Disclaimer 1 januari 2015
M.C.M. Kouwenhoven, M.H.A. Willems 22 november 2011
De Richtlijnen van de afdeling Neurologie Erasmus MC zijn met zorg samengesteld op basis van de stand van de wetenschap ten tijde van het vaststellen van de Richtlijn. Deze Richtlijnen zijn bedoeld voor medici. Een Richtlijn moet worden gezien als aanbeveling, waarvan indien daar goede argumenten voor zijn kan worden afgeweken. Mede omdat wetenschappelijke inzichten zich ontwikkelen en kunnen wijzigen, aanvaarden zowel de afdeling Neurologie als de individuele opstellers van de Richtlijnen geen enkele aansprakelijkheid voor onverhoopte onvolkomenheden in de Richtlijnen, of eventuele gevolgen daarvan. De richtlijnen commissie stelt zich open voor attendering op (vermeende) onvolkomenheden in de opmaak of inhoud van de richtlijnen
1. Hoofdpijn, insulten, focale neurologische afwijkingen bij bekende HIV+ patiënt
2. CT/MRI +
4. LP volgens immunogecompromitteerd protocol
-
3. Focale ruimte innemende afwijkingen? +
7. LP indien mogelijk
-
-
5. Reaktie na 2 wkn antitoxoplasmose? +
6. Toxoplasmose*
8. Hersenbiopt -
Cerebraal lymfoom
9. EBV?
+
+
10. TBC?
+
Tuberculoom*
+
11. JC?
+
PML*
+ -
12. Overweeg andere diagnoses *Denk bij secundaire achteruitgang na initiele verbetering aan IRIS, mn. na recente start HAART met goed effect.
Toelichting bij het stroomschema 1. HIV positieve patiënten met aanhoudende ernstige hoofdpijn, insult(en) of focale neurologische afwijkingen. 2. Beeldvorming cerebrum en/of myelum met bij voorkeur MRI-scan, bij urgentie CTscan (overweeg contrastgift) 3. Focale afwijkingen op MRI/CT passend bij toxoplasmose of lymfoom. Indien specifieke afwijkingen op scan voor bv. tuberculoom of PML zet dan specifieke diagnostiek in. 4. Indien geen ruimte-innemende werking of andere contraindicaties voor een lumbaalpunctie. 5. Starten met anti-toxoplasmose medicatie. Indien klinisch of radiologisch geen verbetering heroverweeg diagnose. 6. Zie richtlijn voor behandeling. 7. Indien geen respons op therapie: lumbaalpunctie. Bij lage verdenking toxoplasmose eerder LP en evt. 2 maal herhalen. 8. Indien LP negatief en patiënt in goede klinische conditie. 9. Een positieve liquor voor EBV is een sterke aanwijzing voor een intracerebraal lymfoom (zie ook richtlijn voor verder beleid) 10. Indien TBC positief behandelen met tuberculostatica. 11. Indien JC-virus positief in liquor en nog geen behandeling met HAART start met HAART. 12. Indien JC-virus negatief in liquor is, overweeg dan opnieuw andere diagnoses.
Richtlijn diagnostiek en therapie neurologische complicaties bij HIV Oorspronkelijke richtlijn gemaakt door: A. Ruitenberg, M.H.A. Willems Revisie 22 november 2011: M.C.M. Kouwenhoven, M.H.A. Willems Beoordeeld door: dr. M.E. van der Ende, internist ErasmusMC Opnieuw te reviseren in 2016 Inleiding HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) vormt de standaard behandeling van patiënten met het „humaan immuundeficiëntievirus‟-positieve (HIV+). De definitie acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) in Europa bestaat uit een aantal AIDS-definiërende ziektebeelden, waarvoor we 3 naar de CDC-criteria verwijzen [1]. In de VS behoort ook het CD4-getal <200/mm tot een indicator voor de diagnose AIDS. Bij HIV+ patiënten wordt behandeling gestart, wanneer er sprake is van[2, 3]: symptomatische HIV, 3 een CD4 getal 350-500/mm of 3 eerder bij een CD4 > 500/mm en een comorbiditeit, zoals leeftijd > 50 jaar, co-infectie hepatitis B of C, diabetes mellitus of een cardiovasculaire voorgeschiedenis (myocardinfarct, TIA, CVA) HAART heeft tot een grote afname van morbiditeit en mortaliteit bij HIV+ patiënten geleid, vooral door een drastische daling van het aantal opportunistische infecties [4, 5]. Een steeds kleiner percentage van de HIV+ patiënten ontwikkelt neurologische complicaties. Dit is een direct gevolg van een normaal CD4 getal en een onderdukte HIV-replicatie dankzij behandeling met HAART [6]. De neurologische complicaties bestaan uit: Centraal zenuwstelsel (CZS) complicaties: opportunistische infecties, tumoren en HIVgerelateerde aandoeningen (aidsdementiecomplex, vacuolaire myelopathie, HIV- meningitis) Perifeer zenuwstel manifestaties: neuro- en myopathieën[7] Sensomotore polyneuropathie (PNP) en de bovenbeschreven HIV-gerelateerde aandoeningen komen het meest voor. Baseline CD4-getal, het laagste CD4-getal tijdens behandeling en late presentatie met lage CD4- of CD8-getallen correleren met het voorkomen van neurologische verschijnselen. Neurologische uitval heeft een verhoogd mortaliteitsrisico (met uitzondering van HIV-PNP). Vooral opportunistische CZSinfecties en HIV-geassocieerde neurocognitieve aandoeningen hebben een hogere mortaliteit (hazard ratio (HR) respectievelijk 5.3 en 3.1) [8]. I. Centraal zenuwstelsel (CZS) complicaties van HIV De belangrijkste symptomen van CZS-implicatie zijn focale neurologische afwijkingen, hoofdpijn of insulten. Epileptische insulten Voorkomen: De prevalentie van epileptische insulten bij HIV+ bedraagt 2-20% [9, 10]. 