SKP
1
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg topiramaat Hulpstof: 17,8 mg lactose / filmomhulde tablet. Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg topiramaat Hulpstof: 35,6 mg lactose / filmomhulde tablet. Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg topiramaat Hulpstof: 71,1 mg lactose / filmomhulde tablet. Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg topiramaat Hulpstof: 142,2 mg lactose / filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tableten: Witte, ronde filmomhulde tabletten, aan beide zijden vlak. Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten: Gele, ronde filmomhulde tabletten, aan beide zijden vlak. Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten: Witte, ronde filmomhulde tabletten, aan beide zijden vlak. Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten: Gele, ronde filmomhulde tabletten, aan beide zijden vlak.
4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder: Monotherapie bij epilepsiepatiënten met partiële epilepsie en/of veralgemeende tonisch-clonische aanvallen. Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder: Add-on therapie bij epilepsiepatiënten met partiële epilepsie en/of veralgemeende tonisch-clonische aanvallen. Volwassenen: Tweedelijnstherapie bij de profylaxie van migraine
SKP
2
4.2. Dosering en wijze van toediening Het wordt aanbevolen de dosis geleidelijk te verhogen tot de therapeutische spiegel om dosisafhankelijke bijwerkingen te voorkomen. Een raming van de plasmaconcentratie is niet noodzakelijk om de behandeling met topiramaat te optimaliseren. Voor een dosering die met dit geneesmiddel niet realiseerbaar is, bestaan er andere sterktes van het geneesmiddel. Wijze van toediening De tabletten mogen niet worden gedeeld/gebroken. Topiramaat kan worden ingenomen met of zonder voedsel met voldoende vloeistof. Monotherapie bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder: De startdosis is 25 mg ’s avonds gedurende een week. De dosering wordt dan om de week of om de 2 weken verhoogd met 25 of 50 mg/dag, verdeeld over twee innames. Als de patiënt dat schema niet verdraagt, kan men de dosis trager verhogen (kleinere dosisverhoging per keer of langer interval). Bij het verhogen van de dosis moet men zich laten leiden door de klinische evolutie. De aanbevolen initiële streefdosis van topiramaat in monotherapie bij volwassenen is 100 mg/dag en de maximale aanbevolen dosering is 400 mg/dag. Als andere anti-epileptica worden stopgezet om over te schakelen op een monotherapie met topiramaat, moet rekening worden gehouden met de mogelijke effecten op de epilepsiecontrole. Als de veiligheid van de patiënt niet noopt tot een snelle onderbreking van de andere anti-epileptica, wordt aanbevolen die laatste geleidelijk stop te zetten door de dosis om de week met een derde te verlagen. Bij stopzetting van enzyminducerende geneesmiddelen zullen de concentraties van topiramaat stijgen. Indien klinisch aangewezen, moet de dosering van topiramaat eventueel worden verlaagd. Deze aanbevelingen gelden voor alle volwassenen, ook voor ouderen, als er geen onderliggende nierziekte is (zie rubriek 4.4.). Add-on therapie bij epilepsie: Bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar of ouder: De startdosis is 25 tot 50 mg topiramaat ’s avonds gedurende een week. De totale dagdosis wordt dan om de week of om de twee weken verhoogd met 25 tot 50 mg per keer en dient te worden verdeeld in twee innames. Bij het verhogen van de dosis moet men zich laten leiden door de klinische evolutie. De laagste doeltreffende dosis die in klinische studies werd gegeven als add-ontherapie, was 200 mg per dag. Die dosering werd dus beschouwd als de laagste doeltreffende dosis. De gebruikelijke dagdosis is 200 mg tot 400 mg verdeeld over twee giften. Bij sommige patiënten kan de epilepsie goed onder controle worden gehouden met een inname per dag. Sommige patiënten hebben een maximale dagdosis nodig van 800 mg. Profylaxie van migraine bij volwassenen: De startdosis is 25 mg ’s avonds gedurende een week. De dosering wordt dan om de week verhoogd met 25 mg/dag. Als de patiënt dat schema niet verdraagt, kan men langer wachten vooraleer de dosis te verhogen. De aanbevolen totale dagdosis van topiramaat bij de profylaxie van migraine is 100 mg/dag verdeeld over twee giften. Hogere doses waren niet doeltreffender. Sommige patiënten vertonen beterschap met
SKP
3
