Samenvatting van de productkenmerken
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lamotrisandoz 25 mg dispergeerbare tabletten Lamotrisandoz 50 mg dispergeerbare tabletten Lamotrisandoz 100 mg dispergeerbare tabletten Lamotrisandoz 200 mg dispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Lamotrisandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 25 mg lamotrigine Lamotrisandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 50 mg lamotrigine Lamotrisandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 100 mg lamotrigine Lamotrisandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 200 mg lamotrigine Hulpstof met bekend effect: sorbitol (E 420)Lamotrisandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 9,72 mg calciumcarbonaat - sorbitol Lamotrisandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 19,45 mg calciumcarbonaat - sorbitol Lamotrisandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 38,9 mg calciumcarbonaat - sorbitol Lamotrisandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: 1 tablet bevat 77,8 mg calciumcarbonaat - sorbitol Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Dispergeerbare tablet. Lamotrisandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "25" aan één kant, vlak aan de andere kant Lamotrisandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "50" aan één kant, vlak aan de andere kant Lamotrisandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "100" aan één kant, vlak aan de andere kant Lamotrisandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: wit tot gebroken wit, gewijzigde rechthoekige vorm, gemerkt met "L" en "200" aan één kant, vlak aan de andere kant 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Epilepsie Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder - Add-ontherapie of monotherapie bij partiële epilepsie en gegeneraliseerde epilepsie, met inbegrip van tonisch-clonische aanvallen. - Epilepsieaanvallen bij het Lennox-Gastautsyndroom. Lamotrisandoz dispergeerbare tabletten wordt gegeven als add-ontherapie, maar kan het initiële anti-epilepticum (AED) zijn om te starten bij het Lennox-Gastautsyndroom. Kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar - Add-ontherapie bij partiële epilepsie en gegeneraliseerde epilepsie, met inbegrip van 1/27
Samenvatting van de productkenmerken
-
tonisch-clonische aanvallen en aanvallen in het kader van het Lennox-Gastautsyndroom. Monotherapie bij typische absence-epilepsie.
Bipolaire stoornis Volwassenen van 18 jaar en ouder Preventie van depressieve episoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis met overwegend depressieve episoden (zie rubriek 5.1). Lamotrisandoz dispergeerbare tabletten is niet geïndiceerd voor de acute behandeling van manische of depressieve episoden. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Lamotrisandoz dispergeerbare tabletten mogen worden gekauwd, in dispersie worden gebracht in een beetje water (minstens genoeg om de hele tablet te bedekken) of in hun geheel worden ingeslikt met wat water. Als de berekende dosering van lamotrigine (bijvoorbeeld bij de behandeling van kinderen met epilepsie of patiënten met leverinsufficiëntie) niet overeenstemt met een precies aantal volledige tabletten, wordt het toe te dienen aantal tabletten naar onderen afgerond. De behandeling herstarten De voorschrijvende artsen moeten de noodzaak tot geleidelijke verhoging van de onderhoudsdosering evalueren als lamotrigine wordt hervat bij patiënten die lamotrigine om een of andere reden hebben stopgezet, aangezien het risico op ernstige huiduitslag samenhangt met hoge startdoseringen en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.4). Hoe meer tijd er verlopen is sinds de laatste toediening, des te meer moet worden overwogen om de dosering geleidelijk verhogen tot de onderhoudsdosering. Als het interval sinds stopzetting van lamotrigine groter is dan vijf halfwaardetijden (zie rubriek 5.2), moet lamotrigine doorgaans conform het gepaste schema worden verhoogd tot de onderhoudsdosering. Het wordt aanbevolen lamotrigine niet te herstarten bij patiënten die de behandeling hebben stopgezet wegens een huiduitslag op een vroegere behandeling met lamotrigine, tenzij de potentiële voordelen duidelijk opwegen tegen het risico. Epilepsie Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering en de onderhoudsdoseringen die worden aanbevolen bij volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder (Tabel 1) en bij kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar (Tabel 2), worden hieronder weergegeven. Gezien het risico op huiduitslag mogen de startdosering en de daaropvolgende verhoging van de dosering niet worden overschreden (zie rubriek 4.4). Als concomitante AED’s worden stopgezet of als andere AED’s/geneesmiddelen worden toegevoegd aan een behandelingsschema dat lamotrigine bevat, moet rekening worden gehouden met het effect dat dat kan hebben op de farmacokinetiek van lamotrigine (zie rubriek 4.5). Tabel 1: Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder - aanbevolen behandelingsschema bij epilepsie Behandelingsschema
Weken 1 + 2
Weken 3 + 4
Gebruikelijke onderhoudsdosering
2/27
Samenvatting van de productkenmerken
Monotherapie
25 mg/dag (eenmaal per dag)
50 mg/dag (eenmaal per dag)
100 - 200 mg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee innames) Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 50-100 mg tot de optimale respons wordt bereikt Sommige patiënten hadden 500 mg/dag nodig om de gewenste respons te behalen
Add-ontherapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5): Dit 12,5 mg/dag 25 mg/dag 100 - 200 mg/dag toedieningsschema (toegediend als (eenmaal per (eenmaal per dag of verdeeld over moet worden 25 mg om de dag) twee innames) gebruikt met twee dagen) valproaat ongeacht Om de onderhoudsdosering te eventuele bereiken, mag de dosering worden concomitante verhoogd met hoogstens 25-50 mg geneesmiddelen om de week of om de twee weken tot de optimale respons wordt bereikt Add-ontherapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit 50 mg/dag 100 mg/dag 200 - 400 mg/dag toedieningsschema (eenmaal per (verdeeld (verdeeld over twee innames) moet worden dag) over twee gebruikt zonder innames) Om de onderhoudsdosering te valproaat, maar met: bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken fenytoïne worden verhoogd met hoogstens carbamazepine 100 mg tot de optimale respons fenobarbital wordt bereikt primidon rifampicine Sommige patiënten hadden 700 lopinavir/ritonavir mg/dag nodig om de gewenste respons te behalen Add-ontherapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5):
3/27
Samenvatting van de productkenmerken
Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met andere geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren
25 mg/dag (eenmaal per dag)
50 mg/dag (eenmaal per dag)
100 - 200 mg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee innames) Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 50-100 mg tot de optimale respons wordt bereikt
Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine met concomitant valproaat. Tabel 2: kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar - aanbevolen behandelingsschema bij epilepsie (totale dagdosering in mg/kg lichaamsgewicht/dag) Behandelingsschema Monotherapie van typische absenceepilepsie:
Weken 1 + 2 0,3 mg/kg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee innames)
Weken 3 + 4 0,6 mg/kg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee innames)
Gebruikelijke onderhoudsdosering 1 - 15 mg/kg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee innames) Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 0,6 mg/kg/dag tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosis van 200mg per dag
Add-ontherapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema 0,15 mg/kg/dag* 0,3 1 - 5 mg/kg/dag moet worden gebruikt (eenmaal per mg/kg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over met valproaat ongeacht dag) (eenmaal per twee innames) eventuele andere dag) concomitante Om de onderhoudsdosering te geneesmiddelen bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 0,3 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 200 mg/dag Add-ontherapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5):
4/27
Samenvatting van de productkenmerken
Dit toedieningsschema moet worden gebruikt zonder valproaat, maar met: fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir
0,6 mg/kg/dag (verdeeld over twee innames)
1,2 mg/kg/dag (verdeeld over twee innames)
5 - 15 mg/kg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over twee innames) Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 1,2 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 400 mg/dag
Add-ontherapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema 0,3 mg/kg/dag 0,6 1 - 10 mg/kg/dag moet worden gebruikt (eenmaal per mg/kg/dag (eenmaal per dag of verdeeld over met andere dag of verdeeld (eenmaal per twee innames) geneesmiddelen die de over twee dag of conjugatie van innames) verdeeld over Om de onderhoudsdosering te lamotrigine met twee bereiken, mag de dosering om de glucuronzuur niet innames) week of om de twee weken significant remmen of worden verhoogd met hoogstens induceren 0,6 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 200 mg/dag Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat. * Als de berekende dagdosering bij patiënten die valproaat innemen 2,5 mg of meer bedraagt, maar minder dan 5 mg, mag lamotrigine 5 mg dispergeerbare tabletten de eerste twee weken om de twee dagen worden ingenomen. Als de berekende dagdosering bij patiënten die valproaat innemen, lager is dan 2,5 mg, mag lamotrigine niet worden toegediend. Om een therapeutische dosering te handhaven, moet men het gewicht van het kind monitoren en de dosering herzien als het gewicht verandert. Patiënten van twee tot zes jaar zullen waarschijnlijk een onderhoudsdosering nodig hebben die aan het hogere kant van de aanbevolen doseringsvork ligt. Als de epilepsie onder controle komt met een add-ontherapie, kunnen concomitante AED’s worden stopgezet en kunnen de patiënten verder worden behandeld met lamotrigine in monotherapie. Het moet worden vermeld dat het met de momenteel beschikbare Lamotrisandoz 5 mg dispergeerbare tabletten niet mogelijk is om de behandeling met lamotrigine accuraat te starten volgens de richtlijnen voor de aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten die minder dan 17 kg wegen. Kinderen jonger dan 2 jaar Er zijn beperkte gegevens over de doeltreffendheid en de veiligheid van lamotrigine als addontherapie bij partiële epilepsie bij kinderen van 1 maand tot 2 jaar (zie rubriek 4.4). Er zijn geen gegevens bij kinderen jonger dan 1 maand. Lamotrigine wordt dan ook niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar. Als op klinische gronden toch wordt beslist om te behandelen, zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2. 5/27