8-18% van de e patiënten met een 1 insult bij HIV presenteren zich met een status epilepticus[11]. Risicofactoren: De belangrijkste oorzaken van insulten zijn: opportunistische infecties (toxoplasmose 12-28%, cryptococcenmeningitis 16-25%, cerebraal tuberculoom 7-40%, PML 19%), tumoren (cerebraal lymfoom) en HIV-dementie. Aanvullend onderzoek inclusief beeldvorming: Bij een patiënt met HIV en insulten dient altijd aanvullend onderzoek gedaan te worden. Het aanvullend onderzoek bestaat uit een CT-hersenen of MRI-hersenen (afhankelijk van de urgentie en vraagstelling), eventueel aangevuld met een lumbaal punctie. Prognose: Aangezien de recidiefkans zeer hoog is moet onmiddelijk gestart worden met anti-epileptica en niet gewacht te worden tot een tweede insult. Behandeling: Bij het starten van de anti-epileptica moet gedacht worden aan interacties met de gelijktijdig gebruikte HIV-medicatie. Veel anti-epileptica verhogen de activiteit van het cytochroom p450 (Cytp450). De protease remmers (onderdeel van de HAART) worden door dit systeem
gemetaboliseerd. Door activering van het Cytp450 systeem kunnen er te lage spiegels ontstaan van de protease remmers. Daarnaast zijn zowel anti-epileptica als protease remmers eiwitgebonden, zodat er door onderlinge competitie met serumeiwit geen adequate spiegels opgebouwd kunnen worden. Bij behandeling van insulten bij HIV+ patiënten gaat de voorkeur uit naar gabapentine of keppra gezien het ontbreken van eiwitbinding of enzyminductie. Eventueel zou Topamax gebruikt kunnen worden, dit wordt echter wel gemetaboliseerd via Cytp450 [12]. Vervolgen: bij gebruik van ant-epileptica dienen leverfuncties (inclusief bilirubine) en waar noodzakelijk bloedspiegels regelmatig gecontroleerd te worden. Daarnaast moet ook rekening gehouden worden met verminderde effectiviteit van HAART therapie bij gebruik van enzym inducerende antiepileptica [12]. Samenvattend dient er dus gelet te worden op medicijn- medicijn interactie en medicijn-HIV interactie. NB! Bij behandeling van toxoplasmose treedt er bij gelijktijdig gebruik van fenytoine ongeveer tien maal vaker een overgevoeligheidsreactie op. NB! In vitro is aangetoond dat valproaat de virale replicatie van HIV en CMV stimuleert, in vivo zijn deze nadelige effecten niet goed geobserveerd[12]. De belangrijkste differentiaal diagnose van CZS-complicaties bij HIV is: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Cerebrale toxoplasmose Cryptococcen meningitis Primair Centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL) Progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML) HIV-dementie Neurological Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) Meningitis tuberculosa Meningitis lymfomatosa CMV encefalitis
1. Cerebrale toxoplasmose/toxoplasmose encefalitis Voorkomen: Cerebrale toxoplasmose is de meest voorkomende oorzaak van focale afwijkingen in cerebro [13]. 3 3 Risicofactoren: een laag CD4-getal (<200/mm en vooral bij een CD4-getal <50-100/mm ), positieve T. gondii IgG antistoffen, geen adequate toxoplasma profylaxe bij gestoorde immuniteit, meerdere lesies bij beeldvorming[14]. Symptomen: Progressieve, soms acute neurologische uitval. De symptomen hangen af van de lokalisatie van de lesies en kunnen bestaan uit: koorts (41-68%), hoofdpijn (49-63%), insulten (1929%), verwarring (15-52%), ataxie (15-25%), apathie (12-44%), hersenzenuwuitval (12-19%) en visusveranderingen (8-15%). Aanvullend onderzoek: Toxoplasma antistoffen in serum. In de liquor milde mononucleaire pleiocytose en mild verhoogd eiwitgehalte, soms zijn er tachyzoiten (actieve vorm van de parasiet, die na inname van cysten vrijkomen) in de liquor aanwezig (Giemsa kleuring). Een PCR op T. gondii heeft een hoge specificiteit (96-100%) maar een variabele sensitiviteit (50-98%). Een biopt kan