een totale dagdosis van 50 mg/dag. Bij het bepalen en het verhogen van de dosis dient men zich te laten leiden door de klinische evolutie. Patiënten met lever- en/of nierinsufficiëntie: Bij patiënten met een matige (creatinineklaring 30-69 ml/min) of ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierinsufficiëntie wordt aanbevolen te starten met de helft van de gebruikelijke dagdosis en de dosis minder sterk en trager dan normaal te verhogen. Zoals bij alle patiënten dient men zich bij het verhogen van de dosis te laten leiden door de klinische evolutie, wetende dat het bij patiënten met nierinsufficiëntie langer kan duren om een evenwichtstoestand te bereiken na verandering van de dosis. Bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie kan het 10 tot 15 dagen duren om de evenwichtsconcentraties te bereiken, tegenover 4 tot 8 dagen bij patiënten met een normale nierfunctie. Bij patiënten met leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden bij toediening van topiramaat aangezien de klaring van topiramaat verminderd kan zijn. Hemodialysepatiënten: Topiramaat wordt door hemodialyse uit het plasma verwijderd. Daarom dient op de hemodialysedagen een extra dosis topiramaat te worden gegeven gelijk aan ongeveer de helft van de dagdosis. De extra dosis dient te worden verdeeld over twee giften (bij het begin en op het einde van de dialysesessie). De extra dosis kan variëren afhankelijk van de aard van de dialyse en de gebruikte apparatuur. Zoals bij andere patiënten dient men zich bij het verhogen van de dosis te laten leiden door de klinische evolutie (bv. epilepsiecontrole, vermijden van bijwerkingen). Stopzetting: Topiramaat en andere anti-epileptica moeten geleidelijk worden stopgezet om het risico van stijging van de epilepsiefrequentie te verkleinen. In klinische studies werden de doseringen om de week verlaagd met 50-100 mg/dag.
4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor topiramaat of een van de hulpstoffen van het geneesmiddel. Profylaxie van migraine: Tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken. Epilepsieaanvallen tijdens de zwangerschap zijn gevaarlijk voor moeder en kind. Preventie van aanvallen met topiramaat, indien toegediend in de juiste indicatie, weegt dan ook op tegen het risico van misvormingen. Preventie van migraineaanvallen daarentegen weegt niet op tegen het risico. Daarom mag topiramaat niet worden toegediend om migraine te voorkomen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken (zie rubriek 4.6). 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Nierinsufficiëntie Topiramaat en zijn metabolieten worden vooral via de nieren geëlimineerd. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie. Er kan accumulatie optreden door de tragere eliminatie en het kan langer dan normaal duren om de evenwichtstoestand te bereiken. De dosering dient trager te worden verhoogd dan normaal (zie rubriek 4.2). Gebruik bij kinderen Er is maar beperkte informatie over het gebruik van het geneesmiddel bij kinderen jonger dan 12 jaar. Vochttoediening Bij gebruik van topiramaat is het belangrijk goed te drinken. Dat kan het risico van nefrolithiase verlagen (zie verder). Een behandeling met topiramaat kan het zweten verminderen, vooral bij
SKP
4
kinderen. Bij gebruik van topiramaat kunnen activiteiten zoals fysieke inspanning of blootstelling aan warme temperaturen het risico van bijwerkingen door warmte verhogen (zie rubriek 4.8). Nefrolithiase Er is een verhoogd risico van niersteenvorming en de daarmee samenhangende tekenen en symptomen zoals nierkoliek, nierpijn of flankpijn, vooral bij patiënten met een aanleg tot nefrolithiase. Risicofactoren van nefrolithiase zijn antecedenten van lithiase, familiale antecedenten van nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van die risicofactoren is een betrouwbare predictor van steenvorming tijdens behandeling met topiramaat. Bij toediening van topiramaat samen met andere geneesmiddelen die predisponeren tot nefrolithiase (acetazolamide, triamtereen, vitamine C > 2 g/d), kan het risico van nefrolithiase toenemen. Bij gebruik van topiramaat dienen dergelijke geneesmiddelen en een ketogeen dieet te worden vermeden aangezien ze een fysiologische omgeving creëren die het risico van niersteenvorming verhoogt. Verminderde leverfunctie Bij patiënten met leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden bij toediening van topiramaat