1. CIS + + Diagnostiek en behandeling MS. Versie juni I.A. Ketelslegers, T.A.M. Siepman, R.Q. Hintzen. 2. Zo nodig MP kuur

Diagnostiek en behandeling MS. Versie juni 2015. I.A. Ketelslegers, T.A.M. Siepman, R.Q. Hintzen

1. CIS

2. Zo nodig MP kuur

MRI hersenen, zn. myelum

3. McDonald 2010: DIS+ en DIT-? DIS- en DIT+?

3. McDonald 2010: DIS-, DIT-?

+

+

4. Verder aanvullend onderzoek

4. Verder aanvullend onderzoek

Afwijkingen passend bij MS?

Mogelijke MS

-

5. Overweeg andere diagnose

3. McDonald 2010: DIS+, DIT+?

+

Definitieve MS

+

Follow-up

Nieuwe klinische episode of nieuwe MRI afwijkingen?

6. Verwijzing MS verpleegkundige; zn verwijzing revalidatie-arts

7. Start 1e lijns behandeling (shared decision)

8. Falen 1e lijns therapie?

Disclaimer, 1 januari 2015 De Richtlijnen van de afdeling Neurologie Erasmus MC zijn met zorg samengesteld op basis van de stand van de wetenschap ten tijde van het vaststellen van de Richtlijn. Deze Richtlijnen zijn bedoeld voor medici. Een Richtlijn moet worden gezien als aanbeveling, waarvan indien daar goede argumenten voor zijn kan worden afgeweken. Mede omdat wetenschappelijke inzichten zich ontwikkelen en kunnen wijzigen, aanvaarden zowel de afdeling Neurologie als de individuele opstellers van de Richtlijnen geen enkele aansprakelijkheid voor onverhoopte onvolkomenheden in de Richtlijnen, of eventuele gevolgen daarvan. De richtlijnen commissie stelt zich open voor attendering op (vermeende) onvolkomenheden in de opmaak of inhoud van de richtlijnen.

+

9. Switch naar 2e lijns therapie

+


Toelichting bij stroomdiagram 1. De diagnose clinically isolated syndrome (CIS) wordt gesteld aan de hand van anamnese en neurologisch onderzoek. Vaak is er sprake van een oogzenuwontsteking, myelumsyndroom, hersenstamsyndroom of cerebellaire dysfunctie, welke in uren, maar meestal dagen, ontstaat. Andere diagnoses dienen uitgesloten te worden middels onder andere bloedonderzoek en/of consult oogarts bij verdenking neuritis optica. Standaard bloedonderzoek: bloedbeeld, lever- en nierfunctie, ANA screen, 25-OH vit D, BSE. Bij hoge verdenking op CIS moet de mogelijkheid van de diagnose MS met de patiënt worden besproken. In overleg met de patiënt kan dan verdere diagnostiek worden ingezet. NB. Neem bij een diagnose CIS altijd contact op met een staflid van het MS centrum. Enerzijds voor adviezen t.a.v. verdere diagnostiek en behandeling, anderzijds voor mogelijke inclusie in lopende wetenschappelijke onderzoeken. Bij bloedafname tevens opslag voor biobank en/of trials (zie patiënteninformatiebrief). 2. Methylprednisolon (MP) 1 gram IV/ dag gedurende 3 dagen, kan worden gegeven om het herstel van een klinische episode met uitvalsverschijnselen te bespoedigen, maar heeft geen effect op de uitkomst op lange termijn. Een MP kuur dient te worden overwogen indien er sprake is van invaliderende symptomen, waarbij er dus een ernstige belemmering is in het dagelijks functioneren. Een infectie dient uitgesloten te zijn. 3. MRI dient te worden verricht om alternatieve diagnoses uit te sluiten, en om te helpen de diagnose MS te stellen. Voor de diagnose relapsing remitting MS (RR-MS) moet worden voldaan aan disseminatie in plaats (DIS) en tijd (DIT), klinisch of middels MRI. De diagnose MS kan gesteld worden indien: - een nieuwe klinische episode optreedt met nieuwe symptomen anders dan de initiële symptomen, 30 dagen na de eerste episode (DIS en DIT) MRI criteria voor DIT: - aanwezigheid van een gadolineum aankleurende laesie zonder bijbehorende klinische symptomen én tevens een niet-aankleurende laesie, of: - een nieuwe T2 of gadolineum aankleurende laesie op follow-up MRI (willekeurig tijdstip) MRI criteria voor DIS: - ≥ 1 T2 laesie(s) op ≥ 2 van de 4 voor MS typische lokalisaties: periventriculair, juxtacorticaal, infratentorieel of myelum. Waarbij geldt dat bij hersenstamsyndromen of myelopathie de symptomatische laesies geëxcludeerd worden en niet meetellen bij het aantal laesies. In de overige gevallen is er sprake van geen of mogelijke MS, op basis van de McDonald 2010 criteria1 (Level 1 bewijs).

Diagnostiek en behandeling MS. Versie juni 2015. I.A. Ketelslegers, T.A.M. Siepman, R.Q. Hintzen e

e

1 MRI: ≥ 1 T2 laesie(s) op ≥ 2 van de 4 voor MS typische lokalisaties* (DIS + )

1 MRI: zowel asymptomatische Gd+ laesies als Gdlaesies (DIT +)

Follow-up MRI: nieuwe T2 of Gd+ laesie

Tweede klinische episode (met andere lokalisatie)

1 klinische episode, 1 lokalisatie (DIS -, DIT -)

Mogelijke MS

Mogelijke MS

Mogelijke MS

MS

1 klinische episode, ≥ 2 lokalisaties (DIS +)

Mogelijke MS

MS

MS

MS

≥ 2 klinische episodes, 1 lokalisatie (DIT +)

MS

Mogelijke MS

Mogelijke MS

MS

(DIT +)

(DIT +)(DIS +)

DIS dissemination in space; DIT dissemination in time * periventriculair, juxtacorticaal, infratentorieel of myelum (bij hersenstamsyndromen of myelopathie worden de symptomatische laesies geëxcludeerd en tellen niet mee bij het aantal laesies)

In principe is MRI van de hersenen voldoende; bij een myelitis transversa of twijfel over de etiologie van de cerebrale witte stoflaesies (bijv. vasculaire laesies) kan een MRI myelum worden verricht. Een tweede MRI hersenen kan de diagnose MS definitief maken, en kan om die reden in overleg met de patiënt worden verricht. De diagnose primair progressieve MS (PP-MS) wordt gesteld indien er sprake is van minstens 1 jaar progressief ziektebeloop (prospectief of retrospectief vastgesteld) en aan ≥ 2 van de 3 volgende criteria is voldaan: ≥ 1 T2 laesie(s) op voor MS typische lokalisaties, of ≥ 2 laesies in het myelum, of liquorafwijkingen (oligoclonale banden (OCB) en/of verhoogde IgG index). 4. Aanvullend onderzoek kan de diagnose MS ondersteunen, en kan worden overwogen om meer zekerheid te krijgen over de diagnose: - Liquor: normale druk, normaal-licht verhoogd celgetal (< 50x 106/l), normaal totaal eiwit, normaal glucose, verhoogde IgG index en aanwezigheid van unieke OCB. Let op: tevens spijtmateriaal opslaan voor biobank. - Visual evoked potentials (VEP): verlengde latentietijd (patroon VEP p100). Overig onderzoek wordt ingezet aan de hand van de differentiaal diagnose van de MS mimicks. Antistoffen tegen Aquaporine-4 (AQP4) of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) pleiten voor een immuungemedieerde demyeliniserende ziekte van het CZS, maar tégen MS (bepalen in overleg met staflid MS centrum). 5. Bij geen demyeliniserende laesies op MRI, geen afwijkingen in liquor of bij VEP, is de kans op MS zeer gering (< 10%). Indien aanwezigheid van een of meerdere red flags (tabel 1) dient een andere diagnose te worden overwogen. Indien middels aanvullend onderzoek geen alternatieve diagnose wordt gesteld, is follow-up niet noodzakelijk.


6. Indien nodig wordt gestart met symptomatische therapie en/of wordt patiënt verwezen naar bijvoorbeeld uroloog, seksuoloog, MDL-arts of oogarts. Alle patiënten met CIS met hoge verdenking op MS of diagnose MS worden in ieder geval eenmaal naar een revalidatie-arts verwezen. Tevens wordt patiënt verwezen naar de verpleegkundig consulent MS, in ieder geval voor een kennismakingsgesprek. 7. Tevens bespreekt de arts met patiënt de therapeutische mogelijkheden. Patiënten met CIS, RR-MS en SP-MS met aanvallen kunnen starten met 1e lijns therapie. In deze beslissing kan worden meegewogen: de ernst van de uitvalsverschijnselen, niet volledig herstel van de klinische episode en ‘actieve’ MRI hersenen (hoge ‘lesion load’ of veel aankleurende laesies). De mogelijkheden staan vermeld in tabel 2. In principe hebben interferon-β en glatirameer acetaat de voorkeur, vanwege de lange ervaring met deze middelen. Er is geen behandeling voor PP-MS. Daarnaast geldt voor alle patiënten met een verlaagd serum 25-OH vit. D, dit gesuppleerd wordt met divisun 1dd 800 IE. 8. Falen van therapie is moeilijk te definiëren. Wijziging van medicatie dient, na beoordeling van de therapietrouw, in ieder geval te worden overwogen indien er is sprake is van: > 1 aanval in het eerste jaar na start behandeling, beperkt herstel van aanvallen, ziekteprogressie met functionele achteruitgang (cave secundaire progressie), meerdere nieuwe afwijkingen of toename van aankleurende laesies op MRI hersenen. 9. De mogelijkheden van 2e lijns behandeling staan vermeld in tabel 2.