noodzakelijk zijn indien er twijfel blijft bestaan omtrent de diagnose en bovenstaande testen negatief of onmogelijk blijken (morbiditeit 3-12%, mortaliteit 2%). Beeldvorming: CT-cerebrum: (multiple) hypo-/isodense lesies met omgevend oedeem, kleuren vaak enigzins aan na contrast (randaankleuring of nodulair). MRI-hersenen: De lesies zijn vaak supratentorieel gelokaliseerd op de overgang van witte en grijze stof of in de basale ganglia. Er is vaak peri-lesionaal oedeem met aanwijzingen voor verhoogde intracraniële druk. In 80% is er sprake van een hypodensiteit op T1 met randaankleuring bij contrast. In 20% hypodens zonder contrastaankleuring op T1 of een beeld van een diffuse encefalitis. Op T2 zijn de lesies meestal hyperdens. Een PET of SPECT-scan kan helpen om te differentiëren van een PCNSL. Bij een PCNSL wordt radioactief matriaal opgenomen maar niet in geval van een toxoplasmahaard [14-16]. Prognose: De 1-jaars overleving is in het HAART-tijdperk gestegen van 42 naar 82%[17]. Primaire profylaxe kan overwogen worden bij patiënten met positieve IgG toxoplasmose antistoffen en een CD4-getal
3
<100/mm . Vaak worden patiënten echter al profylactisch behandeld i.v.m. PCP met cotrimoxazol, dat ook toxoplasmose dekt [18]. Behandeling: Standaard behandeling: sulfadiazine 4 dd 1 gr pyrimethamine 1 dd 50 mg (1e dag 100 mg oplaaddosis) folinezuur 1 dd 15 mg Alternatieve behandeling: pyrimethamine 1 dd 50 mg (1e dag 100 mg oplaaddosis) clindamycine 4 dd 600mg folinezuur 1 dd 15 mg NB! Indien een patiënt binnen twee weken geen duidelijke verbetering laat zien op antibiotica moet 3 een andere diagnose zoals: PCNSL ( CD4 vaak< 50/mm ) en minder frequente aandoeningen zoals 3 bijvoorbeeld: cryptococcoom, histoplasmosis, tuberculoom (CD4 <200/mm ) of aspergilloom worden overwogen. Vervolgen: 2 weken na start behandeling moet een controle CT/MRI gemaakt worden om het effect van behandeling te beoordelen. Een positieve reaktie op antibiotica bevestigd de diagnose. 6 weken na start behandeling kan de sulfadiazine verlaagd worden naar 4 dd 500 mg 3 doorgaan met behandeling tot het CD4-getal >200/mm . Profylaxe: start bij positieve T. gondii-serologie (IgG) plus CD4<100/mm3 met cotrimoxazol 3 1dd 480-960 mg p.o. Stopcriteria : CD4>200/ mm >3-6 mnd. 2. Cryptococcen meningitis Voorkomen: Cryptococcen meningitis wordt veroorzaakt door de gist Cryptococcus Neoformans en komt bij ongeveer 0.1-0.4% van de HIV geïnfecteerden in West-Europa voor [13]. Symptomen: Meest voorkomende symptomen zijn een subacute of chronische meningitis (hoofdpijn, koorts en malaise), in latere stadia kunnen ook insulten en symptomen passend bij een verhoogde intracraniële druk voorkomen[14]. Aanvullend onderzoek: Een lumbaal punctie laat vaak een hoge openingsdruk, een lichte mononucleaire pleiocytose, een licht verhoogd totaal eiwit en een verlaagd glucose zien. De gisten worden zichtbaar door een Indian-inkt kleuring op liquor. Ook kan het cryptococcen antigeen door een latex agglutinatie test of door liquorkweek worden geidentificeerd. 16% van de liquoren toont geen afwijkingen[19]. Indien geen liquor kan worden afgenomen zou men het antigeen in serum kunnen bepalen. Beeldvorming: CT-cerebrum: Meestal worden er geen afwijkingen gevonden. MRI-hersenen: Meestal worden er geen afwijkingen gevonden. 1) Bij een meningitis kan een milde dilatatie van de ventrikels worden gezien met evt. nodulaire aankleuring van de meningen op T1 na contrast. 2) Er kunnen cryptococcomen (T2 hyperintense gebieden t..h.v. de basale ganglia en randaankleuring op T1 na contrast mn. in de plexus choroideus) 3) verwijdde perivasculaire ruimten van Virchow-Robin (basale ganglia/thalamus, niet aankleurend op T1 na contrast) en 4) pseudocysten (vnl. in de basale ganglia, kleuren niet aan op T1 na contrast) gezien worden. Prognose: De mortaliteit van cryptococcen meningitis ligt rond de 17%[17]. Bewustzijnsdaling, hoge antigeentiters en een normaal celgetal in de liquor zijn negatieve prognostische factoren. Behandeling: 2 weken: Amfotericine B 0,7 mg/kg/dag Flucitosine 100mg/kg/dag 1 iv NB Overweeg bij toename van hoofdpijn en andere tekenen van verhoogde intracraniële druk ontlastende lumbaalpuncties en eventueel plaatsing van een drain. Vervolgen: Na inductietherapie 8 weken fluconazol 1 dd 400 mg 3 Secundaire profylaxe: fluconazol 1 dd 200 mg, te stoppen wanneer CD4 >200 cellen//mm gedurende 3 maanden en steriele liquor.
