» Omezení prašnosti, prachového podílu» Zlepšení tokových vlastností» Úprava sypné hmotnosti» Zlepšení tabletovatelnosti» Fixace homogenity

Proč zvyšovat velikost částic

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Úprava velikosti částic - vlhká granulace - fluidní granulace

» Omezení prašnosti, prachového podílu » Zlepšení tokových vlastností » Úprava sypné hmotnosti » Zlepšení tabletovatelnosti » Fixace homogenity

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

Zvýšení velikosti částic

Síly mezi částicemi

» Vlhká granulace (v mixérech)

» Van der Waals

» High-shear (mixer) wet granulation

» Fluidní (vlhká) granulace » Fluidized-bed granulation

» Kompaktace (suchá granulace) » (Extrudace) » (Lisování tablet) » (Peletizace)

» Přitažlivé síly mezi molekulami E ~ 0.1 eV

» Interakce adsorbovaných vrstev kapaliny » Van der Waalsovy síly kapalných filmů kondenzujících na povrchu částic » Překryv filmů, větší energie

» Kapalinové můstky Výroba PLF

» Povrchové síly » Kapilární tlak

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob


Zvětšování velikosti částic, granulace


Síly mezi částicemi

Granulace

» Elektrostatické síly

» Přínosy granulovaného produktu

» Vznikají přestupem elektronů mezi povrchy (třením) » Nevyžadují povrchový kontakt – dlouhý dosah

» Pevné můstky » Krystalové můstky » Vznikají navlhčením, částečným rozpuštěním prášku a opětovým vysušením

» Pojivové můstky

» » » » » »

1 1 pc       r1 r2 

neobsahuje prachové částice dobré tokové vlastnosti dávkovatelnost tabletovatelnost dobrá rozpustnost zhutnění materiálu

» Vznikají vysušením roztoku pojiva





1

Vlhká granulace: princip Postřik

vlhčivo + pojivo

prášek

Zvlhčování

Zpevňování

kapalinové můstky

pevné můstky

Růst velikosti granulí Aglomerace

Mechanické míchání směsi Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




Fáze procesu vlhké granulace » Pre-homogenizace » suché předmíchání směsi prášků

» Postřik » postřik prášku roztokem pojiva » postřik prášku obsahujícího pojivo rozpouštědlem (vlhčivem)

» Vlastní granulace » tvorba granulí při intenzivním promíchávání

» Sušení granulí

Pojiva (Binding agents, Granulating agents) » Škrob (5 – 25 %) » historicky používané pojivo, nesnadné použití

» Předželovaný škrob (0,1 – 0,5 %) » rozpustný ve studené vodě » omezeně možno přimíchávat do prášku a pouze vlhčit

» Další přírodní pojiva » Arabská guma, kys. alginová, algináty » Želatina » Glukóza





Pojiva (Binding agents, Granulating agents) » Pojiva přimíchávaná do prášku » Polyvinylpyrrolidon (PVP, 2 – 8 %) » Hygroskopický, při vysokých polymerních stupních disoluční problémy

» Methylcelulóza (MC, 1 – 5 %) » Botná a rozpustná ve studené vodě, obdoba škrobu, pevnější, vhodná pro rozpustné kompozice

» Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC, 2 – 8 %) » Soli karboxymethylcelulózy (CMC, 1 – 5 %) » Ethylcelulóza (EC, 1 – 5 % v EtOH) » Snadný rozpad, horší disoluce

Volba pojiva » Vlastnosti prášku a pojiva » smáčivost a penetrace roztoku do prášku » použité rozpouštědlo » kompatibilita s granulovaným substrátem

» Množství pojiva » » » »

zvyšuje snadnost granulace a pevnost granulí může hydrofilizovat povrch hydrofóbního léčiva zhoršuje desintegraci finálních tablet může zhoršovat disoluční charakteristiky





2

Vazby v částicích granulátů

Mechanismus vhlké granulace

» Mezipovrchové síly v mobilním filmu kapaliny uvnitř granulí » Kohezivní síly imobilního kapalného filmu mezi primárními částicemi (kapilární síly) » Pevné můstky po odpaření rozpouštědla

» Nukleace a distribuce pojiva » Zhutnění a růst granulí » Spojování » Vrstvení » Přenos

» Oděr a rozpad granulí » Fragmentace » Oděr Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