Multipele sclerose (MS) komt, naar schatting, voor bij 1 op 1000 mensen in Nederland, bijna 3 keer zo vaak bij vrouwen als bij mannen, met een debuut meestal < 50e levensjaar. Het risico op MS is verhoogd als een 1e graads familielid MS heeft, en is dan ongeveer 2-5%. Het is de meest voorkomende chronische invaliderende neurologische aandoening bij jongvolwassenen. Ongeveer 55% van alle patiënten heeft ernstige beperkingen.2 Deze richtlijn richt zich met name op de diagnostiek en behandeling van relapsing remitting MS (RR-MS) bij patiënten ouder dan 18 jaar. Voor MS bij patiënten jonger dan 18 jaar geldt een aparte richtlijn. Voor secundair progressieve MS (SP-MS) zonder aanvallen en primair progressieve MS (PP-MS) bestaat momenteel geen behandeling om het ziektebeloop te beïnvloeden. CIS Een clinically isolated syndrome (CIS) is een eerste episode van demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel (CZS), bestaande uit neurologische symptomen welke in ieder geval 24 uur duren, niet gepaard gaan met koorts of infectie, en kunnen worden geobjectiveerd bij neurologisch onderzoek. Symptomen van CIS kunnen heel divers zijn, waaronder een neuritis optica, parese van de ledematen, paresthesieën of andere sensibiliteitsstoornissen, balans- en loopstoornissen, diplopie, INO of RAPD, vertigo, symptoom van L’hermitte, of mictiestoornissen. Een neuritis optica in het kader van MS is meestal unilateraal en leidt meestal niet tot volledige blindheid. Vaak is er sprake van verminderd kleurenzien en pijn bij de oogbewegingen. Uitblijven van herstel of verdere verslechtering van de visus na behandeling met corticosteroïden moet aan andere diagnoses doen denken. Een myelitis transversa in het kader van MS wordt meestal gekenmerkt door asymmetrische uitval, partiële uitval, meer prominent aanwezige sensibele symptomen (dan motorische symptomen), geen nek- of rugpijn bij debuut, geen antecedente infectie. Bij de meerderheid van de patiënten is een CIS monosymptomatisch. Vele klachten en neurologische symptomen kunnen voorkomen bij MS, waardoor de diagnose CIS of MS vaak zal worden overwogen; anderzijds dienen altijd andere oorzaken dan MS te worden uitgesloten. MS is in principe een klinische diagnose, die wordt gesteld wanneer er geen betere verklaring is voor de neurologische symptomen, en waarbij het belangrijk is te realiseren dat geen enkele diagnostische test volledige zekerheid geeft. In tabel 1a en b zijn enkele ‘red flags’ weergegeven, welke aan andere diagnoses moeten doen denken. Bij hoge verdenking op CIS moet de mogelijkheid van de diagnose MS met de patiënt worden besproken. In overleg met de patiënt kan dan verdere diagnostiek worden ingezet. Er zijn diverse studies gedaan naar prognostische factoren, om zo vroeg mogelijk de diagnose MS te stellen na CIS en het ziektebeloop op de lange termijn te voorspellen. Dit is relevant enerzijds omdat de patiënt wil weten waar hij aan toe is, en anderzijds omdat er steeds meer behandelmogelijkheden zijn om nieuwe aanvallen uit te stellen. Enkele van deze behandelingen zijn al voor CIS geregistreerd. Middels een follow-up MRI kan de diagnose MS vroeger gesteld worden, na één klinische episode, waarna ook met behandeling kan worden gestart om nieuwe aanvallen uit te stellen (zie verder in deze tekst). In het Nederlandse PROUD cohort, met 431 CIS patiënten, zijn de volgende 5 variabelen predictief voor het ontwikkelen van klinisch definitieve MS na CIS:3


-

DIS en DIT 2010 (waarbij de baseline MRI voldoet aan de criteria voor spreiding in plaats en tijd volgens de McDonald 2010 criteria) corpus callosum laesie oligoclonale banden (OCB) in liquor vermoeidheid ≥ 1 laesie(s) op MRI

Er worden hiermee drie risicogroepen onderscheiden: -

0-1 risicofactor = laag risico → 19% 5-jaars risico op MS 2-3 risicofactoren = matig risico → 56% 5-jaars risico op MS 4-5 risicofactoren = hoog risico → 93% 5-jaars risico op MS

NB. Neem bij een diagnose CIS altijd contact op met een staflid van het MS centrum. Enerzijds voor adviezen t.a.v. verdere diagnostiek en behandeling, anderzijds voor mogelijke inclusie in lopende wetenschappelijke onderzoeken. MRI Bij witte stofafwijkingen op een eerste MRI bij CIS is de kans op een tweede episode > 80% in de komende 20 jaar (i.t.t. ongeveer 20% bij een MRI zonder afwijkingen).4 De diagnose MS berust op criteria voor disseminatie in plaats (DIS; minstens 2 lokalisaties in het CZS) en tijd (DIT; minstens 2 klinische episodes of progressie over langere tijd). Voor de diagnose MS wordt momenteel gebruik gemaakt van de McDonald 2010 criteria (zie tabel in ‘toelichting bij stroomdiagram’). Hierin heeft MRI een belangrijke rol, en kan de diagnose MS zelfs al gesteld worden na een eerste klinische episode op basis van één MRI. De specificiteit van de McDonald 2010 criteria is 85.7% en diagnostische accuraatheid is 93.3%.5 In het algemeen wordt een hogere sensitiviteit en specificiteit bereikt als de MRI binnen 30 dagen na het debuut van de klachten wordt verricht.6 Ook als klinisch wordt voldaan aan de criteria voor DIS en DIT, zal toch een MRI hersenen worden verricht. Enerzijds om witte stofafwijkingen aan te tonen die de diagnose MS ondersteunen (en om eventueel een beeld te krijgen van de ziekteactiviteit), maar vooral ook om andere aandoeningen die soortgelijke symptomen kunnen geven uit te sluiten. De MRI kan herhaald worden om de diagnose MS definitief te stellen na één klinische episode, indien er op een follow-up MRI (op een willekeurig moment) een nieuwe T2 laesie of Gd+ aankleurende laesie aanwezig is. Daarnaast kan follow-up MRI worden gebruikt om de ziekteactiviteit onder behandeling te monitoren. Tot op heden is, behalve bij natalizumab (om te monitoren op tekenen van PML), niet vastgelegd na welke termijn het zinvol is om een MRI te herhalen. Het verdient de voorkeur vooral te varen op de klinische tekenen van de ziekte zoals aanvallen en progressie. Liquor Middels het aantonen van unieke OCB in de liquor (welke niet aanwezig zijn in serum) kan ook worden voldaan aan DIS. OCB worden bij ong. 90% van de MS patiënten gevonden. Liquoronderzoek is in de McDonald 2010 criteria alleen nog opgenomen voor de diagnose PP-MS, maar is aanbevolen om de diagnose CIS of MS te ondersteunen indien er enige twijfel is over de diagnose (bijv. bij weinig witte stoflaesies, of op atypische lokalisaties). Hiermee kunnen andere diagnoses worden uitgesloten en kan MS meer waarschijnlijk worden gemaakt. Verschillende studies hebben aangetoond dat de ontwikkeling