Samenvatting van de productkenmerken
Bipolaire stoornis Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering en de aanbevolen onderhoudsdoseringen bij volwassenen van 18 jaar of ouder worden weergegeven in de onderstaande tabellen. Het overgangsschema omvat een verhoging van de dosering van lamotrigine over een periode van zes weken tot een onderhoudsdosering voor stabilisering (Tabel 3), waarna andere psychotrope farmaca en/of AED’s kunnen worden stopgezet indien klinisch geïndiceerd (Tabel 4). Tabel 5 toont de aanpassing van de dosering na toevoeging van andere psychotrope farmaca en/of AED’s. Gezien het risico op huiduitslag mogen de startdosering en de daaropvolgende verhoging van de dosering niet worden overschreden (zie rubriek 4.4). Tabel 3: volwassenen van 18 jaar en ouder - aanbevolen schema voor verhoging van de dosering tot de totale onderhoudsdosering voor stabilisering bij de behandeling van bipolaire stoornis Behandelingsschema
Weken 1 + 2
Weken 3 + 4
Week 5
Streefdosering voor stabilisering (week 6)* Monotherapie met lamotrigine OF add-ontherapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit 25 mg/dag 50 mg/dag 100 mg/dag 200 mg/dag - gebruikelijke toedieningsschema (eenmaal per (eenmaal per (eenmaal streefdosering voor een moet worden dag) dag of per dag of optimale respons gebruikt met andere verdeeld over verdeeld (eenmaal per dag of geneesmiddelen die twee over twee verdeeld over twee de conjugatie van innames) innames) innames) lamotrigine met glucuronzuur niet Doseringen in de vork van significant remmen of 100 - 400 mg/dag gebruikt induceren in klinische studies Add-ontherapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5): Dit 12,5 mg/dag 25 mg/dag 50 mg/dag 100 mg/dag - gebruikelijke toedieningsschema (toegediend (eenmaal per (eenmaal streefdosering voor een moet worden als 25 mg om dag) per dag of optimale respons gebruikt met de twee verdeeld (eenmaal per dag of valproaat ongeacht dagen) over twee verdeeld over twee eventuele innames) innames) concomitante geneesmiddelen Maximumdosering van 200 mg/dag kan worden gebruikt afhankelijk van de klinische respons Add-ontherapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5):
6/27
Samenvatting van de productkenmerken
Dit toedieningsschema moet worden gebruikt zonder valproaat, maar met:
50 mg/dag (eenmaal per dag)
100 mg/dag (verdeeld over twee innames)
200 mg/dag (verdeeld over twee innames)
300 mg/dag in week 6, zo nodig te verhogen tot de gebruikelijke streefdosering van 400 mg/dag in week 7, om een optimale respons te bereiken (verdeeld over twee innames)
fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het schema voor verhoging van de dosering worden toegepast dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat. * De streefdosering voor stabilisering zal verschillen naargelang van de klinische respons. Tabel 4: volwassenen van 18 jaar en ouder - totale onderhoudsdosering voor stabilisering na stopzetting van concomitante geneesmiddelen bij de behandeling van een bipolaire stoornis Zodra de nagestreefde onderhoudsdosering voor stabilisering is bereikt, kunnen andere geneesmiddelen worden stopgezet zoals hieronder wordt beschreven. Behandelingsschema
Huidige stabiliseringsdosering van lamotrigine (voor stopzetting)
Week 1 (beginnen met stopzetting)
Week 2
Week 3 en verder *
Stopzetting van valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Als valproaat wordt 100 mg/dag 200 mg/dag Zet die dosering voort stopgezet, verdubbel (200 mg/dag) dan de (verdeeld over twee stabiliseringsdosering, innames) maar verhoog niet sneller dan 100 200 mg/dag 300 mg/dag 400 mg/dag Zet die mg/week dosering voort (400 mg/dag) Stopzetting van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Dit toedieningsschema 400 mg/dag 400 mg/dag 300 mg/dag 200 mg/dag moet worden gevolgd als de volgende 300 mg/dag 300 mg/dag 225 mg/dag 150 mg/dag geneesmiddelen worden stopgezet: 200 mg/dag 200 mg/dag 150 mg/dag 100 mg/dag fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir
7/27
Samenvatting van de productkenmerken
Stopzetting van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur NIET significant induceren of remmen (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema Streefonderhoudsdosering bereikt bij verhoging van de dosering (200 moet worden gebruikt mg/dag; verdeeld over twee innames) als andere (spreiding 100 - 400 mg/dag) geneesmiddelen worden stopgezet die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), wordt aanbevolen om aanvankelijk de huidige dosering van lamotrigine voort te zetten en de dosering van lamotrigine aan te passen volgens de klinische respons. * De dosering mag zo nodig worden verhoogd tot 400 mg/dag Tabel 5: volwassenen van 18 jaar en ouder - aanpassing van de dagdosering van lamotrigine na toevoeging van andere geneesmiddelen bij de behandeling van een bipolaire stoornis Er is geen klinische ervaring met het aanpassen van de dagdosering van lamotrigine na toevoeging van andere geneesmiddelen. Op grond van interactiestudies met andere geneesmiddelen kunnen echter de volgende aanbevelingen worden gedaan: Behandelingsschema
Huidige stabiliseringsdosering van lamotrigine (voor toevoeging)
Week 1 (start toevoeging)
Week 2
Week 3 en verder
Toevoeging van valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Dit 200 mg/dag 100 mg/dag Zet die dosering voort toedieningsschema (100 mg/dag) moet worden 300 mg/dag 150 mg/dag Zet die dosering voort toegepast als (150 mg/dag) valproaat wordt 400 mg/dag 200 mg/dag Zet die dosering voort toegevoegd ongeacht (200 mg/dag) eventuele concomitante geneesmiddelen Toevoeging van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren, bij patiënten die GEEN valproaat innemen (zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Dit 200 mg/dag 200 mg/dag 300 mg/dag 400 mg/dag toedieningsschema moet worden gevolgd 150 mg/dag 150 mg/dag 225 mg/dag 300 mg/dag als de volgende
8/27
Samenvatting van de productkenmerken
geneesmiddelen worden toegevoegd zonder valproaat:
100 mg/dag
100 mg/dag
150 mg/dag
200 mg/dag
fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir Toevoeging van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur NIET significant remmen of induceren (zie rubriek 4.5): Dit Zet de streefdosering voort die werd bereikt bij het verhogen van de toedieningsschema dosering (200 mg/dag; spreiding 100-400 mg/dag) moet worden gevolgd als andere geneesmiddelen worden toegevoegd die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden toegepast dat wordt aanbevolen voor lamotrigine in combinatie met valproaat. Stopzetting van lamotrigine bij patiënten met een bipolaire stoornis In klinische studies werd geen toename van de incidentie, de ernst of het type bijwerkingen waargenomen na plotselinge stopzetting van lamotrigine versus placebo. Daarom mogen de patiënten lamotrigine stopzetten zonder stapsgewijze verlaging van de dosering. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Lamotrigine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid (zie rubriek 4.4). Algemene aanbevelingen voor de dosering van lamotrigine bij speciale patiëntenpopulaties Vrouwen die hormonale anticonceptiva innemen Het gebruik van een combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) verhoogt de klaring van lamotrigine met ongeveer factor twee, wat resulteert in lagere lamotriginespiegels. Na verhoging van de dosering kan een hogere onderhoudsdosering van lamotrigine (tot tweemaal hoger) vereist zijn om een maximale therapeutische respons te verkrijgen. Tijdens de pilvrije week werd een tweevoudige stijging van de lamotriginespiegels waargenomen. Dosisgebonden bijwerkingen kunnen niet worden uitgesloten. Daarom moet worden overwogen als eerstelijnstherapie een contraceptie te gebruiken zonder pilvrije week (bijvoorbeeld continue hormonale anticonceptiva of niet-hormonale methoden; zie rubrieken 4.4 en 4.5). Starten van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die GEEN geneesmiddelen innemen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren De onderhoudsdosering van lamotrigine zal meestal moeten worden verhoogd met factor twee (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Het wordt aanbevolen de dosering van lamotrigine wekelijks te verhogen met 50 tot 100 mg/dag vanaf het ogenblik dat het hormonale anticonceptivum wordt 9/27
Samenvatting van de productkenmerken