Smáčení a nukleace

Postřik prášku

» Smáčení a rovnoměrnost rozdělení vlhčiva do prášku

» Kapky mohou dopadat » odděleně

» ovlivňuje tvorbu a velikost granulí » přispívá k rovnoměrnosti granulí » překrývat se

» Rychlost penetrace se měří » Washburnovým testem (výpočet rychlosti vsakování) experimentálně náročné dz rporu cos   dt 4 z

» Účinnost sprejování závisí na zařízení » Ideální je nízký bezrozměrný faktor sprejového toku (pravděpodobnost odděleného dopadu) 3Q  2u povrchuwsprejed kapky

» Měřením penetrační doby tp (jednodušší) » stanovení doby vsakování kapky o známé velikosti do definovaného lože Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




Režimy nukleace

Distribuce velikosti nukleí se nemění

Ideální podmínky smáčení Mechanický disperzní režim

» Kapkově řízený nukleační režim » Nízký faktor sprejového toku » Kapka dopadne na povrch prášku aniž by potkala jinou kapku » Vytvoří jádro nové granule

Zužování distribuce velikosti nukleí kapkově řízený

» Dostatečná rychlost vsakování » Kapka se musí vstřebat dříve než se dané místo opět dostane pod trysku





3

Vliv množství pojiva na aglomeraci

Soudržné síly mezi částicemi

» a) kyvadlové můstky » pendular bridges » adhezní síly způsobené povrchovým napětím

» b) lanovité můstky » funicular bridges

» c) kapilární spojení » capillary bridges » „kapilární sání“ dovnitř částice

» d) kapka, suspenze » droplet, suspension Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




Zhutňování a růst granulí

Systémy s vysokou a nízkou deformabilitou

» Zhutnění a růst granulí » Spojování » nejdůležitější, rychlé a nepotřebuje prášek

» Vrstvení » Přenos





Srážka granulí a koalescence Fáze počátečního přiblížení; může nastat koalescence I. typu.

Koalescence v nedeformujících systémech » Kinetická energie při srážce Ek  mu c2  d 3p uc2

» uc … charakteristická kolizní rychlost Fáze deformace; dotyk pevných vrstev.

» Energetické ztráty bržděním v kapalném filmu » Stokesova viskozitní síla

Fáze počátku oddělení; začíná odraz částic.

» Energetické ztráty

ESt  FSt d p  d p2uc

» Poměr Fáze konečného rozdělení; může nastat koalescence II. typu nebo odraz částic.

FSt  d p uc

» Stokesovo číslo St 

 g uc d p 





4

Koalescence v nedeformujících systémech » Koalescence I. typu může nastat, je-li na povrchu kapalný film » Stokesovo číslo je parametrem rozhodujícím o koalescenci II. typu St 

» nízká hodnota

 g uc d p 

Režimy koalescence v nedeformujících systémech » Distribuce dp  distribuce St » Režimy

St 

 g uc d p 

» neinerciální (nesetrvačný)

» St je nízké pro malé i velké částice » téměř všechny srážky vedou ke koalescenci » necitlivý na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti

» inerciální (setrvačný)

» energie srážky se dissipuje v kapalném filmu na povrchu » dochází ke koalescenci II. typu

» kritická hodnota » vysoká hodnota

» St je pro některé částice podkritické a pro jiné nadkritické » pouze některé srážky vedou ke koalescenci » rychlost koalescence je citlivá na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti

» obalovací

» St je pro polovinu částic nadkritické » koalescence je vyvážena rozpadem

» energie srážky je příliš vysoká a ke koalescenci II. typu nedochází Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




Vliv deformovatelnosti granulí

Deformační chování Indukční růst

Ustálený růst

Velikost granulí

» Určené poměrem » jejich silového působení σimpact [Pa]

Rostoucí podíl kapaliny

 impact 

Velikost granulí Rostoucí podíl kapaliny

Doba granulace

» uc … charakteristická kolizní rychlost

» jejich pevnosti σ [Pa] (viz předchozí snímky)

Doba granulace

Málo deformující systémy

Deformující systémy

» Stokesovo deformační číslo Stdef 

rychlý růst koalescencí

pomalá konsolidace

růst koalescencí

1 g uc2 2

 g uc2 2d

» Yd … dynamická pevnost granule





Mapa růstu granulí

Procesy vlhké granulace » Vysokosmykové promíchávané granulátory » (High-shear wet granulation) » obvyklý způsob granulace v mixérech » nejvýraznější namáhání materiálu, nejhutnější granule