van MS na CIS accurater kan worden voorspeld indien zowel MRI als ook liquoronderzoek wordt verricht.7 De meest betrouwbare techniek om OCB in liquor aan te tonen is iso-elektrische focussering met immunodetectie (immunoblotting).8 Zowel een verhoogde IgG index als OCB in liquor zijn typisch maar niet uniek voor een diagnose MS. Beloop 85-90% van de patiënten heeft een relapsing-remitting beloop (RR-MS), waarvan het beloop bij > 70% uiteindelijk secundair-progressief wordt (waarbij vaak in eerste instantie nog aanvallen kunnen voorkomen). Minimaal 10% van de patiënten heeft een ‘benigne’ vorm van MS waarbij retrospectief is gebleken dat ze geen significante invaliditeit hebben 20 jaar na de diagnose (maar overigens wel vaak cognitieve klachten of vermoeidheid). 10-15% van de volwassen MS patiënten heeft een primair progressief beloop. Het is belangrijk om elke CIS en MS patiënt nauwkeurig te vervolgen. In ieder geval dient de aanvalsfrequentie te worden bijgehouden, evenals de mate van herstel van de aanvallen, en ziekte progressie (gemeten middels EDSS9). Het is discutabel of het daarnaast zinvol is standaard jaarlijks een MRI hersenen te verrichten. Deze parameters kunnen helpen bij het beslissen te starten, wisselen of staken van therapie. Acute behandeling In geval van een aanval dient eerst te worden uitgesloten dat er sprake is van een pseudo-aanval door infectie, koorts, stress of metabole verstoringen. Vaak wordt een urine AO verricht. Methylprednisolon (MP) is effectief om de ernst en duur van een aanval te verminderen, indien het toegediend wordt binnen 4 weken na het begin van de aanval. Er is geen effect op de uitkomst op lange termijn. Intraveneus is het effect sneller en geeft dit minder bijwerkingen (m.n. gastro-intestinaal). Tijdens de kuur (3 dagen, 1000 mg per dag, IV) wordt tevens een maagbeschermer voorgeschreven (zie protocollen in Medicator). Voor een eerste kuur wordt een patiënt opgenomen. Indien de kuur goed wordt verdragen kan patiënt er voor kiezen eventuele volgende kuren in dagbehandeling te krijgen. Er dient een telefonische afspraak gepland te worden 6 weken na de MP-kuur, de verpleegkundig consulent belt de patiënt. Mogelijke bijwerkingen zijn: gejaagdheid, slapeloosheid, oedeem, flushing van het gelaat, misselijkheid, zuurbranden, gewichtstoename, metaalsmaak in de mond, hypertensie, gestoorde glucose intolerantie, euforie of depressie. Ernstige bijwerkingen zoals anafylactische reactie, ritmestoornis, psychose of pancreatitis komen zelden voor. Vitamine D Observationele studies hebben een verband aangetoond tussen een hoge serum 25-OH vit. D waarde en een lager risico op MS en lagere aanvalsfrequentie. Of vitamine D-suppletie het risico op MS vermindert is onvoldoende aangetoond. De gezondheidsraad adviseert bij iedereen met een verlaagd 25-OH vit. D dit te suppleren.10-12 Een gebruikelijke dosering hiervoor is 1dd 800 IE vitamine D. Immuunmodulerende behandeling van CIS en RR-MS Met een CIS patiënt dient besproken te worden dat er therapeutische mogelijkheden zijn om de kans op nieuwe aanvallen te verminderen. Van de CIS patiënten die met interferon-β werden behandeld, kregen


significant minder patiënten een tweede aanval na een jaar (in vergelijking met placebo). Dit effect was ook te zien na twee jaar. Ook glatirameer acetaat blijkt het risico op een tweede aanval te vertragen.13 Het is echter nog onbekend of het afremmen van aanvallen effect heeft op het ziektebeloop op de lange termijn. Tevens zouden patiënten met een mogelijk monofasische CIS of meer benigne MS onterecht kunnen worden behandeld. Bovenstaand predictiemodel (zie alinea ‘CIS’) kan behulpzaam zijn dit laatste te voorkomen. In principe komt elke patiënt met RR-MS in aanmerking voor behandeling. Maar te overwegen valt bij MS patiënten met een beloop met weinig en slechts milde aanvallen geen therapie te starten. De arts bespreekt met patiënt de verschillende therapeutische opties, en bespreekt het te verwachten effect van de verschillende medicatie en de belangrijkste bijwerkingen. De verpleegkundig consulent geeft de patiënt aanvullende informatie en informatiefolders mee naar huis. Het wel of niet starten met medicatie hangt van verschillende factoren af, en verschilt dus per patiënt. O.a. verwerking van de diagnose, ernst en aard van de aanval(len) en mate van herstel, en MRI afwijkingen spelen een rol. Daarnaast zijn co-morbiditeit (o.a. depressie), zwangerschapswens en de voorkeur van patiënt t.a.v. toedieningswijze en frequentie bepalend, evenals frequentie van monitoring. Het verschilt uiteraard per patiënt wat iemand als een hinderlijke bijwerkingen ervaart of welke risico’s iemand bereid is te nemen. Er zijn geen vastomlijnde criteria te geven wanneer wel of niet moet worden gestart met therapie, omdat dit voor een groot deel ook gebaseerd is op zogenaamd ‘shared decision making’. Factoren die geassocieerd kunnen zijn met een hoger risico op een meer actieve of progressieve ziekte op moment van MS diagnose zijn: ernstige uitvalsverschijnselen, niet volledig herstel van de klinische episode, veel afwijkingen op MRI (≥ 2 Gd+/ nieuwe T2 laesies of ≥ 2 T1 hypointense laesies; ≥ 2 ruggemerglaesies; atrofie van de hersenen). Evenals een korter interval tussen 1e en 2e aanval of een aanvalsfrequentie van > 2 in de eerste twee jaar van de ziekte.14, 15 De huidig beschikbare medicijnen staan samengevat in tabel 2. Het voorschrijven van de recepten geschiedt via de verpleegkundig consulent MS in opdracht van een staflid van het MS centrum. De evaluatie 3-4 maanden na start van 1e lijns therapie geschiedt via de verpleegkundig consulent (incl. labcontrole). Dit geldt niet voor de 2e lijns therapie. 1e lijns therapie Interferon-β (Avonex, Betaferon, Rebif, Plegridy) De interferon β-preparaten (IFN-β) hebben immunoregulatoire eigenschappen.16 Voor IFN-β geldt vaak dat de griepachtige verschijnselen de belangrijkste reden zijn om te stoppen met de behandeling.17 Deze treden in het algemeen na weken tot maanden minder frequent op. Bij de lange termijn follow-up zijn enkele patiënten met trombotische microangiopathie gerapporteerd. De meeste gevallen manifesteerden zich als trombotische trombocytopenische purpura of hemolytisch uremisch syndroom. Tevens zijn er patiënten met nefrotisch syndroom gerapporteerd. Een causaal verband tussen deze aandoeningen en het gebruik van IFN-β kon niet worden uitgesloten. Deze complicaties kunnen zich weken tot jaren na aanvang van de behandeling ontwikkelen. Jaarlijks dient labcontrole (Elpado orderset) en bloeddrukcontrole plaats te vinden. Uiteraard dient bij optreden van een van deze complicaties de behandeling met IFN-β onmiddellijk te worden gestaakt.


Neutraliserende antistoffen tegen IFN-β worden niet routinematig bepaald, maar kunnen vanaf 12 maanden na behandeling bepaald worden. Indien deze antistoffen aantoonbaar zijn is de behandeling mogelijk minder effectief, ondanks een gunstig klinisch beloop, en kan de behandeling worden gestaakt of kan worden geswitcht naar een ander medicijn. Echter de antistoffen kunnen ook spontaan weer verdwijnen. Indien er sprake is van duidelijke klinische of radiologische ziekteactiviteit zal sowieso een switch worden overwogen, ongeacht de aanwezigheid van deze antistoffen.18, 19 Glatirameer acetaat (Copaxone) Glatirameer acetaat (GA) lijkt qua structuur op myeline en door specifieke T-suppressorcellen kan mogelijk het auto-immuunproces tegen myeline worden gedempt. Ook lijken er andere immuunmodulerende effecten op het cellulaire immuunsysteem op te treden.16 Het effect is grotendeels vergelijkbaar met IFN-β, dus zal de patiënt een keuze maken op basis van toedieningswijze en frequentie, en mogelijke bijwerkingen.20 21 Teriflunomide (Aubagio) Teriflunomide is sinds 2014 in Nederland beschikbaar. De ervaring (met name t.a.v. de lange termijn effecten en veiligheid) is daardoor nog beperkt. Het betreft een actieve metaboliet van leflunomide, een middel dat bij reumatoïde artritis wordt gebruikt. Het werkt als immuunmodulator en remt het mitochondriaal enzym DHODH, wat nodig is voor de novo pyrimidine synthese. Gestimuleerde lymfocyten hebben pyrimidine nodig om te delen, rustende lymfocyten worden niet beïnvloed. De effectiviteit lijkt vergelijkbaar te zijn met IFN-β en GA. De belangrijkste nadelen van het medicijn zijn de potentiele hepatotoxiciteit en de teratogeniciteit (zie alinea ‘zwangerschapswens’). ALAT dient frequent te worden gecontroleerd, elke vier weken in de eerste 6 maanden. Daarna elke 8 weken of op indicatie bij klachten. Als ALAT > 3x boven de bovengrens is gestegen of een patiënt van leverfalen wordt verdacht, dient de behandeling te worden onderbroken. Bij ong. 14% van de patiënten treedt afname van de haardichtheid op (met name in de eerste 6 maanden behandeling). Dit is vrijwel altijd reversibel, en herstelt bij 90% spontaan tijdens de behandeling. Dimethylfumaraat (Tecfidera) Dimethylfumaraat is sinds 2014 in Nederland beschikbaar. Er is ervaring met dit middel bij psoriasis. Voor de indicatie MS is dimethylfumaraat beoordeeld als ‘new active substance’. Het vermindert waarschijnlijk de immuuncelactivering en zorgt zodoende voor afname van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. Mogelijk zorgt het voor een verschuiving naar anti-inflammatoire cytokine productie. Het gunstige effect op exacerbaties en MRI activiteit is met name aangetoond bij ambulante patiënten. De belangrijkste bijwerkingen zijn flushing (bij ong. 34%), bestaande uit roodheid, opvliegers, jeuk of branderig gevoel, en maagdarmklachten (bij ong. 58%). Deze bijwerkingen zijn in het algemeen voorbijgaand. Het advies is om het medicijn met voedsel in te nemen. Bij veel klachten van flushing kan acetylsalicylzuur 325 mg 30 minuten voor inname van dimethylfumaraat verlichtend werken. Het lymfocytenaantal kan dalen, met gemiddeld 30%, met name gedurende het eerste jaar, echter zonder toename van infecties. Er zijn enkele gevallen van PML beschreven, bij patiënten die een hogere dosering dimethylfumaraat kregen en bij langdurige lymfopenie. Bij tekenen van infectie of PML dient