gestart, naargelang van de individuele klinische respons. De dosering mag niet sneller dan dat worden verhoogd tenzij de klinische respons pleit voor een sterkere verhoging. Meting van de serumconcentraties van lamotrigine voor en na de start van hormonale anticonceptiva kan worden overwogen om te bevestigen dat de basale concentratie van lamotrigine wordt gehandhaafd. Indien nodig, moet de dosering worden aangepast. Bij vrouwen die een hormonaal anticonceptivum innemen dat een week inactieve behandeling omvat (“pilvrije week), moeten de serumspiegels van lamotrigine worden gemonitord tijdens week 3 van de actieve behandeling, dus van dag 15 tot dag 21 van de pilcyclus. Daarom moet worden overwogen om als eerstelijnstherapie een contraceptie zonder pilvrije week te gebruiken (bijvoorbeeld continue hormonale anticonceptiva of niet-hormonale methoden; zie rubrieken 4.4 en 4.5). Stopzetting van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die GEEN geneesmiddelen innemen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren De onderhoudsdosering van lamotrigine zal in de meeste gevallen met 50% moeten worden verlaagd (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Het wordt aanbevolen de dagdosering van lamotrigine geleidelijk te verlagen met 50-100 mg per week (met niet meer dan 25% van de totale dagdosering per week) over een periode van 3 weken, tenzij de klinische respons iets anders aangeeft. Meting van de serumconcentraties van lamotrigine voor en na stopzetting van de hormonale anticonceptiva kan worden overwogen om te bevestigen dat de basale concentratie van lamotrigine wordt gehandhaafd. Bij vrouwen die een hormonaal anticonceptivum wensen stop te zetten dat een week inactieve behandeling omvat (“pilvrije week”), moeten de serumspiegels van lamotrigine worden gemonitord tijdens week 3 van de actieve behandeling, dus van dag 15 tot dag 21 van de pilcyclus. Monsters voor meting van de lamotriginespiegels na permanente stopzetting van de contraceptieve pil mogen niet worden afgenomen tijdens de eerste week na stopzetting van de pil. Starten van lamotrigine bij patiënten die al hormonale anticonceptiva innemen Bij het verhogen van de dosering moeten de normale aanbevelingen voor de dosering worden gevolgd die worden beschreven in de tabellen. Starten en stopzetting van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine innemen en die ook geneesmiddelen INNEMEN die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren Er hoeft misschien geen aanpassing van de aanbevolen onderhoudsdosering van lamotrigine te gebeuren. Gebruik met atazanavir/ritonavir Een aanpassing van het schema voor verhoging van de dosering van lamotrigine is niet noodzakelijk als lamotrigine wordt toegevoegd aan een bestaande behandeling met atazanavir/ritonavir. Bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine innemen en geen geneesmiddelen innemen die de conjugatie met glucuronzuur induceren, moet de dosering van lamotrigine misschien worden verhoogd als atazanavir/ritonavir wordt toegevoegd, of verminderd als atazanavir/ritonavir wordt stopgezet. De plasmaconcentraties van lamotrigine moeten worden gecontroleerd voor en gedurende 2 weken na het starten of stopzetten van atazanavir/ritonavir om na te gaan of de dosering van lamotrigine moet worden aangepast (zie rubriek 4.5). Gebruik met lopinavir/ritonavir Een aanpassing van het schema voor verhoging van de dosering van lamotrigine is niet noodzakelijk als lamotrigine wordt toegevoegd aan een bestaande behandeling met lopinavir/ritonavir. Bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine innemen en geen geneesmiddelen innemen die de conjugatie met glucuronzuur induceren, moet de dosering 10/27
Samenvatting van de productkenmerken
van lamotrigine misschien worden verhoogd als lopinavir/ritonavir wordt toegevoegd, of verminderd als lopinavir/ritonavir wordt stopgezet. De plasmaconcentraties van lamotrigine moeten worden ge-controleerd voor en gedurende 2 weken na het starten of stopzetten van lopinavir/ritonavir om na te gaan of de dosering van lamotrigine moet worden aangepast (zie rubriek 4.5). Ouderen (ouder dan 65 jaar) De dosering die wordt aanbevolen, hoeft niet te worden aangepast. De farmacokinetiek van lamotrigine in die leeftijdsgroep verschilt niet significant van de farmacokinetiek bij nietbejaarde volwassenen (zie rubriek 5.2). Nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij toediening van lamotrigine aan patiënten met nierinsufficiëntie. Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie moeten de startdoseringen van lamotrigine worden gebaseerd op de concomitante geneesmiddelen van de patiënten. Lagere onderhoudsdoseringen kunnen doeltreffend zijn bij patiënten met een significante vermindering van de nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie De startdosering, de verhoging van de dosering en de onderhoudsdosering moeten doorgaans met ongeveer 50% worden verlaagd bij patiënten met een matige (Child-Pugh graad B) en met 75% bij patiënten met een ernstige (Child-Pugh graad C) leverinsufficiëntie. De verhoging van de dosering en de onderhoudsdosering moeten worden aangepast volgens de klinische respons (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Huiduitslag De patiënten moeten worden ingelicht over de tekenen en symptomen en moeten nauwgezet worden gevolgd op huidreacties. Er zijn gevallen gerapporteerd van bijwerkingen op de huid, die doorgaans optraden tijdens de eerste acht weken na het starten van de behandeling met lamotrigine. In de meeste gevallen was de uitslag licht en genas hij vanzelf, maar er werden ook gevallen van ernstige huiduitslag gerapporteerd waarvoor een opname in het ziekenhuis en stopzetting van lamotrigine vereist waren. Er waren onder meer enkele gevallen van potentieel levensbedreigende huiduitslag zoals het Stevens-Johnsonsyndrooom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (zie rubriek 4.8). Bij volwassenen die waren opgenomen in studies waarin de huidige aanbevelingen voor de dosering van lamotrigine werden gevolgd, bedroeg de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op de 500 epilepsiepatiënten. In ongeveer de helft van de gevallen betrof het een Stevens-Johnsonsyndroom (1 op de 1000). In klinische studies bij patiënten met een bipolaire stoornis was de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op de 1000. Het risico op ernstige huiduitslag is hoger bij kinderen dan bij volwassenen. Beschikbare gegevens van een aantal studies wijzen op een incidentie van huiduitslag met ziekenhuisopname bij kinderen met epilepsie van 1 op de 300 tot 1 op de 100. Bij kinderen kan de initiële presentatie van een huiduitslag verkeerdelijk worden toegeschreven aan een infectie. De artsen moeten denken aan de mogelijkheid van een reactie op de behandeling met lamotrigine bij kinderen die symptomen van uitslag en koorts ontwikkelen tijdens de eerste acht weken van de behandeling.
11/27
Samenvatting van de productkenmerken
Het totale risico op huiduitslag blijkt bovendien sterk te correleren met: een hoge startdosering van lamotrigine en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.2) concomitant gebruik van valproaat (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is ook geboden bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van allergie of uitslag op andere AED’s, omdat de frequentie van niet-ernstige rash na behandeling met lamotrigine ongeveer driemaal hoger was bij die patiënten dan bij patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis. Alle patiënten (volwassenen en kinderen) die een uitslag ontwikkelen (met inbegrip van SJS en TEN), moeten meteen worden geëvalueerd en lamotrigine moet onmiddellijk worden stopgezet tenzij de rash duidelijk niet gerelateerd is aan de behandeling met lamotrigine. Het wordt aanbevolen lamotrigine niet te herstarten bij patiënten die de behandeling hebben stopgezet wegens huiduitslag bij een vroegere behandeling met lamotrigine, tenzij het mogelijke voordeel duidelijk opweegt tegen het risico. Als de patient een SJS of TEN heeft ontwikkeld bij gebruik van lamotrigine, mag de behandeling met lamotrigine bij die patiënt nooit meer worden hervat. Huiduitslag werd ook gemeld in het kader van een overgevoeligheidssyndroom met een wisselend patroon van systemische symptomen zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht en afwijkingen van het bloed en de lever en aseptische meningitis (zie rubriek 4.8). Het syndroom kent een breed spectrum van klinische ernst en leidt zelden tot een diffuse intravasale stolling en multiorgaanfalen. Het is belangrijk op te merken dat er vroege verschijnselen van overgevoeligheid (bijvoorbeeld koorts, lymfadenopathie) kunnen zijn, ook als er geen uitslag te zien is. Als de patiënt dergelijke tekenen en symptomen vertoont, moet hij onmiddellijk worden geëvalueerd en moet lamotrigine worden stopgezet als er geen andere oorzaak kan worden gevonden. Aseptische meningitis was in de meeste gevallen reversibel bij stopzetting van het geneesmiddel, maar recidiveerde bij een aantal patiënten die opnieuw aan lamotrigine werden blootgesteld. Een nieuwe blootstelling resulteerde in een snel recidief van symptomen, die vaak ernstiger waren. Lamotrigine mag niet worden hervat bij patiënten die de behandeling hebben stopgezet wegens een aseptische meningitis bij een vroegere behandeling met lamotrigine. Klinische verergering en zelfmoordrisico Zelfmoordgedachten en -gedrag werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met antiepileptica in verschillende indicaties. In een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met anti-epileptica werd ook een iets hoger risico op zelfmoordgedachten en -gedrag aangetoond. Het mechanisme van dat risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met lamotrigine niet uit. Daarom moeten de patiënten worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en -gedrag en moet een gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en de verzorgers van de patiënten) moeten de raad krijgen om een arts te raadplegen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag verschijnen. Bij patiënten met een bipolaire stoornis kunnen depressieve symptomen verergeren en/of kan een zelfmoordgedrag optreden, ongeacht of ze al dan niet geneesmiddelen innemen voor de bipolaire stoornis, met inbegrip van lamotrigine. Patiënten die lamotrigine innemen voor een bipolaire stoornis, moeten dan ook van dichtbij worden gevolgd op een klinische verergering (met inbegrip van ontwikkeling van nieuwe symptomen) en zelfmoordgedrag, vooral bij de start van de behandeling of bij verandering van de dosering. Sommige patiënten zoals patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoordgedrag of -gedachten, jongvolwassenen en 12/27
Samenvatting van de productkenmerken