aangezien de klaring van topiramaat kan verminderen. Acute myopie en secundair geslotenhoekglaucoom Er werden gevallen van secundair geslotenhoekglaucoom met acute myopie gerapporteerd bij patiënten die topiramaat kregen (zie ook rubriek 4.8). De behandeling bestaat uit een zo snel mogelijke stopzetting van topiramaat volgens het advies van de behandelende arts en gepaste maatregelen om de oogdruk te verlagen. Metabole acidose Een behandeling met topiramaat kan een hyperchloremische metabole acidose veroorzaken (daling van het serumbicarbonaat beneden de normale waarden zonder respiratoire alkalose). Het serumbicarbonaat daalt doordat topiramaat het koolzuuranhydrase van de nieren remt. Doorgaans daalt het bicarbonaat in het begin van de behandeling, maar in feite kan die daling zich om het even wanneer tijdens de behandeling voordoen. Een dergelijke daling van het bicarbonaatgehalte wordt vaak gezien, maar is gewoonlijk mild tot matig (gemiddelde daling met 4 mEq/l met een dosering van 100 mg/d of meer bij volwassenen en ongeveer 6 mg/kg/d bij kinderen). Zelden is het bicarbonaatgehalte gedaald tot minder dan 10 mEq/l. Aandoeningen of behandelingen die predisponeren tot acidose (zoals nierlijden, ernstige ademhalingsstoornissen, status epilepticus, diarree, heelkunde, ketogeen dieet of bepaalde geneesmiddelen), kunnen de bicarbonaatverlagende effecten van topiramaat nog accentueren. Chronische metabole acidose verhoogt het risico van niersteenvorming. Chronische metabole acidose bij kinderen kan osteomalacie (rachitis) veroorzaken en de groeisnelheid vertragen. Het effect van topiramaat op de groei en osseuze restletsels werd niet systematisch onderzocht bij kinderen of volwassenen. Bij behandeling met topiramaat is het raadzaam het serumbicarbonaatgehalte te meten, vooral bij patiënten met aandoeningen of therapieën die predisponeren tot metabole acidose. In geval van een aanhoudende metabole acidose moet worden overwogen de dosis te verlagen of topiramaat stop te zetten (de dosis geleidelijk verlagen). Stemmingsstoornissen/Depressie Onder behandeling met topiramaat werd een verhoogde incidentie van stemmingsstoornissen en depressie waargenomen (zie rubriek 4.8). De patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen van depressie en dienen zo nodig te worden verwezen voor behandeling. Suïcidaal gedrag Bij patiënten die voor verschillende indicaties met anti-epileptica werden behandeld, werden suïcidale ideaties en suïcidaal gedrag gemeld. In een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met anti-
SKP
5
epileptica werd ook een licht verhoogd risico op zelfmoordideaties en -gedrag aangetoond. Het mechanisme voor dat risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten een mogelijk verhoogd risico met topiramaat niet uit. Daarom moet bij patiënten worden gevolgd of ze tekens van suïcidale ideaties en suïcidaal gedrag vertonen en moet een passende behandeling worden overwogen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten het advies krijgen om een arts te raadplegen als tekens van zelfmoordideaties of -gedrag optreden.
Profylaxie van migraine bij volwassenen Patiënten die langdurig met topiramaat worden behandeld voor profylaxie van migraine, moeten regelmatig worden gewogen en gevolgd op verdere vermagering. In geval van klinisch significante vermagering moet worden overwogen de medicatie stop te zetten. Vermagering Bij patiënten die vermageren onder behandeling, moet bijvoeding worden overwogen. Lactose Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapplactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van topiramaat op andere anti-epileptica Toevoeging van topiramaat aan carbamazepine, valproïnezuur of lamotrigine heeft weinig of geen effect op hun plasmaconcentraties in evenwichtstoestand. Af en toe kan een behandeling met topiramaat en fenytoïne resulteren in een stijging van de plasmaconcentraties van fenytoïne. Daarom moeten de plasmaconcentraties van fenytoïne worden gemonitord bij patiënten met symptomen van fenytoïnetoxiciteit. Effecten van andere anti-epileptica op topiramaat Bij gelijktijdige behandeling met fenytoïne of carbamazepine daalt de plasmaconcentratie van topiramaat, waarschijnlijk door inductie van het metabolisme. Bij toevoeging of stopzetting van fenytoïne of carbamazepine bij patiënten die met topiramaat worden behandeld, dient de dosering van topiramaat eventueel te worden aangepast. Daarbij dient men zich te laten leiden door het klinische effect. Toevoeging of stopzetting van valproïnezuur of lamotrigine veroorzaakt geen klinisch significante veranderingen van de plasmaconcentraties van topiramaat. Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van encefalopathie met of zonder hyperammoniëmie bij patiënten die werden behandeld met topiramaat in combinatie met valproaat of andere anti-epileptica. Andere interacties met geneesmiddelen Digoxine: De AUC van digoxine na toediening van een enkele dosis daalt met 12% bij gelijktijdige toediening van topiramaat. Als patiënten worden behandeld met digoxine én topiramaat, moet de serumdigoxineconcentratie zorgvuldig worden gemonitord. De serumdigoxinespiegel moet ook zorgvuldig worden gemonitord na stopzetting van topiramaat. Anticonceptiva: In een studie van de farmacokinetische interacties bij gezonde vrijwilligers had topiramaat in monotherapie in een dosering van 50 mg/d tot 200 mg/d geen effect op de blootstelling (AUC) aan gecombineerde orale anticonceptiva (met 1 mg norethisteron en 35 microgram ethinyloestradiol). Maar in een andere studie verminderde de blootstelling aan ethinyloestradiol significant bij toediening van topiramaat in een dosering van 200, 400 of 800 mg/d (met respectievelijk 18%, 21% en 30%) als add-ontherapie bij patiënten die valproïnezuur kregen, terwijl de blootstelling aan norethisteron niet veranderde. De klinische betekenis van de waargenomen veranderingen is niet bekend. Bij patiënten die anticonceptiva op basis van oestrogenen krijgen samen
SKP
6
met topiramaat, moet rekening worden gehouden met het risico van verminderde contraceptieve doeltreffendheid en een hoger risico van doorbraakbloedingen. Patiënten die orale anticonceptiva op basis van oestrogenen krijgen, moeten de raad krijgen eventuele veranderingen van hun maandstonden te melden aan hun behandelende arts. Hydrochloorthiazide (HCTZ): HCTZ verhoogt de blootstelling aan topiramaat met ongeveer 30%. De klinische relevantie van die verandering is niet bekend, maar bij toevoeging van HCTZ aan topiramaat kan het nodig zijn om de dosis van topiramaat aan te passen. Gelijktijdige toediening van topiramaat heeft geen significant effect op de farmacokinetiek van HCTZ. Laboratoriumresultaten wijzen op een daling van het serumkalium na toediening van topiramaat of HCTZ; de daling was groter bij gelijktijdige toediening van HCTZ en topiramaat. Metformine: Een studie van medicamenteuze interacties uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers onderzocht de farmacokinetiek in evenwichtstoestand van metformine 500 mg tweemaal daags en topiramaat 100 mg tweemaal daags in het plasma bij toediening van metformine alleen of in combinatie met topiramaat. De studie toonde aan dat de gemiddelde Cmax van metformine steeg met 18% en de gemiddelde AUC 0-12uur met 25%, terwijl de gemiddelde CL/F daalde met 20% bij gelijktijdige toediening van metformine en topiramaat. De klinische betekenis van het effect van topiramaat op de farmacokinetiek van metformine is niet duidelijk. De orale plasmaklaring van topiramaat lijkt af te nemen bij toediening samen met metformine. Het is niet bekend in welke mate de klaring verandert. De klinische betekenis van het effect van metformine op de farmacokinetiek van topiramaat is niet duidelijk. Bij toevoeging of stopzetting van topiramaat bij patiënten die met metformine worden behandeld, is zorgvuldige monitoring aangewezen voor een adequate controle van de diabetes. Interacties met alcohol: De effecten op het centrale zenuwstelsel kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik van alcohol. Het is raadzaam topiramaat niet te gebruiken in combinatie met alcohol of andere stoffen die het CZS onderdrukken. Pioglitazon: De farmacokinetiek van topiramaat in evenwichtstoestand veranderde niet significant bij gelijktijdige toediening van pioglitazon. Topiramaat verlaagde de blootstelling aan pioglitazon met 15% en de blootstelling aan de actieve (maar minder krachtige) hydroxi- en ketometabolieten van pioglitazon met respectievelijk 16% en 60%. De klinische betekenis van die bevindingen is niet bekend. Bij toevoeging van topiramaat aan een behandeling met pioglitazon of bij toevoeging of stopzetting van pioglitazon bij patiënten die met topiramaat worden behandeld, is zorgvuldige monitoring aangewezen voor een adequate controle van de diabetes.