het lymfocyten aantal te worden gecontroleerd. Sowieso vindt elke 3 maanden labcontrole plaats. Weglaten: Indien het absolute lymfocyten aantal < 1.2x 109/l daalt, moet elke 3 maanden controle plaatsvinden. Indien de lymfocyten aanhoudend < 0.8x 109/l blijven, moet overwogen worden de behandeling tijdelijk te staken. Ditzelfde geldt voor een stijging van ALAT > 3x de bovengrens. Over de lange termijn werking en veiligheid is bij MS nog weinig bekend, maar de ervaringen met dit medicijn bij psoriasis zijn gunstig. Switchen van therapie Indien een medicament niet effectief is, dient eerst therapietrouw te worden beoordeeld. Factoren die hierop van invloed zijn, zijn o.a. bijwerkingen, cognitieve stoornissen en depressie. In eerste instantie kan overwogen worden te switchen binnen de groep 1e lijns middelen. Er zijn inmiddels effectievere 2e lijns middelen op markt, echter met potentiële risico’s en hogere kostprijs. Vergelijkende studies tussen de verschillende medicamenten ontbreken veelal, wat het lastig maakt de effectiviteit en risico’s onderling goed met elkaar te vergelijken (t.a.v. verschillende klinische en MRI parameters; binnen verschillende patiënten groepen met andere inclusie criteria). De beslissing te switchen van therapie dient, net als het starten, in goed overleg met de patiënt plaats te vinden. Bijwerkingen of (niet meer) effectief zijn van behandeling zijn de belangrijkste redenen om te switchen. Het is belangrijk zo objectief mogelijk vast te stellen wanneer een medicijn niet effectief is. De frequentie van aanvallen is echter sterk individueel bepaald, en alle medicatie is slechts gedeeltelijk effectief in het verminderen van aanvallen. Ongeveer tweederde van patiënten hebben 1 of meer aanvallen in de eerste twee jaar na start behandeling met IFN-β of GA.2 Het ideaal is bij behandeling te streven naar ‘NEDA’ (no evidence of disease activity; oftewel het onderdrukken van alle ziekteactiviteit zowel t.a.v. aanvallen, ziekteprogressie en MRI activiteit), echter dit lijkt met de huidige middelen in de praktijk na meer dan twee jaar behandeling niet haalbaar.22 Het is moeilijk criteria te geven voor ‘actieve’ MS, maar de volgende factoren kunnen helpen bepalen of de behandelrespons optimaal is en of de behandeling geoptimaliseerd moet worden: -

≥ 1 (invaliderende) aanval(len) binnen een jaar na start behandeling aanval met > 1 functioneel domein aangedaan (met name motoor en/of cerebellair) incompleet herstel na 6 maanden of functionele verslechtering tussen de aanvallen > 3 nieuwe T2 laesies of toename van aankleurende laesies op MRI.14

Gerealiseerd moet worden dat bij wijzigen van therapie weer nieuwe risico’s en bijwerkingen kunnen optreden en tevens dat een middel pas optimaal werkzaam is na 3-4 maanden gebruik. Wijzigen van therapie, zeker bij overstap naar een 2e lijns middel, dient in overleg met een staflid van het MS centrum te gebeuren. 2e lijns therapie Deze middelen zijn effectiever dan de 1e lijns medicatie, maar hebben ook potentieel ernstigere bijwerkingen. Natalizumab (Tysabri) Natalizumab is een recombinant monoklonaal antilichaam tegen α4-integrine, dat in hoge mate tot uitdrukking komt op het oppervlak van alle leukocyten (met uitzondering van neutrofielen). Het


voorkomt dat lymfocyten de bloedhersen barrière kunnen passeren en onderdrukt mogelijk ook ontstekingsreacties. Het lijkt tot op heden het meest effectieve middel bij RR-MS te zijn, waarbij de ziekte klinisch en radiologisch langere tijd nauwelijks progressie kan tonen. Sinds ongeveer 2006 is natalizumab geregistreerd als behandeling van RR-MS. Voorzichtigheid is met name geboden vanwege het risico op het ontwikkelen van progressieve multifocale leukencephalopathie (PML). Dit is een ernstige herseninfectie, veroorzaakt door het JC virus. Risicofactoren geassocieerd met een verhoogd risico op PML zijn: de aanwezigheid van antistoffen tegen JC virus, behandelduur (met name > 2 jaar) en gebruik van immuunsuppressiva voorafgaand aan natalizumab. Zie onderstaand schema. Bij patiënten die alle drie de risicofactoren hebben wordt het gebruik van natalizumab sterk ontraden. Inmiddels wordt wereldwijd de incidentie van PML in de groep van patiënten die met natalizumab zijn behandeld geschat op ongeveer 1:250. 23% van de patiënten zijn overleden, de overige patiënten hebben verschillende mate van invaliditeit.23 Voor het starten met natalizumab dienen nadrukkelijk met de patiënt de voor- en nadelen te worden afgewogen. Vroege diagnose en agressieve behandeling van PML verbeteren de overleving. Asymptomatische PML patiënten hebben een betere prognose (langere overleving en betere functionele uitkomst) dan de patiënten bij wie de diagnose werd gesteld ten tijde van klinische symptomen. Hiervoor gelden de volgende maatregelen: -

-

Bij alle patiënten dient jaarlijks een MRI hersenen te worden verricht, die door een geschoold radioloog op (vroege tekenen van) PML moet worden beoordeeld. Na twee jaar behandeling zal elke 6 maanden in het bloed bepaald worden of er antistoffen tegen het JC virus aantoonbaar zijn. NB. de helft van alle patiënten heeft antistoffen tegen het JC virus. 2-3/ 1000 patiënten met afwezige antistoffen hebben een jaar later wel antistoffen tegen het JC virus. Bloedafname voor de antistofbepaling vindt plaats op de dagbehandeling. Patiënt en zijn naasten dienen goed geïnformeerd te worden over de symptomen van PML.

Bij alle patiënten wordt na 2 jaar het voortzetten van de behandeling geëvalueerd. Patiënten die JC virus positief zijn en langer dan twee jaar natalizumab gebruiken, moeten opnieuw gewezen worden op het hoge risico PML te ontwikkelen en moeten worden aangeraden over te stappen op een andere behandeling. Er zijn aanwijzingen dat het risico afhankelijk is van de antistof titer. Bij patiënten met een lage concentratie antistoffen (indexwaarde < 0.9), is het te overwegen de test te herhalen. Als de concentratie antistoffen laag blijft, lijken deze patiënten toch een laag risico te hebben.24 Na staken van natalizumab bestaat er kans op een rebound van ziekteactiviteit. Nieuwe behandeling met fingolimod of alemtuzumab kan na twee maanden gestart worden. Tot in ieder geval 6 maanden na staken van natalizumab dient men alert te blijven op tekenen van PML. *Antistoffen tegen JC virus negatief: kans op PML 0,1 op de 1000 patiënten (=1 op 10.000) *Antistoffen tegen JC virus positief: Geen gebruik immunosuppressivum a vooraf aan Tysabri

Gebruik van immunosuppressivum a vooraf aan Tysabri


Tysabri tot 2 jaar

Kans op PML 0,7 op de 1000 patiënten (=1 op 1429)

Kans op PML 1,8 op de 1000 patiënten (=1 op 556)

Tysabri 2-4 jaar

Kans op PML 5,3 op de 1000 patiënten (=1 op 189) Kans op PML 6,1 op de 1000 patiënten (=1 op 164)

Kans op PML 11,2 op de 1000 patiënten (=1 op 89) Onvoldoende gegevens

Tysabri 4-6 jaar a

Interferon- en glatirameer acetaat vallen niet onder immunosuppressieve middelen. Gegevens over blootstelling langer dan 4 jaar zijn beperkt. Risicodiagram vernieuwd maart 2013.