patiënten die een significante mate van zelfmoordgedachten vertonen voor de start van de behandeling, lopen mogelijk een groter risico op zelfmoordgedachten of -pogingen en moeten tijdens de behandeling zorgvuldig worden gemonitord. Er moet worden overwogen om het behandelingsschema te veranderen en eventueel moet de medicatie worden stopgezet bij patiënten die een klinische verergering vertonen (met inbegrip van optreden van nieuwe symptomen) en/of bij optreden van zelfmoordgedachten/-gedrag, vooral als die symptomen ernstig zijn, plotseling beginnen en geen deel uitmaakten van de aanvankelijke symptomen van de patiënt. Hormonale anticonceptiva Effecten van hormonale anticonceptiva op de doeltreffendheid van lamotrigine Het gebruik van een combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) verhoogt de klaring van lamotrigine met ongeveer factor twee, wat resulteert in lagere lamotriginespiegels (zie rubriek 4.5). Een daling van de lamotriginespiegels kan leiden tot een verlies van controle van de epilepsie. Na verhoging van de dosering zullen in de meeste gevallen hogere onderhoudsdoseringen van lamotrigine (tot tweemaal hogere) nodig zijn om een maximale therapeutische respons te bereiken. Bij stopzetting van de hormonale anticonceptiva kan de klaring van lamotrigine halveren. Een stijging van de lamotrigineconcentraties kan gepaard gaan met dosisgebonden bijwerkingen. De patiënten moeten worden gemonitord wat dat betreft. Bij vrouwen die nog geen geneesmiddel innemen dat de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceert, en die een hormonaal anticonceptivum innemen dat een week inactieve behandeling omvat (bijvoorbeeld "pilvrije week”), zullen de lamotriginespiegels tijdelijk geleidelijk stijgen tijdens de week van inactieve behandeling (zie rubriek 4.2). Variaties van de lamotriginespiegels van die ordegrootte kunnen gepaard gaan met bijwerkingen. Daarom moet worden overwogen als eerstelijnstherapie een contraceptie te gebruiken zonder pilvrije week (zoals continue hormonale anticonceptiva en niet-hormonale methoden). De interactie tussen andere orale anticonceptiva of HST en lamotrigine werd niet onderzocht, hoewel zij een soortgelijk effect zouden kunnen hebben op de farmacokinetische parameters van lamotrigine. Effecten van lamotrigine op de doeltreffendheid van hormonale anticonceptiva In een interactiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat de klaring van levonorgestrel licht toeneemt en dat de serumspiegels van FSH en LH licht veranderen als lamotrigine samen wordt toegediend met een hormonaal anticonceptivum (combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel) (zie rubriek 4.5). De invloed van die veranderingen op de ovulatoire activiteit van de ovaria is niet bekend. De mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten dat die veranderingen resulteren in een geringere contraceptieve doeltreffendheid bij sommige patiënten die hormonale preparaten innemen in combinatie met lamotrigine. Daarom moeten de patiënten de raad krijgen om veranderingen van hun menstruatiepatroon zoals doorbraakbloedingen meteen te melden. Dihydrofolaatreductase Lamotrigine heeft een licht remmend effect op het dihydrofoliumzuurreductase. Er bestaat dus een kans op interferentie met het foliumzuurmetabolisme bij langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.6). Bij langdurige behandeling bij de mens veroorzaakte lamotrigine echter geen significante veranderingen van de hemoglobineconcentratie, het gemiddelde celvolume of de folaatconcentraties in het serum of de rode bloedcellen bij follow-up gedurende 1 jaar of van de folaatconcentraties in de rode bloedcellen bij follow-up gedurende 5 jaar. Nierinsufficiëntie In studies met eenmalige doses bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie veranderden de plasmaconcentraties van lamotrigine niet significant. Accumulatie van de 13/27
Samenvatting van de productkenmerken
glucuronidemetaboliet is echter te verwachten; daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie. Patiënten die andere preparaten innemen die lamotrigine bevatten Lamotrisandoz dispergeerbare tabletten mag niet worden toegediend aan patiënten die al worden behandeld met een ander preparaat dat lamotrigine bevat, zonder een arts te raadplegen. Fructose-intolerantie Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructoseintolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Ontwikkeling bij kinderen Er zijn geen gegevens over het effect van lamotrigine op de groei, de seksuele rijping en de cognitieve, emotionele en gedragsontwikkeling bij kinderen. Voorzorgen met betrekking tot epilepsie Net zoals met andere AED’s, kan een plotselinge stopzetting van lamotrigine reboundaanvallen veroorzaken. De dosering van lamotrigine moet geleidelijk worden verlaagd over een periode van twee weken, tenzij een plotselinge stopzetting vereist is om redenen van veiligheid (bijvoorbeeld huiduitslag). Er zijn rapporten in de literatuur dat ernstige convulsieve aanvallen zoals een status epilepticus kunnen leiden tot rhabdomyolyse, multiorgaandisfunctie en diffuse intravasale stolling, soms met een fatale afloop. Soortgelijke gevallen hebben zich voorgedaan bij gebruik van lamotrigine. Er kan een klinisch significante verergering van de epilepsiefrequentie optreden in plaats van een verbetering. Bij patiënten met meer dan een epilepsietype moet het waargenomen gunstige effect op de controle van een type epilepsie worden afgewogen tegen een eventuele waargenomen verergering van een ander type epilepsie. Myoclonische aanvallen kunnen verergeren onder lamotrigine. Er zijn aanwijzingen dat de respons bij combinatie met enzyminductoren zwakker is dan bij combinatie met anti-epileptica die de enzymen niet induceren. De reden daarvan is niet duidelijk. Bij kinderen die lamotrigine innemen voor de behandeling van typische absence-epilepsie, is het mogelijk dat de doeltreffendheid niet bij alle patiënten gehandhaafd blijft. Voorzorgen met betrekking tot bipolaire stoornis Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Een behandeling met antidepressiva gaat gepaard met een hoger risico op zelfmoordgedachten en -gedrag bij kinderen en adolescenten met een ernstige depressieve stoornis en andere psychiatrische aandoeningen. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden alleen interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen. UDP-glucuronyltransferasen zijn de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van lamotrigine. Er zijn geen aanwijzingen dat lamotrigine de oxidatieve geneesmiddelenmetaboliserende enzymen in de lever klinisch significant induceert of remt, en het is onwaarschijnlijk dat er interacties zullen optreden tussen lamotrigine en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen. Lamotrigine kan zijn eigen 14/27
Samenvatting van de productkenmerken
metabolisme induceren, maar het effect daarvan is klein en zal allicht geen significante klinische gevolgen hebben. Tabel 6: effecten van andere geneesmiddelen op de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur significant remmen
Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur significant induceren
Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren
Valproaat
Fenytoïne Carbamazepine Fenobarbital Primidon Rifampicine Lopinavir/ritonavir Combinatie van ethinyloestradiol/ levonorgestrel** Atazanavir/ritonavir*
Oxcarbazepine Felbamaat Gabapentine Levetiracetam Pregabaline Topiramaat Zonisamide Lithium Bupropion Olanzapine Aripiprazole
* Voor richtlijnen voor de dosering zie rubriek 4.2 ** Andere orale anticonceptiva en HST-behandelingen werden niet onderzocht, hoewel ze een soortgelijk effect zouden kunnen hebben op de farmacokinetische parameters van lamotrigine (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Interacties met anti-epileptica Valproaat, dat de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur remt, verlaagt het metabolisme van lamotrigine en verhoogt de gemiddelde halfwaardetijd van lamotrigine met bijna factor twee. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met valproaat, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). Sommige anti-epileptica (zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en primidon), die de hepatische geneesmiddelenmetaboliserende enzymen induceren, induceren de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur en verhogen het metabolisme van lamotrigine. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). Er zijn gevallen gerapporteerd van bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, zoals duizeligheid, ataxie, diplopie, wazig zicht en nausea bij patiënten die carbamazepine innamen na de introductie van lamotrigine. Die bijwerkingen verdwijnen gewoonlijk als de dosering van carbamazepine wordt verlaagd. Een soortgelijk effect werd gezien tijdens een studie met lamotrigine en oxcarbazepine bij gezonde volwassen vrijwilligers, maar een verlaging van de dosering werd niet onderzocht. In de literatuur zijn gevallen gerapporteerd van lagere lamotriginespiegels als lamotrigine werd toegediend in combinatie met oxcarbazepine. In een prospectieve studie bij gezonde volwassen vrijwilligers met doseringen van 200 mg lamotrigine en 1200 mg oxcarbazepine veranderde oxcarbazepine het metabolisme van lamotrigine echter niet en veranderde lamotrigine het metabolisme van lamotrigine niet. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met oxcarbazepine, moet daarom het behandelingsschema worden gevolgd voor lamotrigine als add-ontherapie zonder valproaat en zonder geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.2). 15/27
Samenvatting van de productkenmerken
