verdriedubbeling van de plasmaconcentratie. Het metabolisme verloopt in evenredigheid met het serumgehalte van fenytoïne. De plasma-halfwaardetijd van fenytoïne varieert bij de meeste patiënten van 12 tot 36 uur met een gemiddelde van 24 uur. De halfwaardetijd neemt toe als de plasmaspiegels zich in het toxische bereik vinden. Bij herhaalde innamen betekent dit dat de steady-state plasmaspiegels slechts worden bereikt na ongeveer één week. De metabolieten worden uitgescheiden in de gal en, na hydrolyse in de dunne darm, worden ze in een enterohepatische kringloop opgenomen. De uitscheiding van de onwerkzame metabolieten gebeurt voornamelijk via de nieren en vertegenwoordigt 60-65% van de dagelijkse dosis fenytoïne. In therapeutische doses wordt fenytoïne voor 1% onveranderd uitgescheiden; in toxische doses kan dit oplopen tot 10%. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Tarwezetmeel, gepregelatiniseerd zetmeel, magnesiumtrisilicaat, natriumcarmellose, talk, magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij kamertemperatuur (15-25°C). 6.5 Aard en inhoud van de verpakkingen Tablet voor orale toediening. Verpakking van 100 tabletten, doos van 1000 tabletten voor ziekenhuisgebruik. In blisterverpakkingen (Alu/PVC) van 10 tabletten. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KELA Pharma nv Industriepark West 68 B-9100 SINT-NIKLAAS 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE019293. 9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Eerste verlening van de vergunning: 1/10/1961 Hernieuwing van de vergunning: 04/03/2014 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Goedkeuringsdatum: 03/2014 ATC5 rangschikking Klasse
Omschrijving ZENUWSTELSEL ANTI-EPILEPTICA N03AB02 ANTI-EPILEPTICA HYDANTOINEDERIVATEN FENYTOINE
Prijs Naam Verpakking CNK Prijs Tb Type DIPHANTOINE Oraal 100 TABL 100MG 0036-533 € 10,44 A Origineel DIPHANTOINE Oraal 1000 TABL 100MG 0899-542 Hospitaal Ah Origineel