23

Fingolimod (Gilenya) Fingolimod werkt op de sfingosine-1-fosfaatreceptor. Door binding aan deze receptor op circulerende lymfocyten wordt uittreding van lymfocyten uit de lymfeknopen voorkomen en het aantal geactiveerde T-cellen in het bloed en CZS verlaagd. Voor aanvang moet geverifieerd worden of patiënt waterpokken heeft gehad of VZV vaccinatie. Zo nodig dienen VZV antilichamen te worden bepaald. Indien deze niet aantoonbaar zijn dient patiënt eerst gevaccineerd te worden alvorens behandeling met fingolimod na een maand te starten (via Gilenya Coach programma). Bij patiënten met diabetes mellitus of voorgeschiedenis van uveïtis, moet een oogheelkundig onderzoek plaatsvinden voorafgaand aan de eerste toediening in het kader van macula oedeem screening. Vanwege de kans op bradycardieën en AV-geleidingsstoornissen moet de patiënt gemonitord worden bij de eerste inname van het medicijn. Zie hiervoor de bijlage. In principe kan de patiënt na 6 uur observatie naar huis. Een maand na de eerste gift wordt een telefonische afspraak gepland (incl. controle labuitslagen), en na 3 maanden een controle afspraak. Hierna volgt 2x per jaar controle. 3-4 maanden na de eerste gift wordt tevens een consult oogarts aangevraagd (bij patiënten met diabetes mellitus of voorgeschiedenis van uveitis controleert de oogarts periodiek tijdens de behandeling, minimaal 1 x per jaar). Er dienen frequente bloedcontroles plaats te vinden (Elpado orderset). Indien het absolute aantal perifere lymfocyten < 0,2x 109/l daalt, dient de behandeling te worden onderbroken totdat herstel is opgetreden. Indien levertransaminasen tot > 5x bovengrens van normaal stijgen, dient dit opnieuw te worden gecontroleerd en de behandeling zo nodig te worden gestaakt. Hervatten is te overwegen na herstel (met opnieuw klinische eerste dosis monitoring). Indien patiënt een koortslip krijgt tijdens gebruik van fingolimod mag de medicatie gecontinueerd worden. De koortslip moet behandeld worden met zalf en zo nodig met aciclovir. Er dient nooit gestart te worden met fingolimod bij een vermoeden op neuromyelitis optica (spectrum ziekte). Alemtuzumab (Lemtrada) Alemtuzumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan CD52 receptoren, welke met name op B- en T-lymfocyten voorkomt (in mindere mate ook op natural killer cellen, monocyten en macrofagen). Het zorgt voor een snelle daling van circulerende lymfocyten. De behandeling vindt plaats middels 2 behandelkuren, waarvan de eerste gedurende 5 dagen wordt gegeven, en de tweede een jaar later gedurende 3 dagen. Na ongeveer 30 dagen is alemtuzumab uit het lichaam, maar de cellen worden


langere tijd onderdrukt. Na de kuren vindt langdurige controle plaats tot in ieder geval 4 jaar na de laatste gift. Alemtuzumab is effectiever dan IFN-β in vergelijkende studies (reductie van aantal aanvallen en invaliditeitsprogressie), maar heeft hinderlijke en potentieel gevaarlijke bijwerkingen. Meer dan 90% van de patiënten heeft last van infusiereacties, waarvoor 1000 mg methylprednison (een uur voor elke gift de eerste 3 dagen) en cetirizine (1 dd 10mg alle 5 dagen) gegeven moet worden. Tevens paracetamol 1-4 dd 1000mg vooraf gedurende 5 dagen. Er komen mild tot matig ernstige infecties voor (o.a. bovenste luchtweg-, urineweg- en herpesinfecties), en bij elke kuur dient gedurende een maand valaciclovir 2dd 500 mg als profylaxe te worden gegeven. De belangrijkste bijwerking is het ontstaan van secundaire auto-immuniteit, waaronder schildklieraandoeningen (36%), idiopathische trombocytopenische purpura (1%) en nefropathie (0.3%). Deze zijn behandelbaar mits vroegtijdig ontdekt, en hiervoor is langdurige frequente monitoring geïndiceerd. Indien trombocyten dalen tot < 50x 109/l of < 100x 109/l gemeten bij 2 opeenvolgende bepalingen dient overleg met de hematoloog plaats te vinden. Gezien de nieuwe middelen die in de afgelopen jaren op de markt zijn gekomen, wordt mitoxantron zelden nog toegepast voor de behandeling van MS. Deze therapie heeft meestal geen meerwaarde wat betreft effectiviteit en heeft tevens potentieel gevaarlijke bijwerkingen. Het kan mogelijk de ziekteprogressie remmen, en worden voorgeschreven bij progressieve RR-MS of SP-MS met aanvallen. De belangrijkste bijwerkingen zijn cardiotoxiciteit en leukemie op langere termijn, en daarnaast o.a. amenorroe, misselijkheid en braken, haaruitval, beenmergsuppressie, stomatitis, lever- en nierfunctiestoornissen. Er dienen frequente labcontroles plaats te vinden (Elpado orderset). Staken van behandeling Net als het starten van therapie is ook het staken zeer individueel bepaald. Naast persisterende ernstige bijwerkingen of te grote risico’s die verbonden zijn met het voortzetten van behandeling, of onvoldoende biologische werking (neutraliserende antistoffen), kunnen progressieve ziekteactiviteit met het bereiken van de secundair progressieve fase redenen zijn om te stoppen. Er zijn geen vastomlijnde criteria voor SP-MS, maar als een patiënt gedurende twee jaar geen aanvallen meer heeft en duidelijke invaliditeitsprogressie (verslechtering in EDSS), zou kunnen worden overwogen de behandeling te staken.2 MS behandeling en zwangerschapswens Voor vrijwel alle bovengenoemde medicatie geldt t.a.v. teratogeniciteit een FDA categorie C. Dit betekent dat vrouwelijke patiënten moeten worden geïnstrueerd adequate anticonceptie te gebruiken en het middel te staken ruim voordat een vrouw zwanger wil worden. Teriflunomide valt in FDA categorie X en is dus absoluut gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Tijdens het gebruik van teriflunomide dient effectieve anticonceptie te worden gebruikt (ook als de man teriflunomide gebruikt). Mocht een vrouw zwanger willen worden, moet 8-24 maanden gewacht worden na staken van het middel vanwege de lange halfwaardetijd (tot spiegel < 0.02 mg/l). Of teriflunomide moet worden geëlimineerd met colestyramine of actieve kool.


Tabellen Tabel 1a Red flags kliniek en liquor Geen objectieve neurologische afwijkingen

Geen neurologische aandoening

Geen objectieve aanwijzingen voor DIS of DIT Sterk progressieve ziekte bij leeftijd < 35 jaar e e Aanvang voor 10 of na 50 levensjaar

Monofasische variant Maligniteiten

Sterk positieve familieanamnese Voorafgaande infectie of vaccinatie Nooit betrokkenheid van de ogen

Genetische aandoening, CADASIL ADEM

Pijn staat op de voorgrond Gewrichts- of huidklachten

Andere ontstekingsziekte Systeemziekte

(Per)acute uitval, bijv. hemiparese Perifere neuropathie Hemianopsie

CVA X-ALD, MLD, ziekte van Krabbe, SLE

Met name corticale verschijnselen, o.a. dementie, epilepsie, afasie

Neurodegeneratief, CADASIL, leukodystrofie

Fasciculaties of extrapiramidale verschijnselen Veranderd bewustzijn Uveitis als vroeg verschijnsel

ADEM, syndroom van Susac Systeemziekte

Afwezigheid van mictieklachten bij langer bestaande myelum symptomatologie Liquor: afwezigheid van verhoogde IgG index of oligoclonale banden

Geen neuroimmunologische oorzaak

Liquor: pleiocytose > 50 cellen per microliter

ADEM, infectie, systeemziekte

Tabel 1b Red flags MRI Geen MRI afwijkingen Witte stoflaesies zonder afwijkingen in het myelum

Vasculopathie, SLE

Voornamelijk subcorticale afwijkingen, zonder periventriculaire afwijkingen

SLE, vasculopathie

Meningeale aankleuring, met name basaal Myelumlaesie over ≥ 1-2 segmenten, en/of zwelling van het myelum Geen afwijkingen in corpus callosum Gadolineumaankleuring van (vrijwel) alle laesies die op T2 gewogen opnames worden gezien Symmetrische witte stofafwijkingen

Sarcoïdose, Behçet, primair CZS angiitis Neuromyelitis optica

Grote focale laesies Laesies die arteriële trajecten volgen Degeneratieve afwijkingen van de (cervicale) wervelkolom

M. Schilder, PML MELAS, herseninfarct

ADEM, CLIPPERS Stofwisselingsziekten zoals ALD en MLD

Hydrocefalus of forse cerebellaire atrofie

Bovenstaande kenmerken zijn atypisch voor MS, maar sluiten de diagnose niet uit. De ziektebeelden in de tweede kolom dienen slechts als voorbeelden, deze lijst is zeker niet volledig. Zie ook ‘Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach’ van Miller et al.25


Tabel 2a Therapie (Level 1 bewijs) Indicatie

Contra-indicaties

Dosering

Te verwachten effect

Ernstige depressie, gedecompenseerde leverziekte, epilepsie die niet goed onder controle is.

1x/week 30 mcg IM 1x/2 dagen 250 mcg SC 3x/ week 22 mcg SC, zn 44 mcg 1x/ 2 weken 125 mcg SC

Afname aantal relapsen met ong. 30%, afname ernst van relapsen, mogelijk afname ziekteprogressie, afname actieve MRI laesies.

1x/dag 20 mg of 3x/week 40 mg SC

Afname aantal relapsen met ong. 30%, mogelijk afname ziekteprogressie, enige afname actieve MRI laesies.