Aanvullende studies van medicamenteuze farmacokinetische interacties: Topiramaat verandert de blootstelling aan amitriptyline niet. Topiramaat verhoogt echter wel de blootstelling aan de actieve metaboliet van amitriptyline, nortriptyline, met 20%. De klinische relevantie daarvan is niet bekend. Topiramaat verandert de blootstelling aan haloperidol niet. Topiramaat verhoogt echter wel de blootstelling aan de actieve gereduceerde metaboliet van haloperidol met 31%. De klinische relevantie daarvan is niet bekend. Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen topiramaat en propranolol, dihydro-ergotamine of pizotifen. Topiramaat heeft geen effect op de farmacokinetiek van sumatriptan (per os of subcutaan). Potentiële interacties die niet werden onderzocht: Topiramaat remt het enzym CYP 2C19 en zou een invloed kunnen hebben op andere werkzame bestanddelen die door dat enzym worden gemetaboliseerd, zoals diazepam, imipramine, moclomebide, proguanil en omeprazol. Dat werd echter niet onderzocht.
SKP
7
Gelijktijdige inname van koolzuuranhydraseremmers (bv. sultiam, zonisamide) en topiramaat werd niet onderzocht in klinische studies. Gelijktijdige toediening van die geneesmiddelen zou de bijwerkingen door remming van het koolzuuranhydrase kunnen verhogen.
4.6. Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er werd een hogere frequentie van misvormingen (misvormingen van de distale extremiteiten en craniofaciale misvormingen, hartfalen) waargenomen bij gebruik van bepaalde anti-epileptica tijdens het eerste zwangerschapstrimester. Een combinatietherapie blijkt het risico van misvormingen te verhogen en daarom is het belangrijk waar mogelijk een monotherapie voor te schrijven. In de onderzochte species (muizen, ratten en konijnen) blijkt topiramaat teratogene effecten te hebben. Bij ratten gaat topiramaat doorheen de placenta. Advies van een specialist is aangewezen bij vrouwen die zwanger willen worden of die kinderen kunnen krijgen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten de raad krijgen een doeltreffend voorbehoedmiddel te gebruiken. Als een vrouw zwanger wil worden, moet worden nagegaan of ze nog anti-epileptica nodig heeft. Indicatie epilepsie Er zijn geen studies waarin Topiramate Sandoz werd gebruikt bij zwangere vrouwen. Maar Topiramate Sandoz mag tijdens de zwangerschap enkel worden gebruikt als de potentiële gunstige effecten opwegen tegen het potentiële risico. Tijdens de postmarketingsurveillance werden gevallen van hypospadie gerapporteerd bij mannelijke zuigelingen die in utero werden blootgesteld aan topiramaat in monotherapie of als add-ontherapie met andere anti-epileptica. Het is niet bewezen dat er een oorzakelijk verband bestaat met topiramaat. Maar als de profylaxie van epilepsieaanvallen minder doeltreffend is of wordt stopgezet, kan dat een groot gevaar betekenen voor de moeder en voor de foetus. Dat gevaar is waarschijnlijk ernstiger dan het risico van misvormingen. Tijdens de zwangerschap dienen anti-epileptica daarom te worden voorgeschreven rekening houdende met de bovenvermelde beschouwingen. Indicatie profylaxie van migraine Topiramate Sandoz mag tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken, niet worden gegeven om migraine-aanvallen te voorkomen (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Topiramaat wordt in de moedermelk uitgescheiden. Beperkte observaties wijzen op een plasmamelkverhouding van 1/1. Bij de evaluatie van het belang van borstvoeding dient dus te worden overwogen hoe belangrijk het geneesmiddel voor de moeder is.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Topiramate Sandoz heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
8
SKP
Topiramate Sandoz werkt in op het centrale zenuwstelsel en kan slaperigheid, duizeligheid en andere verwante symptomen veroorzaken. Die bijwerkingen kunnen gevaarlijk zijn bij patiënten die met de auto rijden of machines gebruiken. De patiënten moeten dan ook de raad krijgen te wachten tot ze weten hoe ze op topiramaat reageren, vooraleer met de auto te rijden of machines te gebruiken. 4.8. Bijwerkingen Het profiel van bijwerkingen van Topiramate Sandoz is gebaseerd op de gegevens van 1.800 proefpersonen in klinische studies. Zeer vaak ≥ 1/10 Vaak ≥ 1/100 tot < 1/10 Soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100 Zelden ≥ 1/10.000 to < 1/1.000 Orgaanstelsel
Zeer vaak