3. Primair centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL) Voorkomen: AIDS patiënten hebben een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfomen (26%) [20]. Het PCNSL vormt een extranodale lokalisatie van een B-cel lymfoom zonder systemische implicatie [21]. Histologisch wordt 75-80% van de PCNSL geclassificeerd als grootcellig B-cel 3 lymfoom. Het voorkomen van PCNSL is sterk gecorreleerd aan een laag CD4-getal (<50/mm ). Jonge leeftijd (<50 jr) en een goede performance status (KPS >70) zijn positieve prognostische factoren. De lymfomen zijn in >70% hoogggradig (stadium III en IV). In 6-20% van de patiënten is er bij presentatie reeds sprake van leptomeningeale metastasering [14, 22]. Door HAART therapie is de prognose en progressie vrije overleving in deze groep verbeterd met name door het minder voorkomen van infectieuse complicaties en de lage virale load [21]. Het PCNSL is in hoge mate geassocieerd met een EBV reactivatie (75-100%)[23], er werd ook een associatie met HHV-6/-8 gevonden. Bij 20-25% van de HIV-patiënten met een lymfoom is er sprake van een Burkitt lymfoom. De meeste 3 patiënten hebben een „normale‟ immuunstatus (CD4 > 200/mm ). De incidentie is niet veranderd na het beschikbaar komen van HAART. Burkitt lymfomen worden genetisch gekenmerkt door veranderingen in c-myc (voornamelijk translocaties). Vaak is ook hier sprake van een hooggradig lymfoom met naast een uitgebreidde systemische metastasering in 30-50% metastasering naar het centraal zenuwstelsel. Symptomen: Focale neurologische afwijkingen (let ook op wortelproblematiek), encephalopathie, insulten, hoofdpijn en/ of braken, echter ook asymptomatische lymfomen komen voor. Aanvullend onderzoek: Geef liever geen corticosteroïden voor het diagnostisch matriaal is afgenomen. PCNSL: De sensitiviteit van EBV DNA in liquor is 100% voor een cerebraal lymfoom, de specificiteit is 98,5%, liquor onderzoek (mn. immunologische cytologie en EBV-PCR), bij negatieve liquor (evt. nog 2 keer herhalen). Hierbij dient opgemerkt te worden dat deze getallen gelden voor patiënten met een redelijke verdenking (hoge a priori kans, bijpassend klinisch en radiologisch beeld) op een lymfoom. EBV DNA PCR in serum is niet sensitief. Een negatieve EBV DNA PCR betekent dus dat dit een lymfoom uitsluit en dat er bij een positieve liquor geen hersenbiopt noodzakelijk is [24-26]. Daarnaast dient stageringsonderzoek te worden verricht: MRI myelum, spleetlamponderzoek (glasvocht, 5-20% positief). Indien geen definitieve diagnose mogelijk is overweeg dan een biopt. Burkitt-lymfoom: Onderzoek van een lesie (bv intra-abdominaal) inclusief fenotypering en veranderingen in de c-myc status. Beeldvorming: CT-cerebrum: focale lesie iso-, hypo- of hyperdens homogeen aankleurend na contrast MRI-hersenen: Op MRI zijn de lesies in 50% van de patiënten multifocaal aanwezig en kleuren irregulair aan na contrast. Niet aankleurende lesies bestaan ook. De lesie is iso-of hypointense op T1. Lymfoom vaak gelokaliseerd in het corpus callosum, periventriculair en peri-ependymaal (<10% in de posterior fossa). Er is vaak ruimte innemende werking. Een PET- of SPECT-scan laat bij een PCNSL opname van radioactief matriaal zien [14-16]. Prognose: PCNSL: De 1-jaars overleving van HIV+ patiënten met een PCNSL is 54%[27]. Ernstige immunosuppressie (CD4-getal <0.05 10exp9/L), oudere leeftijd en leptomeningeale disseminatie zijn slechte prognostische factoren. De 5-jaars overleving van patiënten met leptomeningeaal gedissemineerde PCNSL is 19%. De kans op een recidief PCNSL ligt tussen de 5-20% met als ongunstige prognostische factoren een hoog LDH, gedissemineerde ziekte en beenmerg betrokkenheid[22]. Burkitt lymfoom: 46-60% 2-jaars overleving. Behandeling (zie ook de richtlijn “CZS lokalisatie systemisch NHL”).: 1. Start HAART 2. Bij PCNSL: Hoewel vroeger een combinatie van totale schedelbestraling en corticosteroïden de standaardtherapie waren, blijkt HAART te leiden tot een verbeterde immuunstatus en tolereren HIV+ patiënten ook hoge doseringen chemotherapie en bestraling vaak goed [20, 21]. 3. Bij een Burkitt lymfoom met intensieve chemotherapie en tenminste profylactische intrathecale chemotherapie gegeven. 4. Indien er geen systemische chemotherapie opties zijn kan palliatieve radiotherapie evt. i.c.m. i.t. chemotherapie (afh. de conditie patiënt en een lage systemische tumorload) gegeven worden. NB. Bij 21% van de bestraalde patiënten treden witte stof afwijkingen op al dan niet gepaard gaande met cognitieve stoornissen [23].
4. Progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML) Voorkomen: Ongeveer 1-4 % van de HIV geïnfecteerden krijgt PML. Deze aandoening wordt veroorzaakt door een infectie van oligodendrocyten en astrocyten met het JC-virus. De helft van de patiënten presenteert zich met PML voor het starten van HAART, bij de andere helft manifesteert de PML zich na het starten van HAART als een vorm van IRIS. Ondanks HAART is de morbiditeit nog steeds erg hoog en is er geen andere therapie voorhanden. Risicofactoren: Late presentatie met HIV, bij de start met HAART, therapieontrouw. Symptomen: progressieve uitval Aanvullend onderzoek: aantonen van JC virus in liquor. De specificiteit van de PCR op het JC virus in liquor is zeer hoog (99%). Indien er een negatieve PCR gevonden wordt, kan een lumbaal punctie eventueel herhaald worden. Beeldvorming: CT-cerebrum: hypodense confluerende lesies, kleuren niet aan met contrast. MRI-hersenen: een hypodens signaal op T1 en hyperdense afwijkingen in de witte stof op T2. Geen duidelijke aankleuring met contrast. Er is geen ruimteinnemende werking en vaak zijn de lesies frontaal en parieto-occipitaal (vaak periventriculair en asymmetrisch) gelokaliseerd. Prognose: 1-jaars survival 52% in HAART behandelde en 20% in de niet met HAART behandelde patiënten. Een hoge JC-load is een negatieve prognostische factor. Mogelijk is het ontstaan van IRIS een gunstige prognostische factor. Behandeling: HAART verlaagt de mortaliteit, verbetert de overleving en verlaagd de liquor JCreplicatie in PML[14]. 