1x/dag 14 mg oraal

Afname aantal relapsen met ong. 31%, mogelijke afname op invaliditeitsprogressie, afname actieve MRI laesies.

2x/dag 240 mg oraal, 1e week 2x/dag 120 mg zn langer

Afname aantal relapsen met ong. 44%, mogelijke afname van invaliditeitsprogressie, afname actieve MRI laesies.

e

1 lijn Interferon-β26-28

Avonex Betaferon Rebif Plegridy

CIS, RR-MS CIS, RR-MS, SP-MS met aanvallen CIS, RR-MS, SP-MS met aanvallen RR-MS

Glatirameer acetaat29

Copaxone

CIS, RR-MS

Teriflunomide30, 31

Aubagio

RR-MS

Dimethylfumaraat32, 33

Tecfidera

RR-MS

Natalizumab34

Tysabri

RR-MS, indien falen van 1e lijns therapiea

Verhoogd risico op opportunistische infecties, PML, maligniteiten anders dan basaalcelcarcinoom.

1x/maand 300 mg IV

Afname aantal relapsen met ong. 68%, afname ziekteprogressie, afname actieve MRI laesies.

Fingolimod35-37

Gilenya

RR-MS, indien falen van 1e lijns therapiea, b

Cardiale voorgeschiedenis of bij gebruik van medicatie die hartfrequentie kan verlagen.c

1x/dag 0,5 mg oraal

Afname aantal relapsen met ong. 54%, afname ziekteprogressie, afname actieve MRI laesies.

Alemtuzumab38

Lemtrada

(actieve) RR-MSd

HIV.

5 opeenvolgende dagen 12 mg/dag IV in jaar 1, 3 opeenvolgende dagen 12 mg/dag IV in jaar 2. Eventueel 3e of 4e kuur mogelijk.

Afname aantal relapsen met ong, 49% vs IFN-β, afname invaliditeitsprogressie, afname actieve MRI laesies.

Ernstig leverfalen.

2e lijn

a

Bij een hoge ziekteactiviteit (in 1 jaar ≥ 1 aanval én op MRI hersenen > 1 Gd+ laesie of ≥ 9 T2-hyperintense laesies) ondanks adequate 1e lijns therapie of bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar ≥ 2 aanvallen én toename met ≥ 1Gd+ laesie of een significante toename in T2-laesies). b

Patiënt moet niet gereageerd hebben op adequate behandeling met zowel IFN- als GA, tenzij een van deze middelen niet mogelijk was vanwege een zwaarwegende contra-indicatie (zoals overgevoeligheid, ernstige depressie of ernstige lokale reacties op de injectieplaats). c

Bij deze patiënten zou de behandeling met fingolimod overwogen kunnen worden als de verwachte voordelen opwegen tegen de nadelen. Advies van de cardioloog zou hierbij ingewonnen dienen te worden voorafgaand aan de start van de behandeling. Indien mogelijk zou de patiënt kunnen switchen naar middelen die de hartslag niet verlagen. Indien behandeling bij deze patiënten wordt overwogen, dient de monitoring tevens overnacht plaats te vinden. d

Voor alemtuzumab is door de EMA geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling. Dit medicijn heeft therapeutisch geen meerwaarde boven natalizumab en fingolimod.


Tabel 2b Therapie Interferon-β

Controle voor aanvang

Standaard controle tijdens gebruik

Belangrijkste bijwerkingen

Leukocyten, trombocyten, kreatinine, ALAT, LDH, γ GT, TSH screening.

Trombocyten, leukocyten, ALAT, LDH, kreatinine, γ GT, TSH screening: na 3 maanden, daarna 1x/ jaar. Bloeddruk: 1x/ jaar.

Griepachtige verschijnselen, lokale reactie op injectieplaats (bij s.c.), hoofdpijn, stemmingsstoornissen, asymptomatische verhoging transaminases, schildklierdysfunctie. Trombotische microangiopathie en nefrotisch syndroom.

Glatirameer acetaat

Lokale reactie op injectieplaats, acute postinjectiereactie (voorbijgaande vasodilatatie, pijn op de borst, dyspnoe, palpitaties en tachycardie).

Teriflunomide

Leukocyten+ diff., trombocyten, ALAT, γ GT. Bloeddruk.

ALAT: 1x/ 4 weken ged. eerste 6 maanden, daarna 1x/ 2 maanden. Bloedbeeld op indicatie. Bloeddruk.

Hoofdpijn, diarree, afname haardichtheid, bloeddrukverhoging, verhoging ALAT.

Dimethylfumaraat

Leukocyten+ diff., trombocyten, kreatinine, ALAT, γ GT.

Leucocyten+ diff., trombocyten, kreatinine, ALAT, γ GT: elke 3 maanden

Flushing, maagdarmklachten (diarree, misselijkheid, buikpijn), verlaging lymfocyten

Natalizumab

Hb, Ht, MCV, leukocyten+ diff. trombocyten, ALAT, γ GT, CRP. Eventueel serum antistoffen tegen JC virus. MRI hersenen (< 3 maanden voor aanvang).

Hb, Ht, MCV, leukocyten+ diff. trombocyten, ALAT, γ GT, CRP: 1x/ 6 maanden. Serum antistoffen tegen JC virus: 2x/ jaar, na 2 jaar behandeling. MRI hersenen: 1x/ jaar.

Tijdens of kort na toediening: hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, urticaria, jeuk, koortsrillingen. Allergische reacties. PML bij JC virus pos. en met name na 2 jaar of voorafgaande behandeling met immuunsuppressiva.

Fingolimod

Leukocyten+ diff., absoluut lymfocyten aantal, trombocyten, ALAT, γ GT.RR, pols, ECG (klinische eerste dosis monitoring). VZV antistoffen indien patiënt geen waterpokken heeft gehad of geen eerdere VZV vaccinatie. Oogheelkundig onderzoek door oogarts bij patiënten met diabetes mellitus of uveïtis in voorgeschiedenis.

Leukocyten+ diff., absoluut lymfocyten aantal, trombocyten, ALAT, γ GT: na 1, 3, 6, 9 en 12 maanden, daarna 2x/ jaar. Consult oogarts: na 3 maanden.

Bradyaritmie bij 1e inname, macula oedeem, bloeddrukverhoging, verhoging leverenzymen, (ernstige) infecties.

Alemtuzumab

Hb, Ht, MCV, MCH, RBC, leukocyten+ diff., trombocyten, kreatinine, TSH screening, antistoffen TPO/ Tg/TSH rec. VZV antistoffen indien patiënt geen waterpokken heeft gehad of geen eerdere VZV vaccinatie. Urine sediment.

Hb, Ht, MCV, MCH, RBC, leukocyten+ diff., trombocyten, kreatinine: 1x/ maand. TSH screening: 4x/ jaar. Urine sediment: 1x/ maand. Tot 48 maanden na laatste infusie.

Infusiereacties (koude rillingen/ koorts, (hoofd)pijn, tachycardie, hypotensie, huiduitslag), infecties, secundaire auto-immuniteit


Bijlagen

Monitoring tijdens eerste gift fingolimod (dagbehandeling) -

ECG voor en na eerste gift, gedurende 6 uur Holter registratie controleren of patiënt geen (ernstige) infectie heeft nagaan of alle informatie is begrepen controles van polsfreq., bloeddruk en temperatuur voor 1e gift; vervolgens polsfreq. en bloeddruk elk uur minimaal 6 uur observatie na inname op tekenen van bradycardie of andere bijwerkingen order voor labcontrole (na 1 maand) in Elpado zetten of formulier meegeven (incl. faxnummer van polikliniek) telefoonnummers in geval van problemen meegeven

In principe kan de patiënt na 6 uur observatie naar huis, indien de observatie, RR/polsfreq., holter- en ECG uitslagen niet afwijkend zijn. Indien na 6 uur de hartslag de laagste waarde sinds de medicatie inname heeft, dient de monitoring gedurende tenminste 2 uur te worden verlengd en tot de hartslag weer toeneemt. Verlengde monitoring gedurende tenminste een nacht en tot het verdwijnen van de bevindingen indien: -

farmacologische interventie nodig is geweest tijdens monitoring van de eerste dosis (bij deze patiënten dient tevens de tweede dosering als eerste dosis te worden gemonitord) op enig moment een 3e graads AV blok is opgetreden op het 6 uur tijdstip: ∙ hartslag < 45 slagen per minuut ∙ nieuw 2e graads of hoger AV-blok ∙ QTc interval ≥ 500 msec

Patiënten met een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel of gebruik van medicatie die als potentiele bijwerking ritmestoornissen kunnen veroorzaken, dienen altijd minimaal 24 uur te worden geobserveerd. NB. na onderbreking van de behandeling met fingolimod (1 dag of meer gedurende de eerste 2 weken van de behandeling; meer dan 7 dagen tijdens week 3 en 4 van de behandeling; meer dan 2 weken na een maand van behandeling), dient bij hervatten opnieuw een eerste dosis observatie plaats te vinden zoals bij start van de behandeling.