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vermagering
Anemie, epistaxis, purpura, leukopenie, trombopenie Metabole acidose
Psychische stoornissen
Geheugenstoornissen, anorexie, verwardheid en psychomotorische vertraging, depressie, concentratiestoornissen, angst
Apathie, asthenie, euforie, emotionele labiliteit, agitatie, cognitieve problemen, verminderde libido, agressieve reacties, psychose of psychotische symptomen
Hallucinaties, persoonlijkheidsstoornissen, zelfmoordgedachten, zelfmoordpogingen
Zenuwstelselaandoeningen
Ataxie, paresthesie, spraakstoornissen, afasie
Tremor, abnormale coördinatie, abnormale gang, nystagmus, smaakstoornissen
Hypokinesie, stupor
Oogaandoeningen
Diplopie, abnormaal zicht
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Zelden
Neutropenie
Acute myopie en secundair geslotenhoekglaucoom, pijn aan de ogen
Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Dyspneu
Constipatie, buikpijn
Diarree, braken en droge mond Verhoogde leverenzymen
9
SKP
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia
Nier- en urinewegaandoeningen
Urineincontinentie, nefrolithiase
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Menstruele stoornissen, impotentie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Duizeligheid, vermoeidheid, slaperigheid, zenuwachtigheid, hoofdpijn, nausea
Folliculitis en jeuk
Skeletpijn, allergische reactie, slapeloosheid
Bij patiënten die topiramaat krijgen als add-on therapie, werd ongeveer 1 geval van trombo-embolie per 100 patiëntjaren gerapporteerd. De meeste patiënten werden meer dan een half jaar behandeld en vertoonden meer dan een risicofactor. Er werd geen oorzakelijk verband met de behandeling aangetoond. Aangezien topiramaat meestal wordt toegediend samen met andere anti-epileptica, is het moeilijk uit te maken welke anti-epileptica verantwoordelijk zijn voor bijwerkingen, als ze al bijwerkingen veroorzaken. De bijwerkingen die werden waargenomen in monotherapiestudies, waren doorgaans vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn opgetreden in studies waarin topiramaat werd gegeven als addontherapie. Op paresthesieën en vermoeidheid na, was de incidentie van die bijwerkingen dezelfde of lager in monotherapiestudies. In dubbelblinde klinische studies werden de volgende klinisch relevante bijwerkingen met een incidentie van minstens 10% waargenomen bij volwassen patiënten die met topiramaat werden behandeld: paresthesie, hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid, vermagering, nausea en anorexie. In de postmarketingsurveillance werden zeldzame gevallen gerapporteerd van verhoogde leverenzymen, en metabole acidose, geïsoleerde gevallen van hepatitis en leverfalen en ook gevallen van convulsies na stopzetting van topiramaat (zelfs bij patiënten zonder voorgeschiedenis van epilepsie) bij patiënten die werden behandeld met topiramaat. De gegevens van klinische studies wijzen erop dat topiramaat het serumbicarbonaatgehalte met gemiddeld 4 mEq/l verlaagt (zie ook rubriek 4.4). Er werden zeldzame gevallen gerapporteerd van oligohidrosis soms met symptomen van koorts en blozen bij gebruik van topiramaat. De meeste gevallen werden gerapporteerd bij kinderen. Er werden enkele gevallen van zelfmoordgedrag gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Er zijn ook geïsoleerde gevallen gerapporteerd van bulleuze huid- en slijmvliesreacties (zoals erythema multiforme, pemphigus, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse). De meeste gevallen hebben zich voorgedaan bij patiënten die nog andere geneesmiddelen kregen die bulleuze huid- en slijmvliesreacties kunnen veroorzaken. Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van acute myopie en secundair geslotenhoekglaucoom bij patiënten die werden behandeld met topiramaat (zie ook rubriek 4.4). Symptomen zijn een acute vermindering van de gezichtsscherpte en/of oogpijn typisch binnen 1 maand na het starten van topiramaat. Dergelijke gevallen werden beschreven bij kinderen en volwassenen. In de postmarketingsurveillance werden zeer zeldzame gevallen gerapporteerd van voorbijgaande blindheid. Het oorzakelijke verband met de behandeling is evenwel niet bewezen.
SKP
10
In dubbelblinde klinische studies bij migraine was de incidentie van dosisgebonden bijwerkingen doorgaans lager dan in epilepsiestudies doordat in migrainestudies lagere doses werden gebruikt.