7. HIV-dementie Voorkomen: De incidentie van het AIDS-dementiecomplex is dramatisch gedaald sinds de introductie van HAART therapie. De huidige incidentie is ongeveer 1% en de prevalentie 10% bij met HAART behandelde patiënten. Gezien de toename in overleving van HIV+ patiënten neemt de laatste jaren 3 het aantal patiënten met HIV-dementie met een relatief hoog CD4-getal (>200/mm ) en met langdurige succesvolle HIV therapie toe. HAND (HIV associated Neurocognitive Disorder) is de verzamelnaam voor neurocognitieve klachten bij HIV+ patiënten naast HIV-dementie behoren hier ook: 1) asymptomatische neurocognitieve klachten (patiënten scoren tenminste 1 standaard deviatie onder het gemiddelde op twee gebieden van standaard neurocognitieve testen) en 2) minor neurocognitive disorders toe. Bij 20-30% van de HIV patiënten wordt een Minor Cognitive Deficit vastgesteld [28]. Er zijn dan enkel milde klachten in dagelijkse activiteiten. Het is onduidelijk of dit beeld predisponeert voor HIV-dementie. 3 Risicofactoren: Laag CD4 getal (<200/mm ), hoge virale load, hoge concentratie virus in liquor, anemie, IV drug gebruik, laag educatienivo en vrouwelijk geslacht. Symptomen: Bij het AIDS-dementiecomplex wordt een subcorticale dementie gezien met cognitieve functiestoornissen (attentie, concentratie, denksnelheid, abstractie, geheugen, spraak en visuospatiele taken) daarnaast is er sprake van afwijkingen in motore functies (b.v. stoornis in de fijne motoriek en een onzekere gang ) en emotionele en/of gedragsafwijkingen. Het is een diagnose per exclusionem. Aanvullend onderzoek: De MMSE is meestal pas in een laat stadium afwijkend, overweeg een neuropsychologisch onderzoek/specalistische testen (HIV dementia scale). Liquor onderzoek (hoog eiwit en hoge IgG index). Beeldvorming: MRI-hersenen: kan enige corticale atrofie laten zien met soms periventriculaire witte stof afwijkingen, maar dient vooral ter uitsluiting andere oorzaken. Prognose: Dementie geeft een verhoogd risico op overlijden[28]. Behandeling: HAART therapie. 7. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS), een complicatie van HIV behandeling Voorkomen: Er worden twee afzonderlijke vormen van IRIS onderscheiden: 1) voorheen subklinische en ongediagnostiseerde opportunistische infectie kunnen na start van HAART aan het licht komen („unmasking‟ IRIS) of 2) een recent voor een opportunistische infectie behandelde patiënt gaat secundair na start van HAART klinisch achteruit („paradoxale‟ IRIS). Hoewel de pathofysiologie van IRIS niet bekend is lijkt er sprak te zijn van een immuunreaktie tegen aanwezige (achtergebleven) pathogenen[29]. Een beperkt gedeelte van de patiënten (0.9-1.5%) ontwikkeld een IRIS beeld. Bij het overgrote deel van de patiënten binnen 60 dagen (60%) en bij 72% binnen 90 dagen na starten HAART[30]. Het is een diagnose per exclusionem.
Risicofactoren: actieve of subklinische opportunistische infectie, laag CD4 getal bij start van HAART 3 (<50/mm ) en snelle snelle daling van HIV viral load na starten HAART[30, 31]. IRIS komt vaker voor bij patiënten met in de recente voorgeschiedenis een CMV-retinitis (38%), cryptococcenmeningitis (20%), PML (17%) en TBC (16%) dan bij patiënten met voorafgaande herpes zoster (12%) of Kaposi sarcoma (6%). Een IRIS werd zelden beschreven bij cerebrale toxoplasmose. Symptomen: IRIS bestaat uit een paradoxale verslechtering van neurologische klachten in de eerste weken tot maanden na het starten van HAART. Aanvullend onderzoek: liquor pleiocytose, soms is er een verhoogde openingsdruk. Beeldvorming: Bij beeldvormend (CT/MRI) kan er aankleuring zijn na contrasttoediening. Alternatief kan PA-onderzoek worden verricht waarbij er aanwijzingen voor een inflammatoire reaktie. Prognose: Wisselt sterk, afhankelijk van de onderliggende opportunistische infectie. Behandeling: Vooralsnog wordt staken van antiretrovirale therapie niet aanbevolen, bij veel massa werking kunnen steroïden worden overwogen. 8. Meningitis tuberculosa Voorkomen: In Nederland is meningitis tuberculosa zeldzaam, i.t.t. de Afrikaanse landen waar TBC de meest voorkomende doodsoorzaak bij HIV geïnfecteerden is [7, 14, 32]. Ongeveer 1-18% van de HIV positieven met TBC heeft een centraal zenuwstelsel lokalisatie [33]. 3 Risicofactoren: CD4-getal <100/mm [33] Symptomen: Koorts, veranderd bewustzijn, hoofdpijn, braken en gewichtsverlies. Daarnaast kunnen focale neurologische afwijkingen zoals hersenzenuwuitval (vnl. n. abducens), visusveranderingen alsook tekenen van verhoogde intracraniële druk voorkomen. Aanvullend onderzoek: Aantonen van Mycobacterium Tuberculosis in liquor door middel van kweek (88% aangetoond), Ziehl-Neelsen (69%) preparaat, auramine kleuring of PCR. In 90% van de liquoren wordt pleiocytose met een laag glucose in 85% en verhoogd totaal eiwit in 60% gevonden. NB! In ongeveer 5% van de patiënten is de liquor geheel normaal. Beeldvorming: Op CT en MRI kunnen aanwijzingen gevonden worden voor een basale arachnoiditis (in 38%), cerebraal oedeem, tuberculomen (in 5-10%), infarcering (15-30%) of (enige) hydrocephalus (in 75%)[19]. In 30% van de gevallen is beeldvorming niet afwijkend [34, 35]. CT-cerebrum: 1) Meningitis: meningeale aankleuring bij contrast. 