In een studie bij gezonde vrijwilligers had gelijktijdige toediening van felbamaat (1200 mg tweemaal per dag) en lamotrigine (100 mg tweemaal per dag gedurende 10 dagen) geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van lamotrigine. Volgens een retrospectieve analyse van de plasmaconcentraties bij patiënten die lamotrigine kregen met of zonder gabapentine, leek gabapentine geen effect te hebben op de ogenschijnlijke klaring van lamotrigine. Mogelijke interacties tussen levetiracetam en lamotrigine werden onderzocht door evaluatie van de serumconcentraties van beide geneesmiddelen in placebogecontroleerde klinische studies. Die gegevens wijzen uit dat lamotrigine geen invloed heeft op de farmacokinetiek van levetiracetam en dat levetiracetam geen invloed heeft op de farmacokinetiek van lamotrigine. De dalplasmaconcentraties van lamotrigine in evenwichtstoestand werden niet beïnvloed door concomitante toediening van pregabaline (200 mg 3-maal per dag). Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen lamotrigine en pregabaline. Topiramaat veroorzaakte geen verandering van de plasmaconcentraties van lamotrigine. Toediening van lamotrigine resulteerde in een stijging van de topiramaatconcentraties met 15%. In een studie bij patiënten met epilepsie had gelijktijdige toediening van zonisamide (200 tot 400 mg/dag) en lamotrigine (150 tot 500 mg/dag) gedurende 35 dagen geen significant effect op de farmacokinetiek van lamotrigine. Hoewel er veranderingen van de plasmaconcentraties van andere AED’s werden gerapporteerd, kon in gecontroleerde studies niet worden aangetoond dat lamotrigine invloed heeft op de plasmaconcentraties van concomitante AED’s. Volgens in-vitrostudies verdringt lamotrigine andere AED’s niet van de eiwitbindingsplaatsen. Interacties met andere psychoactieve middelen De farmacokinetiek van lithium na toediening van 2 g watervrij lithiumgluconaat tweemaal per dag gedurende zes dagen aan 20 gezonde proefpersonen veranderde niet bij gelijktijdige toediening van lamotrigine 100 mg/dag. Multipele orale doses van bupropion hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van lamotrigine na eenmalige toediening bij 12 proefpersonen en veroorzaakten slechts een lichte stijging van de AUC van lamotrigineglucuronide. In een studie bij gezonde vrijwilligers verlaagde 15 mg olanzapine de AUC en de Cmax van lamotrigine gemiddeld met respectievelijk 24% en 20%. Een effect van die ordegrootte zal doorgaans waarschijnlijk niet klinisch relevant zijn. Lamotrigine 200 mg had geen effect op de farmacokinetiek van olanzapine. Multipele orale doses van lamotrigine 400 mg per dag hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis 2 mg risperidon bij 14 gezonde volwassen vrijwilligers. Na gelijktijdige toediening van risperidon 2 mg en lamotrigine rapporteerden 12 van de 14 vrijwilligers slaperigheid, tegenover 1 van de 20 bij inname van risperidon alleen en geen enkele bij toediening van lamotrigine alleen. In een studie bij 18 volwassen patiënten met een type I bipolaire stoornis die een erkend schema van lamotrigine kregen (100-400 mg/dag), werd de dosering van aripiprazol verhoogd van 10 mg/dag tot een streefniveau van 30 mg/dag over een periode van 7 dagen en die dosering werd dan eenmaal per dag voortgezet gedurende nog eens 7 dagen. Er werd een ge-middelde daling van de Cmax en de AUC van lamotrigine met ongeveer 10% 16/27
Samenvatting van de productkenmerken
waargenomen. Een effect van die grootteorde zal allicht niet klinisch relevant zijn. In in-vitro-experimenten werd vastgesteld dat de vorming van de belangrijkste metaboliet van lamotrigine, het 2-N-glucuronide, minimaal geremd werd door co-incubatie met amitriptyline, bupropion, clonazepam, haloperidol of lorazepam. Die experimenten wezen ook uit dat het metabolisme van lamotrigine waarschijnlijk niet wordt geremd door clozapine, fluoxetine, fenelzine, risperidon, sertraline of trazodon. In een studie van het metabolisme van bufuralol met preparaten van humane levermicrosomen werd vastgesteld dat lamotrigine de klaring van geneesmiddelen die vooral worden gemetaboliseerd door CYP2D6, niet vermindert. Interacties met hormonale anticonceptiva Effect van hormonale anticonceptiva op de farmacokinetiek van lamotrigine In een studie bij 16 vrijwilligsters veroorzaakte toediening van 30 μg ethinyloestradiol/150 μg levonorgestrel in een gecombineerde orale contraceptieve pil ongeveer een verdubbeling van de orale klaring van lamotrigine, wat resulteerde in een daling van de AUC en de Cmax van lamotrigine met respectievelijk gemiddeld 52% en 39%. De serumconcentraties van lamotrigine stegen tijdens de week van inactieve behandeling (met inbegrip van de “pilvrije” week), waarbij de dalconcentraties op het einde van de week van inactieve behandeling gemiddeld ongeveer tweemaal hoger waren dan tijdens de cotherapie (zie rubriek 4.4). Bij gebruik van hormonale anticonceptiva hoeven de richtlijnen voor verhoging van de dosering van lamotrigine niet te worden aangepast, maar de onderhoudsdosering van lamotrigine moet meestal worden verhoogd of verlaagd bij het starten of bij stopzetting van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.2). Effect van lamotrigine op de farmacokinetiek van hormonale anticonceptiva In een studie bij 16 vrijwilligsters had een dosering van 300 mg lamotrigine in evenwichtstoestand geen effect op de farmacokinetiek van ethinyloestradiol in een gecombineerde orale contraceptieve pil. Er werd een lichte stijging van de orale klaring van levonorgestrel waargenomen, waardoor de AUC en de Cmax van levonorgestrel gemiddeld met respectievelijk 19% en 12% daalden. Meting van de serumconcentraties van FSH, LH en oestradiol tijdens de studie wees op een zeker verlies van onderdrukking van de ovariële hormonale activiteit bij sommige vrouwen, hoewel meting van de serumspiegels van progesteron uitwees dat er geen hormonale aanwijzingen van ovulatie waren bij de 16 proefpersonen. De invloed van de lichte stijging van de klaring van levonorgestrel en de veranderingen van de serumspiegels van FSH en LH op de ovariële ovulatoire activiteit is niet bekend (zie rubriek 4.4). De effecten van andere doseringen van lamotrigine dan 300 mg/dag werden niet onderzocht en er werden geen studies uitgevoerd met andere preparaten van vrouwelijke hormonen. Interacties met andere geneesmiddelen In een studie bij 10 mannelijke vrijwilligers verhoogde rifampicine de klaring van lamotrigine en verminderde het de halfwaardetijd van lamotrigine door inductie van de leverenzymen die verantwoordelijk zijn voor de conjugatie met glucuronzuur. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met rifampicine, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde vrijwilligers verlaagde lopinavir/ritonavir de plasmaconcentraties van lamotrigine met ongeveer de helft, waarschijnlijk door inductie van de conjugatie met glucuronzuur. Bij patiënten die een concomitante behandeling krijgen met lopinavir/ritonavir, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde volwassen vrijwilligers verlaagde atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) toegediend gedurende 9 dagen de plasma-AUC en de Cmax van lamotrigine (eenmalige dosis van 100 mg) met respectievelijk gemiddeld 32% en 6%. Bij patiënten die een concomitante behandeling met atazanavir/ritonavir krijgen, moet het geschikte behandelingsschema worden gebruikt (zie rubriek 4.2). 17/27
Samenvatting van de productkenmerken
In een in-vitrostudie werd aangetoond dat lamotrigine, maar niet de N(2)glucuronidemetaboliet, OCT2 remt in potentieel klinisch relevante concentraties. Die gegevens wijzen erop dat lamotrigine OCT2 in vitro sterker remt dan cimetidine: de IC50 bedroeg respectievelijk 53,8 µM en 186 µM. Gelijktijdige toediening van lamotrigine met geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden en substraat zijn van OCT2 (bijv. metformine, gabapentine en varenicline), kan de plasmaconcentraties van die geneesmiddelen verlagen. De klinische betekenis daarvan is niet duidelijk bekend, maar er is toch voorzichtigheid geboden bij patiënten bij wie die geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Risico met anti-epileptica in het algemeen Bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moet het advies van een specialist worden gevraagd. De noodzaak tot behandeling met AED’s moet worden herzien als een vrouw zwanger wil worden. Bij vrouwen die worden behandeld wegens epilepsie, moet een plotselinge stopzetting van een behandeling met AED’s worden vermeden, omdat dat kan leiden tot doorbraakaanvallen, die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren misvormingen stijgt met factor 2 tot 3 bij het nageslacht van moeders die worden behandeld met AED’s, in vergelijking met de verwachte incidentie in de algemene bevolking van ongeveer 3%. De meest gerapporteerde defecten zijn gespleten verhemelte, cardiovasculaire misvormingen en defecten van de neuraalbuis. Een behandeling met meerdere AED’s veroorzaakt een hoger risico op aangeboren misvormingen dan een monotherapie en daarom moet waar mogelijk een monotherapie worden gebruikt. Risico met lamotrigine Zwangerschap Postmarketinggegevens van verschillende prospectieve zwangerschapsregisters beschrijven de uitkomst bij meer dan 2.000 vrouwen die tijdens het eerste trimester van de zwangerschap werden blootgesteld aan lamotrigine in monotherapie. Die gegevens wijzen niet op een sterke stijging van het risico op ernstige aangeboren misvormingen, hoewel de gegevens nog te beperkt zijn om een matige stijging van het risico op hazenlip/gespleten verhemelte uit te sluiten. In dierexperimenteel onderzoek werd toxiciteit voor de ontwikkeling aangetoond (zie rubriek 5.3). Als een behandeling met lamotrigine tijdens de zwangerschap noodzakelijk wordt geacht, wordt de laagst mogelijke therapeutische dosering aanbevolen. Lamotrigine heeft een licht remmend effect op het dihydrofoliumzuurreductase en kan dus theoretisch leiden tot een hoger risico op embryofoetale schade door verlaging van de foliumzuurspiegels (zie rubriek 4.4). Inname van foliumzuur bij het plannen van een zwangerschap en in het begin van de zwangerschap kan worden overwogen. Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen invloed hebben op de concentraties en/of de therapeutische effecten van lamotrigine. Er zijn rapporten van lagere plasmaconcentraties van lamotrigine tijdens de zwangerschap met een potentieel risico op verlies van controle van de epilepsie. Na de geboorte kunnen de lamotriginespiegels snel stijgen met een risico op dosisgebonden bijwerkingen. Daarom moeten de serumconcentraties van lamotrigine worden gemonitord voor, tijdens en na de zwangerschap en kort na de geboorte. Indien nodig moet de dosering worden aangepast om de serumconcentraties van lamotrigine op hetzelfde niveau te houden als voor de zwangerschap of moet ze worden aangepast volgens de klinische respons. Bovendien moet na de geboorte worden gelet op dosisgebonden bijwerkingen.