4.9. Overdosering Tekenen en symptomen Er zijn gevallen van overdosering van topiramaat gerapporteerd. De tekenen en symptomen waren slaperigheid, spraakstoornissen, wazig zicht, diplopie, gestoorde gedachtegang, lethargie, abnormale coördinatie, stupor, hypotensie, buikpijn, agitatie, duizeligheid, depressie en convulsies. De klinische gevolgen waren meestal niet ernstig, maar er zijn fatale gevallen gerapporteerd na inname van een overdosis van meerdere geneesmiddelen tegelijk waaronder topiramaat. Een overdosering met topiramaat kan een ernstige metabole acidose veroorzaken (zie rubriek 4.4). Een patiënt die volgens berekeningen een dosis van 96 tot 110 g topiramaat had ingenomen, werd in coma in het ziekenhuis opgenomen. Het coma duurde 20-24 uur. De patiënt herstelde volledig na 3 tot 4 dagen. Behandeling Een ondersteunende behandeling is aangewezen. Nog niet geabsorbeerd topiramaat dient uit het maagdarmkanaal te worden verwijderd door een maagspoeling of met actieve kool, als dat klinisch noodzakelijk wordt geacht. Hemodialyse is een doeltreffend middel om topiramaat uit het lichaam te verwijderen. De patiënt moet goed worden gehydrateerd.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacotherapeutische groep: andere anti-epileptica. ATC-code: N03AX11 Topiramaat wordt ingedeeld als een monosaccharide met sulfamaatgroep. Er zijn drie farmacologische eigenschappen bekend die kunnen bijdragen tot de anti-epileptische activiteit van topiramaat. Topiramaat verlaagt de frequentie waarmee actiepotentialen worden gevormd als neuronen worden onderworpen aan een aanhoudende depolarisatie, wat getuigt van een statusdependente blokkade van voltagegevoelige natriumkanalen. Topiramaat verhoogt de activiteit van GABA op sommige GABA-receptoren. Topiramaat is een zwakke antagonist van de exciterende activiteit van het kaïnaat-AMPA-subtype van de glutamaatreceptor, maar lijkt geen effect te hebben op de activiteit van N-methyl-D-asparaat (NMDA) op het NMDA-receptorsubtype. Topiramaat remt ook bepaalde iso-enzymen van koolzuuranhydrase. Dat effect zou geen belangrijke component zijn van de anti-epileptische activiteit van topiramaat. De doeltreffendheid van topiramaat in de profylaxie van migraine werd onderzocht in twee multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies met parallelle groepen. Analyse van de samengevoegde resultaten van de studies die topiramaat hebben onderzocht in een dosering van 50 (n = 233), 100 (n = 244) en 200 mg/d (n = 228), wees op een mediane percentuele daling van het primaire eindpunt, zijnde het gemiddelde percentage migraine per maand, met respectievelijk 35%, 51% en 49% in vergelijking met 21% in de placebogroep (n = 229). De doses van 100 en 200 mg/d waren statistisch beter dan de placebo, terwijl er geen statistisch significant verschil
SKP
11
werd vastgesteld tussen de dosis van 50 mg/d en de placebo. Bij 27% van de patiënten die topiramaat 100 mg/d kregen, daalde de frequentie van migraineaanvallen met minstens 75% (placebo 11%) en bij 52% van de patiënten met minstens 50% (placebo 23%). In een derde multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen daalde de maandelijkse frequentie van migraineaanvallen (het primaire eindpunt) met 0,8/maand in vergelijking met de periode onder placebo. Onder topiramaat 100 mg/d daalde de frequentie van migraineaanvallen met 1,6/maand en onder topiramaat 200 mg/d met 1,1/maand. Die verschillen waren niet statistisch significant. In een verdere aanvullende studie werd geen statistisch significant verschil in het primaire eindpunt (verandering van het aantal migraineaanvallen per maand in vergelijking met de toestand voor behandeling) waargenomen tussen de streefdosis van 200 mg topiramaat en de placebo. 5.2. Farmacokinetische gegevens Absorptie Topiramaat wordt snel geabsorbeerd. Na orale inname van 400 mg wordt de Cmax bereikt na ongeveer 2 uur. De farmacokinetiek van topiramaat is lineair: de plasmaconcentratie stijgt evenredig aan de dosis binnen de geteste doseringen van 200-800 mg/d. Er zijn geen gegevens over intraveneuze toediening. De gemiddelde absorptie van een dosis van 100 mg 14C topiramaat was minstens 81%, te oordelen aan de radioactiviteit die in de urine werd teruggevonden. Op grond van urinaire gegevens kan de biologische beschikbaarheid worden geraamd op 50%. Voedsel heeft geen klinisch significant effect op topiramaat. De variabiliteit van de kinetiek is 25-35%. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) bij gezonde vrijwilligers na herhaalde toediening van 100 mg tweemaal daags is ongeveer 7 µg/ml. Distributie Het gemiddelde ogenschijnlijke distributievolume is 0,55-0,8 l/kg. Het distributievolume verschilt volgens het geslacht: bij vrouwen is het distributievolume ongeveer 50% van dat bij mannen. Topiramaat bindt aan erytrocyten, maar de binding is waarschijnlijk verzadigd bij 3-10 µg/ml. De plasma-eiwitbinding is 13-17%. Er is geen informatie over de distributie naar het CSV. Metabolisme Topiramaat wordt matig gemetaboliseerd (ongeveer 20%) bij gezonde vrijwilligers. Na gelijktijdige toediening van anti-epileptica met bekende enzyminducerende effecten kan het metabolisme met 50% toenemen. Bij de mens werden zes metabolieten geïsoleerd, gekarakteriseerd en geïdentificeerd in plasma, urine en feces. Eliminatie De renale klaring is ongeveer 18 ml/min. Dat is veel minder dan verwacht, wat wijst op tubulaire reabsorptie van topiramaat. De totale plasmaklaring is ongeveer 20 tot 30 ml/min na orale toediening. Topiramaat en zijn metabolieten worden vooral via de nieren uitgescheiden. Na herhaalde toediening van 50 mg en 100 mg topiramaat tweemaal daags was de gemiddelde halfwaardetijd ca. 21 uur. Bij patiënten met een normale nierfunctie wordt de evenwichtstoestand bereikt na 4-8 dagen; bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie kan dat oplopen tot 10-15 dagen behandeling. De renale en de plasmaklaring van topiramaat verminderen bij patiënten met nierinsufficiëntie. Speciale patiëntengroepen Nierinsufficiëntie: De klaring van topiramaat was 42% lager bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-69 ml/min) en 54% lager bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Bij sommige patiënten met ernstige
SKP
12
nierinsufficiëntie kan de klaring nog sterker dalen. Over het algemeen wordt aanbevolen de helft van de gebruikelijke dagdosis te geven bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie: De plasmaklaring van topiramaat daalt met 20-30% bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In algemene toxiciteitsstudies had topiramaat toxische effecten op de maag, de nieren, de urineblaas en het bloed (anemie). Bij dieren werden tekenen van toxiciteit waargenomen bij een systemische blootstelling die lager was dan de verwachte blootstelling bij patiënten die de aanbevolen therapie krijgen. De klinische relevantie van die bevindingen is niet bekend, maar kan niet worden uitgesloten. Studies van de reproductietoxiciteit hebben aangetoond dat topiramaat teratogeen is in de onderzochte species (muizen, ratten en konijnen) bij een systemische blootstelling die zwakker is dan de verwachte blootstelling bij patiënten die de aanbevolen therapie krijgen. Het risico bij de mens is niet bekend, maar kan niet worden uitgesloten.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Kern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Vooraf gegelatiniseerd maïszetmeel Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Filmomhulling Hypromellose Titaandioxide (E171) Macrogol 400 Polysorbaat 80 Topiramate Sandoz 50/200 mg filmomhulde tabletten: Geel ijzeroxide (E172). 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3. Houdbaarheid 3 jaar 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 °C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking beschermd tegen vocht. 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Al/Al-blisterverpakking: 5, 6, 10, 20 en 60 filmomhulde tabletten
SKP
PP-tablettencontainer met LDPE-dop en droogmiddel van siliciumdioxidegel: 20, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Richtlijnen voor het gebruik en de manipulatie Geen speciale vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz n.v./s.a Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten blisterverpakking: BE294147 Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten tablettencontainer PP: BE294156 Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten blisterverpakking: BE294165 Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten tablettencontainer PP: BE294174 Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten blisterverpakking: BE293946 Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten tablettencontainer PP: BE293973 Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten blisterverpakking: BE293982 Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten tablettencontainer PP: BE294131
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning : 16.04.2007 B. Datum van hernieuwing van de vergunning : 31.08.2010
10. DATUM VAN LAATSTE HERZIENING / GOEDKEURING VAN DE TEKST A. Datum van laatste herziening van de tekst : augustus 2006 B. Datum van laatste goedkeuring van de tekst : februari 2009
13