2) Tuberculomen: oedeem, massaeffect en randaankleuring na contrast vaak gelokaliseerd op de overgang grijs-witte stof. MRI-hersenen: 1) Meningitis: aankleurende verdikte basale meningen (T1), hydrocephalus 2) Tuberculomen/TB-abces: hypodense/isointense lesies op T2 met randaankleuring na contrast (T1) Prognose: De mortaliteit van CZS-TBC is hoog, maar varieert sterk (23-58%). TBC meningitis vormt ongeveer een kwart van de sterftegevallen bij HIV+ patiënten in endemische gebieden [19]. HAART heeft bijgedragen aan een reductie in mortaliteit van 64-95% [36]. Starten van HAART binnen 2 weken 3 na de diagnose van een meningitis tuberculosa bij patiënten met een laag CD4 getal (< 50/mm en 3 mogelijk <200/ mm ) verbeterd de prognose [37-39]. Resistentie tegen TBC-medicatie en ernst van de TBC meningitis vormen negatieve prognostische factor [36, 40]. Behandeling: Isoniazide 5 mg/kg/dag (max 300 mg/dag) Rifampicine 10 mg/kg/dag (max 600 mg/dag; cave interactie met HAART via Cytp450) Pyrazinamide 15-30 mgkg/dag (max 2,5 g/dag) Ethambutol 15-25 mg/kg/dag (max 1600 mg/dag) Pyridoxine 20 mg/dag Vervolgen: In ongeveer 11-36% van de behandelde patiënten treedt na start van behandeling van de 3 meningitis en HAART een IRIS op, met name bij patiënten met lage CD4-getallen (<50/mm ), hoge pathogeen load en recente start van HAART. Dexamethason behandeling kan bij tekenen van oedeem een gunstig effect geven. Patiënten dienen minimaal 6 maanden behandeld te worden. Bij resistentie tegen 1 of meer middelen, dient behandeld te worden met tenminste 5 tuberculostatica gedurende een langere periode (12-18 maanden)[19]. 10. CMV encefalitis Voorkomen: De prevalentie van CMV encephalitis voor de beschikbaarheid van HAART therapie was 2%, sinds het beschikbaar komen van HAART is de incidentie verder gedaald. Bij autopsie wordt bij 18-28% van de AIDS patiënten aanwijzingen gevonden voor CMV in het centraal zenuwstelsel.
Risicofactoren: Een CMV encefalitis komt voor bij patiënten die reeds bekend zijn met een CMV 3 infectie (pneumonie, retinitis). CD4-getal <50/mm , CMV viraemie en een systemisch actieve infectie [14]. Symptomen: Progressieve encephalopathie (apathie, koorts, verwardheid, insulten, hersenzenuwuitval, ataxie, dementie, hemiparese of zelfs coma). CMV encephalitis/ventriculitis: koorts, apathie, verwardheid, coma, insulten, en focale uitval. Soms presenteren patiënten zich met dementie. Aanvullend onderzoek: De diagnose wordt gesteld door het aantonen van CMV DNA met PCR of door een CMV kweek van de liquor. Dit kan ook gebruikt worden voor follow-up van behandeling. Beeldvorming: CT-hersenen: periventriculaire hypodense lesies. MRI-hersenen: kunnen aanwijzingen zijn voor een ventriculitis, encephalitis met hyperintense gebieden periventriculair op T2, soms subependymale aankleuring op T1 na contrasttoediening. Behandeling: Inductietherapie: ganciclovir 5 mg/kg iv 2 dd gedurende 2 weken Alternatief foscarnet 90 mg/kg 2 dd (cave NF stoornissen) of als derde keuze cidofovir. Vervolgen: Om de week ganciclovir 5 mg/kg 2 dd, tot er respons is, gemiddeld 6 weken. 3 Onderhoud: Ganciclovir 5 mg/kg/dag iv tot CD4 >100 CD/mm gedurende 3-6 maanden[41]. II. Perifere zenuwstelsel complicaties van HIV 1. Vacuolaire myelopathie Voorkomen: De vacuolaire myelopathie wordt bij ongeveer 20-55 % van de AIDS patiënten gezien[42]. Symptomen: progressieve myelopathie, meestal zonder duidelijk sensibel niveau. Klinisch is er sprake van gecombineerde strengziekte met een sensore ataxie, waarbij: een langzaam progressieve zwakte in de benen (soms asymmetrisch), spasticiteit, sensibele klachten (vibratie en positiezin), erectiele dysfunctie, mictieproblematiek en een sensore ataxie. De armen zijn zelden aangedaan, er is geen senibel nivo, geen rugpijn en treedt niet acuut op. Het is een diagnose per exclusionem. Aanvullend onderzoek: negatieve HTLV-1/2 serologie, normaal vitamine B12, negatieve liquor PCR op VZV, CMV, enterovirussen, TBC en een negatieve luesreacties in de liquor. Beeldvorming: ontbreken van afwijkingen op MRI. Behandeling: Er is geen behandeling beschikbaar[14]. 2. CMV polyradiculomyelitis Voorkomen: Komt voornamelijk voor bij patiënten met een vergevorderde/langdurig bestaande HIVinfectie en een CMV infectie in de voorgeschiedenis. 3 Risicofactoren: Typisch is het CD4-getal <50/mm , CMV viraemie en een systemisch active infectiesite[14]. Symptomen: Het klinisch beeld laat een conus-cauda syndroom zien met: een progressieve opstijgende zwakte, rugpijn, paresthesieën, sfincter dysfunctie en gevoelsstoornissen. slappe parese gezien vaak gepaard gaande met rugpijn, incontinentie, areflexie, hypesthesie, paresthesiën en opstijgende zwakte. Aanvullend onderzoek: In de liquor wordt soms een polymorfnucleaire pleiocytose gevonden. De diagnose wordt gesteld met behulp van een positieve CMV DNA PCR of kweek van de liquor. Beeldvorming: Een MRI wordt gemaakt om tumorinfiltratie uit te sluiten. Daarnaast kunnen aanwijzingen zijn voor een myelitis of radiculoganglionitis (verdikte zenuwwortels). Behandeling: Inductietherapie: ganciclovir 5 mg/kg iv 2 dd gedurende 2 weken, daarna om de week ganciclovir 5 mg/kg 2 dd, tot er respons is (gemiddeld 6 weken). Alternatief foscarnet 90 mg/kg 2 dd (cave NF stoornissen) of als derde keuze cidofovir. 3 Onderhoud: Ganciclovir 5 mg/kg/dag iv tot CD4 >100 CD/mm gedurende 3-6 maanden[41]. 3. Polyneuropathie Voorkomen: Polyneuropathie wordt frequent gezien bij HIV geïnfecteerden (prevalentie 12%) en AIDS patiënten (incidentie 19-66%)[43, 44]. Naast PNP o.b.v. HIV kan ook medicatie (zoals stavudine, didanosine en zalcitabine) een toxische PNP veroorzaken.