18/27
Samenvatting van de productkenmerken
Borstvoeding Lamotrigine gaat in zeer wisselende concentraties over in moedermelk, wat resulteert in totale lamotriginespiegels bij zuigelingen van tot ongeveer 50% van de concentratie bij de moeder. Bij sommige zuigelingen die borstvoeding krijgen, kunnen serumconcentraties van lamotrigine dus niveaus bereiken waarbij er farmacologische effecten optreden. Bij een beperkte groep blootgestelde zuigelingen werden geen bijwerkingen waargenomen. De mogelijke voordelen van borstvoeding moeten worden afgewogen tegen het mogelijke risico op optreden van bijwerkingen bij de zuigeling. Als een vrouw beslist om borstvoeding te geven onder behandeling met lamotrigine, moet de zuigeling worden gemonitord op bijwerkingen. Vruchtbaarheid Dierexperimenteel onderzoek wijst niet op stoornissen van de vruchtbaarheid door lamotrigine (zie rubriek 5.3). 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Aangezien de respons op alle AED’s individueel kan variëren, moeten patiënten die lamotrigine innemen om epilepsie te behandelen, hun arts raadplegen betreffende de specifieke punten van rijden en epilepsie. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. In twee studies bij vrijwilligers werd aangetoond dat het effect van lamotrigine op de fijne visuele motorische coördinatie, de oogbewegingen, het schommelen van het lichaam en subjectieve sedatieve effecten niet verschilde met dat van de placebo. In klinische studies met lamotrigine werden bijwerkingen van neurologische aard gerapporteerd zoals duizeligheid en diplopie. Daarom moeten de patiënten nagaan welke invloed de behandeling met lamotrigine op hen heeft voor ze gaan rijden of machines bedienen. 4.8
Bijwerkingen
De bijwerkingen werden op grond van de huidige gegevens ingedeeld in een rubriek epilepsiespecifiek en een rubriek specifiek voor bipolaire stoornis. De onderstaande tabel moet worden geraadpleegd bij het evalueren van het veiligheidsprofiel van lamotrigine. Bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij epilepsie in monotherapie (aangeduid met een dolk †), in klinische studies bij bipolaire stoornis (aangeduid met een paragraafteken §) en tijdens andere klinische ervaring, worden in de onderstaande tabel opgesomd volgens hun incidentie in klinische studies. De volgende conventie werd gebruikt bij de classificatie van bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Systeem-/orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerking Hematologische afwijkingen1 waaronder neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastische anemie, agranulocytose
Frequentie Zeer zelden
19/27
Samenvatting van de productkenmerken
Lymfadenopathie1 Overgevoeligheidssyndroom2 (met inbegrip van symptomen zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht, afwijkingen van het bloed en de lever, diffuse intravasale stolling, multiorgaanfalen). Agressie, geprikkeldheid Verwardheid, hallucinaties, tics
Niet bekend Zeer zelden
Hoofdpijn†§ Somnolentie†§, duizeligheid†§, tremor†, insomnia† agitatie§ Ataxie† Nystagmus† Instabiliteit, bewegingsstoornissen, verergering van ziekte van Parkinson3, extrapiramidale effecten, choreoathetose†, toename van de epilepsiefrequentie Aseptische meningitis (zie rubriek 4.4) Diplopie†, wazig zicht† Conjunctivitis Nausea†, braken†, diarree†, droge mond§
Zeer vaak Vaak
Leverfalen, leverdisfunctie4, verhoogde leverfunctietests Huiduitslag5§ Stevens-johnsonsyndroom§ Toxische epidermale necrolyse
Zeer zelden
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Gewrichtspijn§ Lupusachtige reacties
Vaak Zeer zelden
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid, pijn§, rugpijn§
Vaak
Immuunsysteemaandoeninge n
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak Zeer zelden
Soms Zelden Zeer zelden
Niet bekend Soms Zelden Vaak
Zeer vaak Zelden Zeer zelden
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen 1
Hematologische afwijkingen en lymfadenopathie kunnen al dan niet samenhangen met het overgevoeligheidssyndroom (zie Immuunsysteemaandoeningen2). 2
Huiduitslag werd ook gerapporteerd als onderdeel van een overgevoeligheidssyndroom met een wisselend patroon van systemische symptomen, zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht en afwijkingen van het bloed en de lever. Het syndroom kent een breed spectrum van klinische ernst en leidt zelden tot diffuse intravasculaire stolling en multiorgaanfalen. Belangrijk is dat vroege uitingen van overgevoeligheid (bijvoorbeeld koorts, lymfadenopathie) kunnen voorkomen, ook als er geen uitslag te zien is. Als de patiënt dergelijke tekenen en symptomen vertoont, moet hij onmiddellijk worden geëvalueerd en moet lamotrigine worden stopgezet als er geen andere oorzaak kan worden gevonden. 3
Die effecten werden gerapporteerd tijdens andere klinische ervaring. Er zijn meldingen geweest dat lamotrigine de parkinsonsymptomen kan verergeren bij patiënten met een vooraf bestaande ziekte van Parkinson en er zijn ook geïsoleerde gevallen gerapporteerd van extrapiramidale effecten en choreoathetose bij patiënten zonder die onderliggende aandoening. 20/27
Samenvatting van de productkenmerken
4
Leverdisfunctie treedt gewoonlijk samen op met overgevoeligheidsreacties, maar er werden geïsoleerde gevallen gerapporteerd zonder duidelijke tekenen van overgevoeligheid. 5
In klinische studies met lamotrigine als add-ontherapie bij volwassenen trad een huiduitslag op bij 8-12% van de patiënten die lamotrigine innamen, en bij 5-6% van de patiënten die een placebo innamen. De huiduitslag leidde tot een stopzetting van de behandeling met lamotrigine bij 2% van de patiënten. De huiduitslag, gewoonlijk een maculopapuleuze uitslag, verschijnt over het algemeen binnen acht weken na de start van de behandeling en geneest bij stopzetting van lamotrigine (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen gerapporteerd van potentieel levensbedreigende huiduitslag zoals het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse (Lyellsyndroom). Hoewel de meeste patiënten herstellen na stopzetting van de behandeling met lamotrigine, vertonen sommige irreversibele littekens en zijn er zeldzame gevallen geweest met een fatale afloop (zie rubriek 4.4). Het totale risico op huiduitslag blijkt sterk te correleren met: een hoge startdosering van lamotrigine en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.2) concomitant gebruik van valproaat (zie rubriek 4.2). Huiduitslag werd ook gerapporteerd in het kader van een overgevoeligheidssyndroom met een variabel patroon van systemische symptomen (zie Immuunsysteemaandoeningen2). Er zijn gevallen gemeld van verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose en breuken bij patiënten die een langetermijnbehandeling met lamotrigine kregen. Het is niet bekend hoe lamotrigine het botmetabolisme beïnvloedt. 4.9
Overdosering
Symptomen en tekenen Er zijn gevallen gerapporteerd van acute ingestie van doses hoger dan 10- tot 20-maal de maximale therapeutische dosis. Een overdosering veroorzaakte symptomen zoals nystagmus, ataxie, bewustzijnsstoornissen en coma. Behandeling In geval van een overdosering moet de patiënt in een ziekenhuis worden opgenomen en een gepaste ondersteunende behandeling krijgen. Indien geïndiceerd moet een behandeling worden gegeven die tot doel heeft de absorptie te verminderen (actieve kool). Een verdere aanpak is vereist voor zover klinisch geïndiceerd. Er is geen ervaring met hemodialyse als behandeling van een overdosering. Bij zes vrijwilligers met nierfalen werd 20% van de hoeveelheid lamotrigine uit het lichaam verwijderd tijdens een hemodialysesessie van 4 uur (zie rubriek 5.2). 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere anti-epileptica ATC-code: N03A X09 Werkingsmechanisme De resultaten van farmacologische studies wijzen uit dat lamotrigine een gebruiks- en 21/27
Samenvatting van de productkenmerken