MS spreekuur bij arts en verpleegkundig consulent MS In principe vindt 1x per jaar een controle afspraak plaats op de polikliniek. Indien mogelijk worden de patiënten 30 minuten vooraf aan het bezoek bij de arts door de verpleegkundig consulent MS gezien. Patiënten kunnen zo nodig een afspraak maken bij de verpleegkundig consulent via de polikliniek. Vaste onderwerpen van gesprek bij verpleegkundig consulent 1. Hoe is gegaan sinds uw laatste poli bezoek? aanvallen / progressie 2. Veranderingen in sociale omstandigheden / werk? 3. Huidige medicatie 4. Uw vragen / hulpvraag 5. Blaas / darmen 6. Energie (balans / slaap / stress) 7. Geheugen / concentratie / stemming 8. Voorlichtingsbijeenkomsten / nieuws / contactgegevens Onderwerpen naar keuze: 1. Informatie ziektebeeld MS 2. Omgaan met de gevolgen van MS 3. Informatie MP kuur / aanvallen / wanneer bellen? 4. Leefstijl – voeding / beweging / roken 5. Seksualiteit / zwangerschap met MS 6. Praktische hulpvraag / hulpmiddelen 7. Werk / UWV / studeren / autorijden 8. MS verenigingen / lotgenoten contact / websites / boeken Vaste gespreksonderwerpen bij de arts 1. Hoe is het gegaan sinds het laatste polibezoek? 2. Bij andere specialisten geweest? 3. Huidige medicatie (inclusief dosering) 4. Bespreken van klachten op het gebied van ogen, kracht, gevoel, coördinatie, evenwicht, spasmen, pijn, spreken, slikken 5. Nieuwe ontwikkelingen / studies.


Symptomatische behandeling Moeheid Bij een plots optredende knik met toename van vermoeidheid moet men bedacht zijn op een infectie. Belangrijk is bij vermoeidheid aandacht te besteden aan eventuele factoren die de kwaliteit van de slaap beïnvloeden (nycturie, pijn, spasticiteit, bijwerkingen van medicatie en depressie). Allereerst kunnen patiënten hiervoor verwezen worden naar de revalidatiearts. Via een ergotherapeut kunnen patiënten geholpen worden met het aanleren van een betere dagindeling met als het doel het beter leren omgaan met de beperkte energie. (level 3) Een effect van amantadine is aangetoond in 4 placebo gecontroleerde/crossover studies. (level 2) De gerandomiseerde aantallen patiënten per studie varieerden tussen 10 en 115.39 De kwaliteit van de studies is echter matig en door bias beïnvloed. Het advies is om te starten met 100 mg amantadine en, bij onvoldoende effect en geen hinderlijke bijwerkingen, de dosis na een week op te hogen tot 2 dd 100 mg. Bijwerkingen zijn o.a. droge mond, enkeloedeem, livedo reticularis, concentratie- en slaapstoornissen. In een RCT met 115 MS patiënten werd een verbetering van de moeheid geconstateerd zowel in de placebo groep als in de groep behandeld met modafinil.40 Het verschil was niet significant. Opgemerkt moet wel worden dat in deze studie modafinil 2 dd 200 mg werd gebruikt, terwijl eerder was aangetoond dat modafinil in deze dosis niet effectief is. Een andere kleinere RCT met 21 MS patiënten vond een significante verbetering bij het gebruik van modafinil 1 dd 200 mg t.o.v. placebo.41 In 2 kleine open label studies werden aanwijzingen gevonden voor een positief effect bij MS.42, 43 (level 3) Het bewijs is dus dun. Maar gegeven de soms wanhopige situatie kan in een enkel geval toch een proefbehandeling worden gegeven. Het advies is te starten met 1 dd 100 mg en eventueel op te hogen naar 2 dd 100 mg, waarbij de 2e dosis niet na 14.00 uur ‘s middags dient te worden ingenomen i.v.m. mogelijke nadelige effecten op de slaap. De meest voorkomende bijwerkingen betreffen agitatie, nervositeit, gastro-intestinale bijwerkingen, hoofdpijn, hypertensie en verminderde werkzaamheid anticonceptiepil. Er kan een ernstige huiduitslag bij voorkomen. Bij eerste tekenen van huiduitslag dient de patiënt de behandeling te staken. Spasticiteit Verlichting van spasticiteit kan ook afname van pijn betekenen. Bedenk dat te sterke behandeling van spasticiteit in de benen slapte teweeg kan brengen die de mobiliteit belemmert. Bij toename van spasmen moet altijd gedacht worden aan urineweginfecties, obstipatie of decubitus als verergerende factor. Diverse trials zijn uitgevoerd met orale medicatie. Door het ontbreken van een sensitieve en betrouwbare meetmethode zijn de uitkomsten echter niet conclusief.44 (level 3) Behandeling met spasmolytica dient bij voorkeur te worden gecombineerd met fysiotherapie. Baclofen is gezien effectiviteit, kosten en bijwerkingenprofiel een goede eerste keus. Begonnen wordt met een dosering van 5-10 mg, waarna deze geleidelijk opgehoogd kan worden tot 80-120 mg/ dag. De


meest optredende bijwerkingen zijn sufheid, leverfunctiestoornissen, misselijkheid, zwakte, lethargie, verwardheid en andere cognitieve stoornissen. Als tweede keus kan tizanidine (sirdalud) (toegevoegd effect) worden voorgeschreven (tot 24 -36 mg/ dag). Significante leverfunctiestoornissen vormen een contra-indicatie voor het voorschrijven van tizanidine. Bijwerkingen zijn o.a. sedatie, duizeligheid, gastro-intestinale klachten en orthostase klachten. Dantroleen en diazepam zijn gezien de kans op respectievelijk hepatotoxiciteit en gewenning/sedatie geen eerste keus middelen. Botuline toxine A kan in uitzonderlijke gevallen gebruikt worden, maar is gezien de kosten en het vaak grote te injecteren gebied zeker geen eerste keus. In zeer ernstige refractaire gevallen kan intrathecale behandeling met baclofen overwogen worden. (level 2) Tremor Medicamenteuze therapie van tremor bij MS heeft frustrerend weinig succes. Medicamenteuze opties zijn propranolol, gabapentine, benzodiazepines, mysoline, trihexyfenidyl, of isoniazide.45 (level 3) De laatste twee zijn minder aantrekkelijk gezien de kans op respectievelijk sedatie en beenmergdepressie. De behandeling bestaat uit het uitproberen van de verschillende middelen. Bij een ernstige halfzijdige tremor kan men een patiënt verwijzen ter beoordeling voor thalamusstimulatie of thalamotomie, maar de resultaten zijn vaak minder goed dan bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Cognitieve stoornissen vormen hiervoor een contra-indicatie. Pijn Voor musculoskeletale pijn kan gestart worden met paracetamol en/of NSAID’s. Behandeling van centraal neuropathische pijn bij patiënten met MS is gebaseerd op trials met kleine groepen en op klinische ervaring. Gangbare middelen bestaan uit anti-depressiva en anti-epileptica. Aanbevolen wordt te starten met een van de volgende middelen.46 (level 3) -

amitryptiline: starten met lage dosis (1 dd 10-25 mg), eventueel op te hogen tot max 75-125 mg/ dag. gabapentine: in 3 dagen op te bouwen tot 3 dd 300 mg, op te hogen tot max 3 dd 1200 mg. pregabaline: start met 150 mg/dag (2-3 giften), max 600 mg/ dag. carbamazepine: start met 1-2 dd 200 mg, ouderen 2 dd 100 mg, max 3-4 dd 200 mg.

Mictiestoornissen (i.o.m. uroloog) Mictiestoornissen kunnen zowel het gevolg zijn van een hyperactieve blaas als van een blaas die zich niet goed kan ledigen. Bij nieuw ontstane mictieklachten is het belangrijk eerst te controleren of er sprake van urineweginfectie is. De verpleegkundig consulent MS neemt een mictie anamnese af en doet een bladderscan. Bij urge klachten en incontinentie zonder residu (d.w.z. < 100 ml) kan direct gestart worden met anticholinergica, waarbij gekozen kan worden uit:


-

tolterodine: SR 1 dd 2-4 mg. solifenacine: 1 dd 5 mg, z.n. te verhogen tot 1 dd 10 mg. darifenacine: 1dd 7,5 mg, z.n. na 2 weken te verhogen tot 1dd 15 mg (voordeel: weinig centrale bijwerkingen, omdat het de bloed-hersen barrière niet passeert). oxybutynine: start 3 dd 2,5 mg, z.n. te verhogen tot 3 dd 5 mg. fesoterodine: 1 dd 4 mg, z.n. na 8 weken te verhogen tot 1 dd 8mg.