3
Risicofactoren: Inflammatoire PNP mn patiënten met <50 CD4/mm . Hoge leeftijd, voorgeschiedenis van alcoholgebruik, ernstige HIV (lage CD4 getallen en hoog plasma HIV-load) naast neurotoxische medicatie en diabetes kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van HIV. Symptomen: Vroeg in het beloop van de infectie komen ook inflammatoire polyneuropathieën voor, zoals het Guillain-Barré syndroom en de chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP). Klinisch is er in het begin geen onderscheid mogelijk tussen deze aandoeningen. Beiden worden gekenmerkt door pijn die reeds verergert bij lichte aanraking. Daarnaast kunnen er in latere stadia van HIV-infectie symptomen voorkomen passend bij een sensomotore axonale PNP. Bij ongeveer een derde van de patiënten komt distale spierzwakte voor. Aanvullend onderzoek: Bij een klassieke sensomotore PNP met een klassiek tijdsbeloop hoeft geen EMG gemaakt te worden. Eventueel gericht bloedonderzoek en/of EMG bij de verdenking op andere oorzaken of een atypisch beloop. Bij inflammatoire PNP kan beeldvorming van de zenuwwortels worden overwogen om infiltratieve processen uit te sluiten. Liquor toont meestal een milde pleiocytose en mild verhoogd eiwit. Prognose:Vaak langzaam progressief. Behandeling: Bij acute demyeliniserende PNP-en is de behandeling niet anders dan bij HIV-negatieve patiënten. Symptomatische behandeling met amitriptyline is niet effectief bij HIV+. Lamotrigine is een redelijke eerste keus[45]. Een nadeel van lamotrigine is een rash die vaker voorkomt bij HIV. Bovendien bestaat er een interactie tussen lamotrigine en HAART. Capsaicine, cannabis en gabapentine zouden ook effect hebben op HIV-PNP. Er is een kleine studie gedaan naar gabapentine, wat in alle gevallen effectief lijkt te zijn. Een alternatief zou tramadol 50 mg 3dd kunnen zijn[43]. 4. Myopathie Voorkomen: Een myopathie kan in het hele verloop van een HIV infectie optreden. Het betreft een zeldzaam beeld. Risicofactoren: Zidovudine en stavudine gebruik kunnen aanleiding geven tot een myopathie. Symptomen: Er bestaat een langzaam progressieve spierzwakte, vooral proximaal, en veel patiënten klagen over spierpijn. Bij onderzoek wordt symmetrische proximale spierzwakte gevonden met vaak uitgesproken spieratrofie. Er worden twee vormen onderscheiden: een HIV-polymyositis en een met zidovudine-gebruik samenhangende myopathie. Aanvullend onderzoek: Een definitieve diagnose wordt gesteld door een combinatie van: spierzwakte, verhoogd serum CK, myopathische afwijkingen op het EMG en een myopathisch beeld in het spierbiopt [43]. Een onderscheid tussen beide vormen van myopathie is klinisch en neurofysiologisch niet mogelijk. Behandeling: Klinisch myopathie bij zidovudine/stavudine gebruik: eerst enkele weken NSAID‟s proberen. Indien geen verandering enkele weken de zidovudine/stavudine staken. Indien er geen reactie is, bestaat er een indicatie voor een spierbiopt. Bij een ontstekingsbeeld kan gestart worden met prednison. Wanneer een patiënt geen zidovudine/stavudine gebruikt bestaat er direct een indicatie voor een spierbiopt. Referenties 1.
2.
From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. Jama, 1993. 269(6): p. 729-30. Siegfried, N., O.A. Uthman, and G.W. Rutherford, Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults. Cochrane Database Syst Rev, (3): p. CD008272.
5.
6.
8.
9.
10.
3.
4.
7.
http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AA_Rec ommendations.pdf. Mocroft, A., et al., Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. EuroSIDA Study Group. Lancet, 1998. 352(9142): p. 1725-30. Portegies, P., et al., Declining incidence of AIDS dementia complex after introduction of zidovudine treatment. Bmj, 1989. 299(6703): p. 819-21. d'Arminio Monforte, A., et al., Changing incidence of central nervous system diseases in the EuroSIDA cohort. Ann Neurol, 2004. 55(3): p. 320-8.
11.
12.
13.
Portegies, P. and R.H. Enting, [Neurological complications of HIV infection: diagnosis and therapy]. Ned Tijdschr Geneeskd, 1994. 138(30): p. 1507-12. Vivithanaporn, P., et al., Neurologic disease burden in treated HIV/AIDS predicts survival: a populationbased study. Neurology. 75(13): p. 1150-8. Kellinghaus, C., et al., Frequency of seizures and epilepsy in neurological HIV-infected patients. Seizure, 2008. 17(1): p. 27-33. Satishchandra, P. and S. Sinha, Seizures in HIVseropositive individuals: NIMHANS experience and review. Epilepsia, 2008. 49 Suppl 6: p. 33-41. Lee, K.C., P.A. Garcia, and B.K. Alldredge, Clinical features of status epilepticus in patients with HIV infection. Neurology, 2005. 65(2): p. 314-6. Lee, K., et al., Clinical outcomes and immune benefits of anti-epileptic drug therapy in HIV/AIDS. BMC Neurol. 10: p. 44. Garvey, L., et al., HIV-associated central nervous system diseases in the recent combination antiretroviral therapy era. Eur J Neurol. 18(3): p. 527-34.