voltagedependente blokker is van de voltagegestuurde natriumkanalen. Het remt het aanhoudende repetitieve afvuren van neuronen en remt de afgifte van glutamaat (een neurotransmitter die een sleutelrol speelt bij het ontstaan van epilepsieaanvallen). Die effecten dragen waarschijnlijk bij tot de anti-epileptische eigenschappen van lamotrigine. De mechanismen waarmee lamotrigine zijn therapeutische werking uitoefent bij bipolaire stoornis zijn daarentegen nog niet opgehelderd, hoewel een interactie met voltagegestuurde natriumkanalen waarschijnlijk belangrijk is. Farmacodynamische effecten In tests ontworpen om de effecten van geneesmiddelen op het centrale zenuwstelsel te evalueren, verschilden de resultaten die werden behaald bij toediening van lamotrigine 240 mg aan gezonde vrijwilligers, niet van de resultaten die werden behaald met een placebo, terwijl fenytoïne 1000 mg en diazepam 10 mg significant de fijne visuele motorische coördinatie en de oogbewegingen verstoorden, het schommelen van het lichaam verhoogden en subjectieve sedatieve effecten teweegbrachten. In een andere studie verstoorden eenmalige orale doses van 600 mg carbamazepine significant de fijne visuele motorische coördinatie en de oogbewegingen en verhoogden ze het schommelen van het lichaam en de hartfrequentie, terwijl de resultaten met lamotrigine 150 mg en 300 mg niet verschilden van die met de placebo. Klinische doeltreffendheid en veiligheid bij kinderen van 1 tot 24 maanden De doeltreffendheid en de veiligheid van een add-ontherapie bij partiële epilepsie bij patiënten van 1 tot 24 maanden werden onderzocht in een kleine, dubbelblinde, placebogecontroleerde stopzettingsstudie. De behandeling werd gestart bij 177 proefpersonen en de dosering werd op dezelfde manier verhoogd als bij kinderen van 2 tot 12 jaar. Lamotrigine 2 mg tabletten zijn de laagste sterkte die er bestaat. Daarom werd het standaardtoedieningsschema in sommige gevallen aangepast tijdens de fase van verhoging van de dosering (bijvoorbeeld door een tablet van 2 mg om de twee dagen toe te dienen als de berekende dosering lager was dan 2 mg). De serumspiegels werden gemeten op het einde van week 2 en de volgende dosering werd verlaagd of niet verhoogd als de concentratie hoger was dan 0,41 µg/ml, de concentratie die bij volwassenen op dat ogenblik wordt verwacht. Bij sommige patiëntjes diende de dosering op het einde van week 2 met 90% te worden verlaagd. Achtendertig responders (> 40% daling van de epilepsiefrequentie) werden gerandomiseerd naar een placebo of voortzetting van lamotrigine. Het percentage proefpersonen met therapeutisch falen was 84% (16/19 proefpersonen) in de placebogroep en 58% (11/19 proefpersonen) in de lamotriginegroep. Het verschil was niet statistisch significant: 26,3%, 95% BI -2,6% <> 50,2%, p=0,07. In total werden 256 kinderen van 1 tot 24 maanden oud behandeld met lamotrigine in een dosering van 1 tot 15 mg/kg/dag gedurende maximaal 72 weken. Het veiligheidsprofiel van lamotrigine bij kinderen van 1 maand tot 2 jaar was vergelijkbaar met dat bij oudere kinderen, maar een klinisch significante verergering van de aanvallen (≥ 50%) werd vaker gerapporteerd bij kinderen jonger dan 2 jaar (26%) dan bij oudere kinderen (14%). Klinische doeltreffendheid en veiligheid bij het Lennox-Gastautsyndroom Er zijn geen gegevens over monotherapie bij epilepsieaanvallen bij het LennoxGastautsyndroom. Klinische doeltreffendheid bij de preventie van stemmingsepisoden bij patiënten met een bipolaire stoornis De doeltreffendheid van lamotrigine bij de preventie van stemmingsepisoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis werd onderzocht in twee studies. Studie SCAB2003 was een multicentrische, dubbelblinde, dubbele dummy, placebo- en 22/27
Samenvatting van de productkenmerken
lithiumgecontroleerde, gerandomiseerde studie met vaste doseringen ter evaluatie van de langetermijnpreventie van relaps en recidief van depressie en/of manie bij patiënten met een type I bipolaire stoornis die op dat moment een ernstige depressieve episode doormaakten of er net daarvoor één hadden doorgemaakt. Na stabilisering met lamotrigine in monotherapie of add-ontherapie werden de patiënten willekeurig ingedeeld in een van de vijf behandelingsgroepen: lamotrigine (50, 200, 400 mg/dag), lithium (serumspiegels van 0,8 tot 1,1 mmol/l) of een placebo gedurende minstens 76 weken (18 maanden). Het primaire eindpunt was de tijd tot interventie voor een stemmingsepisode (TISE); de interventies waren additionele farmacotherapie of elektroschoktherapie (EST). Studie SCAB2006 had eenzelfde design als studie SCAB2003, maar in tegenstelling tot studie SCAB2003 werd in studie SCAB2006 een flexibele dosering van lamotrigine gebruikt (100 tot 400 mg/dag) en werd de studie uitgevoerd bij patiënten met een type I bipolaire stoornis die recentelijk een manische episode hadden doorgemaakt of op dat ogenblik in een manische episode waren. De resultaten worden getoond in tabel 7. Tabel 7: samenvatting van de resultaten van studies waarin de doeltreffendheid van lamotrigine werd onderzocht bij de preventie van stemmingsepisoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis ‘Percentage’ patiënten die na 76 weken evenementvrij waren Studie SCAB2003 Studie SCAB2006 Bipolair I Bipolair I Inclusiecriterium Ernstige depressieve episode Ernstige manische episode Lamotrigine Lithium Placebo Lamotrigine Lithium Placebo Zonder interventie 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 p-waarde log rank 0,004 0,006 0,023 0,006 test Zonder depressie p- waarde log rank test
0,51 0,047
0,46 0,209
0,41 -
0,82 0,015
0,71 0,167
0,40 -
Zonder manie p- waarde log rank test
0,70 0,339
0,86 0,026
0,67 -
0,53 0,280
0,64 0,006
0,37 -
In ondersteunende analyses van de tijd tot de eerste depressieve episode en de tijd tot de eerste manische/hypomanische of gemengde episode was de tijd tot de eerste depressieve episode significant langer bij de patiënten die met lamotrigine werden behandeld dan bij de placebopatiënten, en was het verschil in tijd tot optreden van een manische/hypomanische of gemengde episode tussen de behandelingsgroepen niet statistisch significant. De doeltreffendheid van lamotrigine in combinatie met stemmingsstabilisatoren werd niet voldoende onderzocht. Onderzoek van het effect van lamotrigine op de geleiding in hart In een studie bij gezonde volwassen vrijwilligers werd het effect van herhaalde doses van lamotrigine (tot 400 mg/dag) op de geleiding in het hart geëvalueerd door middel van een 12 afleidingen-ecg. Lamotrigine had geen klinisch significant effect op het QT-interval in vergelijking met de placebo. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Lamotrigine wordt snel en volledig geabsorbeerd in de darmen zonder significant 23/27
Samenvatting van de productkenmerken
eerstepassagemetabolisme. De piekplasmaconcentraties worden bereikt ongeveer 2,5 uur na orale toediening van lamotrigine. De tijd tot de maximumconcentratie neemt licht toe na voedselinname, maar de mate van absorptie wordt niet beïnvloed. Er is een belangrijke interindividuele variatie in de maximumconcentraties in evenwichtstoestand, maar bij een gegeven individu veranderen de concentraties zelden. Distributie De binding aan plasma-eiwitten is ongeveer 55%; het is zeer onwaarschijnlijk dat een verdringing van de plasmaproteïnen toxiciteit zal veroorzaken. Het distributievolume bedraagt 0,92 tot 1,22 l/kg. Biotransformatie UDP-glucuronyltransferasen zijn de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van lamotrigine. Lamotrigine induceert zijn eigen metabolisme in lichte mate, afhankelijk van de dosering. Er zijn echter geen aanwijzingen dat lamotrigine invloed heeft op de farmacokinetiek van andere AED’s en gegevens wijzen uit dat interacties tussen lamotrigine en geneesmiddelen die door cytochroom P450-enzymen worden gemetaboliseerd, onwaarschijnlijk zijn. Eliminatie De ogenschijnlijke plasmaklaring bij gezonde proefpersonen is ongeveer 30 ml/min. De klaring van lamotrigine is vooral metabool met daarna eliminatie van met glucuronzuur geconjugeerd materiaal in de urine. Minder dan 10% wordt in onveranderde vorm in de urine uitgescheiden. Slechts ongeveer 2% van het aan lamotrigine gerelateerde materiaal wordt in de feces uitgescheiden. De klaring en de halfwaardetijd hangen niet af van de dosering. De