» Nízkosmykové promíchávané granulátory

Stokesovo deformační číslo

» podobné mísičům » podobné namáhání jako fluidní

» Fluidní granulátory Nasycení pórů kapalinou

» granulace ve fluidní vrstvě





5

Vysokosmykové promíchávané granulátory

Nízkosmykové promíchávané granulátory





Fluidní granulace

Fluidní granulace

» Vsádkové fluidní granulátory

» Kontinuální fluidní granulátory

» s horním postřikem » se spodním postřikem

» s horním postřikem » se spodním postřikem





Porovnání granulátů » Vlhká granulace » » » »

Kompaktní Vyšší sypná hustota Málo hygroskopický Široká distribuce velikosti

Granulátor » Fluidní granulace » Vynikající rozpustnost » Nižší sypná hustota » Volitelná distribuce velikosti granulí

postřik vlhčivem

sekací nůž (chopper)

hnětač (impeller) Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




6

Vliv charakteru aglomerátů na proces

Vliv množství pojiva na aglomeraci

» I Smáčení » Málo vlhčiva pro tvorbu můstků » Nedochází k aglomeraci

příkon

» II Tvorba kapalinových můstků » III – IV Zaplňování mezičásticových prostor pojivem » V Příliš mnoho vlhčiva suspenze

čas přidané vlhčivo





Řízení vlhké granulace

Kritické parametry procesu

» Cíl

» Množství vlhčiva

» dosažení optimálního zgranulování směsi

» ovlivňuje výrazně rychlost granulace, velikost a strukturu granulí » nutné experimentální studium » přenos výsledků na jiný materiál

» Zabránit » přegranulování směsi

» π … bezrozměrné množství granulační kapaliny » V … množství přidaného vlhčiva » VM … (moisture) max. množství vlhčiva, které ještě  netvoří granule » VS … (saturation) množství vlhčiva, které vyplní veškeré mezičásticové prostory

» Hlavní ukazatel » příkon hlavního míchadla

» Nezbytné podmínky » vhodné množství vlhčiva Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




Kritické parametry procesu » Geometrie » Vlastnosti prášku » Obsah a způsob dávkování vlhčiva » Malý vliv frekvence sekacího nože » Frekvence otáčení hnětače (rostoucí) » rychlé snižování podílu hrudek (extrémně velkých granulí) » růst velikosti granulí (s výjimkou hrudek) » postupné vymizení jemných částic



V  VM VS  VM

Vliv frekvence otáčení hnětače (např. na pevnost granulí)

» Přenos měřítka (zjednodušený) » různě velké aparáty se chovají podobně při stejné obvodové rychlosti hnětače S, N

S, N

V ~ 102 l

V ~ 101 l

V ~ 102 l V ~ 100 l

ω, s-1 Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




V ~ 101 l V ~ 100 l

rω, m.s-1

7

Podobnost granulačních procesů

Podobnost granulačních procesů

» Významné veličiny a rozměrové konstanty (7)

» Buckinghamův teorém

» » » » » » »

ΔP … čistý příkon hnětače, W, kg.m2.s-3 D … průměr hnětače, m N … frekvence otáčení hnětače, s-1 h … výška vrstvy prášku / granulí, m r … sypná hustota granulí, kg.m-3 η … dynamická viskozita granuloviny, Pa.s, kg.m-1.s-1 g … gravitační zrychlení, m.s-2

» Základní veličiny (3)

» podobnost granulátorů lze hodnotit podle 7 – 3 = 4 bezrozměrných kritérií P » Newtonovo příkonové číslo N  N D P

» Reynoldsovo číslo

Re 

» Froudovo číslo

DN 2 g

Fr 

» Geometrické číslo

» hmotnost, délka, čas

3

5

ND 2 

h D





Mechanistické modely granulace a jiných operací s práškovými materiály » Monte-Carlo modely » detailní modely velkého počtu částic » chování části je řízeno pravděpodobností výskytu jevů

» Modely kontinua – bilance populací » hmota je rozdělena do malého počtu populací » vlastnosti částic v populaci jsou charakterizovány statisticky » např. průměrnou vlastností » nebo hustotou rozdělení vlastnosti » hmotnost nebo energie se bilancují Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Zvětšování velikosti částic, granulace

8

» Omezení prašnosti, prachového podílu» Zlepšení tokových vlastností» Úprava sypné hmotnosti» Zlepšení tabletovatelnosti» Fixace homogenity

Recommend Documents