14. 15.
16. 17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27. 28. 29.
30.
31.
32.
33.
34.
Singer, E.J., et al., Neurologic presentations of AIDS. Neurol Clin. 28(1): p. 253-75. Bhagavati, S. and J. Choi, Frequent hemorrhagic lesions in cerebral toxoplasmosis in AIDS patients. J Neuroimaging, 2009. 19(2): p. 169-73. Bousson, V., et al., [Brain imaging in AIDS]. J Radiol, 1999. 80(2): p. 99-107. Lanoy, E., et al., Survival after neuroAIDS: association with antiretroviral CNS PenetrationEffectiveness score. Neurology. 76(7): p. 644-51. Schneider, M.M., et al., A controlled trial of aerosolized pentamidine or trimethoprimsulfamethoxazole as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with human immunodeficiency virus infection. The Dutch AIDS Treatment Group. N Engl J Med, 1992. 327(26): p. 1836-41. Garg, R.K. and M.K. Sinha, Tuberculous meningitis in patients infected with human immunodeficiency virus. J Neurol. 258(1): p. 3-13. Mallik, S., K. Talapatra, and J. Goswami, AIDS: a radiation oncologist's perspective. J Cancer Res Ther. 6(4): p. 432-41. Spina, M., et al., Therapeutic options for HIVassociated lymphomas. Expert Opin Pharmacother. 11(15): p. 2471-81. Mounier, N., M. Spina, and C. Gisselbrecht, Modern management of non-Hodgkin lymphoma in HIVinfected patients. Br J Haematol, 2007. 136(5): p. 685-98. Gonzalez-Aguilar, A. and J.L. Soto-Hernandez, The management of primary central nervous system lymphoma related to AIDS in the HAART era. Curr Opin Oncol. 23(6): p. 648-53. Portegies, P., et al., [Indications for brain biopsy in the diagnosis of intracerebral lesions in patients with AIDS]. Ned Tijdschr Geneeskd, 1993. 137(20): p. 999-1002. Cinque, P., et al., Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. Aids, 1996. 10(9): p. 951-8. Cinque, P., et al., Epstein-Barr virus DNA in cerebrospinal fluid from patients with AIDS-related primary lymphoma of the central nervous system. Lancet, 1993. 342(8868): p. 398-401. Gucalp, A. and A. Noy, Spectrum of HIV lymphoma 2009. Curr Opin Hematol. 17(4): p. 362-7. Power, C., et al., NeuroAIDS: an evolving epidemic. Can J Neurol Sci, 2009. 36(3): p. 285-95. Martin-Blondel, G., et al., Pathogenesis of the immune reconstitution inflammatory syndrome affecting the central nervous system in patients infected with HIV. Brain. 134(Pt 4): p. 928-46. Riedel, D.J., et al., Therapy Insight: CNS manifestations of HIV-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. Nat Clin Pract Neurol, 2006. 2(10): p. 557-65. Muller, M., et al., Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 10(4): p. 251-61. de Gans, J. and P. Portegies, Neurological complications of infection with human immunodeficiency virus type 1. A review of literature and 241 cases. Clin Neurol Neurosurg, 1989. 91(3): p. 199-219. Patel, V.B., et al., Comparison of a clinical prediction rule and a LAM antigen-detection assay for the rapid diagnosis of TBM in a high HIV prevalence setting. PLoS One. 5(12): p. e15664. Bhargava, S., A.K. Gupta, and P.N. Tandon, Tuberculous meningitis--a CT study. Br J Radiol, 1982. 55(651): p. 189-96.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Ozates, M., et al., CT of the brain in tuberculous meningitis. A review of 289 patients. Acta Radiol, 2000. 41(1): p. 13-7. Lawn, S.D. and R. Wood, Poor prognosis of HIVassociated tuberculous meningitis regardless of the timing of antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 52(11): p. 1384-7. Abdool Karim, S.S., et al., Integration of Antiretroviral Therapy with Tuberculosis Treatment. New England Journal of Medicine. 365(16): p. 14921501. Blanc, F.X., et al., Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med. 365(16): p. 1471-81. Havlir, D.V., et al., Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Engl J Med. 365(16): p. 1482-91. Torok, M.E., et al., Timing of initiation of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus (HIV)--associated tuberculous meningitis. Clin Infect Dis. 52(11): p. 1374-83. Sungkanuparph, S., T. Chakriyanuyok, and B. Butthum, Antiretroviral therapy in AIDS patients with CMV disease: impact on the survival and longterm treatment outcome. J Infect, 2008. 56(1): p. 403. Di Rocco, A., et al., Treatment of AIDS-associated myelopathy with L-methionine: a placebo-controlled study. Neurology, 2004. 63(7): p. 1270-5. Robinson-Papp, J. and D.M. Simpson, Neuromuscular diseases associated with HIV-1 infection. Muscle Nerve, 2009. 40(6): p. 1043-53. Enting, R.H., P. Portegies, and M. Vermeulen, [Neuropathies in the course of HIV infection]. Ned Tijdschr Geneeskd, 1992. 136(48): p. 2361-5. Simpson, D.M., et al., Lamotrigine for HIVassociated painful sensory neuropathies: a placebocontrolled trial. Neurology, 2003. 60(9): p. 1508-14.