ogenschijnlijke plasmahalfwaardetijd bij gezonde proefpersonen wordt geraamd op ongeveer 33 uur (spreiding 14 tot 103 uur). In een studie bij patiënten met het syndroom van Gilbert was de gemiddelde ogenschijnlijke klaring 32% lager dan bij normale controlepersonen, maar de waarden lagen binnen de spreiding voor de algemene bevolking. De halfwaardetijd van lamotrigine wordt sterk beïnvloed door concomitante geneesmiddelen. De gemiddelde halfwaardetijd vermindert tot ongeveer 14 uur bij toediening in combinatie met geneesmiddelen die conjugatie met glucuronzuur induceren, zoals carbamazepine en fenytoïne, en stijgt tot gemiddeld ongeveer 70 uur bij gelijktijdige toediening met valproaat alleen (zie rubriek 4.2). Lineariteit De farmacokinetiek van lamotrigine is lineair tot 450 mg, de hoogste eenmalige dosis die werd getest. Speciale patiëntenpopulaties Kinderen De klaring gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht is hoger bij kinderen dan bij volwassenen; de hoogste waarden worden gemeten bij kinderen jonger dan vijf jaar. De halfwaardetijd van lamotrigine is doorgaans korter bij kinderen dan bij volwassenen. De gemiddelde waarde bedraagt ongeveer 7 uur bij toediening met geneesmiddelen die de enzymen induceren, zoals carbamazepine en fenytoïne en stijgt tot 45 à 50 uur bij gelijktijdige toediening met valproaat alleen (zie rubriek 4.2). Zuigelingen van 2 tot 26 maanden Bij 143 pediatrische patiënten van 2 tot 26 maanden die 3 tot 16 kg wogen, was de klaring lager dan bij oudere kinderen met hetzelfde lichaamsgewicht die eenzelfde orale dosering per kg lichaamsgewicht kregen als kinderen ouder dan 2 jaar. De gemiddelde halfwaardetijd werd geraamd op 23 uur bij zuigelingen jonger dan 26 maanden die een enzyminducerende 24/27
Samenvatting van de productkenmerken
behandeling kregen, 136 uur bij gelijktijdige toediening met valproaat en 38 uur bij de zuigelingen die geen enzyminductoren of -remmers kregen. De interindividuele variabiliteit van de orale klaring was hoog in de groep van pediatrische patiënten van 2 tot 26 maanden (47%). De voorspelde serumconcentraties bij kinderen van 2 tot 26 maanden waren doorgaans van dezelfde ordegrootte als bij oudere kinderen, hoewel waarschijnlijk hogere Cmax-waarden zullen worden gemeten bij sommige kinderen met een lichaamsgewicht lager dan 10 kg. Ouderen Uit resultaten van een farmacokinetische analyse van een populatie van jonge en oudere patiënten met epilepsie die deelnamen aan dezelfde studies, bleek dat de klaring van lamotrigine niet in klinisch relevante mate veranderde. Na eenmalige doses daalde de ogenschijnlijke klaring met 12% van 35 ml/min op de leeftijd van 20 jaar tot 31 ml/min op de leeftijd van 70 jaar. Na 48 weken behandeling daalde die klaring met 10% van 41 ml/min bij de jongere patiënten tot 37 ml/min bij de oudere patiënten. De farmacokinetiek van lamotrigine werd ook onderzocht bij 12 gezonde ouderen na inname van een enkele dosis van 150 mg. De gemiddelde klaring bij de ouderen (0,39 ml/min/kg) lag binnen de spreiding van de gemiddelde klaringen (0,31 tot 0,65 ml/min/kg) die werden gemeten in negen studies bij nietbejaarde volwassen na eenmalige doses van 30 tot 450 mg. Nierinsufficiëntie Twaalf vrijwilligers met chronische nierinsufficiëntie en zes hemodialysepatiënten kregen een eenmalige dosis van 100 mg lamotrigine. De gemiddelde klaringen waren 0,42 ml/min/kg (chronische nierinsufficiëntie), 0,33 ml/min/kg (tussen de hemodialysesessies in) en 1,57 ml/min/kg (tijdens de hemodialyse) in vergelijking met 0,58 ml/min/kg bij gezonde vrijwilligers. De gemiddelde plasmahalfwaardetijden waren 42,9 uur (chronische nierinsufficiëntie), 57,4 uur (tussen de hemodialysesessies in) en 13,0 uur (tijdens de hemodialysessie) in vergelijking met 26,2 uur bij gezonde vrijwilligers. Gemiddeld werd ongeveer 20% (spreiding = 5,6 tot 35,1%) van de hoeveelheid lamotrigine in het lichaam geëlimineerd tijdens een hemodialysesessie van 4 uur. In deze patiëntenpopulatie moet de startdosering van lamotrigine worden gebaseerd op de concomitante geneesmiddelen van de patiënt; lagere onderhoudsdoseringen kunnen doeltreffend zijn bij patiënten met een significant verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.2 and 4.4). Leverinsufficiëntie Er werd een farmacokinetische studie met een enkele dosis uitgevoerd bij 24 patiënten met een wisselende graad van leverinsufficiëntie en 12 gezonde controlepersonen. De mediane ogenschijnlijke klaring van lamotrigine was 0,31, 0,24 en 0,10 ml/min/kg bij patiënten met respectievelijk een graad A, B of C (Child-Pughclassificatie) leverinsufficiëntie in vergelijking met 0,34 ml/min/kg bij de gezonde controlepersonen. De startdosering, de snelheid van verhogen van de dosering en de onderhoudsdosering moeten doorgaans worden verlaagd bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. In studies van reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een lager foetaal gewicht en een tragere verbening van het skelet bij blootstellingsniveaus die lager waren dan of vergelijkbaar met de te verwachten klinische blootstelling. Aangezien een hogere blootstelling bij dieren niet kon worden getest wegens de ernst van de toxiciteit voor de moederdieren, werd het teratogene potentieel van lamotrigine in dosissen hoger dan de klinische blootstelling niet vastgelegd. Bij ratten werd een hogere foetale en postnatale sterfte waargenomen als lamotrigine werd 25/27
Samenvatting van de productkenmerken
toegediend laat in de dracht en in het begin van de postnatale periode. Die effecten werden waargenomen bij de verwachte klinische blootstelling. Bij jonge ratten werden een effect op het leren bij de doolhoftest van Biel, een lichte vertraging van de balanopreputiale scheiding en vaginale doorgankelijkheid en een geringere postnatale toename van het lichaamsgewicht waargenomen bij F1-dieren bij een blootstelling die ongeveer tweemaal hoger was dan de therapeutische blootstelling bij volwassen mensen. Dierexperimenteel onderzoek wees geen effect van lamotrigine op de fertiliteit uit. Lamotrigine verlaagde het foetale foliumzuurgehalte bij ratten. Men vermoedt dat foliumzuurdeficiëntie het risico op aangeboren misvormingen bij dieren en bij de mens verhoogt. Lamotrigine veroorzaakte een dosisgebonden remming van de staartstroom door het hERGkanaal in humane embryonale niercellen. De IC50 was ongeveer negenmaal hoger dan de maximale therapeutische vrije concentratie. Lamotrigine veroorzaakte geen QT-verlenging bij dieren bij een blootstelling die ongeveer tweemaal zo hoog was als de maximale therapeutische vrije concentratie. In een klinische studie had lamotrigine geen klinisch significant effect op het QT-interval bij gezonde volwassen vrijwilligers (zie rubriek 5.1). 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Calciumcarbonaat Sorbitol (E 420) Gesilicificeerde microkristallijne cellulose (bestaande uit microkristallijne cellulose en watervrij colloïdaal siliciumdioxide) Crospovidon Maiszetmeel Talk Zwartebessenaroma (bestaande uit maltodextrine, gewijzigd maiszetmeel, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen) Natriumsaccharine Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Natriumstearylfumaraat 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
Lamotrisandoz 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg dispergeerbare tabletten: 3 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking Alu/PVC/Aclar Verpakkingsgrootten: 1, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 30x1, 42, 50, 50x1, 56, 60, 90, 98, 100, 200 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 26/27
Samenvatting van de productkenmerken
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen speciale vereisten. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lamotrisandoz 25 mg: BE271844 Lamotrisandoz 50 mg: BE271853 Lamotrisandoz 100 mg: BE271862 Lamotrisandoz 200 mg: BE271871 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: DD/MM/JJJJ Datum van hernieuwing van de vergunning: DD/MM/JJJJ 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Datum van goedkeuring: 09/2013
27/27