Belangrijkste bijwerkingen van deze anti-cholinergica zijn een droge mond, accommodatiestoornissen (troebel zien), obstipatie, soms ook centrale bijwerkingen (bewustzijnsveranderingen). Na 1 maand zal de verpleegkundig consulent MS opnieuw een bladderscan verrichten. Indicaties om door te verwijzen naar de uroloog zijn: recidiverende urineweginfecties, 2 of meer per jaar, die bewezen zijn met een urinekweek meer dan 100 ml residu. Seksuele functiestoornissen Afhankelijk van de aard van de stoornis kan een verwijzing plaatsvinden naar de uroloog of seksuoloog. Anticholinergica en antidepressiva kunnen aanleiding geven tot verminderde lubricatie of ejaculatio retarda. Sildenafil (50 of 100 mg) is effectief bij erectiestoornissen. Contra-indicaties zijn vaatverwijders. Een belaste cardiale voorgeschiedenis geldt als relatieve contra-indicatie. Paroxismale verschijnselen Korte terugkerende verschijnselen die frequent optreden en uitgelokt kunnen worden door bepaalde bewegingen of sensorische stimuli, kunnen het gevolg zijn van MS. De aanvallen kunnen zich gedurende dagen tot maanden voordoen. Ze duren zelden langer dan 20 seconden. De ongewoon hoge frequentie, de uitingsvorm en de duur van de aanvallen maken epilepsie of een TIA als oorzaak minder waarschijnlijk.47, 48 Behandeling met anti-epileptica zoals carbamazepine en gabapentine, lijkt een gunstige invloed te hebben op het voorkomen van paroxismale verschijnselen.49, 50 Gezien de clusters waarin de symptomen zich vaak presenteren verdient het aanbeveling de behandeling op geregelde tijden te onderbreken en zo mogelijk te staken.


Referenties 1. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O'Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302. 2. Richtlijn Multipele Sclerose. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2012. 3. Runia TF, Jafari N, Siepman TAM, Nieboer D, Steyerberg EW, Hintzen RQ. A clinical prediction model for definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome. In preparation 2015. 4. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, Miszkiel KA, Benton CE, Lanyon R, Thompson AJ, Miller DH. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17. 5. Runia TF, Jafari N, Hintzen RQ. Application of the 2010 revised criteria for the diagnosis of multiple sclerosis to patients with clinically isolated syndromes. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies 2013;20:1510-6. 6. Rovira A, Swanton J, Tintore M, Huerga E, Barkhof F, Filippi M, Frederiksen JL, Langkilde A, Miszkiel K, Polman C, Rovaris M, Sastre-Garriga J, Miller D, Montalban X. A single, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66:587-92. 7. Schaffler N, Kopke S, Winkler L, Schippling S, Inglese M, Fischer K, Heesen C. Accuracy of diagnostic tests in multiple sclerosis--a systematic review. Acta Neurol Scand 2011;124:151-64. 8. Verbeek MM, de Reus HP, Weykamp CW. Comparison of methods for the detection of oligoclonal IgG bands in cerebrospinal fluid and serum: results of the Dutch Quality Control survey. Clin Chem 2002;48:1578-80. 9. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52. 10. Gezondheidsraad. Evaluatie van de voedingsnormen voor vitamine D. 2012 2012 [cited; Available from: 11. Runia TF, Hop WC, de Rijke YB, Buljevac D, Hintzen RQ. Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis. Neurology 2012;79:261-6. 12. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. Jama 2006;296:2832-8. 13. Clerico M, Faggiano F, Palace J, Rice G, Tintore M, Durelli L. Recombinant interferon beta or glatiramer acetate for delaying conversion of the first demyelinating event to multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009. 14. Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, Prat A, Banwell B, Yeung M, Morgenthau D, Lapierre Y. Treatment optimization in MS: Canadian MS Working Group updated recommendations. The Canadian journal of neurological sciences Le journal canadien des sciences neurologiques 2013;40:307-23. 15. Scott TF, Schramke CJ, Novero J, Chieffe C. Short-term prognosis in early relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 2000;55:689-93. 16. Graber JJ, McGraw CA, Kimbrough D, Dhib-Jalbut S. Overlapping and distinct mechanisms of action of multiple sclerosis therapies. Clin Neurol Neurosurg 2010;112:583-91. 17. Giovannoni G, Southam E, Waubant E. Systematic review of disease-modifying therapies to assess unmet needs in multiple sclerosis: tolerability and adherence. Mult Scler 2012;18:932-46. 18. Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B, O'Connor PW, Oger JJ, Reder AT, Stevens JC. Neutralizing antibodies to interferon beta: assessment of their clinical and radiographic impact: an evidence report: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007;68:977-84.


19. www.nabs.nl. 20. Cadavid D, Wolansky LJ, Skurnick J, Lincoln J, Cheriyan J, Szczepanowski K, Kamin SS, Pachner AR, Halper J, Cook SD. Efficacy of treatment of MS with IFNbeta-1b or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME study. Neurology 2009;72:1976-83. 21. O'Connor P, Filippi M, Arnason B, Comi G, Cook S, Goodin D, Hartung HP, Jeffery D, Kappos L, Boateng F, Filippov V, Groth M, Knappertz V, Kraus C, Sandbrink R, Pohl C, Bogumil T. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. The Lancet Neurology 2009;8:889-97. 22. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA neurology 2015;72:152-8. 23. www.tysabri.nl. 24. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, Richman S, Pace A, Lee S, Schlain B, Campagnolo D, Belachew S, Ticho B. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumabassociated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2014;76:802-12. 25. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, Banwell BL, Cohen JA, Freedman MS, Galetta SL, Hutchinson M, Johnson RT, Kappos L, Kira J, Lublin FD, McFarland HF, Montalban X, Panitch H, Richert JR, Reingold SC, Polman CH. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14:1157-74. 26. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer JS, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH, Alam JJ, Bartoszak DM, Bourdette DN, Braiman J, Brownscheidle CM, Coats ME, Cohan SL, Dougherty DS, Kinkel RP, Mass MK, Munschauer FE, 3rd, Priore RL, Pullicino PM, Scherokman BJ, Whitham RH, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996;39:285-94. 27. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352:1498-504. 28. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:655-61. 29. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, Myers LW, Panitch HS, Rose JW, Schiffer RB. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:1268-76. 30. O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Benzerdjeb H, Truffinet P, Wang L, Miller A, Freedman MS. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine 2011;365:1293-303. 31. Confavreux C, O'Connor P, Comi G, Freedman MS, Miller AE, Olsson TP, Wolinsky JS, Bagulho T, Delhay JL, Dukovic D, Truffinet P, Kappos L. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology 2014;13:247-56. 32. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, Yang M, Raghupathi K, Novas M, Sweetser MT, Viglietta V, Dawson KT. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. The New England journal of medicine 2012;367:1087-97. 33. Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Sweetser MT, Yang M, Sheikh SI, Dawson KT. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine 2012;367:1098-107. 34. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW. A randomized, placebo-controlled


trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine 2006;354:899910. 35. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, Pelletier J, Capra R, Gallo P, Izquierdo G, Tiel-Wilck K, de Vera A, Jin J, Stites T, Wu S, Aradhye S, Kappos L. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine 2010;362:402-15. 36. Comi G, O'Connor P, Montalban X, Antel J, Radue EW, Karlsson G, Pohlmann H, Aradhye S, Kappos L. Phase II study of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: 3-year results. Mult Scler 2010;16:197-207. 37. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine 2010;362:387-401. 38. Hartung HP, Aktas O, Boyko AN. Alemtuzumab: a new therapy for active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2015;21:22-34. 39. Pucci E, Branas P, D'Amico R, Giuliani G, Solari A, Taus C. Amantadine for fatigue in multiple sclerosis. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2007:CD002818. 40. Stankoff B, Waubant E, Confavreux C, Edan G, Debouverie M, Rumbach L, Moreau T, Pelletier J, Lubetzki C, Clanet M. Modafinil for fatigue in MS: a randomized placebo-controlled double-blind study. Neurology 2005;64:1139-43. 41. Lange R, Volkmer M, Heesen C, Liepert J. Modafinil effects in multiple sclerosis patients with fatigue. J Neurol 2009;256:645-50. 42. Rammohan KW, Rosenberg JH, Lynn DJ, Blumenfeld AM, Pollak CP, Nagaraja HN. Efficacy and safety of modafinil (Provigil) for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: a two centre phase 2 study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:179-83. 43. Zifko UA, Rupp M, Schwarz S, Zipko HT, Maida EM. Modafinil in treatment of fatigue in multiple sclerosis. Results of an open-label study. J Neurol 2002;249:983-7. 44. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2003:CD001332. 45. Koch M, Mostert J, Heersema D, De Keyser J. Tremor in multiple sclerosis. J Neurol 2007;254:133-45. 46. Solaro C, Messmer Uccelli M. Pharmacological management of pain in patients with multiple sclerosis. Drugs;70:1245-54. 47. Twomey JA, Espir ML. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980;43:296-304. 48. Waubant E, Alize P, Tourbah A, Agid Y. Paroxysmal dystonia (tonic spasm) in multiple sclerosis. Neurology 2001;57:2320-1. 49. Yetimalar Y, Gurgor N, Basoglu M. Clinical efficacy of gabapentin for paroxysmal symptoms in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2004;109:430-1. 50. Espir ML, Millac P. Treatment of paroxysmal disorders in multiple sclerosis with carbamazepine (Tegretol). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1970;33:528-31.

1. CIS + + Diagnostiek en behandeling MS. Versie juni I.A. Ketelslegers, T.A.M. Siepman, R.Q. Hintzen. 2. Zo nodig MP kuur

Recommend Documents